CN112500385B - 一种制备香叶木素衍生物超细微粒的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备香叶木素衍生物超细微粒的方法，所述香叶木素衍生物为7‑O‑法呢烯基‑3'‑O‑甲基香叶木素，包括：步骤S1，将香叶木素衍生物溶于有机溶剂中，得到化合物溶液；步骤S2，将结晶釜温度调至实验值，后将CO2通入结晶釜中，并加压至设定实验值；步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将化合物溶液通入结晶釜中；步骤S4，待化合物溶液通入完毕后，持续通入CO2，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集超细微粒。该方法可得到粒径更小、分布更均匀的7‑O‑法呢烯基‑3'‑O‑甲基香叶木素，从而提高其生物利用度。

Description

一种制备香叶木素衍生物超细微粒的方法
技术领域
本发明属于制药工程领域，具体涉及一种制备香叶木素衍生物超细微粒的方法。
背景技术
香叶木素及其衍生物具有广泛的生物活性。蔡双莲等设计合成了多种香叶木素衍生物，其中包括如下化学结构的7-O-异戊烯基-3'-O-甲基香叶木素和7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素(天然黄酮香叶木素类及其衍生物的合成与生物活性研究，有机化学，2012,32,560～566)。近期研究发现，这两种化合物具有良好的生物活性。但是，这两种化合物水溶性差，溶出性能差，生物利用度低，会限制其在疾病治疗和临床上的应用。
Figure BDA0002862697390000011
超临界流体强化溶液分散技术(Solution Enhanced Dispersion bySupercritical Fluid，SEDS)技术是指把溶质溶于有机溶液中形成溶液，利用溶质在溶剂中的溶解度远大于在超临界CO2的溶解度，超临界CO2扩散到溶液中，导致溶剂体积迅速膨胀，溶质在溶剂中的溶解度迅速下降，在较短时间内形成较高的过饱和度，促使溶质成核结晶形成微粒。该技术核心在于采用同轴双道喷嘴，使溶液在进结晶釜前，借助高速的超临界CO2在进入混合腔后形成湍流，超临界CO2和溶液充分混合形成更小的喷射液滴，实现了更好的雾化液滴和迅速混合的同步操作，这样更好的减小了成核粒径，加快成核结晶最终形成粒径更小分布更均匀的超细微粒。该技术相比其他超临界流体制粒技术，它能制备出粒径较小的超细微粒，是一种比较理想的微粒制备方法。相比传统工艺，它具有操作条件易于控制，制备所得的微粒粒径小且分布窄，复合微粒具有高度均匀性，生物活性不易失活，有机溶剂残留少，绿色环保等优点。
但是，超临界流体强化溶液分散技术适用的化合物范围很小，绝大部分化合物都无法通过这种方法制备得到成型的超细微粒，这也限制了其发展和推广。
目前，没有现有技术报道超临界流体强化溶液分散技术应用于7-O-异戊烯基-3'-O-甲基香叶木素和7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素超细微粒的制备。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种制备香叶木素衍生物超细微粒的方法。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备香叶木素衍生物超细微粒的方法，所述香叶木素衍生物为7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素，包括如下步骤：
步骤S1，将香叶木素衍生物溶于有机溶剂中，得到化合物溶液；
步骤S2，将结晶釜温度调至实验值，后将CO2通入结晶釜中，并加压至设定实验值；
步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的化合物溶液通入结晶釜中；
步骤S4，待化合物溶液通入完毕后，持续通入CO2，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集超细微粒。
优选地，步骤S1中的有机溶剂为体积比20:1的乙醇-DMSO混合溶剂。
优选地，化合物溶液的质量浓度为10mg/mL。
优选地，结晶釜内温度为36℃，压力为12MPa。
优选地，化合物溶液的体积流量为1.4mL/min。
优选地，CO2流速为3.0-3.5L/min。
有益效果：
本发明提供的超临界流体强化溶液分散技术可以制备得到粒径更小、分布更均匀、溶出性能明显改善的7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素，从而提高7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素的生物利用度，改善其成药性能。
附图说明
图1为实验设备结构示意图，其中：1-CO2储罐；2-低温恒温槽；3-CO2泵；4-CO2预热器；5-结晶釜；6-进样输液泵；7-溶液储罐；8-溶剂回收罐；9-流量计；
图2为香叶木素衍生物2原料药和本发明实例中制备的香叶木素衍生物2超细微粒的粒径分布图。
图3为香叶木素衍生物2原料药和本发明实例中制备的香叶木素衍生物2超细微粒素的对比FTIR图谱。
图4为香叶木素衍生物2原料药和本发明实例中制备的香叶木素衍生物2超细微粒素的对比XRD对比图谱。
图5为香叶木素衍生物2原料药和本发明实例中制备的香叶木素衍生物2超细微粒素的对比溶出度特性曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料与仪器
实验材料：
7-O-异戊烯基-3'-O-甲基香叶木素(香叶木素衍生物1，纯度>98％，自制)、7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素(香叶木素衍生物2，纯度>98％，自制)；CO2(纯度>99％，南京上元工业气体厂)；乙醇(分析纯，南京化学试剂有限公司)；蒸馏水、1％SDS(自制)。
实验仪器：
Helix超临界微粒制备系统(美国Applied Separations公司)；Helix Series1500型高压输液泵(美国Applied Separations公司)；TYW-2型空气压缩泵(苏州市同一机电有限公司)；SDC-6型低温恒温槽(南京新辰生物科技有限公司)；MS2000马尔文激光粒度仪(英国Malvern公司)；UV-1800型紫外可见分光光度计(日本岛津公司)；DSC 214型差示扫描量热仪(德国耐驰公司)；Nicolet Summit型傅里叶变换红外光谱仪(美国赛默飞世尔公司)；RT600型智能溶出实验仪(深圳锐拓仪器有限公司)。
二、实验方法和结果
超临界流体强化溶液分散技术制备流程图参见图1，操作流程如下：
(1)首先对整个系统进行气密性检查，确保没有泄漏。打开低温恒温槽和结晶釜的加热装置，待温度达到设定值，打开CO2的进口阀，打开空气压缩泵和设备泵对整个体系进行加压操作直至达到实验要求值。
(2)待结晶釜的压力和温度都稳定并达到实验要求值，打开结晶釜底部的CO2出口阀门，同时通过微调转子流量计阀门控制CO2的流速，使CO2的流量稳定流速排气。
(3)待系统整体稳定后将配置好的样品溶液通过高效液相泵从结晶釜顶部喷嘴以一定的流速喷入结晶釜内部，同时也需要通过控制转子流量计使得CO2流速在定值范围内，超临界CO2将有机溶剂带走并最终在溶剂回收釜回收。
(4)进样完毕后，继续通入CO265min，除尽残留溶剂。同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后关闭CO2进口阀及空气压缩泵，卸压，待结晶釜内的气体排空和压力降至一个大气压后，打开结晶釜，收集产物。
实施例1：单因素考察各因素对香叶木素衍生物超细微粒粒径和回收率的影响
单因素实验：溶剂种类对香叶木素衍生物超细微粒粒径的影响
分别以乙醇、体积比分别为50:1、20:1、10:1的乙醇-DMSO为衍生物的溶剂，其他参数为结晶压力11MPa、结晶温度35℃、溶液质量浓度9mg/mL、溶液体积流量1.0mL/min、CO2流速为3.0-3.5L/min。香叶木素衍生物1在上述溶剂条件下均无法获得成型的超细微粒，香叶木素衍生物2在溶剂为乙醇-DMSO体积比20:1时可以获得成型的超细微粒。
因此，以香叶木素衍生物2为目标优化其他参数，溶剂选择体积比20:1的乙醇-DMSO。
单因素实验：CO2流速对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响
在结晶压力11MPa，结晶温度35℃，溶液质量浓度9mg/mL，溶液体积流量为1.0mL/min的条件下，考察CO2流速分别为2.5-3.0、3.0-3.5、3.5-4.0、4.0-4.5、4.5-5.0L/min对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响。结果粒径在CO2流速为3.0-3.5L/min时最小。因此确定最优CO2流速为3.0-3.5L/min。
单因素实验：结晶温度对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响
在结晶压力11MPa，溶液质量浓度9mg/mL，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为3.0-3.5L/min的条件下，考察结晶温度分别为32、36、40、44、48℃对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响。结果粒径在结晶温度为36℃时最小。因此确定最优结晶温度为36℃。
单因素实验：结晶压力对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响
在结晶温度36℃，溶液质量浓度9mg/mL，溶液体积流量为1.0mL/min，CO2流速为3.0-3.5L/min的条件下，考察结晶压力分别为8、10、12、14、16MPa对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响。结果粒径在结晶压力为12MPa时最小。因此确定最优结晶压力为12MPa。
单因素实验：溶液体积流速对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响
在结晶温度36℃，结晶压力为12MPa，溶液质量浓度9mg/mL，CO2流速为3.0-3.5L/min的条件下，考察溶液体积流速分别为0.8、1.0、1.2、1.4、1.6mL/min对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响。结果粒径在溶液体积流速为1.4mL/min时最小。因此确定最优溶液体积流速为1.4mL/min。
单因素实验：溶液质量溶度对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响
在结晶温度36℃，结晶压力为12MPa，溶液体积流量为1.4mL/min，CO2流速为3.0-3.5L/min的条件下，考察溶液质量溶度分别为6、8、10、12、14mg/mL时，对香叶木素衍生物2超细微粒粒径的影响。结果粒径在溶液质量浓度为10mg/mL时最小。因此确定最优溶液质量浓度为10mg/mL。
实施例2：采用最优工艺条件制备香叶木素衍生物2超细微粒
应用超临界流体强化溶液分散技术制备香叶木素衍生物2超细微粒，包括如下步骤：
步骤S1，将香叶木素衍生物2溶于有机溶剂中，得到化合物溶液；
步骤S2，将结晶釜温度调至实验值，后将CO2通入结晶釜中，并加压至设定实验值；
步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的化合物溶液通入结晶釜中；
步骤S4，待化合物溶液通入完毕后，持续通入CO265min，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集超细微粒；
其中，有机溶剂为体积比20:1的乙醇-DMSO混合溶剂，化合物溶液的质量浓度为10mg/mL；结晶釜内温度为36℃，压力为12MPa；化合物溶液的体积流量为1.4mL/min；CO2流速为3.0-3.5L/min。
香叶木素衍生物2超细微粒的表征分析：
香叶木素衍生物2原料药和香叶木素衍生物2超细微粒的粒径分布如图2所示，香叶木素衍生物2超细微粒的粒径显著降低，且更均匀。
FTIR分析：香叶木素衍生物2原料药和香叶木素衍生物2超细微粒的FTIR对比图如图3所示，香叶木素衍生物2超细微粒的特征峰与原料药基本一致，因此表明应用超临界流体强化溶液分散技术制备出的香叶木素衍生物2超细微粒化学结构没有发生改变。
XRD分析：香叶木素衍生物2原料药和香叶木素衍生物2超细微粒的XRD对比图如图4所示，香叶木素衍生物2超细微粒的特征峰与原料药的衍射峰大体一致，表明应用超临界流体强化溶液分散技术制备出的香叶木素超细微粒晶型基本没有改变。
体外溶出度实验
分别量取适量香叶木素衍生物2原料药、最优工艺下制备出的香叶木素衍生物2超细微粒，应用桨法于温度(37±0.5℃)、转速50r/min、溶出介质为1％SDS，120min内累积溶出度，比较其溶出性能，结果如图5所示，分析可知在120min内香叶木素衍生物2超细微粒的累积溶出性能明显高于香叶木素衍生物2原料药，应用超临界流体强化溶液分散技术可以使得香叶木素衍生物2原料药的溶出性能得到明显的改善。
上述实验结果表明，本发明提供的超临界流体强化溶液分散技术可以制备得到粒径更小、分布更均匀、溶出性能明显改善的7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素，从而提高7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素的生物利用度，改善其成药性能。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (4)

1.一种应用超临界流体强化溶液分散技术制备香叶木素衍生物超细微粒的方法，所述香叶木素衍生物为7-O-法呢烯基-3'-O-甲基香叶木素，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，将香叶木素衍生物溶于有机溶剂中，得到化合物溶液；
步骤S2，将结晶釜温度调至实验值，后将CO2通入结晶釜中，并加压至设定实验值；
步骤S3，继续通入CO2，维持结晶釜内的温度和压力不变，同时将步骤S1制备的化合物溶液通入结晶釜中；
步骤S4，待化合物溶液通入完毕后，持续通入CO2，同时通过转子流量计调节CO2流速使得维持在一定流速内，最后卸压至标准大气压，取下并打开结晶釜，收集超细微粒；
其中：
步骤S1中的有机溶剂为体积比20:1的乙醇-DMSO混合溶剂；
结晶釜内温度为36℃，压力为12MP。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物溶液的质量浓度为10mg/mL。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：化合物溶液的体积流量为1.4mL/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：CO2流速为3.0-3.5L/min。
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