CN105343893B - 对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种对乙酰氨基酚‑2‑羟丙基‑β‑环糊精包合物的制备方法。所述包合物的组成为：对乙酰氨基酚、2‑羟丙基‑β‑环糊精，包合物中对乙酰氨基酚与2‑羟丙基‑β‑环糊精的摩尔比为1∶1。其工艺步骤如下：1)以乙醇为溶剂配制对乙酰氨基酚‑2‑羟丙基‑β‑环糊精溶液；2)CO2通入结晶釜，通过改变结晶压力、结晶温度等参数达到超临界状态；3)将配制好的溶液打入结晶釜，待结晶完全后，充分排除溶剂及泄压即得所述包合物。通过调节溶液摩尔浓度、溶液进样流速、CO2流速、结晶釜压力和温度可有效控制包合物的载药量和回收率。所制备的包合物中对乙酰氨基酚的溶出速率得到了显著提升且产物溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求。
Description
技术领域
本发明涉及一种包合物制备方法，具体地说是应用超临界流体技术中超临界CO2压缩抗溶剂沉淀法制备对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物。
背景技术
对乙酰氨基酚又名扑热息痛，为乙酰苯胺类解热镇痛药。其解热作用强度与阿司匹林相似，作为外周性镇痛药作用较阿司匹林弱，但毒性小于阿司匹林。对乙酰氨基酚价格低廉，胃肠道刺激性小，广泛应用于治疗过敏、咳嗽、感冒、流感及失眠等症状。但由于对乙酰氨基酚略溶于水，影响了体外溶出速率和体内吸收，因此本发明通过包合物的制备来加快药物的溶出，提高生物利用度。
2-羟丙基-β-环糊精是2-位羟基氢原子被取代的羟丙基-β-环糊精，是β-环糊精的一种羟基烷基化衍生物，也是近几年有关制备方法、毒理试验、应用范围研究的比较透彻的β-环糊精衍生物之一。2-羟丙基-β-环糊精对许多化合物具有优良的包络作用，不但可以提高被包络物质的稳定性，而且它还具有提高被包络药物释放速度和生物利用度的功效。
本次采用的超临界CO2压缩抗溶剂沉淀法是一种新颖的包合物制备方法，属于超临界CO2抗溶剂法的一种。超临界CO2抗溶剂法(Supercritical Anti-Solvent，SAS)是以超临界CO2为抗溶剂，当药物溶液进入结晶釜时，超临界CO2与溶液中有机溶剂迅速混溶，而溶液中的药物不溶或少量溶于混溶剂中，同时超临界CO2的强扩散能力使溶剂迅速稀释膨胀，原溶质瞬时达到过饱和状态从而成核析出形成超细微粒。而超临界CO2压缩抗溶剂沉淀法(Precipitation with Compressed Fluid Anti-Solvent，PCA)是将超临界CO2经高压泵打入结晶釜中，待温度和压力稳定后，利用输液泵提供较高的压力，经特制的喷嘴将溶剂喷射至结晶釜内从而实现SAS过程的一种方法，因其制备得到微粒粒径可控制、粒度分布窄、无污染、生物成分不易失活等优点，成为近年来研究的热点，使用此方法得到的药物微粒可以有效的提高溶出速率，同时有机溶剂残留远远低于SFDA规定的要求，大大降低了药物毒副作用。
发明内容
本发明目的在于提供一种对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物制备方法，该过程应用超临界CO2压缩抗溶剂沉淀法(PCA)技术，所制得包合物对比原料药较大的提高了溶出速率且溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求。
为实现上述目的，本发明的技术方案按如下步骤依次进行：
(1)使用乙醇溶解对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精，其中对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精摩尔比为1∶1，所得溶液中对乙酰氨基酚摩尔浓度范围为10～30μmoL/mL；
(2)将CO2通入结晶釜，釜内压力为7～18MPa，温度为35～50℃，CO2流量为1～5L/min；
(3)将对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精溶液通过喷嘴喷入高压结晶釜中，溶液进样流速为0.5～1.5mL/min；
(4)溶液进样结束后，维持CO2流量1～5L/min，0.5～2h后泄压，泄压时间为1～5h，以达到排除残留溶剂的目的。
作为优化，所述步骤(1)中可用超声波水浴促进对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精的包合水浴温度为20℃，超声频率为40KHz，功率为200～300W，超声时间为0.5～1h。
与现有的技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物使得对乙酰氨基酚的溶出速率得到了明显改善。只经过4min包合物中对乙酰氨基酚的累积溶出度便超过90％，而原料药12min后累积溶出度才达到90％；
(2)本发明制备包合物方法简单易行，无任何污染；
(3)本发明制备的包合物溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求，易于进行口崩片的制备或与其他药物辅料配伍进一步加工。
附图说明
图1是本发明方法的装置示意图；
附图中序号说明：
1：CO2泵；2：恒温水浴；3：CO2储罐；4：CO2预膨胀储罐；5：高压输液泵；6：结晶釜；7：放空阀；8：微调阀；9：溶剂回收器；10：转子流量计；
图2是对乙酰氨基酚原料药和本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物中的对乙酰氨基酚累积溶出度曲线比较图；
图3是对乙酰氨基酚原料药(A)、2-羟丙基-β-环糊精原料(B)、对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精等摩尔物理混合物(C)及本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物(D)的DSC比较图。
具体实施方式
下面对本发明的实施方法作进一步详细描述，所述方法在超临界流体设备中按照如下步骤进行：
1.配制对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精溶液：称取等摩尔的对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精，溶于乙醇溶液中，通过超声波水浴配制成摩尔浓度为10～30μmoL/mL的溶液。
2.结晶釜中通入二氧化碳：如附图1装置图所示，开始检查整个实验系统的气密性，开起低温恒温槽，然后起动CO2储罐和结晶釜的加热控制器，设定温度为35～50℃。待温度稳定后，继续设定CO2储罐和结晶釜的压力为7～18MPa。打开CO2进气阀，CO2通过低温恒温槽及空气压缩泵压缩进入储气罐中。在储气罐内预热的CO2从结晶釜釜顶进入釜内，此时釜内压力不断升高至设定压力。同时打开CO2出口阀门，调节微调阀，排除空气5～15min。继续通入CO2，待结晶釜内压力和温度都达到预设值并稳定后，打开CO2出口阀门，保持排气量恒定为1～5L/min。
3.结晶析出对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物：打开高效液相泵，将预先配制好的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精溶液以0.5～1.5mL/min的流速输送至结晶釜内。待溶液进样10～30mL后，停止高效液相泵，继续通入CO2气体30min以上，从而排除结晶釜内残留有机溶剂。最后关闭CO2进口阀，开始降压，降压时间为1～5h，待压力降为0MPa，取出结晶釜内产品。
实施例一：
精密称取对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精各400μmoL，溶于20mL乙醇溶液中，20℃水浴，200W功率超声0.5h。设定仪器压力为12MPa，温度为50℃，并排除釜内空气。待压力、温度恒定后，调节流量控制阀，保持CO2排气速度在3L/min。起动高效液相泵，溶液以1mL/min的速度输入结晶釜内，进样15mL。结束进样后保持进出气1h。随后关闭CO2进口阀，降压3h至釜内压力降为0MPa，最终取出样品。
实施例二：
精密称取对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精各200μmoL，溶于20mL乙醇溶液中，20℃水浴，200W功率超声0.5h。设定仪器压力为18MPa，温度为35℃，并排除釜内空气。待压力、温度恒定后，调节流量控制阀，保持CO2排气速度在1L/min。起动高效液相泵，溶液以0.5mL/min的速度输入结晶釜内，进样15mL。结束进样后保持进出气0.5h。随后关闭CO2进口阀，降压1h至釜内压力降为0MPa，最终取出样品。
实施例三：
精密称取对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精各600μmoL，溶于20mL乙醇溶液中，20℃水浴，300W功率超声1h。设定仪器压力为7MPa，温度为45℃，并排除釜内空气。待压力、温度恒定后，调节流量控制阀，保持CO2排气速度在5L/min。起动高效液相泵，溶液以1.5mL/min的速度输入结晶釜内，进样15mL。结束进样后保持进出气2h。随后关闭CO2进口阀，降压5h至釜内压力降为0MPa，最终取出样品。
实施例四：
精密称取对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精各500μmoL，溶于20mL乙醇溶液中，20℃水浴，300W功率超声1h。设定仪器压力为15MPa，温度为50℃，并排除釜内空气。待压力、温度恒定后，调节流量控制阀，保持CO2排气速度在5L/min。起动高效液相泵，溶液以1.2mL/min的速度输入结晶釜内，进样15mL。结束进样后保持进出气2h。随后关闭CO2进口阀，降压4h至釜内压力降为0MPa，最终取出样品。
实施例五：
精密称取对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精各300μmoL，溶于20mL乙醇溶液中，20℃水浴，200W功率超声0.5h。设定仪器压力为12MPa，温度为40℃，并排除釜内空气。待压力、温度恒定后，调节流量控制阀，保持CO2排气速度在2L/min。起动高效液相泵，溶液以0.8mL/min的速度输入结晶釜内，进样15mL。结束进样后保持进出气0.5h。随后关闭CO2进口阀，降压3h至釜内压力降为0MPa，最终取出样品。
本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物外观、溶剂残留、载药量、回收率、溶出度检测及包合物生成确证(实施例一制得的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物为测试包合物样品，但不局限于此)：
1)本发明制成的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物外观洁白、蓬松。
2)通过气相色谱分析，样品中溶剂残留满足SFDA对溶剂残留的要求。
3)采用紫外可见分光光度法，根据：
载药量＝(包合物中的对乙酰氨基酚质量/包合物的总质量)×100％
回收率＝(包合物的总质量/对乙酰氨基酚与2-羟丙基-β-环糊精的进料总质量)×100％
计算包合物的载药量及回收率，实施例一制得的包合物载药量为7.97％，回收率为93.36％。
4)参照2010版中国药典转篮法，测定对乙酰氨基酚及本发明制备的包合物体外释放度，绘制时间-累积释放率的溶出曲线图，如附图2所示，本发明制备的包合物中对乙酰氨基酚溶出速率得到了显著的提升。
5)通过差示扫描量热法(DSC)，比较对乙酰氨基酚原料药(A)、2-羟丙基-β-环糊精原料(B)和对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精等摩尔物理混合物(C)及本发明制备的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物(D)的DSC图，从附图3可知：对乙酰氨基酚原料药在169℃处出现一个尖而高的吸热峰；2-羟丙基-β-环糊精原料在60℃左右有一个宽而大的吸热峰；对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精等摩尔物理混合物中对乙酰氨基酚和2-羟丙基-β-环糊精的吸热峰都表现得很明显，为两者吸热峰的叠加；而本发明制备产物中对应的对乙酰氨基酚吸热峰完全消失，与物理混合物显著不同，说明所制备的产物并不是二者简单的机械混合而为包合物，本发明的方法制成了包合物。
Claims (1)
1.一种采用超临界二氧化碳压缩抗溶剂沉淀法制备对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤S1，配制对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精溶液：称取等摩尔的对乙酰氨基酚及2-羟丙基-β-环糊精，溶于乙醇溶液中，配制成摩尔浓度为10~30μmoL/mL的溶液；
步骤S2，结晶釜中通入二氧化碳：开始检查整个实验系统的气密性，开起低温恒温槽，然后起动CO2储罐和结晶釜的加热控制器，设定温度为35~50℃；待温度稳定后，继续设定CO2储罐和结晶釜的压力为7~18MPa；打开CO2进气阀，CO2通过低温恒温槽及空气压缩泵压缩进入储气罐中，在储气罐内预热的CO2从结晶釜釜顶进入釜内，此时釜内压力不断升高至设定压力，同时打开CO2出口阀门，调节微调阀，排除空气5~15min；继续通入CO2，待结晶釜内压力和温度都达到预设值并稳定后，调节CO2出口阀门排气量为1~5L/min；
步骤S3，结晶析出对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精包合物：打开高效液相泵，将预先配制好的对乙酰氨基酚-2-羟丙基-β-环糊精溶液以0.5~1.5mL/min的流速输送至结晶釜内；待溶液进样10~30mL后，停止高效液相泵，继续通入CO2气体0.5~2h，从而排除结晶釜内残留有机溶剂；最后关闭CO2进口阀，结晶斧内压力降为0MPa后取出结晶釜内产品。
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