CN108794552A - 一种琥乙红霉素球形晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种琥乙红霉素球形晶体及其制备方法,在20~40℃下,配制2.0~4.0g/mL的琥乙红霉素‑四氢呋喃的混合溶液;加入架桥剂,搅拌1~60min;滴加水,持续搅拌至出晶;加入表面活性剂,待水滴加完毕后,维持温度或降温至10~20℃,保持搅拌5~120min,使晶体聚结成紧实球体;过滤、洗涤、干燥,得到琥乙红霉素球形晶体。其晶体的圆形度0.65~1,粒径范围100~300微米,振实密度高于0.6g/cm3。本发明解决了结晶过程中的成油问题带来的产品粒度差,流动性低,易聚结的缺点;且球形药物产品具有较优的填充性,压缩成形性,可直接进行压片,省去造粒和造粒后的干燥过程,降低工业化成本。
Description
技术领域
本发明属于化学工程工业结晶技术领域,具体涉及一种琥乙红霉素球形晶体及其制备方法。
背景技术
琥乙红霉素(CAS:1264-62-6),又名红霉素乙基琥珀酸乙酯,英文名称Erythromycin ethylsuccinate,分子结构式为C43H75NO16,分子量为862.066,分子结构式如下式所示。琥乙红霉素固体产品为白色或类白色结晶性粉末,其无臭无味,易溶于四氢呋喃,乙醇,丙酮,微溶于乙醚,在水中几乎不溶,属于大分子量的疏水性药物,熔点在110℃。迄今除反应过程中可生成水合物外未发现琥乙多晶型的报导。
红霉素属大环内酯类碱性抑菌性抗生素,具有良好的广谱抗菌作用,尤其适用于对青霉素过敏的患者及耐青霉素的金葡葡菌感染。凭借可靠的疗效,低廉的价格和较小的副作用,红霉素常作为许多疾病的首选药物。由于红霉素在酸性条件下易水解导致药效降低,同时红霉素对肠胃具有强刺激作用,美国雅培制药公司于上世纪九十年代研制开发出无味红霉素及琥乙红霉素等替代产品。与无味红霉素相比,琥乙红霉素因其对肝脏毒性较弱得到迅速推广。琥乙红霉素在美国被列为二十种常用药之一,在日本等许多国家广泛用于临床治疗,2009年被我国列入国家医保药物产品目录。目前国内的琥乙红霉素产品以西安利君制药有限公司生产的“利君沙”为主要代表。
目前报道的琥乙红霉素晶体的制备体系为四氢呋喃-水二元溶剂体系,但该体系已发生油析现象,导致晶体产品存在晶习不完整、晶体主粒度较小且粒度分布不均一的问题,同时琥乙红霉素在结晶过程中还存在聚结的问题,增加了后续抽滤洗涤的难度,降低了生产效率。因聚结引起的产品压缩性和流动性下降会导致压片困难甚至无法压片,使得制剂成本上升。杂质在油相中的富集直接降低了药效,甚至产生毒副产物,严重降低了产品的附加值。专利CN104119412B公开一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法,红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应,得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液,在搅拌条件下加水降温直至析晶,过滤干燥得琥乙红霉素晶体。该方法通过两步阶梯降温方式,报道其粒度为单峰,晶习为长棒状,且避免了产品聚结。然而,棒状晶体的流动性偏低,为后续的制剂过程造成难度。公开文献(徐小安,影响琥乙红霉素合成的主要因素,2014)报道,琥乙红霉素在四氢呋喃-水体系下,通过调控反溶剂水的加入速率以及降温速率使收率提高至96%,但并未提及产品的粒度及晶习情况。
总之,目前并未有公开报道通过提高琥乙红霉素晶体流动性、堆密度,以实现直接压片,降低制剂成本的制备技术。因此,寻找高流动性、堆密度的琥乙红霉素制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
为了克服现有产品的缺陷,填补技术空白,本发明提供了一种改变琥乙红霉素晶体形态的方法——油析-球形结晶耦合新工艺,制备得到球形的晶体产品,其圆形度0.65~1,粒径范围100~300微米,振实密度高于0.6g/cm3。产品流动性优良,堆密度较高,解决了该产品的聚结问题,同时可直接压片,降低制剂成本。
本发明的技术方案如下:
一种琥乙红霉素球形晶体,其晶体的圆形度0.65~1,粒径范围100~300微米,振实密度高于0.6g/cm3。
本发明的一种琥乙红霉素球形晶体的制备方法,其方法包含如下步骤:
(1)在20~40℃下,配制2.0~4.0g/mL的琥乙红霉素-四氢呋喃的混合溶液;
(2)保持步骤(1)的温度范围,加入架桥剂,搅拌1~60min;
(3)保持步骤(1)的温度范围,滴加水,持续搅拌至出晶;
(4)保持步骤(1)的温度范围,加入表面活性剂,待水滴加完毕后,维持温度或降温至10~20℃,保持搅拌5~120min,使晶体聚结成紧实球体;
(5)过滤、洗涤、干燥,得到琥乙红霉素球形晶体。
所述架桥剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二碘甲烷、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷或正十五烷中的一种。
所述表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种。
所述步骤(1)中琥乙红霉素溶液的制备方法:直接在四氢呋喃溶剂中加入琥乙红霉素晶体;或,红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应,得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液。
所述步骤(2)中架桥剂添加量与琥乙红霉素溶质体积的比为1:1~1:3。
所述步骤(3)中水的滴加量与步骤(1)中的四氢呋喃摩尔比为9~20:1;水的滴加速率为0.1~5.0%/min。
所述步骤(4)中的表面活性剂的添加量为四氢呋喃-水的混合液体的最终质量分数的0.02~0.32%。
所述步骤(4)中的降温速率为0.08~0.2℃/min。
所述步骤(5)中的干燥条件为真空,温度50~60℃,干燥时间4~12小时。
球形结晶技术集成了结晶和制剂过程,提高了原料药产品的后处理能力和后加工性能的同时也简化了单元操作,在工业生产中具有无法忽视的优势。但当下球形结晶技术仍存在许多难题:溶剂体系缺乏科学的筛选准则,仍然基于大量的实验和试错法;在多元溶剂体系中,过程参数的优化也是一个难题。可以说,每一种晶体的球形结晶过程都需要专业科研人员综合结晶学、颗粒学、流体力学等多方面的专业知识,并进行大量的实验规律总结,设计出针对该物质的独特的球形结晶方案。
本方法基于对琥乙红霉素的大量结晶实验,系统的总结了琥乙红霉素结晶规律。考虑到一方面油相中的成核有利于晶体由外向内析出维持液滴的球形外观,另一方面油相的高粘度有利于晶体间的聚结,因此推断液液相分离体系是球形结晶的潜在形成体系之一。随后开展系统科学的研究,开发油析-球形结晶新工艺。基于三元相图设计和优化,界定油析现象的溶剂配比区间;基于晶体工程学,测定了琥乙红霉素在混合溶剂中随温度和组成变化的溶解度和介稳区等热力学数据,建立数学模型,优化最佳的过饱和度曲线,设计最优化的结晶温度、溶剂的滴加速率、总滴加量、晶种、结晶时间等参数;基于聚结力和剪切力的平衡关系,筛选架桥剂和表面活性剂用于晶体的聚结和球晶的分散。基于以上科学研究,从而在提供适宜的结晶环境的同时,耦合成油和聚结过程,将琥乙红霉素的易成油、易聚结的缺点转变为成球的优势,一步解决了琥乙红霉素油析和聚结现象带来的严重问题,制备出粒度均匀,流动性好,堆密度高的球形产品,实现制剂过程的直接压片,大幅降低制剂成本。
若单纯只用四氢呋喃-水体系,通过调控温度和反溶剂加入速率的方法,则并不能控制晶体的成球过程。这是由于此方法无法满足实现聚结力与剪切力的匹配,晶体无法聚结、或聚结现象过于严重导致产品呈无规则块状。本方法使用的特定表面活性剂、架桥剂、溶剂配比等是综合考虑了晶体的成核生长、成油、聚结与破碎、产品性能、工艺的可操作性、生产效率和经济效益的优化方案。
上述方法中,所述方法具有以下有益效果:本发明方法解决了结晶过程中的成油问题带来的产品粒度差,流动性低,易聚结的缺点,制备得到的球形粒子产品粒度均匀,堆密度高且流动性好;且球形药物产品具有较优的填充性,压缩成形性,可直接进行压片,省去造粒和造粒后的干燥过程,降低工业化成本。
附图说明
图1:琥乙红霉素球形粒子XRD粉末衍射图谱;
图2:琥乙红霉素球形粒子显微镜照片图。
具体实施方式
下面结合具体实施例过程和附图说明如下:
在20~40℃下,配制2.0~4.0g/mL的琥乙红霉素-四氢呋喃的混合溶液。加入架桥剂,添加量与琥乙红霉素溶质体积的比值为1:1~1:3,搅拌1~60min;滴加水,滴加量与四氢呋喃摩尔比为9:1~20:1,滴加速率为0.1~5.0%/min,持续搅拌至出晶;加入表面活性剂,添加量为质量分数0.02~0.32%(基于四氢呋喃-水的混合液体的最终质量),待水滴加完毕后,维持温度或降温至10~20℃,降温速率为0.08~0.2℃/min,保持搅拌5~120min,使晶体聚结成紧实球体。过滤、洗涤,50~60℃真空干燥4~12小时,得到琥乙红霉素球形晶体。
所述架桥剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二碘甲烷、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十五烷中的一种。
所述表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠中的一种。
实施例1:
在20℃下,配制2.0g/mL的琥乙红霉素-四氢呋喃的混合溶液。加入甲苯,添加量与溶质(琥乙红霉素)体积的比值为1:1,搅拌5min。滴加水,滴加量与四氢呋喃摩尔比为9:1,滴加速率为5.0%/min,持续搅拌至出晶。加入硬脂酸钠,添加量为质量分数0.02% (基于四氢呋喃-水的混合液体的最终质量),待水滴加完毕后,维持温度,保持搅拌 30min,使晶体聚结成紧实球体。过滤、洗涤,50℃真空干燥12小时,得到琥乙红霉素球形晶体。
产品的XRD图谱见图1,由此可见产品为稳定的晶体,结晶度高;球形粒子显微镜图片见图2,制备得到的产品明显呈球形,圆形度0.732;产品平均粒度为150微米;产品堆密度0.7g/cm3。
实施例2:
在30℃下,配制3.0g/mL的琥乙红霉素-四氢呋喃的混合溶液。加入氯仿,添加量与溶质(琥乙红霉素)体积的比值为1:1.5,搅拌20min。滴加水,滴加量与四氢呋喃摩尔比为13:1,滴加速率为3%/min,持续搅拌至出晶。加入六偏磷酸钠,添加量为质量分数 0.12%(基于四氢呋喃-水的混合液体的最终质量),待水滴加完毕后,降温至18℃,降温速率为0.08℃/min,保持搅拌60min,使晶体聚结成紧实球体。过滤、洗涤,50℃真空干燥10小时,得到琥乙红霉素球形晶体。
产品的XRD图谱见图1,由此可见产品为稳定的晶体,结晶度高;制备得到的产品明显呈球形,圆形度0.932;产品平均粒度为180微米;产品堆密度0.85g/cm3。
实施例3:
在35℃下,配制3.5g/mL的琥乙红霉素-四氢呋喃的混合溶液。加入乙酸乙酯,添加量与溶质(琥乙红霉素)体积的比值为1:2,搅拌40min。滴加水,滴加量与四氢呋喃摩尔比为15:1,滴加速率为2%/min,持续搅拌至出晶。加入十二烷基苯磺酸钠,添加量为质量分数0.19%(基于四氢呋喃-水的混合液体的最终质量),待水滴加完毕后,降温至 15℃,降温速率为0.15℃/min,保持搅拌90min,使晶体聚结成紧实球体。过滤、洗涤, 60℃真空干燥4小时,得到琥乙红霉素球形晶体。
产品的XRD图谱见图1,由此可见产品为稳定的晶体,结晶度高;制备得到的产品明显呈球形,圆形度0.713;产品平均粒度为217微米;产品堆密度0.73g/cm3。
实施例4:
在40℃下,配制4.0g/mL的琥乙红霉素-四氢呋喃的混合溶液。加入正己烷,添加量与溶质(琥乙红霉素)体积的比值为1:3,搅拌60min。滴加水,滴加量与四氢呋喃摩尔比为20:1,滴加速率为0.1%/min,持续搅拌至出晶。加入十二烷基硫酸钠,添加量为质量分数0.32%(基于四氢呋喃-水的混合液体的最终质量),待水滴加完毕后,降温至10℃,降温速率为0.2℃/min,保持搅拌120min,使晶体聚结成紧实球体。过滤、洗涤,60℃真空干燥6小时,得到琥乙红霉素球形晶体。
产品的XRD图谱见图1,由此可见产品为稳定的晶体,结晶度高;制备得到的产品明显呈球形,圆形度0.676;产品平均粒度为176微米;产品堆密度0.62g/cm3。
本发明公开和提出的一种琥乙红霉素球形晶体及其制备方法,本领域技术人员可通过借鉴本文内容,适当改变溶剂配比、溶剂加入顺序、滴加操作等环节实现。本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当的变更与组合,来实现本发明技术。特别需要指出的是,所有相似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,他们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。
Claims (10)
1.一种琥乙红霉素球形晶体,其特征是晶体的圆形度0.65~1,粒径范围100~300微米,振实密度高于0.6g/cm3。
2.权利要求1的一种琥乙红霉素球形晶体的制备方法,其特征是方法包含如下步骤:
(1)在20~40℃下,配制2.0~4.0g/mL的琥乙红霉素-四氢呋喃的混合溶液;
(2)保持步骤(1)的温度范围,加入架桥剂,搅拌1~60min;
(3)保持步骤(1)的温度范围,滴加水,持续搅拌至出晶;
(4)保持步骤(1)的温度范围,加入表面活性剂,待水滴加完毕后,维持温度或降温至10~20℃,保持搅拌5~120min,使晶体聚结成紧实球体;
(5)过滤、洗涤、干燥,得到琥乙红霉素球形晶体。
3.如权利要求2所述的方法,其特征是所述架桥剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二碘甲烷、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷或正十五烷中的一种。
4.如权利要求2所述的方法,其特征是所述表面活性剂选自硬脂酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基苯磺酸钠或十二烷基硫酸钠中的一种。
5.如权利要求2所述的方法,其特征是所述步骤(1)中琥乙红霉素溶液的制备方法:直接在四氢呋喃溶剂中加入琥乙红霉素晶体;或,红霉素或其盐和琥珀酸单乙酯酰卤在四氢呋喃溶液中反应,得到包括琥乙红霉素和四氢呋喃的反应混合液。
6.如权利要求2所述的方法,其特征是所述步骤(2)中架桥剂添加量与琥乙红霉素溶质体积的比为1:1~1:3。
7.如权利要求2所述的方法,其特征是所述步骤(3)中水的滴加量与步骤(1)中的四氢呋喃摩尔比为9~20:1;水的滴加速率为0.1~5.0%/min。
8.如权利要求2所述的方法,其特征是所述步骤(4)中的表面活性剂的添加量为四氢呋喃-水的混合液体的最终质量分数的0.02~0.32%。
9.如权利要求2所述的方法,其特征是所述步骤(4)中的降温速率为0.08~0.2℃/min。
10.如权利要求2所述的方法,其特征是所述步骤(5)中的干燥条件为真空,温度50~60℃,干燥时间4~12小时。
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