CN101735244B - 青霉素类抗生素替卡西林钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种广谱青霉素类抗生素替卡西林钠制备的新方法。其特征在于包括以下步骤:(1)直接以3-噻吩丙二酸为起始原料和二氯亚砜在催化剂存在下进行氯代反应,无需对羧基进行保护,将其中一个羧基氯化得化合物(II)。(2)然后与6-氨基青霉烷酸(6-APA)进行缩合反应,控制反应温度和PH值,滴加化合物(II)和碳酸氢钠溶液,反应完毕后分液,调PH值洗涤,再调PH值至2.0,提取反应液,干燥得化合物(IV),然后用异辛酸钠成盐,将粗品精制即得替卡西林钠盐。
Description
技术领域:
本发明涉及一种广谱青霉素类抗生素的制备方法,特别涉及替卡西林钠盐新的合成方法。
背景技术:
替卡西林钠(英文名称:Ticarcillin Disodium化学名:(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[2-羧基-2-(2-噻吩基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐)为广谱青霉素类抗生素,结构式为:
替卡西林钠是英国Beecham公司所创制研发的半合成青霉素类药物,迄今为止已有很多替卡西林钠及其改进后的合成方法专利,目前未见国内进行大规模生产该产品的方法报道。由于替卡西林钠的稳定性较差,对环境的温度和酸碱度比较敏感,因而对生产环境的要求比较严格,同时该产品具有较高的吸湿性,中间体结构上具有两个羧基,对PH值和反应温度要求苛刻,两个羧基均能成盐,但成盐的动力学速度不同,成盐过程容易产生单钠盐和二钠盐的混合物,形成包含较多溶剂的粘稠物,不易析晶,如操作不当导致产品降解,杂质增加,稳定性差,且产物溶剂残留过多,无法用于药用生产,所以给替卡西林钠的制备带来较大难度。
目前为止有多种合成工艺路线,概括来说多为对起始原料6-APA(6-氨基青霉烷酸)或噻吩基中间体进行羧基或氨基保护后进行缩合反应,然后对反应产物水解、成盐得到最终产品,通常以三甲基氯硅烷保护6-氨基-青霉烷酸的氨基和羧基后与3-噻吩基-丙二酰氯化物缩合,得中间体N-三甲基甲硅烷-6-[α-氯碳酰基-2-(3-噻吩基)-乙酰胺]-青霉酸三甲基甲硅脂,水解后,与2-乙基己酸钠成盐,用乙酸乙酯精制后得终产品,此种方法需要先进行基团保护然后将反应产物再水解,步骤繁琐,水解反应不易进行且难于控制。
有的直接使用对起始原料6-APA(6-氨基青霉烷酸)或噻吩基中间体羧基或氨基保护后的半成品化合物进行反应,然后再水解、成盐。如专利CN200410037727.3描述的方法,直接以3-噻吩丙二酸酯为原料参与反应,以酯的形式形成分子内保护,先生成一钠盐然后通过水解的方法,将羧基上的保护酯基脱掉,合成替卡西林二钠,但由于替卡西林结构中β-内酰铵基母核对酸碱、温度敏感,替卡西林一钠很容易在酸碱水解条件下被破坏,而加氢水解法工艺太复杂,操作性较差,且原料依赖进口,增加了成本。
US5753458中的方法,以青霉素酰化酶为催化剂,将带有β-内酰胺核的6-APA(其羧基通常是保护的)与一种活性侧链衍生物反应,然后通过水解除去保护基而合成替卡西林二钠,但活性侧链衍生物难与目标产物分离,水解会将目标产物降解,从而使最终产物替卡西林二钠收率和纯度降低。
US3282926制备替卡西林钠盐时,通过色谱分离除去杂质得到替卡西林酸后,蒸除溶剂得到替卡西林钠盐,从6-APA出发得到钠盐的收率仅有10.3%,纯度只有60%,产品质量差,收率低,专利并没说明是否得到二钠盐。
CN1696133A公布了一种成盐方法,首先生成单钠盐,再将单钠盐和氢氧化钠利用冻干法生成二钠盐,此方法由于有其它盐存在难除去,杂质及PH值高,稳定性差,对设备要求高;CN1995043A成盐方法需加萃取剂、稀释剂、成盐剂、沉淀剂,操作复杂,繁琐。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、可控性强的替卡西林钠盐合成与精制方法。
针对现有技术中对起始原料6-APA(6-氨基青霉烷酸)或噻吩基中间体先进行羧基或氨基保护,然后进行后续反应的技术偏见,及成盐过程复杂、收率和纯度低的不足;本发明提供一种新的合成方法,只需三步,反应无需进行氨基、羧基保护,成盐精制方法操作简便,原料低廉易得,从6-APA出发得到替卡西林二钠盐的收率60%以上,含量达98.5%。
本发明合成替卡西林钠的基本原理如下:
直接以3-噻吩丙二酸为起始原料和二氯亚砜进行氯代反应,无需对羧基进行保护,然后与6-APA(6-氨基青霉烷酸)进行缩合反应(也无需对羧基或氨基保护),控制反应温度和PH值,反应完毕,将产物成盐精制即得替卡西林钠盐。
本发明通过以下技术方案实现的:
a、将3-噻吩丙二酸在催化剂存在下进行氯代反应生成(II)
b、将中间体(II)与6-氨基青霉烷酸(6-APA)进行缩合反应得中间体(IV)
c、将中间体(IV)与成盐剂进行成盐反应得替卡西林钠(V)
步骤a:
以3-噻吩丙二酸(I)为起始原料,加入溶剂在催化剂存在下,用氯化剂进行氯代反应,回流反应1.5~3小时,控制温度53℃~57℃之间,将其中一个羧基氯化得化合物(II),减压蒸馏至干,加入适量二氯甲烷得(II)的溶液;所用溶剂为酯类、醇类、氯代烷、醚类或其混合物,如乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、石油醚、四氢呋喃等一种或一种以上溶剂混合液,催化剂为三乙胺、三甲胺、DMF、DMA、吡啶等碱性试剂或正十二烷基三甲基氯化铵(DTMAC)等表面活性剂,氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷等氯活泼的试剂,步骤a的反应温度在20℃-80℃,优选温度50℃~60℃进行。
步骤b:
将6-氨基青霉烷酸(6-APA)(III)加入适量水溶解,加碱液至全溶,调PH值为7.0-7.8,再补加适当溶剂,降温后滴加(II)的溶液和缓冲剂的溶液,并保持适当PH值为6.5~7.5,保温反应2小时,反应完毕分液,水层用乙酸乙酯洗涤,用盐酸调PH值至3.0~4.5,再用乙酸乙酯洗涤,用盐酸调PH值至1.5~2.5,用乙酸乙酯提取,提取液无水MgSO4干燥后待用;此反应所用碱液为NaOH、KOH等常用碱的水溶液,溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷中一种或一种以上溶剂混合液,此反应缓冲剂为碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、氢氧化钠等碱性试剂。此步反应温度为-5℃-30℃。
步骤c:
将溶有成盐剂的溶剂滴入b步料液中,保温搅拌析晶,得白色固体,减压烘干得(V)粗品,收率90%以上;此反应的成盐剂为乙酸钠、乙醇钠、异辛酸钠、异己酸钠、碳酸氢钠等弱酸强碱盐或氢氧化钠、氢氧化钾等常用质子碱,溶剂为水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙醇中一种或一种以上试剂的混合液,反应温度为-15℃-60℃,优选温度15℃~35℃。
精制:
将粗品溶入溶剂中加活性碳,抽滤,滤液调节PH值后,再用萃取剂提取,将萃取剂纯水洗涤,干燥,然后加溶有沉淀剂的乙酸乙酯液,搅拌析晶后抽滤,得白色固体即为替卡西林钠。此步所用溶剂为酯类、卤代烷、芳烃具体为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷等的一种或一种以上的溶剂,PH值为1.5~2.5间,萃取剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯中一种,沉淀剂为乙醇钠、甲酸钠、异辛酸钠、异己酸钠中的一种或一种以上,温度为0℃~60℃。
在上述制备反应中:
步骤a中:3-噻吩丙二酸∶溶剂∶催化剂∶氯化剂=10g∶50~100ml∶0~1.0ml:3.6~4.5ml
步骤b中:化合物(II)∶6-氨基青霉烷酸(6-APA)=1mol∶1.0~1.5mol,6-氨基青霉烷酸(6-APA)∶水∶溶剂=1g∶100~130ml∶50~70ml,反应PH值为6.5~7.5。
步骤c中:减压干燥温度15℃~85℃,优选20℃~60℃。
精制中:粗品∶溶剂∶沉淀剂=1g∶20~40ml∶0.5~0.8g,粗品∶活性碳∶萃取剂∶纯水∶乙酸乙酯=1g∶0.05~0.08g:10~15ml∶10~15ml∶5~8ml。
本发明有益效果在于反应路线简捷,不需要基团保护,没有复杂的反应过程,可操作性强,降低生产成本,收率有较大提高,符合质量要求。按照美国药典第二十六版下的各项要求,对供试品进行全面检验。
本发明所制备替卡西林钠检测结果:
项目 | 性状 | PH值 | 旋光度 | 含量(%)HPLC | 水分 | 总杂质(%) | 最大杂质(%) | 重金属含量 |
供试样品 | 类白色粉末 | 7.1 | 176° | 98.3 | 2.1% | 1.43 | 0.465 | 百万分之五 |
**检测结果表明,根据本发明制备的替卡西林钠质量符合美国药典标准要求。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1 3-噻吩丙二酸进行氯代反应制备化合物(II)
将9.3克3-噻吩丙二酸、60ml异丙醚、0.2mlDMF、3.8mlSOCl2依次加入圆口瓶中,搅拌升温,控制温度54℃~56℃回流2小时,反应完毕,将反应液转入旋转蒸发仪,30℃减压蒸馏至干,得化合物(II)9.45g,加入100ml二氯甲烷,得溶液A用于下步反应,收率92.5%。
实施例2 3-噻吩丙二酸进行氯代反应制备化合物(II)
将12克3-噻吩丙二酸、80ml四氢呋喃、0.5mlDMF、4mlSOCl2依次加入圆口瓶中,搅拌升温,控制温度65℃~68℃回流2.5小时,反应完毕,将反应液转入旋转蒸发仪,30℃减压蒸馏至干,得化合物(II)12.26g,加入100ml二氯甲烷,得溶液A用于下步反应,收率93%。
实施例3 3-噻吩丙二酸进行氯代反应制备化合物(II)
将11克3-噻吩丙二酸、75ml异丙醚、0.6ml三乙胺、3.9ml三氯氧磷依次加入圆口瓶中,搅拌升温,控制温度54℃~57℃回流2.5小时,反应完毕,将反应液转入旋转蒸发仪,30℃减压蒸馏至干,得化合物(II)10.88g,加入100ml二氯甲烷,得溶液A用于下步反应,收率90%。
实施例4中间体(II)与(6-APA)进行缩合反应制备中间体(IV)
将6-APA10.8g、水100ml加入1L反应瓶搅拌,加入NaOH溶液至全溶,PH调到7.0,加入50ml丙酮,降温至-5℃,然后同时滴加溶液A和NaHCO3溶液,保持PH值6.5-7.5之间,滴定完毕,搅拌保温反应2小时,倒入分液漏斗中静置分液,水层用乙酸乙酯100ml×3洗涤三次,用盐酸调节PH值至3.5,再用100ml×3乙酸乙酯洗涤三次,用盐酸调节PH值至2.0,用乙酸乙酯100ml×3提取三次,合并提取液,用无水硫酸镁干燥后用于下一步反应。
实施例5中间体(II)与(6-APA)进行缩合反应制备中间体(IV)
将6-APA12g,水120ml加入1L反应瓶搅拌,加入NaOH溶液至全溶,PH调到7.0,加入60ml乙酸乙酯,降温至-5℃,然后同时滴加溶液A和Na2CO3溶液,保持PH值6.5-7.5之间,滴定完毕,搅拌保温反应2小时,倒入分液漏斗中静置分液,水层用乙酸乙酯100ml×3洗涤三次,用盐酸调节PH值至3.5,再用100ml×3乙酸乙酯洗涤三次,用盐酸调节PH值至2.0,用乙酸乙酯100ml×3提取三次,合并提取液,用无水硫酸镁干燥后用于下一步反应。
实施例6将中间体(IV)与成盐剂进行成盐反应得替卡西林钠(V)
将干燥的乙酸乙酯液抽滤,将溶有16.6g异辛酸钠的乙酸乙酯150ml溶液滴入滤液,25℃搅拌析晶,30℃减压烘干得粗品,得白色晶体19.9g,收率93%,熔点196℃~198.5℃。
实施例7将中间体(IV)与成盐剂进行成盐反应得替卡西林钠(V)
将干燥的乙酸乙酯液抽滤,将溶有6g乙醇钠的乙酸丁酯150ml溶液滴入滤液,25℃搅拌析晶,30℃减压烘干得粗品,得白色晶体18.7g,收率89.5%,熔点195.5℃~199℃。
实施例8替卡西林钠的精制
将粗品10g溶于300ml乙酸乙酯,加入0.5g活性碳脱色,抽滤,滤液用100ml×2水提取二次,水层调节PH值至2.0,用乙酸乙酯100ml×2提取二次,提取液用100ml×3纯水洗涤三次,无水硫酸镁干燥,抽滤,将溶有5g异辛酸钠的50ml乙酸乙酯滴加到滤液中,搅拌析晶5小时后,抽滤,将滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤两次,30℃减压烘干,得白色固体9.45g,即为替卡西林钠,收率94.5%,HPLC纯度98.5%,最大杂质0.46%。
实施例9替卡西林钠的精制
将粗品12g溶于350ml二氯甲烷,加入0.6g活性碳脱色,抽滤,滤液用120ml×2水提取二次,水层调节PH值至2.0,用乙酸丁酯120ml×2提取二次,提取液用150ml×3纯水洗涤三次,无水硫酸镁干燥,抽滤,将溶有6g异己酸钠的60ml乙酸乙酯滴加到滤液中,搅拌析晶5小时后,抽滤,将滤饼用乙酸乙酯溶液洗涤两次,30℃减压烘干,得白色固体10.8g,即为替卡西林钠,收率90%,HPLC纯度97.4%,最大杂质0.49%。
Claims (1)
1.一种制备替卡西林二钠盐的方法,其特征在于包括以下步骤:
a、将3-噻吩丙二酸在催化剂存在下进行氯代反应生成(Ⅱ)
(Ⅰ) (Ⅱ)
其中物料比为3-噻吩丙二酸:溶剂:催化剂:氯化剂=10g:50~100ml:0~1.0ml:3.6~4.5ml;催化剂为三乙胺、三甲胺、DMF、DMA、吡啶和正十二烷基三甲基氯化铵试剂中的一种或一种以上的混合物;氯化剂为二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷中的一种或一种以上的混合物;反应温度在20℃- 70℃进行;溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、异丙醚、石油醚、四氢呋喃一种或一种以上溶剂混合液;
b、将中间体(Ⅱ)与6-氨基青霉烷酸(6-APA)进行缩合反应得中间体(Ⅳ),将6-氨基青霉烷酸(6-APA)(Ⅲ)加入适量水溶解,加碱液至全溶,调PH值为7.0-7.8,再补加适当溶剂,降温后滴加(Ⅱ)的溶液和缓冲剂的溶液,并保持适当PH值为6.5~7.5,保温反应2小时,反应完毕分液,水层用乙酸乙酯洗涤,用盐酸调PH值至3.0~4.5,再用乙酸乙酯洗涤,用盐酸调PH值至1.5~2.5,用乙酸乙酯提取,提取液无水MgSO4干燥后待用;
(Ⅱ) (Ⅲ) (Ⅳ)
其中化合物(Ⅱ):6-氨基青霉烷酸(6-APA)=1mol:1.0~1.5mol , 6-氨基青霉烷酸(6-APA):水:溶剂=1g:100~130ml:50~70ml;所用碱液为NaOH或KOH的水溶液;溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷一种或一种以上溶剂混合液;反应缓冲剂为碳酸钠、碳酸氢钠、乙醇钠、氢氧化钠一种或一种以上;反应温度为-5℃-40℃;
c、将中间体(Ⅳ)与成盐剂进行成盐反应得替卡西林二钠(Ⅴ)
(Ⅳ) (Ⅴ)
其中成盐剂为乙酸钠、乙醇钠、异辛酸钠、异己酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种;溶剂为水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、乙醇一种或一种以上试剂的混合液;反应温度为-15℃-60℃,减压干燥温度20℃~60℃。
2.一种精制权利要求1所述终产物替卡西林二钠盐的方法,其特征在于将粗品溶入溶剂中加活性碳,搅拌抽滤,滤液用水提取,水层调节PH值为1.5~2.5间,再用萃取剂提取,将萃取剂用纯水洗涤,将洗涤后的提取剂干燥,然后滴加溶有沉淀剂的乙酸乙酯液,搅拌析晶后抽滤,得白色固体;
其中粗品:溶剂:沉淀剂=1g:20~40ml:0.5~0.8g,粗品:活性碳:萃取剂:纯水:乙酸乙酯=1g:0.05~0.08g:10~15ml:10~15ml:5~8ml,溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷的一种或一种以上的溶剂混合液,沉淀剂为乙醇钠、甲酸钠、异辛酸钠、异己酸钠中的一种或一种以上,萃取剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯。
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