CN116655571B - 一种灰黄霉素超细晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种灰黄霉素超细晶体的制备方法；所述制备方法包括如下步骤：(1)将灰黄霉素溶液以液滴的形式分散至‑60～‑200℃的深冷环境中，液滴快速凝固成均一的类球形颗粒；(2)将步骤(1)中凝固的类球形颗粒加入到‑10℃～10℃的含稳定剂的反溶剂B中，搅拌0.1～0.3h，得到灰黄霉素超细晶体；该制备过程稳健高效，工艺简洁，无须考虑混合的影响；超细晶体的粒径可通过调节液滴尺寸或者溶液浓度有效调节，所得超细晶体产品为表面光滑的双锥八面体，晶型唯一，粒度均一，粒度的变异系数(CV值)在20％～30％，粒径范围在1～7μm，超过89％的颗粒粒径低于5μm；满足入药粒度标准。
Description
技术领域
本发明涉及药物微粒化领域，具体涉及一种灰黄霉素超细晶体的制备方法。
背景技术
灰黄霉素(CAS：126-07-8)，化学式为C17H17ClO6，是一种非多烯类的抗真菌抗生素，在临床上用于治疗皮肤癣菌属引起的感染，在水稻种植中用于防治稻瘟病。灰黄霉素在水中的溶解度极小，为达到疗效，往往需要大剂量的给药，极大地限制了药物疗效且增加了药物的毒副作用。将药物超细化是实现药物增溶、提高其生物利用度的重要手段。如当灰黄霉素颗粒的平均直径从10微米减少至2.7微米，药物在体内吸收效果提高两倍，从而可减少用药量，降低药物的毒副作用。一般来说，超细颗粒是指直径小于10um的颗粒，生物医学上的纳米颗粒泛指粒径小于1～1000nm的颗粒。国内外药典对灰黄霉素晶体的粒度都有严格的要求。英国1980年版药典规定灰黄霉素的颗粒直径应大部分小于5微米，中国药典1985年版规定85％以上的颗粒直径应小于5微米。
目前开发的灰黄霉素超细晶体技术可分为两大类：一类是通过机械的方法将大颗粒粉碎至亚微米级或纳米级的“自上而下”技术，如气流粉碎法、Nanosystems公司开发的介质研磨法、高压均质法等；机械粉碎法是目前药厂广泛使用的药物微粉化方法，但粉碎法存在能耗高、污染大、产品形貌无完整、产品结晶度降低和粒度分布宽等缺点。
另一类是将原子或分子态的物质凝聚成所需要的超细颗粒的“自下而上”技术，如超临界流体技术、溶剂移除、结晶技术等。超临界溶液快速膨胀法所用设备价格昂贵，设备复杂，工艺冗长，设备操作压力大，存在安全隐患，超临界溶剂用量大，生产成本高，不适于工业化生产；而常规的溶剂转移法制备的微晶体粒径都在5微米至50微米以上。
结晶技术是常见的制造技术，反应结晶或者溶析结晶是制备出粒径分布窄的药物超细晶体的主要结晶方式，其中，精准控制晶体成核和生长、防止不可控的聚结和破碎是制备的关键。为此，通常需要采用过程强化手段实现溶液快速均匀混合，过程强化主要强化的是传递通量，反映在对传递面积和传递速率两方面的强化，手段上通过改善混合方式(如将传统的滴加方式改变为碰撞射流、旋流或通过微孔膜滴加等)和外加能量(如外加超声场、磁场或电场等)的方法实现。尽管如此，当前溶液中存在的非理想混合仍然是制约灰黄霉素超细晶体结晶制备的核心难题。
CN109456291B提出了一种通过低温耦合溶剂的结晶方式制备灰黄霉素晶体的方法，该技术能够缩短结晶时长，但所得产品尺寸偏大，后续仍需要通过粉碎处理以获得灰黄霉素超细产品。CN106831678 A提出了一种通过加入稳定剂和增稠剂的溶析结晶方式来抑制灰黄霉素晶体生长的方法，实现了灰黄霉素晶体超细化的效果，但是该溶析结晶过程无法避免局部过饱和度的累积，使得获得的结晶产品粒度分布均一性差，同时稳定剂和增稠剂加入量大，增加了工业生产成本。
因此，如何实现制备过程高效便捷、晶体形貌完整、晶型唯一、粒度均一的灰黄霉素超细晶体的制备方法仍然是现有技术的未解决的难题。
发明内容
为解决常规的快速冷却结晶或者溶析结晶局无法快速实现极高的、均一的过饱和环境，导致最终析出的灰黄霉素晶体粒度偏大且粒度不均一的问题，本发明提供了一种利用冷冻溶解规律制备灰黄霉素超细晶体的方法，制备得到的产品为表面光滑的双锥八面体，晶型唯一，粒度均一，粒度的变异系数(CV值)在20％～30％，粒径范围在1～7μm，生物利用度高，超过89％的颗粒粒径低于5μm，工艺稳健且耗时短，易调控，一步制备得到满足入药粒度标准的超细晶体，无须气流粉碎等后处理过程，节能环保，适合于工业化大生产。
本发明的技术方案如下：
(1)将灰黄霉素粗品溶解在溶剂A中，溶液以液滴的形式均匀分散至-60～-200℃，例如可以是-60℃、80℃、-100℃、-120℃、-140℃、-160℃、-180℃或-200℃的深冷环境中，液滴快速凝固成类球形颗粒；溶液在骤冷的环境下瞬间形成高度均一的过饱和，灰黄霉素完全析出，形成大量晶核并与凝固的溶剂A组装成类球形复合颗粒；
(2)将类球形颗粒加入到-10℃～10℃，例如可以是-10℃、-5℃、0℃、5℃、或10℃的含稳定剂的反溶剂中，搅拌0.1～1h(例如0.1、0.2h、0.3h、0.4、0.5h、0.6h、0.7h、0.8h、0.9h、1h等)，使类球形复合颗粒中的凝固的溶剂A溶解，将复合颗粒中大量的灰黄霉素晶核均匀分散至混合溶液中，得到灰黄霉素超细晶体悬浮液。
所述步骤(1)中溶剂A选自乙腈、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、水、甲酸、醋酸、苯中的一种或者两种的组合，灰黄霉素溶液的浓度为20～120mg/mL，例如可以是20mg/mL、40mg/mL、60mg/mL、80mg/mL、100mg/mL或200mg/mL。当灰黄霉素溶液的浓度不在本发明限定的范围之内时，后续搅拌过程种会引起晶核团聚，结果导致最终产品粒径分布过宽，平均粒径过大。
所述步骤(2)中反溶剂选自乙腈、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、环己烷、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、水、甲酸、醋酸、苯中的一种或者两种的组合，反溶剂与所述步骤(1)溶剂A的体积比为(3～30):1，例如可以是3:1、10:1、15:1、20:1、25:1或30:1。当反溶剂与所述步骤(1)溶剂A的体积比不在本发明限定范围之内时，后续搅拌过程中灰黄霉素晶核奥斯瓦尔德熟化现象显著甚至晶核大量溶解，最终产品为粒度不均匀的不规则团聚物。
所述步骤(2)中稳定剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基吡啶盐酸盐、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸钠的一种或多种组合，稳定剂加入量为所述步骤(2)反溶剂质量的0.02％～0.20％，例如可以是0.02％、0.05％、0.09％、0.14％、0.17％或0.2％。当稳定剂的加入量不在本发明限定的范围之内时，会导致分散在混合溶液中的灰黄霉素晶核团聚或生长，产品为不规则团聚物，产品粒径分布过宽，平均粒径过大。
所述步骤(2)中灰黄霉素超细晶体粒径可以通过改变所述步骤(1)中溶液液滴体积来调节，液滴体积越小，液滴比表面更大，换热速率更快，液滴固化为类球形复合颗粒的速率越块，瞬间形成灰黄霉素晶核，相对应可以得到粒径更小的超细晶体；与此同时，液滴体积越小，液滴外表面与中心完全固化的时差显著缩短，进而液滴外表面与中心的灰黄霉素晶核生长时空差接近零，相对应的可以得到粒度均一的超细晶体。当所述步骤(1)液滴体积控制在5～50μL之间时，例如可以是5μL、10μL、15μL、20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL或50μL，灰黄霉素超细晶体的粒度范围在1～7微米之间，例如可以得到1μm、1.5μm、2μm、2.5μm、3μm、3.5μm、4μm、4.5μm、5μm、5.5μm、6μm、6.5μm或7μm的产品。当溶解灰黄霉素粗为凝固点更低的溶剂A时，对应液滴体积也应该减小以保证灰黄霉素液滴能够快速固化为类球形复合颗粒。当液滴体积不在本发明限定的范围之内，则会导致微晶粒度分布较宽，平均粒度偏大，晶体团聚行为加剧。
所述制备方法还包括所述步骤(2)中搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥。
所述固液分离的方式为离心过滤。
所述清洗是用水清洗3-5次。
所述干燥条件为冷冻干燥，冷冻温度为-70～-95℃，例如可以是-70℃、-75℃、-80℃、-85℃、-90℃或-95℃，干燥时间12～48h，例如可以是12h、20h、24h、36h、40h或48h。所述灰黄霉素超细晶体晶型唯一，粒径范围在1～7μm，例如得到1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm或7μm的产品，粒度的变异系数(CV值)在20％～40％之间，超过89％的颗粒粒径低于5μm，满足入药粒度标准。
当采用常规的溶液结晶方式制备药物超细晶体时，促进溶液大量成核、限制晶核过度生长与防止微晶团聚是药物超细晶体结晶制备的三大核心环节。当溶液大量成核时，晶核的生长驱动力自然放缓，因而通常情况下大量成核与限制晶体过度生长是相辅相成的；同时，根据奥斯瓦尔德规则，晶体越小，晶体的表面能越大，晶体之间相互黏附的趋势更加显著，为此，确保微晶稳定分散在悬浮液中尤为重要。
常规的溶液结晶方式难以实现快速且均一地传质传热，导致最终析出的灰黄霉素晶体粒度偏大且粒度不均一。将灰黄霉素溶液以液滴的形式分散至深冷环境下可以将液滴固化成含溶剂固体与大量灰黄霉素晶核的复合类球形颗粒。值得注意的是，只有在合适的溶剂体系和溶液浓度才能使得液滴快速完成的传质传热过程，即实现液滴快速骤冷固化，为溶液快速提供极高的、均一的过饱和环境，才能确保灰黄霉素超细晶体制备的前两个核心环节顺利进行。而目前并没有关于灰黄霉素溶液骤冷固化组成筛选与过程设计的公开方法，因此针对灰黄霉素溶液液滴骤冷固化为复合类球形颗粒尚需个性化的探究，基于大量的实验探索和经验积累才能逐步掌握其规律。
此外，当固化的复合球形颗粒悬浮在反溶剂中，复合球形颗粒中的溶剂A固体逐渐溶解在反溶剂中，与此同时，复合颗粒中灰黄霉素微晶逐渐分散并悬浮在混合溶液中形成混悬液，提前加入在反溶剂中的稳定剂通过溶液-灰黄霉素微晶-稳定剂三者间的静电排斥作用与空间位阻效应有效防止了混悬液中灰黄霉素微晶之间的聚结，从而灰黄霉素微晶能够长时间稳定分散悬浮在溶液中，最终得到粒度均一的灰黄霉素超细晶体。
上述方法中具有以下有益效果：
a)与传统的强化溶液混合的手段相比，本方法提出的冷冻溶解法能够创造高度均一且极高的过饱和环境，能够获得更加均一的细小晶核，具有效率高，易调控，无须引入外场，能耗低的优势。
b)本方法所得灰黄霉素超细晶体表面光滑，晶型唯一，同时，制得的超细晶体粒度均一，粒径范围在1～7μm，CV值在20％～40％之间，超过89％的颗粒粒径低于5μm，生物利用度高，满足入药粒度标准。
c)本方法整个制备工艺耗时短，效率高，工艺稳健、易调控，一步制备得到满足入药粒度标准的超细晶体，无须气流粉碎等后处理过程，节能环保，可实现工业化且经济成本低。
附图说明
图1：灰黄霉素超细晶体XRD粉末衍射图谱；
图2：灰黄霉素超细晶体扫描电镜照片图(标尺为20μm)；
图3：灰黄霉素超细晶体粒度分布图。
具体实施方式
实施例1：
(1)室温下分别配制浓度为80mg/mL的灰黄霉素DMSO溶液与浓度为0.07％(w/v)的硬脂酸钠的异丙醇溶液，其中异丙醇的用量是DMSO用量的15倍(v/v)，灰黄霉素DMSO溶液常温保存，硬脂酸钠的异丙醇溶液维持在0℃；
(2)将灰黄霉素DMSO溶液以液滴的形式(液滴平均体积控制在40μL)快速分散至-100℃深冷环境中，并在深冷环境下停留6min，液滴快速固化为类球形复合颗粒；
(3)将固化为类球形复合颗粒转移至硬脂酸钠的异丙醇溶液中，100rpm搅拌0.25h，类球形复合颗粒在溶液中完全分散开并形成均一的白色混悬液；
(4)将混悬液离心过滤、收集滤饼、并用水洗涤、-75℃冷冻干燥40h后，得到灰黄霉素超细晶体。
产品的XRD图谱(XRD型号R-AXIS-RAPID,Rigaku,Japan)见图1，在5～40°的2θ区间，灰黄霉素超细晶体与灰黄霉素原料的峰谱图一致，表明产品晶型与原料保持一致；产品的扫描电镜图(SEM型号HITACHI,TM3000,Japan)见图2，产品为表面光滑的双锥八面体；如图3所示，基于image J对颗粒群的尺寸分析表明，产品粒径范围在1～5μm，CV值为23％，100％的产品颗粒粒径低于5μm；满足入药粒度标准。
实施例2：
(1)室温下分别配制浓度为20mg/mL的灰黄霉素N-甲基吡咯烷酮溶液与浓度为0.05％(w/v)的十六烷基三甲基溴化铵的乙醇溶液，其中乙醇用量是N-甲基吡咯烷酮用量的3倍(v/v)，灰黄霉素N-甲基吡咯烷酮溶液常温保存，含十六烷基三甲基溴化铵的乙醇溶液维持在-10℃；
(2)将灰黄霉素N-甲基吡咯烷酮溶液以液滴的形式(液滴平均体积控制在5μL)快速分散至-60℃深冷环境中，并在深冷环境下停留1min，液滴快速固化为类球形复合颗粒；
(3)将固化为类球形复合颗粒转移至十六烷基三甲基溴化铵的乙醇溶液中，100rpm搅拌0.1h，类球形复合颗粒在溶液中完全分散开并形成均一的白色混悬液；
(4)将混悬液离心过滤、收集滤饼、并用水洗涤、-70℃冷冻干燥12h后，得到灰黄霉素超细晶体。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；所述灰黄霉素超细晶体为表面光滑的双锥八面体；产品粒径范围在1～7μm，CV值26％，超过87.7％的颗粒粒径低于5μm；满足入药粒度标准。
实施例3：
(1)室温下分别配制浓度为50mg/mL的灰黄霉素1,4-二氧六环溶液与浓度为0.02％(w/v)的十二烷基硫酸钠的正丙醇溶液，其中正丙醇用量是1,4-二氧六环用量的10倍(v/v)，灰黄霉素1,4-二氧六环溶液常温保存，含十二烷基硫酸钠的正丙醇溶液维持在5℃；
(2)将灰黄霉素1,4-二氧六环溶液以液滴的形式(液滴平均体积控制在15μL)快速分散至-80℃深冷环境中，并在深冷环境下停留2min，液滴快速固化为类球形复合颗粒；
(3)将固化为类球形复合颗粒转移至十二烷基硫酸钠的正丙醇溶液中，100rpm搅拌0.15h，类球形复合颗粒在溶液中完全分散开并形成均一的白色混悬液；
(4)将混悬液离心过滤、收集滤饼、并用水洗涤、-80℃冷冻干燥24h后，得到灰黄霉素超细晶体。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；所述灰黄霉素超细晶体为表面光滑的双锥八面体；产品粒径范围在1～6μm，CV值25％，超过89.4％的颗粒粒径低于5μm；满足入药粒度标准。
实施例4：
(1)室温下分别配制浓度为100mg/mL的灰黄霉素乙腈溶液与浓度为0.2％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，其中水的用量是乙腈用量的30倍(v/v)，灰黄霉素乙腈溶液常温保存，聚乙烯吡咯烷酮水溶液维持在5℃；
(2)将灰黄霉素乙腈溶液以液滴的形式(液滴平均体积控制在50μL)快速分散至-200℃深冷环境中，并在深冷环境下停留10min，液滴快速固化为类球形复合颗粒；
(3)将固化为类球形复合颗粒转移至聚乙烯吡咯烷酮水溶液中，100rpm搅拌0.3h，类球形复合颗粒在溶液中完全分散开并形成均一的白色混悬液；
(4)将混悬液离心过滤、收集滤饼、并用水洗涤、-90℃冷冻干燥48h后，得到灰黄霉素超细晶体。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；所述灰黄霉素超细晶体为表面光滑的双锥八面体；产品粒径范围在2～7μm，CV值29％，超过87.1％的颗粒粒径低于5μm；满足入药粒度标准。
实施例5：
(1)室温下分别配制浓度为120mg/mL的灰黄霉素丙酮溶液与浓度为0.1％(w/v)的十六烷基二甲基苄基氯化铵的乙醇溶液，其中乙醇的用量是丙酮用量的30倍(v/v)，灰黄霉素丙酮溶液常温保存，十六烷基二甲基苄基氯化铵的乙醇溶液维持在10℃；
(2)将灰黄霉素丙酮溶液以液滴的形式(液滴平均体积控制在30μL)快速分散至-150℃深冷环境中，并在深冷环境下停留5min，液滴快速固化为类球形复合颗粒；
(3)将固化为类球形复合颗粒转移至十六烷基二甲基苄基氯化铵的乙醇溶液中，100rpm搅拌0.2h，类球形复合颗粒在溶液中完全分散开并形成均一的白色混悬液；
(4)将混悬液离心过滤、收集滤饼、并用水洗涤、-85℃冷冻干燥30h后，得到灰黄霉素超细晶体。
对产品进行XRD测试，由此可见产品为稳定晶型产品；所述灰黄霉素超细晶体为表面光滑的双锥八面体；产品粒径范围在3～7μm，CV值25％，超过89.3％的颗粒粒径低于5μm；满足入药粒度标准。
对比例1：
与实施例1的区别仅在于，深冷环境温度为-40℃。
根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。灰黄霉素超细晶体为表面略粗糙的双锥八面体；产品粒径范围在5～30μm，CV值35％，未获得颗粒粒径低于5μm的超细产品，不满足入药粒度标准，测试方法同实施例1。
对比例2：
与实施例1的区别仅在于，反溶剂(异丙醇)中稳定剂(硬脂酸钠)浓度为浓度为0.01％(w/v)。
根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。灰黄霉素超细晶体为表面略粗糙的双锥八面体的团聚体；产品粒径范围在3～30μm，CV值33％，低于20％的颗粒粒径低于5μm，不满足入药粒度标准，测试方法同实施例1。
对比例3：
与实施例1的区别仅在于，溶液中灰黄霉素浓度为150mg/mL。
根据产品PXRD图谱结果，判断产品以晶体形式存在。灰黄霉素超细晶体为表面粗糙的双锥八面体；产品粒径范围在2～20μm，CV值31％，低于50％的颗粒粒径低于5μm，不满足入药粒度标准，测试方法同实施例1。
通过实施例1和对比例3的对比可知，当灰黄霉素的浓度不在本发明的限定范围之内时，产品粒度分布更宽，平均粒度更大。这是因为随着灰黄霉素的浓度增加时，液滴在深冷环境冷冻固化过程，灰黄霉素微晶尺寸整体增加，且灰黄霉素微晶周围的固体溶剂层越来越薄，微晶与微晶间因接触面积增加导致微晶间的增黏附效应逐渐增强，当灰黄霉素浓度超过临界浓度(120mg/ml)时，更多的微晶在冷冻瞬间快速析出，大量灰黄霉素微晶黏附在一块，由于缺乏足够的固体溶剂层提供“护栏”，导致固化的复合类球形颗粒内存在相当数量的微晶黏附为紧密团聚体，因而后续悬浮分散在含稳定剂的反溶剂中，仍以紧密团聚体分散在混悬液中，是的粒度分布过宽，平均粒径更大。
本发明公开和提出的一种灰黄霉素超细晶体制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变灰黄霉素溶液浓度、反溶剂用量与溶剂A用量比例、深冷环境温度、分散至深冷环境中的液滴体积、液滴在深冷环境中的停留时长、稳定剂种类、溶剂种类等环节实现。
申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (5)
1.一种灰黄霉素超细晶体制备方法，其特征是，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将灰黄霉素溶液以液滴形式分散至-60～-200℃的深冷环境中，液滴快速凝固成均一的类球形颗粒；
所述步骤(1)中灰黄霉素溶液的浓度为20～120mg/mL；所述灰黄霉素溶液的液滴体积为5μL～50μL；
所述步骤(1)中灰黄霉素溶液是通过将灰黄霉素粗品溶解于良溶剂中得到的；
所述良溶剂包括乙腈、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、DMSO、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、丙酮、醋酸或苯中的任意一种或者至少两种的组合；
(2)将步骤(1)中凝固的类球形颗粒加入到-10～10℃的含稳定剂的反溶剂中，搅拌0.1～0.3h，得到灰黄霉素超细晶体；
所述步骤(2)反溶剂用量与良溶剂用量的体积比为(3～30):1；所述步骤(2)中稳定剂添加量为反溶剂质量分数的0.02～0.20wt％；
所述步骤(2)中反溶剂包括异丁醇、正丁醇、正丙醇、乙醇、甲醇、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、水或环己烷中的任意一种或者至少两种的组合；
所述步骤(2)中稳定剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基吡啶盐酸盐、十六烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠或硬脂酸钠的任意一种或至少两种的组合。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述制备方法还包括将步骤(2)搅拌得到的物质依次进行固液分离、清洗以及干燥。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述固液分离的方式为离心过滤。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述清洗为用水清洗3-5次。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，所述干燥为冷冻干燥，其中：干燥温度为-70～-90℃，干燥时间12～48h。
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| GR01 | Patent grant | ||
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