WO2011052940A2 - 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 - Google Patents

클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 Download PDF

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WO2011052940A2
WO2011052940A2 PCT/KR2010/007321 KR2010007321W WO2011052940A2 WO 2011052940 A2 WO2011052940 A2 WO 2011052940A2 KR 2010007321 W KR2010007321 W KR 2010007321W WO 2011052940 A2 WO2011052940 A2 WO 2011052940A2
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clopidogrel hydrogen
clopidogrel
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성시영
임홍규
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동아제약주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing clopidogrel hydrogen sulfate type I having a large particle size and containing impurities of 0.1% or less, and a clopidogrel hydrogen sulfate type I prepared thereby.
  • Clopidogrel Hydrogen Sulfate has antiplatelet activity and is useful for the treatment of platelet-related vascular diseases such as angina, arrhythmia, peripheral arterial obstruction, stroke, cerebral atherosclerosis, and myocardial infarction.
  • Clopidogrel hydrogen sulfate is described for the first time in European Patent Publication No. EP 281,459 and proposes a method for preparing clopidogrel hydrogen sulfate and a method for preparing clopidogrel hydrogen sulfate type I crystal form. According to the above document, the pharmacological effect of preferential clopidogrel hydrogen sulfate is superior to that of leprotic clopidogrel hydrogen sulfate.
  • Form I crystal forms of Clopidogrel Hydrogen Sulfate of Chemical Formula 1 are disclosed in WO 99/65915, WO 03/51362, WO 04/20443, WO 04/48385, and WO 04/81016. , WO 05/03139, WO 05/12300, WO 05/16931, WO 05/63708, WO 05/100364, WO 05/104663, WO 06/087226, WO 07/102037, WO 07/94006, WO 08/19053, and many other patents and documents.
  • WO 99/65915 discloses two forms of Clopidogrel Hydrogen Sulfate of type I and Type II, which may exist in different polymorphic crystal forms depending on stability, physical properties and preparation method. It is mentioned. In addition, a method of preparing Clopidogrel Hydrogen Sulfate Form II, which is pharmacologically equivalent and more thermodynamically stable, using Clopidogrel Hydrogen Sulfate Form I crystal form is mentioned.
  • WO 04/81016 discloses a method for preparing clopidogrel hydrogen sulfate type I by reacting clopidogrel base with sulfuric acid in a solvent such as acetone.
  • this method dissolves the clopidogrel base in acetone, stirred at 25 to 30 ° C., heated to about 50 to 52 ° C., and quenched the reaction solution to ⁇ 5 ° C. to 0 ° C. within 10 minutes after adding sulfuric acid.
  • the temperature is raised to 25 ⁇ 30 °C and stirred for 12 hours at this temperature requires a demanding reaction conditions for producing Clopidogrel hydrogen sulfate type I, the reaction yield is very low, about 62%.
  • reaction time requires a long time of more than 12 hours, and the thermodynamically stable clopidogrel hydrogen sulfate due to the heating process during the reaction.
  • Mixed crystal forms of type II can be produced.
  • Korean Unexamined Patent Publication No. 2008-0060420 discloses a method for preparing clopidogrel hydrogen sulfate Form I crystal form using an alcoholic solvent such as 2-butanol and cyclohexane in a mixing ratio of 3: 7 to 7: 3. Is presented.
  • clopidogrel hydrogen sulfate prepared by this method is difficult to use industrially because it is difficult to formulate because the particles are very small in powder form and do not have a uniform form.
  • Clopidogrel Hydrogen Sulfate Form I crystal form is prepared by using MTBE (methyl-t-butylether) as a solvent and adding formic acid or acetic acid to obtain a cooled solution.
  • MTPI cooled to -10 ° C and sulfuric acid was added to -5 ° C in a mixture where sulfuric acid was added so as not to exceed -1 ° C.
  • the reaction mixture should be heated to a temperature of 30 degrees or more at 0 ° C. for more than 20 hours to proceed with the reaction.
  • the Clopidogrel hydrogen sulfate produced in this way is difficult to formulate due to the small particles in the form of powder (powder) is difficult to use industrially.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 2007-0106674 discloses a method for preparing clopidogrel hydrogen sulfate type I crystal form using a carboxylic acid such as glacial acetic acid as a solubilizing solvent and an aliphatic ether such as diisopropyl ether as an antisolvent.
  • this method has a problem in terms of economic and environmental aspects by using an excess of 5 times the solvent and 40 times the antisolvent in the weight ratio of clopidogrel base, and has a problem in that the reaction should proceed for a long time of 16 hours or more.
  • the Clopidogrel hydrogen sulfate produced in this way is a mixed crystalline form of Form I and II, in which a considerable amount of Form II crystalline form is mixed, not the Form I crystalline form shown in the above document.
  • the conventional method for producing clopidogrel hydrogen sulfate type I has a low yield and requires difficult reaction conditions such as warming and rapid cooling, which may cause an obstacle in reaction equipment and industrialization.
  • a long reaction time is required, and thus the Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I thus prepared has no pharmaceutically useful particle size, particle uniformity and shape.
  • USP contains (+)-(S)-(o-chlorophenyl) -6,7-dihydro-thieno [3,2-c] pyridine-5- (4H) -acetic acid (impurity).
  • A) methyl- ( ⁇ )-(o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-thieno [2,3-c] pyridine-6 (7H) -acetatehydrogen sulfate (impurity B), methyl- (-)-(R)-(o-chlorophenyl) -6,7-dihydro-thieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetatehydrogen sulfate (impurity C) and unknown ) Clopidogral impurities are listed.
  • the present inventors provide a novel method for preparing clopidogrel hydrogen sulfate type I, which is a problem of preparing conventional clopidogrel hydrogen sulfate type I, low yield and demanding reaction conditions, the use of excess solvent, and a long time reaction. It solved the necessary problems such as time, and prepared Clopidogrel hydrogen sulfate I-type having a pharmaceutically useful particle size and uniform spherical particle form, which is a raw material suitable for formulation, containing less than 0.1% impurities.
  • the present invention solves the necessary problems in preparing Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I, such as conventional low yield and demanding reaction conditions, the use of excess solvent, long reaction time, and is suitable for formulating Clopidogrel Hydrogen Sulfate I. It is to provide a method of manufacturing a mold.
  • the present invention provides a method for preparing clopidogrel hydrogen sulfate salt type I having a large particle size suitable for formulation and containing not more than 0.1% of impurities.
  • the present invention also provides clopidogrel hydrogen sulfate type I prepared by the above production method.
  • Clopidogrel hydrogen sulfate type I is represented by the following formula (1).
  • the present invention comprises the steps of dissolving clopidogral base in a solvent 2-butanol;
  • Clopidogrel hydrogen sulfate type I comprises the step of adding sulfuric acid to the cooled solution and maintaining while keeping 0 to 15 °C.
  • Clopidogrel bases can be obtained by the methods described in WO 99/65915, commercial methods and the like.
  • the clopidogrel base is dissolved in 7 to 20 times 2-butanol.
  • the solution in which the clopidogrel base is dissolved requires a cooling step.
  • 0.5-3 times the volume of acetic acid, formic acid or propionic acid is added, stirred and cooled.
  • 0-15 degreeC is preferable, More preferably, it is 5-10 degreeC.
  • sulfuric acid is added to the cooled solution, the total solution temperature should not exceed 15 ° C.
  • sulfuric acid is added to the cooled solution to produce clopidogrel hydrogen sulfate type I.
  • the total solution temperature should not exceed 15 ° C, and it is preferable to stir at 0 to 15 ° C even after adding sulfuric acid, and more preferably at 10 to 15 ° C. It is particularly preferable that the production according to the invention is carried out within a range in which a constant temperature is maintained. When the stirring temperature after adding sulfuric acid exceeds 20 ° C., a problem may occur that Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type II is produced.
  • the production method according to the present invention is very commercially very useful for mass production of Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I due to the mild reaction conditions, relatively short reaction time, excellent reaction yield and purity.
  • clopidogrel hydrogen sulfate salt type I having a particle size of 100 ⁇ m or more from the production method according to the invention can be prepared, as shown in Figure 4 shows a uniform spherical shape.
  • the crystalline form according to the present invention has good fluidity, large particle size, suitable for formulation, such as tableting and hardness, and when formulated, disintegration and elution are rapid, leading to rapid expression of the drug.
  • Clopidogrel hydrogen sulfate type I containing 0.1% or less impurities from the manufacturing method according to the present invention is prepared, when producing Clopidogrel hydrogen sulfate type I as shown in Table 1, USP Listed (+)-(S)-(o-chlorophenyl) -6,7-dihydro-thieno [3,2-c] pyridine-5- (4H) -acetic acid (impurity A), methyl- ( ⁇ )-(o-chlorophenyl) -4,5-dihydro-thieno [2,3-c] pyridine-6 (7H) -acetate hydrogen sulfate (impurity B), methyl-(-)-( Contains less than 0.1% impurities of R)-(o-chlorophenyl) -6,7-dihydro-thieno [3,2-c] pyridine-5 (4H) -acetatehydrogen sulfate (Impurity C) .
  • Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I having a particle size of 100 ⁇ m or more is prepared from the preparation method according to the present invention, so that tableting and hardness are suitable for formulating, and when formulated, disintegration and elution are rapid, resulting in rapid expression of the drug.
  • Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I containing formulations can be prepared.
  • clopidogrel hydrogen sulfate type I containing 0.1% or less of impurities is prepared from the production method according to the present invention, thereby producing clopidogrel hydrogen sulfate type I from which impurities are removed.
  • the present invention has a mild reaction conditions, a relatively short reaction time, and excellent reaction yield and purity are very useful commercially.
  • Example 1 is an X-ray powder diffraction (XRPD) result of clopidogrel hydrogen sulfate type I prepared according to Example 1.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • FIG. 3 is an infrared spectroscopy (FT-IR) result of clopidogrel hydrogen sulfate type I prepared according to Example 1.
  • FT-IR infrared spectroscopy
  • FIG. 4 is a micrograph of clopidogrel hydrogen sulfate type I prepared according to Example 1.
  • FIG. 4 is a micrograph of clopidogrel hydrogen sulfate type I prepared according to Example 1.
  • FIG. 5 is the particle size of Clopidogrel Hydrogen Sulfate Form I prepared according to Example 1.
  • Clopidogrel hydrogen sulfate type I was prepared by the preparation method of Example 1 according to the present invention, Comparative Example 1 was prepared Clopidogrel hydrogen sulfate type II It became.
  • the type I according to the present invention has a spherical shape of a uniform shape.
  • Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I and commercial Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I prepared according to Example 1 of the present invention were wetted using a MasterSizer 2000. Measured and shown in Figure 5 and Table 2.
  • the particle size of clopidogral hydrogen sulfate salt type I prepared according to Example 1 of the present invention has a large particle size of 100 ⁇ m or more, while currently available clopidogral hydrogen sulfate (Product of Dr. reddy) confirmed that it had a particle size of 100 micrometers or less.
  • the tableting powder was prepared by mixing at a ratio of 30% raw material, 30% straight mannitol, 30% microcrystalline cellulose, 8% low-substituted hydroxypropyl cellulose, and 2% magnesium stearate.
  • the clopidogral hydrogen sulfate type I of Example 1 prepared according to the present invention when tableted to a thickness of 4.00 mm has a hardness of 11.3 and is currently marketed as clopidogral hydrogen sulfate (Dr better than 10.4).
  • clopidogrel hydrogen sulfate type I currently on the market, although the tableting impairment of capping occurs, the clopi of Example 1 prepared according to the present invention It can be seen that the formulation having excellent hardness is prepared in the case of dogl hydrogen sulfate type I without tableting disorder.
  • Example 1 of the present invention In order to confirm the dissolution of the commercial product (Dr.reddy Co., Ltd.) and the formulation using the crystalline form of Example 1 of the present invention, the dissolution rate at pH 2.0 was confirmed under conditions of USP Clopidogrel Tablet.
  • Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I As shown in Table 4, 80.8% of Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I, which is currently commercially available, was eluted with 91.3% of Clopidogrel Hydrogen Sulfate Type I of Example 1 prepared according to the present invention. It turns out that elution is more excellent.

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Abstract

본 발명은 큰 입자 크기를 가지며 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법 및 이에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조방법에 의해서 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 약제학적으로 유용한 입자 크기와 균일한 구형의 입자형태를 가질 수 있도록 제조되며, 불순물을 0.1%이하로 함유되도록 제조될 수 있다.

Description

클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 제조방법
본 발명은 큰 입자 크기를 가지며 0.1% 이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법 및 이에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형에 관한 것이다.
클로피도그랠 황산수소염은 항혈소판 활성을 갖고 있어 협심증, 부정맥, 말초동맥 폐쇄증, 뇌졸증, 뇌동맥 경화증, 심근경색등의 혈소판 관련 혈관질환의 치료에 유용하게 사용되고 있으며, 화학명이 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)아세테이트 비설페이트로 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2010007321-appb-I000001
클로피도그랠 황산수소염은 유럽공개특허공보 EP 281,459호에 최초 기술되어있으며, 클로피도그랠 황산수소염의 제조방법과 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형의 제조방법을 제시하고 있다. 상기 문헌에 따르면 좌선성 클로피도그랠 황산수소염보다 우선성 클로피도그랠 황산수소염의 약리적 효과가 우수하다.
또한, 상기 화학식 1의 클로피도그랠 황산수소염의 I형 결정형은 국제공개특허공보 WO 99/65915호, WO 03/51362호, WO 04/20443호, WO 04/48385호, WO 04/81016호, WO 05/03139호, WO 05/12300호, WO 05/16931호, WO 05/63708호, WO 05/100364호, WO 05/104663호, WO 06/087226호, WO 07/102037호, WO 07/94006호, WO 08/19053호 등 수많은 특허와 문헌들에 개시되어 있다.
국제공개특허공보 WO 99/65915호에는 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 클로피도그랠 황산수소염의 2가지 형태가 제시되어 있으며, 안정성, 물성 및 제조방법에 따라 서로 다른 상이한 다형체 결정형태로 존재할 수 있다고 언급되어 있다. 또한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 이용하여 약제학적으로 동등한 약효를 가지며 열동력학적으로 보다 안정한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형을 제조하는 방법에 대해 언급되어 있다.
그러나, 국제공개특허공보 WO 04/81016호, WO 04/20443호 등 많은 특허와 문헌에 따르면, 국제공개특허공보 WO 99/65915호에서 언급한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 제조하는 방법은 Ⅱ형을 제조하는 방법과 매우 유사하며 제조방법상 열동력학적으로 보다 안정한 Ⅱ형으로 반응이 우월하게 진행되어 Ⅱ형 또는 Ⅰ형과 Ⅱ형의 혼합결정형이 생성될 수 있음을 지적하고 있다.
국제공개특허공보 WO 04/81016호에는 클로피도그랠 염기를 아세톤과 같은 용매 하에서 황산과 반응시켜 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법은 클로피도그랠 염기를 아세톤에 용해시켜 25~30℃에서 교반한 후 약 50~52℃로 가열하고 황산을 가한 후 10분 이내에 반응액을 -5℃~0℃로 급냉시킨다. 그리고 다시 25℃~30℃로 승온시키고 이 온도에서 12시간동안 교반하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 제조하는 까다로운 반응조건이 필요하며, 반응수율이 약 62%로 매우 저조하다. 또한 반응 중 가온공정과 급냉공정의 급격한 온도변화가 필요하여 반응장비 및 산업화에 장애를 초래할 수 있으며, 12시간 이상의 장시간 반응시간이 필요하고 반응중 가온공정이 있어 열역학적으로 안정한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형의 혼합결정형이 생성될 수 있다.
대한민국 공개특허공보 제2008-0060420호에는 2-부탄올과 같은 알코올성 용매와 반용매로써 시클로헥산을 3:7 내지 7:3의 혼합비율로 사용하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법으로 제조한 클로피도그랠 황산수소염은 분말(powder) 형태로 입자가 매우 작고, 균일한 형태를 갖지 못하여 제형화가 어렵기 때문에 산업적으로 이용하기가 어렵다.
대한민국 공개특허공보 제2008-0055860호에 따르면 MTBE(메틸-t-부틸에테르)를 용매로 사용하고 냉각된 용액을 얻기 위해 포름산 또는 아세트산을 첨가하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 제조한다. 이 방법은 -10℃로 냉각된 MTBE에 황산을 -1℃를 초과하지 않도록 첨가한 혼합물에 -5℃로 혼합하여 냉각된 클로피도그랠염기와 MTBE를 용해시키고, -5℃로 냉각하여 이 온도에 도달했을 때 아세트산을 첨가한 혼합물을 1시간 동안 0℃를 유지하면서 첨가해야 하는 까다로운 반응조건이 필요하다. 또한 반응혼합물을 0℃에서 3시간 이상, 30도의 온도로 가열하여 20시간 이상의 장시간에 걸쳐 반응을 진행시켜야 한다. 또한 이렇게 생성된 클로피도그랠 황산수소염은 분말(powder) 형태로 입자가 작아 제형화 하기가 어려워 산업적으로 이용하기가 어렵다.
대한민국 공개특허공보 제2007-0106674호에는 가용화 용매로 빙초산과 같은 카르복실산을 사용하고 반용매로 디이소프로필 에테르와 같은 지방족 에테르를 사용하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법은 클로피도그랠 염기의 무게비로 용매 5배, 반용매 40배의 과량의 용매를 사용하여 경제적 및 환경적 측면에서 문제가 있으며, 16시간 이상의 장시간 동안 반응을 진행시켜야 하는 문제점이 있다. 또한 이렇게 생산된 클로피도그랠 황산수소염은 상기 문헌에서 제시한 Ⅰ형 결정형이 아닌 상당량의 Ⅱ형 결정형이 혼합된 Ⅰ형과 Ⅱ형의 혼합결정형이다.
상기에서 살펴 본 바와 같이, 종래의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법은 수율이 낮고, 가온과 급격한 냉각 등의 까다로운 반응조건 등이 필요하여 반응장비 및 산업화에 장애를 초래할 수 있다. 또한 장시간의 반응시간이 필요하며, 이렇게 제조한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 약제학적으로 유용한 입자 크기, 입자 균일도 및 형상을 가지지 못했다.
또한, 미국약전(USP)에는 (+)-(S)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-(4H)-아세트산(불순물 A), 메틸-(± )-(o-클로로페닐)-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-아세테이트하이드로겐 설페이트(불순물 B), 메틸-(-)-(R)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트하이드로겐 설페이트(불순물 C)와 미지(unknown)의 클로피도그랠 불순물이 등재되어 있다.
따라서 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하기 위한 유용한 입자 크기, 입자 균일도 및 형상과 불순물을 함유하지 않는 새로운 제조방법이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 새로운 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법을 제공함으로써 종래의 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하는 문제점인 낮은 수율과 까다로운 반응조건, 과량의 용매의 사용, 장시간의 반응시간 등의 필요한 문제점을 해결하였으며, 제제화에 적합한 원료인 약제학적으로 유용한 입자 크기와 균일한 구형의 입자형태를 가지며, 불순물을 0.1%이하로 함유되는 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하였다.
본 발명은 종래 낮은 수율과 까다로운 반응조건, 과량의 용매의 사용, 장시간의 반응시간 등의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형 제조시의 필요한 문제점을 해결하고, 제제화에 적합한 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 방법에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 제제화에 적합한 큰 입자크기를 가지며, 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제공한다.
본 발명에 따른 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 하기 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2010007321-appb-I000002
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 클로피도그랠 염기를 용매인 2-부탄올에 용해하는 단계;
상기 용액에 반용매로 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산을 가하여 필수적으로 0 내지 15℃에서 냉각하는 단계; 및
냉각된 용액에 황산을 가하고 0 내지 15℃를 유지하며 교반시키는 단계를 포함하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형의 제조방법을 제공한다.
클로피도그랠 염기는 국제공개특허공보 WO 99/65915호에 기재된 방법 또는 상업적인 방법 등에 의해 입수할 수 있다.
본 발명에 의한 클로피도그렐 염기의 용해시키는 단계에서는 7 내지 20배의 2-부탄올에 클로피도그렐 염기를 용해시킨다.
상기 클로피도그렐 염기를 용해시킨 용액은 냉각단계를 필요로 하는데, 본 발명에서는 0.5 내지 3배의 부피양의 아세트산, 포름산 또는 프로피온산을 가하고 교반하며 냉각시킨다. 이때, 냉각 온도는 0 내지 15℃가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 5 내지 10℃이다. 냉각된 용액에 황산을 가할 때에는 용액 전체 온도가 15℃를 초과하지 않는 상태이어야 한다.
또한, 본 발명은 상기 냉각시킨 용액에 황산을 가하여 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ 형을 제조한다. 황산을 첨가함에 있어서, 용액 전체 온도가 15℃를 초과하지 않는 상태이어야 하며, 황산을 가한 후에도 0 내지 15℃에서 교반하는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 10 내지 15℃에서 교반하는 것이다. 본 발명에 따른 제조는 일정온도가 유지되는 범위 내에서 행해지는 것이 특히 바람직하다. 황산을 가한 후의 교반 온도가 20℃를 초과하는 때에는 클로피도그랠 황산수소염 II형이 제조되는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에서 황산을 적가하여 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 시클로헥산으로 세척하여 얻어진 결정을 40℃ 진공 건조하여, 최종적으로 높은 수율로 순수하고 제제학적으로 유용한 입자 크기와 모양을 갖는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 반응조건이 온화하고, 반응시간이 비교적 짧으며, 반응수율 및 순도가 우수하여 클로피도그랠 황산수소염 I형의 대량 생산에 상업적으로 매우 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법으로부터 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I 형을 제조할 수 있으며, 도 4에 나타난 바와 같이 균일한 구형을 나타낸다. 본 발명에 따른 결정형은 유동성이 좋으며, 입자 크기가 커서 타정성 및 경도 등이 제제화에 적합하고, 제제화할 경우 붕해 및 용출이 빨라 약효의 발현이 신속하다.
아울러, 본 발명에 따른 제조방법으로부터 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형이 제조되며, 표 1에 나타난 바와 같이 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하였을 때, USP에 등재되어 있는 (+)-(S)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-(4H)-아세트산(불순물 A), 메틸-(± )-(o-클로로페닐)-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-아세테이트 하이드로겐 설페이트(불순물 B), 메틸-(-)-(R)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트하이드로겐 설페이트(불순물 C)의 불순물이 0.1% 이하로 함유된다.
본 발명에 따른 제조방법으로부터 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I 형이 제조됨으로써, 타정성 및 경도 등이 제제화에 적합하고, 제제화할 경우 붕해 및 용출이 빨라 약효의 발현이 신속한 클로피도그랠 황산수소염 I 형 함유 제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법으로부터 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형이 제조됨으로써, 불순물이 제거된 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조할 수 있다.
아울러, 본 발명은 반응조건이 온화하고, 반응시간이 비교적 짧으며, 반응수율 및 순도가 매우 우수하여 상업적으로 매우 유용하게 이용된다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 X선 분말회절(XRPD) 결과이다.
도 2은 비교예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형의 X선 분말회절(XRPD) 결과이다.
도 3는 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 적외선 분광(FT-IR) 결과이다.
도 4는 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 현미경 사진이다.
도 5는 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 입자 크기이다.
이하 본 발명의 실시예를 통하여 발명의 내용을 상세히 설명하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명의 예시이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1> 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 900ml의 2-부탄올에 녹인 후 100ml의 아세트산을 가하여 용해시킨 후 냉각하였다. 15℃ 이하를 유지하면서 진한황산(98% 황산) 16.5ml를 서서히 적가한 후 10~15℃에서 10시간동안 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 120g의 순수한클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻었다(수율 92%).
<실시예 2> 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 1300ml의 2-부탄올에 녹인 후 200ml의 포름산을 가하여 용해시킨 후 냉각하였다. 15℃ 이하를 유지하면서 진한황산(98% 황산) 16.5ml를 서서히 적가한 후 13~15℃에서 12시간동안 격렬히 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 118g의 순수한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻었다(수율 85%).
<실시예 3> 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 1300ml의 2-부탄올에 녹인 후 100ml의 프로피온산을 가하여 용해시킨 후 15℃로 냉각하였다. 15℃ 이하를 유지하면서 진한황산(98% 황산) 16.5ml를 서서히 적가한 후 13~15℃에서 10시간동안 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 114g의 순수한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻었다(수율 82%).
<비교예 1> 클로피도그랠 황산수소염 II형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 900ml의 2-부탄올에 녹인 후 100ml의 아세트산을 가하고 교반하며 10℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 98% 황산 16.5ml를 서서히 적가한 후 20~25℃에서 8시간동안 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 121g의 순수한 클로피도그랠 황산수소염 II 형을 얻었다(수율 93%).
<실험예 1> 결정형의 확인
실시예 1 및 비교예 1을 통해 제조된 클로피도그랠 황산수소염의 결정형을 확인하기 위하여 X선 분말회절 및 적외선 분광을 측정하여 도 1 내지 3에 나타내었다.
도 1 및 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 제조방법에 의해서 클로피도그랠 황산수소염 I형이 제조되었으며, 비교예 1은 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형이 제조되었다.
그러므로 본 발명에서와 같이 클로피도그랠 염기를 0 내지 15℃에서 냉각하는 단계; 및 냉각된 용액에 황산을 가하고 0 내지 15℃를 유지하며 교반시키는 단계를 수행함으로써 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형의 제조됨을 알 수 있다.
<실험예 2> 순도 분석
클로피도그랠 염기와 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 순도를 확인하였다. 순도 분석은 USP 클로피도그랠 황산수소염 기준의 분석방법에 따라 HPLC를 이용하여 분석하여 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure PCTKR2010007321-appb-T000001
표 1에 의해서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 불순물을 정량한 결과, 0.1%이하의 불순물을 함유하는 고순도의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 얻을 수 있었다.
<실험예 3> 입자 형태 및 크기의 측정
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 결정형의 형태를 현미경을 통해 관찰하였다. 도 4에 나타내었다.
도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 I형은 균일한 형태의 구형 형태를 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 및 시판 중인 클로피도그랠 황산수소염 I형(Dr.reddy사의 제품)의 입자 크기는 MasterSizer 2000을 사용하여 습식방법으로 측정하여 도 5 및 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure PCTKR2010007321-appb-T000002
도 5 및 표 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 입자 크기는 100㎛ 이상의 큰 입자 크기를 갖는 반면, 현재 시판중인 클로피도그랠 황산수소염(Dr.reddy사의 제품)은 100㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 4> 타정성 시험
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형과 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염 I형(Dr.reddy사의 제품)을 로터리 타정기를 이용한 연속타정을 통해 타정하여 경도 및 타정정도를 확인하고 표 3에 나타내었다. 타정용 분말은 원료 30%, 직타형 만니톨 30%, 미결정 셀룰로오스 30%, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 8%, 스테아린산 마그네슘 2%의 비율로 혼합하여 제조하였다.
표 3
Figure PCTKR2010007321-appb-T000003
상기 표 3에 나타난 바와 같이 두께4.00mm으로 타정을 했을 때 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 경도가 11.3으로 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염(Dr.reddy사의 제품)의 10.4보다 우수하였다. 또한, 높은 압력 (두께 3.80mm~3.95mm)에서 타정하는 경우 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염 I형은 캡핑의 타정장애 현상이 발생하지만, 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 경우 타정장애 없이 우수한 경도를 갖는 제형이 제조되는 것을 알 수 있다
<실험예 5> 제제 용출 시험
시판품(Dr.reddy사의 제품)과 본 발명의 실시예 1의 결정형을 이용한 제제의 용출성을 확인하기 위해 USP Clopidogrel Tablet 기준의 조건으로 pH 2.0에서의 용출률을 확인하였다.
표 4
Figure PCTKR2010007321-appb-T000004
상기 결과의 표 4에 나타난 바와 같이 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형이 15분까지 91.3% 용출되어 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 80.8%보다 용출이 우수한 것을 알 수 있다.

Claims (11)

  1. 클로피도그랠 염기를 2-부탄올에 용해시키는 단계;
    상기 용액에 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산을 가하고 냉각하는 단계; 및
    냉각된 용액에 황산을 가하는 단계를 포함하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산을 가한 후 0 내지 15℃로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 황산을 가할 때 용액의 온도가 15℃ 이하인 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 황산을 가하고 용액의 온도가 0 내지 15℃에서 교반하는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 10 내지 15℃에서 교반하는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 2-부탄올은 클로피도그랠 염기 중량 대비 7 내지 20배의 부피양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산은 클로피도그랠 염기 중량 대비 0.5 내지 3배의 부피양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  8. 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I형
  9. 제 8 항에 있어서, 제1항에 따른 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I형.
  10. 불순물을 0.1% 이하로 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형.
  11. 제 10 항에 있어서, 제1항에 따른 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 불순물을 0.1% 이하로 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014506919A (ja) * 2011-07-12 2014-03-20 サムジン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子、これを含む薬学的組成物及びその製造方法
CN104817571A (zh) * 2014-12-31 2015-08-05 天津大学 一种制备球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的方法
CN105061459A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法
CN114369100A (zh) * 2021-12-15 2022-04-19 浙江车头制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040066917A (ko) * 2001-12-18 2004-07-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 클로피도그렐 황산수소염의 다형
KR20050058492A (ko) * 2002-08-27 2005-06-16 젠티바, 에이.에스. 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태 1의 제조 방법
KR100511238B1 (ko) * 1998-06-15 2005-08-31 사노피-아벤티스 클로피도그렐 황산수소염의 다형체 형태
KR20090086903A (ko) * 2007-04-18 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 개선된 클로피도그렐의 제조 방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100511238B1 (ko) * 1998-06-15 2005-08-31 사노피-아벤티스 클로피도그렐 황산수소염의 다형체 형태
KR20040066917A (ko) * 2001-12-18 2004-07-27 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 클로피도그렐 황산수소염의 다형
KR20050058492A (ko) * 2002-08-27 2005-06-16 젠티바, 에이.에스. 클로피도그렐 황산수소염의 결정질 형태 1의 제조 방법
KR20090086903A (ko) * 2007-04-18 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 개선된 클로피도그렐의 제조 방법

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014506919A (ja) * 2011-07-12 2014-03-20 サムジン ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド クロピドグレル硫酸水素塩の球状粒子、これを含む薬学的組成物及びその製造方法
CN103717207A (zh) * 2011-07-12 2014-04-09 三进制药株式会社 氯吡格雷硫酸氢盐球形粒子及包含此物质的药品合成物及其制造方法
CN104817571A (zh) * 2014-12-31 2015-08-05 天津大学 一种制备球形硫酸氢氯吡格雷i晶型的方法
CN105061459A (zh) * 2015-07-21 2015-11-18 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法
CN105061459B (zh) * 2015-07-21 2016-08-24 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法
WO2016161989A3 (zh) * 2015-07-21 2016-12-01 深圳信立泰药业股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷i晶型球形结晶的制备方法
CN114369100A (zh) * 2021-12-15 2022-04-19 浙江车头制药股份有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷球形晶型i的制备方法

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