KR20110047068A - 클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 - Google Patents

클로피도그랠 황산수소염 ⅰ형 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 큰 입자 크기를 가지며 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법 및 이에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법에 의해서 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 약제학적으로 유용한 입자 크기와 균일한 구형의 입자형태를 가질 수 있도록 제조되며, 불순물을 0.1%이하로 함유되도록 제조될 수 있다.
클로피도그랠 황산수소염 I형

Description

클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 제조방법{Process for preparing crystalline Form ⅠClopidogrel bisulfate}
본 발명은 큰 입자 크기를 가지며 0.1% 이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법 및 이에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형에 관한 것이다.
클로피도그랠 황산수소염은 항혈소판 활성을 갖고 있어 협심증, 부정맥, 말초동맥 폐쇄증, 뇌졸증, 뇌동맥 경화증, 심근경색등의 혈소판 관련 혈관질환의 치료에 유용하게 사용되고 있으며, 화학명이 메틸 (+)-(S)-α-(o-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)아세테이트 비설페이트로 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
Figure 112009066650073-PAT00001
클로피도그랠 황산수소염은 유럽공개특허공보 EP 281,459호에 최초 기술되어있으며, 클로피도그랠 황산수소염의 제조방법과 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형의 제조방법을 제시하고 있다. 상기 문헌에 따르면 좌선성 클로피도그랠 황산수소염보다 우선성 클로피도그랠 황산수소염의 약리적 효과가 우수하다.
또한, 상기 화학식 1의 클로피도그랠 황산수소염의 I형 결정형은 국제공개특허공보 WO 99/65915호, WO 03/51362호, WO 04/20443호, WO 04/48385호, WO 04/81016호, WO 05/03139호, WO 05/12300호, WO 05/16931호, WO 05/63708호, WO 05/100364호, WO 05/104663호, WO 06/087226호, WO 07/102037호, WO 07/94006호, WO 08/19053호 등 수많은 특허와 문헌들에 개시되어 있다.
국제공개특허공보 WO 99/65915호에는 Ⅰ형 및 Ⅱ형의 클로피도그랠 황산수소염의 2가지 형태가 제시되어 있으며, 안정성, 물성 및 제조방법에 따라 서로 다른 상이한 다형체 결정형태로 존재할 수 있다고 언급되어 있다. 또한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 이용하여 약제학적으로 동등한 약효를 가지며 열동력학적으로 보다 안정한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형을 제조하는 방법에 대해 언급되어 있다.
그러나, 국제공개특허공보 WO 04/81016호, WO 04/20443호 등 많은 특허와 문 헌에 따르면, 국제공개특허공보 WO 99/65915호에서 언급한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 제조하는 방법은 Ⅱ형을 제조하는 방법과 매우 유사하며 제조방법상 열동력학적으로 보다 안정한 Ⅱ형으로 반응이 우월하게 진행되어 Ⅱ형 또는 Ⅰ형과 Ⅱ형의 혼합결정형이 생성될 수 있음을 지적하고 있다.
국제공개특허공보 WO 04/81016호에는 클로피도그랠 염기를 아세톤과 같은 용매 하에서 황산과 반응시켜 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법은 클로피도그랠 염기를 아세톤에 용해시켜 25~30℃에서 교반한 후 약 50~52℃로 가열하고 황산을 가한 후 10분 이내에 반응액을 -5℃~0℃로 급냉시킨다. 그리고 다시 25℃~30℃로 승온시키고 이 온도에서 12시간동안 교반하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 제조하는 까다로운 반응조건이 필요하며, 반응수율이 약 62%로 매우 저조하다. 또한 반응 중 가온공정과 급냉공정의 급격한 온도변화가 필요하여 반응장비 및 산업화에 장애를 초래할 수 있으며, 12시간 이상의 장시간 반응시간이 필요하고 반응중 가온공정이 있어 열역학적으로 안정한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형의 혼합결정형이 생성될 수 있다.
대한민국 공개특허공보 제2008-0060420호에는 2-부탄올과 같은 알코올성 용매와 반용매로써 시클로헥산을 3:7 내지 7:3의 혼합비율로 사용하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법으로 제조한 클로피도그랠 황산수소염은 분말(powder) 형태로 입자가 매우 작고, 균일한 형태를 갖지 못하여 제형화가 어렵기 때문에 산업적으로 이용하기가 어렵다.
대한민국 공개특허공보 제2008-0055860호에 따르면 MTBE(메틸-t-부틸에테르)를 용매로 사용하고 냉각된 용액을 얻기 위해 포름산 또는 아세트산을 첨가하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 제조한다. 이 방법은 -10℃로 냉각된 MTBE에 황산을 -1℃를 초과하지 않도록 첨가한 혼합물에 -5℃로 혼합하여 냉각된 클로피도그랠염기와 MTBE를 용해시키고, -5℃로 냉각하여 이 온도에 도달했을 때 아세트산을 첨가한 혼합물을 1시간 동안 0℃를 유지하면서 첨가해야 하는 까다로운 반응조건이 필요하다. 또한 반응혼합물을 0℃에서 3시간 이상, 30도의 온도로 가열하여 20시간 이상의 장시간에 걸쳐 반응을 진행시켜야 한다. 또한 이렇게 생성된 클로피도그랠 황산수소염은 분말(powder) 형태로 입자가 작아 제형화 하기가 어려워 산업적으로 이용하기가 어렵다.
대한민국 공개특허공보 제2007-0106674호에는 가용화 용매로 빙초산과 같은 카르복실산을 사용하고 반용매로 디이소프로필 에테르와 같은 지방족 에테르를 사용하여 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 결정형을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법은 클로피도그랠 염기의 무게비로 용매 5배, 반용매 40배의 과량의 용매를 사용하여 경제적 및 환경적 측면에서 문제가 있으며, 16시간 이상의 장시간 동안 반응을 진행시켜야 하는 문제점이 있다. 또한 이렇게 생산된 클로피도그랠 황산수소염은 상기 문헌에서 제시한 Ⅰ형 결정형이 아닌 상당량의 Ⅱ형 결정형이 혼 합된 Ⅰ형과 Ⅱ형의 혼합결정형이다.
상기에서 살펴 본 바와 같이, 종래의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법은 수율이 낮고, 가온과 급격한 냉각 등의 까다로운 반응조건 등이 필요하여 반응장비 및 산업화에 장애를 초래할 수 있다. 또한 장시간의 반응시간이 필요하며, 이렇게 제조한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 약제학적으로 유용한 입자 크기, 입자 균일도 및 형상을 가지지 못했다.
또한, 미국약전(USP)에는 (+)-(S)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-(4H)-아세트산(불순물 A), 메틸-(± )-(o-클로로페닐)-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-아세테이트하이드로겐 설페이트(불순물 B), 메틸-(-)-(R)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트하이드로겐 설페이트(불순물 C)와 미지(unknown)의 클로피도그랠 불순물이 등재되어 있다.
따라서 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하기 위한 유용한 입자 크기, 입자 균일도 및 형상과 불순물을 함유하지 않는 새로운 제조방법이 요구되어 왔다.
이에 본 발명자들은 새로운 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법을 제공함으로써 종래의 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하는 문제점인 낮은 수율과 까다로운 반응조건, 과량의 용매의 사용, 장시간의 반응시간 등의 필요한 문제점을 해결하였으며, 제제화에 적합한 원료인 약제학적으로 유용한 입자 크기와 균일한 구형의 입자형태를 가지며, 불순물을 0.1%이하로 함유되는 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하였다.
본 발명은 종래 낮은 수율과 까다로운 반응조건, 과량의 용매의 사용, 장시간의 반응시간 등의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형 제조시의 필요한 문제점을 해결하고, 제제화에 적합한 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 상기 방법에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 제제화에 적합한 큰 입자크기를 가지며, 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법에 의해 제조되는 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제공한다.
본 발명에 따른 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 하기 화학식 1로 표시된다.
<화학식 1>
Figure 112009066650073-PAT00002
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 클로피도그랠 염기를 용매인 2-부탄올에 용해하는 단계;
상기 용액에 반용매로 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산을 가하여 필수적으로 0 내지 15℃에서 냉각하는 단계; 및
냉각된 용액에 황산을 가하고 0 내지 15℃를 유지하며 교반시키는 단계를 포함하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형의 제조방법을 제공한다.
클로피도그랠 염기는 국제공개특허공보 WO 99/65915호에 기재된 방법 또는 상업적인 방법 등에 의해 입수할 수 있다.
본 발명에 의한 클로피도그렐 염기의 용해시키는 단계에서는 7 내지 20배의 2-부탄올에 클로피도그렐 염기를 용해시킨다.
상기 클로피도그렐 염기를 용해시킨 용액은 냉각단계를 필요로 하는데, 본 발명에서는 0.5 내지 3배의 부피양의 아세트산, 포름산 또는 프로피온산을 가하고 교반하며 냉각시킨다. 이때, 냉각 온도는 0 내지 15℃가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 5 내지 10℃이다. 냉각된 용액에 황산을 가할 때에는 용액 전체 온도가 15℃를 초과하지 않는 상태이어야 한다.
또한, 본 발명은 상기 냉각시킨 용액에 황산을 가하여 클로피도그렐 황산수소염 Ⅰ 형을 제조한다. 황산을 첨가함에 있어서, 용액 전체 온도가 15℃를 초과하지 않는 상태이어야 하며, 황산을 가한 후에도 0 내지 15℃에서 교반하는 것이 바람직하며 더욱 바람직하게는 10 내지 15℃에서 교반하는 것이다. 본 발명에 따른 제조는 일정온도가 유지되는 범위 내에서 행해지는 것이 특히 바람직하다. 황산을 가한 후의 교반 온도가 20℃를 초과하는 때에는 클로피도그랠 황산수소염 II형이 제조되는 문제가 발생할 수 있다.
본 발명에서 황산을 적가하여 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 시클로헥산으로 세척하여 얻어진 결정을 40℃ 진공 건조하여, 최종적으로 높은 수율로 순수하고 제제학적으로 유용한 입자 크기와 모양을 갖는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법은 반응조건이 온화하고, 반응시간이 비교적 짧으며, 반응수율 및 순도가 우수하여 클로피도그랠 황산수소염 I형의 대량 생산에 상 업적으로 매우 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법으로부터 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I 형을 제조할 수 있으며, 도 4에 나타난 바와 같이 균일한 구형을 나타낸다. 본 발명에 따른 결정형은 유동성이 좋으며, 입자 크기가 커서 타정성 및 경도 등이 제제화에 적합하고, 제제화할 경우 붕해 및 용출이 빨라 약효의 발현이 신속하다.
아울러, 본 발명에 따른 제조방법으로부터 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형이 제조되며, 표 1에 나타난 바와 같이 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조하였을 때, USP에 등재되어 있는 (+)-(S)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5-(4H)-아세트산(불순물 A), 메틸-(± )-(o-클로로페닐)-4,5-디하이드로-티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-아세테이트 하이드로겐 설페이트(불순물 B), 메틸-(-)-(R)-(o-클로로페닐)-6,7-디하이드로-티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트하이드로겐 설페이트(불순물 C)의 불순물이 0.1% 이하로 함유된다.
본 발명에 따른 제조방법으로부터 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I 형이 제조됨으로써, 타정성 및 경도 등이 제제화에 적합하고, 제제화할 경우 붕해 및 용출이 빨라 약효의 발현이 신속한 클로피도그랠 황산수소염 I 형 함유 제제를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법으로부터 0.1%이하의 불순물을 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형이 제조됨으로써, 불순물이 제거된 클로피도그랠 황산수소염 I형을 제조할 수 있다.
아울러, 본 발명은 반응조건이 온화하고, 반응시간이 비교적 짧으며, 반응수율 및 순도가 매우 우수하여 상업적으로 매우 유용하게 이용된다.
이하 본 발명의 실시예를 통하여 발명의 내용을 상세히 설명하고자 한다. 하기 실시예는 본 발명의 예시이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
< 실시예 1> 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 900ml의 2-부탄올에 녹인 후 100ml의 아세트산을 가하여 용해시킨 후 냉각하였다. 15℃ 이하를 유지하면서 진한황산(98% 황산) 16.5ml를 서서히 적가한 후 10~15℃에서 10시간동안 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 120g의 순수한클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻었다(수율 92%).
< 실시예 2> 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 1300ml의 2-부탄올에 녹인 후 200ml의 포름산을 가하여 용해시킨 후 냉각하였다. 15℃ 이하를 유지하면서 진한황산(98% 황산) 16.5ml를 서서히 적가한 후 13~15℃에서 12시간동안 격렬히 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 118g의 순수한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻었다(수율 85%).
< 실시예 3> 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 1300ml의 2-부탄올에 녹인 후 100ml의 프로피온산을 가하여 용해시킨 후 15℃로 냉각하였다. 15℃ 이하를 유지하면서 진한황산(98% 황산) 16.5ml를 서서히 적가한 후 13~15℃에서 10시간동안 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 114g의 순수한 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형을 얻었다(수율 82%).
< 비교예 1> 클로피도그랠 황산수소염 II 형의 제조
클로피도그랠 염기 100g을 900ml의 2-부탄올에 녹인 후 100ml의 아세트산을 가하고 교반하며 10℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 98% 황산 16.5ml를 서서히 적가한 후 20~25℃에서 8시간동안 교반하였다. 교반 후 생성된 고체를 여과하고 100ml의 시클로헥산으로 세척하고 얻어진 결정을 40℃ 진공건조하여 121g의 순수한 클로피도그랠 황산수소염 II 형을 얻었다(수율 93%).
< 실험예 1> 결정형의 확인
실시예 1 및 비교예 1을 통해 제조된 클로피도그랠 황산수소염의 결정형을 확인하기 위하여 X선 분말회절 및 적외선 분광을 측정하여 도 1 내지 3에 나타내었다.
도 1 및 도 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1의 제조방법에 의해서 클로피도그랠 황산수소염 I형이 제조되었으며, 비교예 1은 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형이 제조되었다.
그러므로 본 발명에서와 같이 클로피도그랠 염기를 0 내지 15℃에서 냉각하는 단계; 및 냉각된 용액에 황산을 가하고 0 내지 15℃를 유지하며 교반시키는 단계를 수행함으로써 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형의 제조됨을 알 수 있다.
< 실험예 2> 순도 분석
클로피도그랠 염기와 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 순도를 확인하였다. 순도 분석은 USP 클로피도그랠 황산수소염 기준의 분석방법에 따라 HPLC를 이용하여 분석하여 표 1에 나타내었다.
Figure 112009066650073-PAT00003
표 1에 의해서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 불순물을 정량한 결과, 0.1%이하의 불순물을 함유하는 고순도의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형을 얻을 수 있었다.
< 실험예 3> 입자 형태 및 크기의 측정
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 결정형의 형태를 현미경을 통해 관찰하였다. 도 4에 나타내었다.
도 4에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 I형은 균일한 형태의 구형 형태를 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
또한, 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형 및 시판 중인 클로피도그랠 황산수소염 I형(Dr.reddy사의 제품)의 입자 크기는 MasterSizer 2000을 사용하여 습식방법으로 측정하여 도 5 및 표 2에 나타내었다.
Figure 112009066650073-PAT00004
도 5 및 표 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 입자 크기는 100㎛ 이상의 큰 입자 크기를 갖는 반면, 현재 시판중인 클로피도그랠 황산수소염(Dr.reddy사의 제품)은 100㎛ 이하의 입자 크기를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
< 실험예 4> 타정성 시험
본 발명의 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형과 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염 I형(Dr.reddy사의 제품)을 로터리 타정기를 이용한 연속타정을 통해 타정하여 경도 및 타정정도를 확인하고 표 3에 나타내었다. 타정용 분말은 원료 30%, 직타형 만니톨 30%, 미결정 셀룰로오스 30%, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 8%, 스테아린산 마그네슘 2%의 비율로 혼합하여 제조하였다.
Figure 112009066650073-PAT00005
상기 표 3에 나타난 바와 같이 두께4.00mm으로 타정을 했을 때 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형은 경도가 11.3으로 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염(Dr.reddy사의 제품)의 10.4보다 우수하였다. 또한, 높은 압력 (두께 3.80mm~3.95mm)에서 타정하는 경우 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염 I형은 캡핑의 타정장애 현상이 발생하지만, 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 경우 타정장애 없이 우수한 경도를 갖는 제형이 제조되는 것을 알 수 있다
< 실험예 5> 제제 용출 시험
시판품(Dr.reddy사의 제품)과 본 발명의 실시예 1의 결정형을 이용한 제제의 용출성을 확인하기 위해 USP Clopidogrel Tablet 기준의 조건으로 pH 2.0에서의 용출률을 확인하였다.
Figure 112009066650073-PAT00006
상기 결과의 표 4에 나타난 바와 같이 본 발명에 따라 제조된 실시예 1의 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형이 15분까지 91.3% 용출되어 현재 시판되고 있는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 80.8%보다 용출이 우수한 것을 알 수 있다.
도 1은 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 X선 분말회절(XRPD) 결과이다.
도 2은 비교예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅱ형의 X선 분말회절(XRPD) 결과이다.
도 3는 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 적외선 분광(FT-IR) 결과이다.
도 4는 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 현미경 사진이다.
도 5는 실시예 1에 따라 제조된 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 입자 크기이다.

Claims (11)

  1. 클로피도그랠 염기를 2-부탄올에 용해시키는 단계;
    상기 용액에 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산을 가하고 냉각하는 단계; 및
    냉각된 용액에 황산을 가하는 단계를 포함하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ 형의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산을 가한 후 0 내지 15℃로 냉각시키는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 황산을 가할 때 용액의 온도가 15℃ 이하인 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 황산을 가하고 용액의 온도가 0 내지 15℃에서 교반하는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 10 내지 15℃에서 교반하는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 2-부탄올은 클로피도그랠 염기 중량 대비 7 내지 20배의 부피양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 I형의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 아세트산 또는 포름산 또는 프로피온산은 클로피도그랠 염기 중량 대비 0.5 내지 3배의 부피양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 클로피도그랠 황산수소염 Ⅰ형의 제조방법.
  8. 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I형
  9. 제 8 항에 있어서, 제1항에 따른 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 100㎛ 이상의 입자 크기를 갖는 클로피도그랠 황산수소염 I형.
  10. 불순물을 0.1% 이하로 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형.
  11. 제 10 항에 있어서, 제1항에 따른 제조방법으로 제조되는 것을 특징으로 하는 불순물을 0.1% 이하로 함유하는 클로피도그랠 황산수소염 I형.
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