WO2019004639A1 - 콜린알포세레이트 고체 입자의 제조방법, 이로부터 제조된 콜린알포세레이트 고형제 및 콜린알포세레이트 입자 - Google Patents

콜린알포세레이트 고체 입자의 제조방법, 이로부터 제조된 콜린알포세레이트 고형제 및 콜린알포세레이트 입자 Download PDF

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choline
peak
alfoscerate
particles
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황순욱
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엔자이텍 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing choline alfoscerate solid containing a step of phase-inversion by mixing choline alfoscerate in liquid phase with an organic solvent.
  • Choline alfoscerate is a compound represented by the following formula 1 and is excellent in the treatment of senile depression such as secondary symptoms due to cerebrovascular deficiency and senile cognitive disorders such as degenerative or degenerative inner mental mental syndrome, Is known as a substance. Choline alfoscerate promotes the production of acetylcholine, a neurotransmitter in the brain, thereby normalizing the function of the damaged neurons and the abnormalities of the cholinergic system due to the lack of acetylcholine.
  • choline alfoscerate is mostly manufactured and sold in the form of soft capsules containing choline alfoscerate in liquid form.
  • choline alfoscerate is likely to migrate to a water-soluble soft gelatin capsule over time, requires a separate capsule manufacturing facility at the time of manufacture, and has a problem of deterioration due to microorganisms.
  • gelatin capsules are difficult to keep due to moisture and heat.
  • the size of the preparation is too large as compared with the content of choline alfoscerate, which makes it difficult to take the capsule.
  • Korean Patent Registration No. 10-1172699 discloses a method of adsorbing choline alfoscerate in liquid form on magnesium aluminum silicate, granulating microcrystalline cellulose, and then adding an excipient to the tablet.
  • a method of adsorbing choline alfoscerate in liquid form on magnesium aluminum silicate, granulating microcrystalline cellulose, and then adding an excipient to the tablet has a problem that the size of the tablet is excessively increased due to the volume of the magnesium aluminum silicate and the excipient, and the step is relatively complicated and it is difficult to commercialize it.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 10-1172699
  • the method for producing choline alfoscerate particles according to the present invention includes a step of converting choline alfoscerate and an organic solvent into choline alfoscerate particles.
  • the choline alfoscerate particles are characterized in that X-ray diffraction analysis shows that the 2? Diffraction angles are 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 19.8 ⁇ 0.2 °, 25.3 0.0 > 0.2 < / RTI > and 40.4 +/- 0.2 degrees.
  • the ratio of the intensity of the 13.7 to 15.0 DEG peak to the intensity of 19.5 to 20.5 DEG peak may be 1: 1.5 to 3.
  • the choline alpocellate particles may have an endothermic initiation temperature of 100 to 150 ° C and an endothermic temperature of 120 to 160 ° C at a differential scanning calorie.
  • the organic solvent may be one or more selected from methanol, ethanol, isopropanol, hexane, acetone, ethyl acetate and acetonitrile.
  • the weight ratio of choline alfoscerate: organic solvent to be mixed in the phase conversion step in the method of preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may be 1: 1.5 to 5.
  • the method of preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may further include a drying step of lowering the moisture content of the choline alfoscerate before the phase transformation step to 8 wt% or less.
  • the phase conversion step may be performed at 30 to 60 ° C.
  • the phase transformation step may be performed for 10 minutes to 12 hours.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may include an addition step of mixing the excipient after the phase transformation step and at least one additive selected from the lubricant.
  • the excipient and glidant to be mixed in the adding step may be 0.01 to 30 parts by weight based on 100 parts by weight of choline alfoscerate.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may include directly titrating the product of the addition step by a tablet method.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may further include a coating step of coating the tablets after the tableting step.
  • the coating agent may be contained in an amount of 1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of choline alfoscerate in the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention provides a choline alfoscerate solid agent, and the choline alfoscerate solid agent according to the present invention may be one prepared by the method for producing choline alfoscerate solid agent according to an embodiment of the present invention.
  • the present invention also provides choline alfoscerate particles, wherein the choline alfoscerate crystals according to the present invention are characterized in X-ray diffraction analysis that the 2? Diffraction angles are 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 19.8 ⁇ 0.2 °, 25.3 ⁇ 0.2 Deg.] And 40.4 [deg.] - 0.2 [deg.].
  • the choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention may have a particle size of 5 to 50 mu m.
  • the choline alfoscerate particles according to one embodiment of the present invention include a peak of 15.6 ⁇ 0.2 °, and the intensity of a peak of 14.2 ⁇ 0.2 ° peak: a peak intensity of 15.6 ⁇ 0.2 ° can be 1: 0.65 to 1.3.
  • the choline alfoscerate particles according to one embodiment of the present invention comprise a peak of 26.1 ⁇ 0.2 °, and the intensity of a peak of 14.2 ⁇ 0.2 ° peak: 26.1 ⁇ 0.2 ° peak can be 1: 0.75 to 1.2.
  • the choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention include a peak of 40.4 ⁇ 0.2 °, and the intensity of a peak of 14.2 ⁇ 0.2 ° peak: a peak intensity of 40.4 ⁇ 0.2 ° may be 0.05 to 0.3.
  • the method for producing choline alfoscerate solid according to the present invention is a method for producing choline alfoscerate by mixing choline alfoscerate in a liquid state with an organic solvent to effect phase change to prepare choline alfoscerate, It is advantageous in that the preparation is made by a direct tableting method other than the granulation method, thereby reducing the size of the preparation, thereby remarkably improving convenience of use, and not using liquid choline alfoscerate.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of X-ray analysis of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of differential scanning calorimetry of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram showing a microscopic analysis result of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of differential scanning calorimetry of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of X-ray rotation analysis of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of differential scanning calorimetry of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of X-ray rotation analysis of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a graph showing the results of differential scanning calorimetry of choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention.
  • Choline alfoscerate is known as a substance that promotes the production of acetylcholine and has effects on various diseases. Such choline alfoscerate is in most cases sold as a soft capsule containing a liquid phase component. However, the soft capsules have various problems such as deterioration and difficulty in storage due to moisture and heat, and there is a problem that the size of the preparation is too large compared to the content of choline alfoscerate, which makes it difficult to take. In order to overcome this problem, it has been known that choline alfoscerate is mixed with various compounds to prepare a solid phase. However, even in such a case, there is a problem that the size of the tablet increases due to the amount of the compound added .
  • the Applicant has thus conducted a long-term study to develop a process for preparing choline alfoscerate tablets which overcomes the problems of the conventional liquid phase.
  • choline alfoscerate solids by phase change when choline alfoscerate and an organic solvent were mixed and stirred, and solid formulations can be prepared by direct tabletting with general additives using such solids
  • solid formulations can be prepared by direct tabletting with general additives using such solids
  • the present invention relates to a method for producing choline alfoscerate solid containing a choline alfoscerate and an organic solvent, and converting the choline alfoscerate into choline alfoscerate particles.
  • the stability of the choline alfoscerate solid is better than that of the conventional liquid, and it is possible to prepare the solid product with a comparatively small size, which is easy to take.
  • the 2? Diffraction angles were 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 15.6 ⁇ 0.2 °, 19.8 ⁇ 0.2 °, 25.3 ⁇ 0.2 ° and 40.4 Peaks can be seen at ⁇ 0.2 °.
  • the intensity ratio of the peak of 14.2 ⁇ 0.2 ° peak: 19.8 ⁇ 0.2 ° peak may be 1: 1.5 to 3 .
  • the choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention are characterized in that the endothermic initiation temperature is from 100 to 150 ° C and the endothermic temperature is from 120 to 160 ° C in differential scanning calorimetry (DSC). Due to such thermal properties, there is an advantage that the choline alfoscerate particulate phase can be stably retained even after storage for a long period of time.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the organic solvent may be one or more selected from methanol, ethanol, isopropanol, hexane, acetone, ethyl acetate and acetonitrile. Further, when two or more organic solvents are used, an organic solvent may be added or an organic solvent may be added in sequence, but the present invention is not limited thereto.
  • the phase transformation when the phase transformation is carried out using the above-mentioned organic solvent, choline alfoscerate particles obtained by phase transformation can be obtained at a high yield of 92% There is an advantage that it can be obtained. By virtue of this advantage, the productivity can be further improved by minimizing the choline alfoscerate lost during the phase transformation process.
  • the phase conversion step may include an alcohol mixing step in which choline alfoscerate and alcohol are mixed; And a non-alcohol solvent mixing step of mixing the non-alcohol solvent after the alcohol mixing step.
  • the phase conversion step can be performed at a high speed while obtaining a high yield of 92% or more.
  • the alcohol to be mixed in the alcohol mixing step may be one or two or more selected from methanol, ethanol and isopropanol
  • the non-alcoholic solvent to be mixed in the non-alcohol solvent mixing step may be selected from hexane, acetone and ethyl acetate One or two or more.
  • the weight ratio of choline alfoscerate: organic solvent mixed in the phase conversion step according to an embodiment of the present invention may be 1: 1.5 to 5.
  • the sum of the added alcohol and non-alcohol solvent may satisfy the above-described numerical range. In the above-mentioned range, there is an advantage that the choline alfoscerate in a liquid state can be sufficiently phase-converted into a solid phase while choline alfoscerate lost in a small amount in an organic solvent can be minimized.
  • the phase conversion step may be performed at 30 to 60 ° C, preferably 40 to 55 ° C. It is possible to prevent the problem that choline alfoscerate is lost due to an increase in solubility due to an excessively high temperature while promoting phase transformation within the above-mentioned temperature range.
  • the phase conversion step may be performed for 10 minutes to 12 hours, preferably 2 hours to 8 hours, from the viewpoint of ensuring process efficiency while sufficiently converting choline alfoscerate to a solid phase.
  • the present invention is not limited thereto It is not.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention includes a drying step of lowering the moisture content of choline alfoscerate before the phase transformation step to 8 wt% or less, specifically 5 wt% or less . It is possible to prevent the choline alfoscerate particles obtained by such a drying step from being easily deteriorated by containing moisture.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention comprises filtering and drying choline alfoscerate particles to remove the organic solvent after the phase transformation step and to be described later, But the present invention is not limited thereto.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may include an addition step of mixing the excipient after the phase transformation step and at least one additive selected from the lubricant.
  • the addition of such excipients and glidants can be used to make choline alfoscerate solid preparations in the form of tablets which can be dispensed.
  • the excipient is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable excipient.
  • specific examples of the excipient include lactose, dextrose, sucrose, dextrin, mannitol, sorbitol, acacia rubber, gelatin, calcium phosphate, copovidone, methylcellulose, ethylcellulose , Hydroxypropyl alkylcellulose, sodium croscarmellose cellulose, calcium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, carboxymethylstarch, calcium phosphate, calcium methacrylate-divinylbenzene copolymer, microcrystalline cellulose, starch , Cyclodextrin, pregelatinized starch, light silicic anhydride, stearic acid, calcium stearate, glyceryl monostearate, and sodium stearyl fumarate.
  • the lubricant may be a pharmaceutically acceptable lubricant, but is not particularly limited, and is preferably a lubricant selected from colloidal silicon dioxide, magnesium stearate, talc, stearyl sodium fumarate, aluminum magnesium silicate, stearic acid and sucrose fatty acid ester. It can be more than two.
  • excipients and lubricants may be added usually within a pharmaceutically acceptable range, but may be added in an amount of 0.1 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of choline alfoscerate.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may include a step of directly titrating the product of the adding step after the adding step. That is, the method of producing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention can be directly tableted by adding a pharmaceutically acceptable excipient to the choline alfoscerate particles, Capsules and the like can be solved. Furthermore, by adding only additives such as pharmaceutically acceptable excipients as described above, it is possible to solve the problem that the size of the coagulant is too large compared to the content of choline alfoscerate, which makes it difficult to take the coagulant.
  • the method for preparing choline alfoscerate solid according to an embodiment of the present invention may further include a coating step of coating the tablets after the tableting step.
  • a coating is not particularly limited as long as a pharmaceutically acceptable coating method is used. Through such a coating, it is possible to prevent oxidation and the like caused by direct contact of the choline alpocellate solid agent with air.
  • the coating agent used in the coating step according to an embodiment of the present invention is not limited as long as it is a material commonly used in film-coated tablets, and specifically, a coating material such as hypmelose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, One or more substances selected from cellulose acetate phthalate, ethyl cellulose, methyl cellulose, polymethacrylate, hydroxypropylmethyl cellulose phthalate, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methacrylic acid copolymer and polyethylene oxide, Ethanol and dichloromethane. ≪ Desc / Clms Page number 7 >
  • the amount of the coating agent to be coated in the coating step may be 1 to 5 parts by weight based on 100 parts by weight of choline alfoscerate. In this range, it is possible to prevent the problem of delaying the release of the drug due to too thick coating while protecting the choline alfoscerate have.
  • the present invention also provides choline alfoscerate particles.
  • the choline alfoscerate particles according to the present invention can show peaks at 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 19.8 ⁇ 0.2 °, 25.3 ⁇ 0.2 ° and 40.4 ⁇ 0.2 ° in 2 ⁇ diffraction angles in X-ray diffraction analysis.
  • the first embodiment of the choline alfoscerate particles according to one embodiment of the present invention comprises a peak of 15.6 ⁇ 0.2 °, the intensity of a peak of 14.2 ⁇ 0.2 °: the intensity of a peak of 15.6 ⁇ 0.2 ° is 1: 0.65 to 1.3 .
  • the second embodiment of the choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention comprises a peak of 26.1 ⁇ 0.2 ° and a peak intensity of 14.2 ⁇ 0.2 ° peak: 26.1 ⁇ 0.2 ° peak intensity of 1: 0.75 to 1.2 .
  • the third embodiment of the choline alfoscerate particle according to an embodiment of the present invention includes a peak of 40.4 ⁇ 0.2 ⁇ and a peak intensity of 14.2 ⁇ 0.2 ⁇ Peak intensity is 0.05 to 0.3 can do.
  • choline alfoscerate particle When the choline alfoscerate particle according to one embodiment of the present invention satisfies any one of the aspects selected from the first to third aspects, a small-sized preparation can be prepared to overcome the conventional problems. Specifically, conventionally, choline alfoscerate crystals have a low binding force, so that the risk of breakage of the tablets is high, and in order to prevent this, it was inevitably necessary to prepare a formulation containing many binders.
  • the choline alfoscerate particle according to the present invention satisfies any one of the aspects selected from the first to third aspects of the present invention, .
  • the problem of low binding force can be compensated and as a result, there is an advantage that a small size tablet containing a small amount of binder can be produced.
  • the choline alfoscerate particles according to one embodiment of the present invention may have a particle size of 5 to 50 mu m, preferably 20 to 35 mu m.
  • the choline alfoscerate crystals according to an embodiment of the present invention can be uniformly mixed with an excipient or the like by satisfying a very small particle size, and can be uniformly released upon administration.
  • the choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention may have an endothermic initiation temperature of 100 to 150 ° C and an endothermic temperature of 120 to 160 ° C, more specifically an endothermic initiation temperature of 140 to 147 ° C, The starting temperature may be between 145 and 153 < 0 > C. Further, the choline alfoscerate particles according to an embodiment of the present invention may have a melting point of 120 to 148 ° C while satisfying the endothermic start temperature and the endothermic temperature.
  • the obtained solid was subjected to powder X-ray diffraction (XRD) analysis and shown in Fig. 1, and the 2? Diffraction angles were 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 19.7 ⁇ 0.2 °, 25.3 ⁇ 0.2 °, 29.8 ⁇ 0.2 ° And 40.4 ⁇ 0.2 °, respectively, Peak intensity ratio was 0.89.
  • XRD powder X-ray diffraction
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the obtained solid was subjected to differential scanning calorimetry (DSC) analysis and is shown in Fig. 2.
  • the endothermic peak was shown at an endothermic initiation temperature of 148 ⁇ and an endothermic temperature of 152 ⁇ .
  • the obtained solid was subjected to a microscopic analysis and shown in FIG. 3, and the scale in FIG. 3 is 0.1 mm.
  • Example 1 400 - 94 One 5 500
  • the obtained solid was subjected to powder X-ray diffraction (XRD) analysis, and the 2? Diffraction angles were 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 15.7 ⁇ 0.2 °, 19.8 ⁇ 0.2 °, 25.3 ⁇ 0.2 ° and 40.4 ⁇ 0.2 ° Respectively.
  • XRD powder X-ray diffraction
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the obtained solid was subjected to a differential scanning calorimetry (DSC) analysis and is shown in Fig. 4.
  • the endothermic peak was observed at an endothermic start temperature of 105 ⁇ and an endothermic temperature of 130 ⁇ .
  • the prepared choline alfoscerate solids were prepared by using starch, microcrystalline cellulose, and colloidal silicon dioxide, silicon dioxide, and magnesium stearate, which are excipients, in Table 2 below.
  • Example 5 600 100 3 3 14 800
  • liquid choline alfoscerate having a water content of 14.5% was dried at a temperature of 105 ° C for 5 hours to reduce the water content to about 3.5%.
  • 10 ml of methanol, 20 ml of isopropanol and 60 ml of hexane were added thereto, and the mixture was stirred at a temperature of 50 ⁇ for 30 minutes.
  • the precipitated solid was filtered and dried to obtain 15.73 g (yield: 92%) of white choline alpocellate solid.
  • the obtained solid was subjected to powder X-ray diffraction (XRD) analysis and shown in FIG. 5, and the 2? Diffraction angles were 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 19.8 ⁇ 0.2 °, 21.9 ⁇ 0.2 °, 25.3 ⁇ 0.2 ° And 40.4 ⁇ 0.2 °, respectively, Was 0.65.
  • XRD powder X-ray diffraction
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the solid thus obtained was subjected to differential scanning calorimetry (DSC) analysis and is shown in Fig. 6, and an endothermic peak was observed at an endothermic initiation temperature of 136 ⁇ ⁇ and an endothermic temperature of 144 ⁇ ⁇ .
  • DSC differential scanning calorimetry
  • the precipitated solid was filtered and dried to obtain 8.20 g (yield: 96%) of white choline alpocellate solid.
  • the obtained solid was subjected to powder X-ray diffraction (XRD) analysis and shown in FIG. 7, and the 2? Diffraction angles were 11.9 ⁇ 0.2 °, 14.2 ⁇ 0.2 °, 19.5 ⁇ 0.2 °, 25.3 ⁇ 0.2 °, 29.9 ⁇ 0.2 ° And 40.5 ⁇ 0.2 °, respectively.
  • XRD powder X-ray diffraction
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • the obtained solid was subjected to differential scanning calorimetry (DSC) analysis and is shown in Fig. 8, and an endothermic peak was observed at an endothermic start temperature of 135 ° C and an endothermic temperature of 142 ° C.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a coating solution prepared by dissolving hydroxypropylmethylcellulose in a mixed solution of water, ethanol and dichloromethane in the composition shown in the following Table 3 was prepared and coated with choline alfoscerate asphalt prepared in Examples 1 to 3 to prepare choline alfoscerate A film coated tablet was prepared.
  • Example 8 Example 9 Example 10 Hydroxypropylmethylcellulose 10 mg 10 mg 10 mg water 200 mg 300 mg - Anhydrous ethanol 800 mg 700 mg 700 mg Dichloromethane - - 300 mg
  • Test method Korean Pharmacopoeia dissolution test, Method 2 (paddle method)
  • the yields were as high as 92% or more, and the film coated tablets prepared by the manufacturing method according to one embodiment of the present invention It can be confirmed that the tablets are excellent in pharmacological properties since the initial release rate is excellent and the release rate is not too fast.

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Abstract

본 발명은 콜린알포세레이트 및 유기용매를 혼합하여 콜린알포세레이트 입자로 변환하는 상변환 단계;를 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법으로 제조된 콜린알포세레이트 고형제는 안정성이 우수하면서도 복용이 용이한 장점이 있다.

Description

콜린알포세레이트 고체 입자의 제조방법, 이로부터 제조된 콜린알포세레이트 고형제 및 콜린알포세레이트 입자
본 발명은 액상의 콜린알포세레이트와 유기용매를 혼합하여 상변환하는 단계를 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에 관한 것이다.
콜린알포세레이트는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로, 뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 내기질성 정신 증후군 등의 노인성 인식장애, 감정 및 행동변화 등과 같은 노인성 가성 우울증 치료에 우수한 효과가 있는 물질로 알려져 있다. 콜린알포세레이트는 뇌의 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진함으로써, 아세틸콜린의 부족으로 인한 콜린신경 전달체계의 이상과 손상된 신경세포의 기능을 정상화시키는 역할을 한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018006785-appb-I000001
이러한 콜린알포세레이트는 대부분 액상의 콜린알포세레이트를 포함하는 연질캡슐형태로 제조, 판매되고 있다. 그러나 이러한 연질캡슐의 경우 콜린알포세레이트가 시간이 지남에 따라 수용성인 연질 젤라틴 피막으로 이동할 가능성이 있고, 제조 시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 미생물에 의한 변질위험이 있는 문제점이 있다. 또한, 젤라틴 캡슐의 경우 습기 및 열에 약하여 보관이 어려운 문제점이 있다. 나아가, 이러한 연질캡슐의 경우 콜린알포세레이트 함량에 비해 제제의 크기가 지나치게 커서 복용이 어려운 문제점이 있다.
이러한 어려움들을 극복하기 위하여, 액상의 콜린알포세레이트의 제형적 단점을 보완하여 고형 제제로 개발하려는 다양한 연구들이 수행되었다. 일예로 대한민국 등록특허 10-1172699호에서는, 액상의 콜린알포세레이트를 마그네슘알루미늄실리케이트에 흡착시킨 뒤 미결정 셀룰로오스를 넣어 과립화한 뒤 부형제를 첨가하여 타정하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 방법의 경우 마그네슘알루미늄실리케이트 및 부형제의 부피에 의해 정제의 크기가 지나치게 커지는 문제점이 있으며, 단계가 비교적 복잡하여 상업화에 어려움이 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 대한민국 등록특허공보 10-1172699호
본 발명의 목적은 부피를 줄여 복용 편의성을 현저히 향상시키면서도 제형의 안정성이 우수한 콜린알포세레이트 고형제 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 의한 콜린알포세레이트 입자의 제조방법은 콜린알포세레이트 및 유기용매를 혼합하여 콜린알포세레이트 입자로 변환하는 상변환 단계;를 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 콜린알포세레이트 입자는 X선 회절 분석에서 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.8±0.2°, 25.3±0.2° 및 40.4±0.2°에서 피크를 보일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 13.7 내지 15.0° 피크의 세기 : 19.5 내지 20.5° 피크의 세기의 비율은 1:1.5 내지 3일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 콜린알포세레이트 입자는 시차주사열량에서 흡열 개시온도가 100 내지 150 ℃, 흡열온도는 120 내지 160 ℃일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 헥산, 아세톤, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 상변환단계에서 혼합되는 콜린알포세레이트 : 유기용매의 중량비는 1:1.5 내지 5일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은상기 상변환단계 전 콜린알포세레이트의 수분 함량을 8 중량% 이하로 낮추는 건조단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 상변환단계는 30 내지 60℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 상변환단계는 10분 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 상변환 단계 이후 부형제 및 활택제에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 첨가단계;를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 첨가단계에서 혼합되는 부형제 및 활택제는 콜린알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 30 중량부일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 첨가단계의 생성물을 직접 타정법으로 타정하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 타정하는 단계 이후 타정된 정제를 코팅하는 코팅단계;를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 코팅제는 콜린알포세레이트 100 중량부 대비 1 내지 10 중량부 포함될 수 있다.
본 발명은 콜린알포세레이트 고형제를 제공하며, 본 발명에 의한 콜린알포세레이트 고형제는 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법으로 제조된 것일 수 있다.
본 발명은 또한 콜린알포세레이트 입자를 제공하며, 본 발명에 의한 콜린알포세레이트 결정은 X선 회절 분석에서 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.8±0.2°, 25.3±0.2° 및 40.4±0.2°에서 피크를 보이는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 입자 크기가 5 내지 50 ㎛일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 15.6±0.2° 피크를 포함하며, 14.2±0.2°피크의 세기:15.6±0.2°피크의 세기는 1:0.65 내지 1.3일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 26.1±0.2° 피크를 포함하며, 14.2±0.2°피크의 세기:26.1±0.2°피크의 세기는 1:0.75 내지 1.2일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 40.4±0.2° 피크를 포함하며, 14.2±0.2°피크의 세기:40.4±0.2°피크의 세기는 0.05 내지 0.3일 수 있다.
본 발명에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 액상의 콜린알포세레이트와 유기용매를 혼합하여 상변화를 수행하여 고상의 콜린알포세레이트를 제조하고, 이를 사용하여 일반적인 첨가제를 첨가하여 습식과립법이 아닌 직접 타정법으로 고형제를 제조함으로써 제제의 크기가 줄어들어 복용 편의성을 현저히 향상시키면서도 액상의 콜린알포세레이트를 사용 하지 않기 때문에 안정성이 우수한 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 X선 회전분석 결과를 도시한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 시차주사열량분석결과를 도시한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 현미경분석결과를 도시한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 시차주사열량분석결과를 도시한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 X선 회전분석 결과를 도시한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 시차주사열량분석결과를 도시한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 X선 회전분석 결과를 도시한 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 시차주사열량분석결과를 도시한 도면이다.
이하 본 발명에 따른 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에 대해 상세히 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.
콜린알포세레이트는 아세틸콜린의 생성을 촉진하여 다양한 질환에 효과를 보이는 물질로 알려져 있다. 이러한 콜린알포세레이트는 대부분의 경우 액상 상태의 성분을 함유하는 연질캡슐로 판매되고 있다. 그러나 연질캡슐의 경우 변질 위험이 있으며 습기 및 열에 약하여 보관이 어려운 등의 여러 가지 문제점이 있고, 콜린알포세레이트 함량에 비해 제제의 크기가 지나치게 커서 복용이 어려운 문제점이 있었다. 이를 극복하기 위하여 콜린알포세레이트와 다양한 화합물을 혼합하여 고상의 정제형태로 제조하는 방법들이 공지되어 있으나, 이러한 경우에도 고상의 정제형태로 제조하기 위하여 첨가되는 화합물의 양 때문에 정제의 크기가 커지는 문제점이 있다.
이에 본 출원인은 종래 액상 상태의 문제점을 극복한 콜린알포세레이트 정제의 제조방법을 개발하기 위해 장기간 연구를 수행하였다. 연구 결과, 콜린알포세레이트와 유기용매를 혼합하여 교반하는 경우 상변화에 의한 콜린알포세레이트 고체를 수득할 수 있었고 이러한 고체를 사용하여 일반적인 첨가제와 직접타정법으로 고형제를 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이에 본 발명은 콜린알포세레이트 및 유기용매를 혼합하여 콜린알포세레이트 입자로 변환하는 상변환 단계;를 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 의한 제조방법으로 콜린알포세레이트 고형제를 제조하는 경우, 기존 액상에서 제조되는 경우에 비하여 안정성이 우수하며 비교적 작은 크기로 고형제의 제조가 가능하여 복용이 용이한 장점이 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 상기 콜린알포세레이트 입자는 X선 회절 분석에서 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 15.6±0.2°, 19.8±0.2°, 25.3±0.2° 및 40.4±0.2°에서 피크를 보일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의해 콜린알포세레이트가 상술한 범위의 회절각을 나타내는 결정형 고체로 상변환 되는 경우, 장기간 안정적으로 용출이 가능한 콜린알포세레이트 고형제를 제조할 수 있는 장점이 있다.
더 나아가, 본 발명의 일 실시예에 의한 상기 콜린알포세레이트 결정형 고체의 X선 회절 분석에서 상기 14.2±0.2° 피크의 세기 : 19.8±0.2° 피크의 세기 비율은 1:1.5 내지 3일 수 있다. 제조된 콜린알포세레이트 결정형 고체의 회절각 비율이 상기 범위를 만족하는 결정을 형성하는 경우, 상술한 바와 같이 장기간 안정적인 용출이 가능하면서도, 연질캡슐을 이용한 경우 대비 초기용출량이 높아 빠른 시일 내에 약효를 나타낼 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 시차주사열량(DSC)에서 흡열 개시온도가 100 내지 150 ℃이고 흡열온도가 120 내지 160 ℃인 특징이 있다. 이러한 열적 성질에 의해 장기간 보관하여도 안정적으로 콜린알포세레이트 입자상을 유지할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 헥산, 아세톤, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 나아가, 상기 유기용매를 2종 이상 사용할 경우, 유기용매를 혼합하여 첨가하거나 유기용매를 순차로 첨가할 수 있으며, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법에서 상술한 유기용매를 이용하여 상변환을 수행하는 경우, 상변환에 의해 수득되는 콜린알포세레이트 입자를 92% 이상의 높은 수득률로 수득할 수 있는 장점이 있다. 이러한 장점에 의해 상변환 과정에서 소실되는 콜린알포세레이트를 최소화함으로써 생산성을 더욱 향상시킬 수 있다.
나아가, 본 발명의 일 실시예에 의한 상기 상변환 단계;는 콜린알포세레이트와 알코올을 혼합하는 알코올 혼합단계; 및 상기 알코올 혼합단계 이후 비알코올계 용매를 혼합하는 비알코올계 용매 혼합단계;를 포함할 수 있다. 상기 상변환단계를 상술한 바와 같이 알코올 혼합단계 및 비알코올계 용매 혼합단계로 분리하는 경우, 92% 이상의 높은 수득률을 얻으면서도 빠른 속도로 상변환단계를 수행할 수 있는 장점이 있다. 이때, 상기 알코올 혼합단계에서 혼합되는 알코올은 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있으며, 상기 비알코올계 용매 혼합단계에서 혼합되는 비알코올계 용매는 헥산, 아세톤 및 에틸아세테이트에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
나아가, 본 발명의 일 실시예에 의한 상기 상변환단계에서 혼합되는 콜린알포세레이트 : 유기용매의 중량 비는 1:1.5 내지 5일 수 있다. 이때, 본 발명의 일 실시예에 의한 상기 상변환단계가 알코올 혼합단계 및 비알코올계 용매 혼합단계로 나뉘는 경우에는, 첨가되는 알코올 및 비알코올계 용매의 합이 상술한 수치범위를 만족할 수 있다. 상술한 범위에서 액상의 콜린알포세레이트를 고상으로 충분히 상변환 시키면서도, 유기용매에 미량 혼합되어 유실되는 콜린알포세레이트를 최소화할 수 있는 장점이 있다.
아울러, 상기 상변환단계는 30 내지 60 ℃, 바람직하게는 40 내지 55 ℃에서 수행될 수 있다. 상술한 온도범위 내에서 상변환을 촉진하면서도, 지나치게 높은 온도에 의해 용해도가 증가하여 콜린알포세레이트가 유실되는 문제점을 예방할 수 있다. 또한, 상기 상변환단계는 콜린알포세레이트를 고상으로 충분히 변환시키면서도 공정 효율을 확보하기 위한 관점에서 10분 내지 12시간, 바람직하게는 2 내지 8시간 동안 수행될 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 상변환단계 전 콜린알포세레이트의 수분 함량을 8 중량% 이하, 구체적으로는 5 중량% 이하로 낮추는 건조단계;를 더 포함할 수 있다. 이러한 건조단계에 의해 수득되는 콜린알포세레이트 입자에 수분이 포함되어 쉽게 변질되는 문제점을 예방할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 상변환단계 후 후술하는 첨가단계 전 유기용매를 제거하고 정제를 제조하기 위하여 콜린알포세레이트 입자를 여과하고 건조하는 단계;를 포함할 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 상변환 단계 이후 부형제 및 활택제에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 첨가단계;를 포함할 수 있다. 이러한 부형제 및 활택제의 첨가에 의해 유통가능한 정제 형태로 콜린알포세레이트 고형제를 제조할 수 있다.
이때, 상기 부형제는 통상적으로 약학적으로 허용되는 부형제인 경우 제한이 없으나, 구체적으로 유당, 덱스트로스, 수크로오스, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 아카시아고무, 젤라틴, 인산칼슘, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스, 크로스카복시메틸셀룰로오스나트륨, 크로스카복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 카복시메틸스타치, 인산칼슘, 메타아크릴레이트-다이비닐 벤젠 공중합체 칼슘, 미결정 셀룰로오스, 전분, 사이클로덱스트린, 프리젤라티나이즈드 스타치, 경질무수규산, 스테아르산, 스테아르산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트에서 선택되는 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있다.
또한, 상기 활택제는 통상 약학적으로 허용되는 활택제인 경우 제한이 없으나, 구체적으로 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 스테아린산 및 수크로오스 지방산 에스테르에서 선택되는 하나 또는 둘 이상일 수 있다.
이러한 부형제 및 활택제는 통상적으로 약제학적으로 허용되는 범위로 첨가될 수 있으나, 구체적으로 콜린알포세레이트 100 중량부 대비 0.1 내지 30 중량부 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 첨가단계 후 상기 첨가단계의 생성물을 직접 타정법으로 타정하는 단계;를 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은, 콜린알포세레이트 입자에 약제학적으로 허용되는 부형제 등의 첨가 만으로 직접 타정법으로 타정이 가능하며, 이에 따라 종래 연질캡슐 등을 사용하는 경우의 문제점을 해결할 수 있다. 나아가, 상술한 바와 같이 약제학적으로 허용되는 함량의 부형제 등과 같은 첨가제만을 첨가함으로써, 콜린알포세레이트 함량 대비 고형제의 크기가 지나치게 커져 복용에 어려움을 겪는 문제점을 해결할 수 있다.
나아가, 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법은 상기 타정하는 단계 이후 타정된 정제를 코팅하는 코팅단계;를 더 포함할 수 있다. 이러한 코팅은 통상 약제학적으로 허용되는 코팅법을 이용하는 경우 제한이 없으며, 이러한 코팅을 통해 콜린알포세레이트 고형제가 공기와 직접 접촉하여 발생하는 산화 등의 문제를 예방할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 실시예에 의한 상기 코팅단계에서 이용되는 코팅제는 통상적으로 필름 코팅정에 이용되는 물질인 경우 제한이 없으나, 구체적으로 히프멜로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌 옥사이드 등에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 물질이 물, 에탄올 및 디클로로메탄에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 용매에 용해된 것일 수 있다.
이때, 코팅단계에서 코팅되는 코팅제의 양은 콜린알포세레이트 100 중량부 대비 1 내지 5 중량부일 수 있으며, 상기 범위에서 콜린알포세레이트를 보호하면서도 지나치게 두꺼운 코팅에 의해 약물 방출이 늦어지는 문제점을 예방할 수 있다.
본 발명은 또한 콜린알포세레이트 입자를 제공한다.
본 발명에 의한 콜린알포세레이트 입자는 X선 회절 분석에서 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.8±0.2°, 25.3±0.2° 및 40.4±0.2°에서 피크를 보일 수 있다.
나아가, 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 제 1양태는 15.6±0.2° 피크를 포함하며, 14.2±0.2°피크의 세기:15.6±0.2°피크의 세기는 1:0.65 내지 1.3인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 제 2양태는 26.1±0.2° 피크를 포함하며, 14.2±0.2°피크의 세기:26.1±0.2°피크의 세기는 1:0.75 내지 1.2인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자의 제 3양태는 40.4±0.2° 피크를 포함하며, 14.2±0.2°피크의 세기:40.4±0.2°피크의 세기는 0.05내지 0.3인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자가 상기 제 1양태 내지 제 3 양태에서 선택되는 어느 한 양태를 만족하는 경우, 종래 문제점을 보완하여 크기가 작은 제형을 제조할 수 있다. 구체적으로, 종래 콜린알포세레이트 결정은 결합력이 낮아 정제가 깨질 위험이 높으며, 이를 예방하기 위하여 결합제를 다수 포함하는 제형으로 제조하는 것이 필연적이었다. 이렇게 결합제가 다수 포함됨으로써 제형의 크기가 커지고, 이로 인하여 섭취에 어려움을 겪는 문제점이 있었으나, 본 발명에 의한 콜린알포세레이트 입자가 상기 제 1 양태 내지 제 3 양태에서 선택되는 어느 한 양태를 만족하는 경우, 낮은 결합력의 문제를 보완할 수 있으며, 결과적으로 결합제를 소량 포함하여 작은 크기의 정제를 제조할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 입자 크기가 5 내지 50 ㎛, 바람직하게는 20 내지 35 ㎛일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 결정은 이와 같이 매우 작은 입자 크기를 만족함으로써 부형제 등과 균일한 혼합이 가능하며, 나아가 복용 시 균일하게 방출될 수 있는 장점이 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 흡열개시온도가 100 내지 150 ℃, 흡열온도가 120 내지 160 ℃일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 흡열개시온도가 140 내지 147 ℃, 흡열개시온도가 145 내지 153℃일 수 있다. 나아가, 본 발명의 일 실시예에 의한 콜린알포세레이트 입자는 상기 흡열개시온도 및 흡열온도를 만족하면서도, 녹는점이 120 내지 148 ℃일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 아래에서 설명하는 실시예는 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명이 실시예에 한정되지 않는다.
[실시예 1 및 실시예 2]
콜린알포세레이트 결정의 제조
수분함량이 10%인 액상 콜린알포세레이트 50g을 105℃의 온도에서 3시간 건조하여 수분 함량을 약 6%로 감소시켰다. 여기에 메탄올 25ml과 이소프로판올 50ml을 투입하여 50℃ 온도에서 교반하다가 아세톤 150ml을 넣고 30분 간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 콜린알포세레이트 고체 42.3g(수율: 94%)을 얻었다.
콜린알포세레이트 분말의 X선 회절(XRD) 분석
상기 제조한 고체를 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시하고 도 1로 나타내었으며, 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.7±0.2°, 25.3±0.2°, 29.8±0.2° 및 40.4±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였으며,
Figure PCTKR2018006785-appb-I000002
의 피크세기 비율은 0.89로 나타났다.
시차주사 열량(DSC)분석
상기 제조한 고체를 시차주사 열량(DSC)분석을 실시하고 도 2로 나타내었으며, 흡열 개시 온도 148℃, 흡열 온도 152℃에서 흡열 피크를 보였다.
현미경 분석 사진
상기 제조한 고체를 현미경 분석을 실시하고 도 3으로 나타냈으며, 도 3에서 눈금의 크기는 0.1 ㎜이다.
콜린알포세레이트 나정의 제조
하기 표 1의 조성을 혼합하여 콜린알포세레이트 나정을 제조하였다.
성분 콜린알포세레이트 전분 미결정셀룰로오즈 콜로이드성 이산화규소 스테아린산마그네슘 총중량(mg/정)
실시예 1 400 - 94 1 5 500
실시예 2 400 72 120 2 6 600
[실시예 3 내지 실시예 5]
콜린알포세레이트 결정의 제조
수분함량이 15%인 액상 콜린알포세레이트 10g을 105℃의 온도에서 4시간 건조하여 수분 함량을 약 4%로 감소시켰다. 여기에 이소프로판올 10ml과 아세토나이트릴 50ml을 넣고 50℃의 온도에서 5시간 교반하였다.
석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 콜린알포세레이트 고체 8.08g (수율: 95%)을 얻었다.
분말 X 선 회절(XRD) 분석
상기 제조한 고체를 분말 X선 회절(XRD) 분석을 실시하였으며, 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 15.7±0.2°, 19.8±0.2°, 25.3±0.2° 및 40.4±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였다.
시차주사열량(DSC)분석
상기 제조한 고체를 시차주사 열량(DSC)분석을 실시하고 도 4로 나타내었으며, 흡열 개시 온도 105℃, 흡열 온도 130℃에서 흡열 피크를 보였다.
콜린알포세레이트 나정의 제조
상기 제조한 콜린알포세레이트 고체에 하기 표 2의 함량으로 부형제인 전분, 미결정셀룰로오즈와 활택제인 콜로이드성 이산화규소, 이산화규소, 스테아린산 마그네슘을 사용하여 나정을 제조하였다.
성분 콜린알포세레이트 전분 미결정셀룰로오즈 콜로이드성 이산화규소 이산화규소 스테아린산마그네슘 총중량(mg/정)
실시예 3 400 70 210 - 13 7 700
실시예 4 500 - 92 2 - 6 600
실시예 5 600 80 100 3 3 14 800
[실시예 6]
콜린알포세레이트 결정의 제조
수분함량이 14.5%인 액상 콜린알포세레이트 20g을 105℃의 온도에서 5시간 건조하여 수분 함량을 약 3.5%로 감소시켰다. 여기에 메탄올 10ml, 이소프로판올 20ml, 헥산 60ml 투입하여 50℃의 온도에서 30분 간 교반하였다.
석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 콜린알포세레이트 고체15.73g(수율: 92%)을 얻었다.
분말 X 선 회절(XRD) 분석
상기 제조한 고체를 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시하고 도 5로 나타내었으며, 2θ회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.8±0.2°, 21.9±0.2°, 25.3±0.2°및 40.4±0.2°에서 각각 특정 피크를 보였으며,
Figure PCTKR2018006785-appb-I000003
의 값이 0.65로 나타났다.
시차주사열량(DSC)분석
상기 제조한 고체를 시차주사 열량(DSC)분석을 실시하고 도 6으로 나타내었으며, 흡열 개시 온도 136℃, 흡열 온도 144℃에서 흡열 피크를 보였다.
[실시예 7]
콜린알포세레이트 결정의 제조
수분함량이 15%인 액상 콜린알포세레이트 10g을 105℃의 온도에서 4시간 건조하여 수분 함량을 약 4%로 감소시켰다. 여기에 메탄올 5ml과 이소프로판올 60ml을 넣고 30℃의 온도에서 2시간 교반하였다.
석출된 고체를 여과하여 건조시킨 후 백색의 콜린알포세레이트 고체 8.20g(수율: 96%)을 얻었다.
분말 X 선 회절(XRD) 분석
상기 제조한 고체를 분말 X선 회절(XRD)분석을 실시하고 도 7로 나타내었으며, 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.5±0.2°, 25.3±0.2°, 29.9±0.2° 및 40.5±0.2°에서 각각의 특정 피크를 보였다.
시차주사열량(DSC)분석
상기 제조한 고체를 시차주사 열량(DSC) 분석을 실시하고 도 8로 나타내었으며, 흡열 개시 온도 135℃, 흡열 온도 142℃에서 흡열 피크를 보였다.
[실시예 8 내지 10]
콜린알포세레이트 필름코팅정의 제조
하기 표 3의 조성으로 혼합한 물, 에탄올, 디클로로메탄 혼합용액에 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 용해시킨 코팅액을 준비한 후, 실시예 1 내지 3으로 제조한 콜린알포세레이트 나정을 코팅하여 콜린알포세레이트 필름코팅정을 제조하였다.
성분 실시예 8 실시예 9 실시예 10
하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 10 ㎎ 10 ㎎ 10 ㎎
물 200 ㎎ 300 ㎎ -
무수에탄올 800 ㎎ 700 ㎎ 700 ㎎
디클로로메탄 - - 300 ㎎
필름코팅정의 용출실험
실시예 8 내지 10 및 연질캡슐상의 비교예(글리아티린 연질캡슐, 대웅제약)에 대하여 용출실험을 수행하고 표 4로 나타내었으며, 용출실험은 다음과 같은 조건에서 수행되었다.
용출액: 900ml 정제수
온도: 37±0.5℃
시험법: 대한민국약전 용출시험 제 2법(패들법)
패들회전속도: 50rpm
평균 용출율(%)
5분 10분 15분 30분
비교예 1.80 45.45 82.05 96.93
실시예 8 6.02 30.96 47.36 97.53
실시예 9 11.19 36.79 60.81 96.24
실시예 10 11.24 30.39 53.80 94.26
실시예의 결과를 참조하면, 본 발명에 의한 방법으로 콜린알포세레이트 입자를 제조하는 경우 92% 이상의 높은 수득률을 나타냄을 확인할 수 있으며, 본 발명의 일 실시예에 의한 제조방법으로 제조된 필름 코팅정은 초기 방출률이 우수하면서도 방출속도가 지나치게 빠르지 않아 약제학적으로 우수한 정제임을 확인할 수 있다.

Claims (20)

  1. 콜린알포세레이트 및 유기용매를 혼합하여 콜린알포세레이트 입자로 변환하는 상변환 단계;를 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트 입자는 X선 회절 분석에서 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.8±0.2°, 25.3±0.2° 및 40.4±0.2°에서 피크를 보이는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 14.2±0.2° 피크의 세기 : 19.8±0.2° 피크의 세기의 비율은 1:1.5 내지 3인 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트 입자는 시차주사열량에서 흡열 개시온도가 100 내지 150 ℃, 흡열온도는 120 내지 160 ℃인 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 헥산, 아세톤, 에틸아세테이트 및 아세토니트릴에서 선택되는 하나 또는 둘 이상인 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 상변환단계에서 혼합되는 콜린알포세레이트 : 유기용매의 중량비는 1:1.5 내지 5인 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 상변환단계 전 콜린알포세레이트의 수분 함량을 8 중량% 이하로 낮추는 건조단계;를 더 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 상변환단계는 30 내지 60℃에서 수행되는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 상변환단계는 10분 내지 12시간 동안 수행되는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 상변환 단계 이후 부형제 및 활택제에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 혼합하는 첨가단계;를 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 첨가단계에서 혼합되는 부형제 및 활택제는 콜린알포세레이트 100 중량부 대비 0.01 내지 30 중량부인 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  12. 제 10항에 있어서,
    상기 첨가단계의 생성물을 직접 타정법으로 타정하는 단계;를 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 타정하는 단계 이후 타정된 정제를 코팅하는 코팅단계;를 더 포함하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  14. 제 10항에 있어서,
    상기 코팅제는 콜린알포세레이트 100 중량부 대비 1 내지 10 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법.
  15. 제 1항 내지 제 14항에서 선택되는 어느 한 항의 콜린알포세레이트 고형제의 제조방법 으로 제조된 콜린알포세레이트 고형제.
  16. X선 회절 분석에서 2θ 회절각이 11.9±0.2°, 14.2±0.2°, 19.8±0.2°, 25.3±0.2° 및 40.4±0.2°에서 피크를 보이는 콜린알포세레이트 입자.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트 결정은 입자 크기가 5 내지 50 ㎛인 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 입자.
  18. 제 16항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트 결정은 15.6±0.2° 피크를 포함하며,
    14.2±0.2°피크의 세기:15.6±0.2°피크의 세기는 1:0.65 내지 1.3인 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 입자.
  19. 제 16항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트 결정은 26.1±0.2° 피크를 포함하며,
    14.2±0.2°피크의 세기:26.1±0.2°피크의 세기는 1:0.75 내지 1.2인 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 입자.
  20. 제 16항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트 결정은 40.4±0.2° 피크를 포함하며,
    14.2±0.2°피크의 세기:40.4±0.2°피크의 세기는 0.05내지 0.3인 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 입자.
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