WO2016006862A1 - 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2016006862A1
WO2016006862A1 PCT/KR2015/006764 KR2015006764W WO2016006862A1 WO 2016006862 A1 WO2016006862 A1 WO 2016006862A1 KR 2015006764 W KR2015006764 W KR 2015006764W WO 2016006862 A1 WO2016006862 A1 WO 2016006862A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
calcium silicate
solid preparation
choline alfoscerate
solid
disintegrant
Prior art date
Application number
PCT/KR2015/006764
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
최연웅
민병구
기도형
전형준
최은정
조상민
하대철
박희찬
송희용
Original Assignee
한국유나이티드제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국유나이티드제약 주식회사 filed Critical 한국유나이티드제약 주식회사
Publication of WO2016006862A1 publication Critical patent/WO2016006862A1/ko
Priority to PH12016500414A priority Critical patent/PH12016500414A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • soft capsules containing choline alfoscerate have the potential to migrate into soft gelatin coatings that are water soluble over time, resulting in poor stability, and require additional soft capsule manufacturing facilities for manufacturing. There is a problem that can be.
  • gelatin capsules are difficult to store because they are weak to moisture and heat, and the size of the preparation is large compared to tablets, and the swallowing ability is poor in the elderly patients suffer from disadvantages of taking.
  • the present inventors have made efforts to miniaturize the solid formulation using a small amount of adsorbent while solving problems related to the stability, convenience of taking, and the like of the conventional soft capsule formulation, and when the choline alfoscerate and calcium silicate are mixed, It was confirmed that the solid formulation of choline alfoscerate satisfying the conditions was possible and completed the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide a solid preparation comprising choline alfoscerate and calcium silicate, which improves the initial dissolution rate of the solid preparation by mixing two or more disintegrating agents.
  • the solid preparation refers to a formulation having a solid state, and examples thereof include tablets, pills, powders, coating agents, granules, or chewable tablets, but the kind thereof is not limited thereto.
  • the disintegrant is not limited if the pharmaceutically acceptable, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, alginic acid, powder
  • examples thereof include cellulose, starch, sodium alginate and the like.
  • it is single or 2 or more mixtures of croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, etc.
  • it is a mixture of croscarmellose sodium and crospovidone.
  • the disintegrants When mixing two or more, especially two types of the disintegrant, it is preferable to mix the disintegrants in a weight ratio of 1: 0.2 to 5. More preferably, it is a weight ratio of 1: 0.5-2.
  • the disintegrant When the disintegrant is mixed outside of the above range, the effect of improving the initial dissolution rate is insignificant as in the case of using the disintegrant alone.

Abstract

본 발명은 규산칼슘이 콜린알포세레이트를 흡착함으로써 고체 형태의 제형화가 가능하도록 한, 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법에 대한 것이다. 본 발명의 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제의 경우, 연질캡슐 제형에 비하여 미생물에 의해 변질되거나, 습기에 의해 안정성이 저하될 염려가 적고, 부피가 작아 복용 편의성이 우수한 장점이 있다. 또한, 본 발명은 붕해제를 2 이상 혼합하여 사용하여 고형 제제의 초기 용출률을 향상시킴으로써, 기존의 연질캡슐 제형과 동등한 수준의 용출 프로파일을 나타내므로 약효의 발현 면에서 차이가 없다.

Description

콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법
본 발명은 규산칼슘이 콜린알포세레이트를 흡착함으로써 고체 형태의 제형화가 가능하도록 한, 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.
L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; L-GPC), 즉, 콜린알포세레이트는 콜린신경계 전구체 화합물로써 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진하는 약물이다.
원래 콜린알포세레이트는 신체 모든 세포에서 자연적으로 존재하는데, 노화가 진행됨에 따라 그 양이 점차 감소하여 기억력 저하, 지각력 감소, 신경 퇴화, 치매 등을 유발한다. 그러므로, 화학적으로 합성된 콜린알포세레이트는 뇌, 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시켜 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 사용할 수 있다.
이에, 뇌기능 개선 등에 효과가 있는 콜린알포세레이트를 포함하는 약제를 개발하기 위하여 연구자들이 예의 노력한 결과, 현재 글리아연질캡슐, 글리세틸연질캡슐, 글리아탑연질캡슐, 글리틴연질캡슐 등의 연질캡슐 제형이 판매되고 있다.
그러나, 콜린알포세레이트를 함유하는 연질캡슐은 활성성분이 시간 경과에 따라 수용성인 연질젤라틴 피막으로 이행할 가능성이 있어 안정성이 떨어지고, 제조시 별도의 연질캡슐 제조설비가 필요하며, 미생물에 의해 변질될 수 있는 문제가 있다. 또한, 젤라틴 캡슐은 습기 및 열에 약하기 때문에 보관이 어려우며, 정제에 비하여 제제의 크기가 커서 연하능력이 떨어지는 고연령층 환자의 경우 복용이 불편하다는 단점이 있다.
콜린알포세레이트를 포함하는 제제 또는 이의 제조 방법과 관련하여, 대한민국 공개특허 10-2009-0088564호는 콜린알포세레이트를 콜로이드성 이산화규소에 흡착하여 과립화한 것을 특징으로 하는 약학 제제에 대하여 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 10-1172699호는 규산알루민산마그네슘에 흡착하여 고체 형태의 제형화가 가능하도록 한 약학 제제에 대하여 개시하고 있다. 그리고, 대한민국 등록특허 10-1257918호는 콜린알포세레이트의 외면에 형성된 코팅부 및 상기 코팅부 외면에 형성된 서방성 기제를 포함하는 서방형 약학 조성물에 대해 개시하고 있다. 그러나, 대한민국 공개특허 10-2009-0088564호 및 대한민국 등록특허 10-1172699호는 많은 양의 흡착제를 사용해야 하므로 제조된 고형 제제의 크기가 커지고 비용이 증가하는 문제점이 있고, 대한민국 등록특허 10-1257918호는 콜린알포세레이트를 함유하는 서방형 제제에 대한 것으로 본 발명과 기술적 특징이 상이하다.
이에 본 발명자들은 기존의 연질캡슐 제형이 가진 안정성, 복용 편의성 등과 관련된 문제점을 해결하면서도 적은 양의 흡착제를 사용하여 고형 제제를 소형화시키기 위해 예의 노력한 결과, 콜린알포세레이트와 규산칼슘을 혼합하는 경우 상기 조건을 만족하는 콜린알포세레이트의 고형 제제화가 가능하다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 기존의 액상 제제에 비하여 안정성이 높고 복용 편의성이 뛰어난, 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 붕해제를 2 이상 혼합하여 사용함으로써 고형 제제의 초기 용출률을 향상시킨, 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 혼합하여 고형 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제의 경우, 종래의 연질캡슐과 같은 액상 제제에 비하여 안정성이 높고, 미생물 등에 의하여 오염 및 변질될 염려가 적다. 그리고, 액상 제제에 비하여 부피가 작기 때문에 복용 편의성이 증진되며, 보관이 편리한 장점이 있다.
또한, 초기 용출율을 향상시킬 수 있는 붕해제를 사용함으로써, 기존 연질캡슐 제형과 거의 동등한 용출 프로파일을 얻을 수 있기 때문에 동등한 약효를 얻을 수 있으며, 추가적인 제조 장치가 필요 없어 비용도 절감할 수 있다.
하나의 양태로서, 본 발명은 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 콜린알포세레이트는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; L-GPC)이라고도 불리며, 콜린신경계 전구체 화합물로써 신경전달물질인 아세틸콜린의 생성을 촉진하는 약물이다. 그러므로, 상기 콜린알포세레이트는 뇌, 신경세포 및 콜린 신경전달체계를 정상화시켜 뇌기능 개선제나 치매 치료제로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 규산칼슘은 이산화규소와 산화칼슘이 여러 비율로 결합한 화합물을 말하는데 규산화합물의 일종이다.
상기 규산화합물은 화합물 내에 규산이 포함되어 있는 물질로, 그 종류는 규산나트륨, 콜로이드성이산화규소, 규산칼륨, 규산마그네슘, 규산알루민산마그네슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다. 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제를 제조하기 위하여 상기 규산화합물을 단독 또는 2 이상 혼합한 것을 사용할 수도 있으나, 안정성이나 복용편의성 등을 고려시 가장 바람직한 것은 규산칼슘이다.
상기 규산칼슘은 콜린알포세레이트와 혼합되는 경우, 콜린알포세레이트를 흡착함으로써 콜린알포세레이트를 고형 제제로 제조 가능하도록 한다. 콜린알포세레이트는 원료 그 자체가 온도 및 습도에 불안정하기 때문에, 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제의 경우 원료의 안정성 문제 해결이 중요하다. 본 발명에서는, 규산칼슘을 흡착제로 사용함으로써 규산칼슘의 수분 흡수 기능으로 인하여 수분에 대한 원료 안정성을 보장받을 수 있다.
하나의 구체적 실시에서, 규산칼슘, 콜로이드성이산화규소, 및 규산알루민산 마그네슘 각각을 콜린알포세레이트와 혼합하여 고형 제제를 제조한 결과, 규산칼슘 을 흡착제로 사용하여 제조된 고형 제제의 경우 다른 제제에 비하여 마손도가 낮고 미분의 발생이 적어, 제조된 고형 제제 간에 편차가 거의 없으면서도 경제적인 것으로 나타났다.
규산칼슘을 제외한 규산화합물을 흡착제로 사용하여 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제를 제조하는 경우에는, 규산칼슘을 사용한 경우에 비하여 5배 내지 20배, 또는 그 이상의 양을 사용해야 규산칼슘을 사용한 경우와 동등한 효과를 발휘할 수 있다. 그러므로 규산칼슘을 흡착제로 사용시에는, 다른 규산화합물에 비하여 상대적으로 적은 양을 사용하더라도 안정성이 향상된 고형 제제의 제조가 가능하기 때문에, 제조된 고형 제제의 크기가 작아 복용 편의성이 더욱 증진되고 비용이 절감되는 이점이 있다.
상기 콜린알포세레이트와 상기 규산칼슘은 콜린알포세레이트 중량 대비 1:0.01 내지 1:0.5의 중량비(w/w)로 혼합하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1:0.05 내지 1:0.15이고, 가장 바람직하게는 1:0.1이다. 콜린알포세레이트와 규산칼슘의 중량비(w/w)가 1:0.01 미만인 경우, 규산칼슘이 콜린알포세레이트를 흡착하는 효과가 미약하고, 마손도가 높아 비경제적이며 생성되는 미분으로 인하여 제조된 고형 제제 간에 편차가 나타날 수 있다. 그리고, 콜린알포세레이트와 규산칼슘의 중량비(w/w)가 1:0.5을 초과하는 경우, 그 이하인 경우와 흡착 효과의 차이는 거의 없지만 제조된 고형 제제의 강도가 높아져서 붕해 시간이 길어지는 결과 약효 발생 시간이 늦어질 수 있다.
하나의 구체적 실시에서, 콜린알포세레이트 중량 대비 중량비(w/w)가 1:0.025, 0.05, 0.075, 0.01, 0.125, 0.15 및 0.175가 되도록 규산칼슘을 혼합하여 고형 제제를 제조한 결과, 콜린알포세레이트 중량 대비 규산칼슘의 중량비를 1:0.05 내지 1:0.15가 되도록 혼합하는 경우, 제조된 고형 제제의 경도가 너무 단단하거나 무르지 않았고, 마손도가 낮아 경제적이며, 제조된 고형 제제간 편차가 거의 발생하지 않는 것으로 관찰되었다.
상기 규산칼슘은 제제 총 중량 대비 1 내지 20중량% 포함하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 10중량%이다. 규산칼슘이 상기 범위를 벗어나 포함되는 경우, 제조된 고형 제제의 경도가 너무 단단하거나 무르며, 마손도가 높아 비경제적이다.
본 발명에 있어서, 상기 고형 제제는 고체 상태의 형상을 가지는 제형을 말하며, 정제, 환제, 산제, 코팅제, 과립제 또는 저작정을 예로 들 수 있으나, 그 종류가 이에 제한되지는 않는다.
상기 정제는 의약품을 일정한 형상으로 압축하여 만든 것을 말하고, 상기 환제는 의약품을 구상으로 만든 것을 말하며, 상기 산제는 잘게 분할된 약물, 화학물질 또는 양자의 건조 상태의 혼합물을 말한다. 또한 코팅제는 상기의 정제 또는 환제의 안정성을 향상시키기 위하여 코팅제를 사용하여 코팅 처리를 한 제제를 말하며, 저작정은 구강 내에서 씹을 수 있고 물과 함께 복용할 필요가 없도록 경도를 무르게 만든 제제를 말한다.
본 발명에 있어서, 상기 고형 제제는 아세틸콜린 부족으로 인해 발생할 수 있는 증상 또는 질병에 대한 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다. 구체적으로, 뇌혈관 결손에 의한 증상, 퇴행성 뇌기질성 정신증후군, 치매, 기억력 저하, 정신 착란, 의욕 및 자발성 저하, 집중력 감소, 정서불안, 자극 과민성, 노인성 가성우울증 등을 예로 들 수 있으나, 그 종류가 이에 제한되지는 않는다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 붕해제를 하나 이상, 더욱 바람직하게는 2 이상 혼합한 것을 특징으로 하는 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 고형 제제를 복용하였을 때 수분을 흡수하여 고형 제제의 붕해를 촉진하는 역할을 한다. 특히, 본 발명에서는 붕해제를 2 이상 혼합하여 사용함으로써, 붕해제를 단독으로 사용하는 것에 비하여 고형 제제의 초기 용출률을 향상시켜 기존의 연질캡슐과 동등한 수준의 용출 프로파일을 얻을 수 있다.
상기 붕해제는 약제학적으로 허용 가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않으며, 크로스카멜로스소듐, 소듐스타치글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산, 분말성 셀룰로오스, 전분, 소듐알기네이트 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 크로스카멜로스소듐, 크로스포비돈, 소듐스타치글리콜레이트 등의 단독 또는 2이상 혼합물이며, 가장 바람직하게는 크로스카멜로스소듐 및 크로스포비돈의 혼합이다.
상기 붕해제는 단일 성분인지, 2이상 성분의 혼합물인지에 관계없이 고형 제제 총 중량 대비 1 내지 15중량%로 사용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1 내지 10중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 5중량%이다. 상기 붕해제가 정제 총 중량 대비 1 중량% 미만인 경우, 고형 제제의 초기 용출 정도가 늦춰져서 기존의 연질 캡슐 제제에 비하여 약효가 늦게 나타나며, 15중량% 초과하는 경우 그 이하인 경우와 효과에 차이는 없으면서도 함량이 늘어나 제조된 고형 제제의 크기가 커질 수 있어 비경제적이다.
상기 붕해제를 2 이상, 특히 2종을 혼합하는 경우 붕해제 상호간은 1 : 0.2 내지 5의 중량비로 혼합하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 내지 2의 중량비이다. 붕해제를 상기 범위를 벗어나 혼합하는 경우, 붕해제를 단독으로 사용하는 것과 마찬가지로 초기 용출률의 향상 효과가 미미하여 비효율적이다.
하나의 구체적 실시에서, 콜린알포세레이트에 붕해제로 크로스포비돈, 크로스카멜로스소듐, 및 소듐스타치글리콜레이트 각각과 2개 성분의 혼합물을 첨가하여 고형 제제를 제조한 결과, 상기 붕해제를 단독으로 사용한 것에 비하여 2개의 성분을 혼합한 경우 기존 연질캡슐과 동등한 수준의 용출 프로파일을 나타내었다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 혼합하여 고형 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
구체적으로,
(a) 콜린알포세레이트와 규산칼슘을 고속 연합기에 넣고 혼합하여, 콜린알포세레이트를 규산칼슘에 흡착시켜 흡착물을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a)의 흡착물에 부형제를 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 (b)의 연합물에 붕해제 및 활택제를 넣어 혼합물을 제조하는 단계;
(d) 상기 (c)의 혼합물을 타정기를 이용하여 타정하여 타정물을 제조하는 단계; 및
(e) 상기 (d)의 타정물에 오파드라이를 첨가하여 코팅하는 단계를 포함하는 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 혼합하여 고형 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 콜린알포세레이트, 규산칼슘, 및 붕해제에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
상기 부형제는 원하는 크기의 고형 제제를 만들 수 있도록 부피를 증가시키는 역할을 하는 것으로서 약제학적으로 허용 가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않으며, 유당수화물, 전분, 백단, 만니톨, 소르비톨, 포도당, 덱스트린, 수크로오스, 미결정셀룰로오스 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 유당수화물, 미결정셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이다.
상기 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(Die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호 간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(Punch)-다이(Die) 간의 마찰을 감소시켜 고형 정제의 압축 및 방출을 용이하게 하는 것으로서, 약제학적으로 허용 가능한 것이라면 그 종류가 제한되지 않는다. 예로, 이산화규소, 탈크, 스테아린산, 스테아린산염, 카나우바왁스, 콜로이드성이산화규소, 규산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 푸마르산스테아릴나트륨이다.
본 발명에 있어서, 상기 콜린알포세레이트와 상기 규산칼슘은 1:0.01 내지 1:0.5의 중량비(w/w)로 혼합하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 1:0.05 내지 1:0.15이고, 가장 바람직하게는 1:0.1이다.
본 발명에 있어서, 상기 붕해제는 단일 성분인지, 2 이상 성분의 혼합물인지에 관계없이 고형 제제 총 중량 대비 1 내지 15중량%로 사용하는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는 1 내지 10중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 5중량%이다. 또한, 상기 붕해제는 단일제보다 2 이상 성분의 혼합물을 사용하는 것이 초기 용출률 향상 측면에서 바람직하다.
본 발명과 같이 규산칼슘을 흡착제로 사용하여 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제를 제조하는 경우, 과립화 과정 없이도 안정성 있는 제제의 제조가 가능하며, 과립화 과정을 생략함으로 인하여 제조 공정이 단축되어 생산 효율을 증대시킬 수 있어 경제적이다.
상기 방법에 의하여 제조된 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제는 아세틸콜린 부족으로 인해 발생할 수 있는 증상 또는 질병인 뇌혈관 결손에 의한 증상, 퇴행성 뇌기질성 정신증후군, 치매, 기억력 저하, 정신 착란, 의욕 및 자발성 저하, 집중력 감소, 정서불안, 자극 과민성, 노인성 가성우울증 등의 예방 또는 치료 용도로 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1 : 콜린알포세레이트 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제의 제조
콜린알포세레이트 분말과 규산화합물을 고속 연합기에 넣고 혼합하여, 콜린알포세레이트 분말을 규산화합물에 흡착시켰다. 그 후, 상기 흡착물에 부형제인 미결정셀룰로오스 및 유당수화물을 첨가하여 연합시킨 다음, 크로스포비돈, 크로스카멜로스소듐, 및 푸마르산스테아릴나트륨을 첨가하여 혼합하고, 상기 혼합물을 타정기를 이용하여 타정하였다. 그 후, 오파드라이를 첨가하여 코팅하여 콜린알포세레이트 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제를 제조하였다. 상기 고형 제제는 뇌혈관 질환 치료 용도로 사용되는 것을 특징으로 한다.
실시예 2 : 규산 화합물의 종류에 따른 콜린알포세레이트 및 규산 화합물을 포함하는 고형 제제의 성질 비교
2-1. 규산 화합물을 흡착제로 이용한 고형 제제의 제조
규산 화합물의 종류에 따른 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제의 성질을 비교하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법을 이용하여 각 성분이 하기 표 1의 함량이 되도록 하여 고형 제제를 제조하였다.
성분(mg) 용도 A B C
콜린알포세레이트 주성분 400 400 400
규산칼슘 흡착제 40 - -
콜로이드성이산화규소 - 40 -
규산알루민산마그네슘 - - 40
미결정셀룰로오스 부형제 100 100 100
유당수화물 80 80 80
크로스포비돈 붕해제 20 20 20
크로스카멜로스소듐 10 10 10
푸마르산스테아릴나트륨 활택제 10 10 10
총 중량 660 660 660
2-2. 규산 화합물의 종류에 따른 제조된 고형 제제의 성질 비교
규산 화합물의 종류에 따른 제조된 콜린알포세레이트 함유 고형 제제의 성질을 비교하기 위하여, 상기 실시예 2-1에서 제조된 고형 제제의 두께, 경도, 마손도 및 붕해 시간을 측정한 후, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
두께(mm) 경도(kPa) 마손도(%) 붕해시간(min)
A 6.1 10.5 0.1 10
B 6.3 10.2 1.0 6
C 6.1 10.5 1.2 10
실험 결과, 규산칼슘을 사용한 군의 경우, 다른 군에 비하여 흡착력이 우수한 것으로 관찰되었다.
콜로이드성이산화규소와 규산알루민산마그네슘을 사용한 군의 경우, 타정 전의 혼합물이 끈적거려 스티킹(Sticking)문제가 발생하여 타정이 어려웠다. 또한 마손도 측정시 마손도가 1.0이상으로 규산칼슘을 사용한 군에 비하여 10배 이상 차이가 나서 분진이 많이 발생되어 코팅시 장애가 발생될 것으로 예측 되었다.
실시예 3 : 규산칼슘의 양에 따른 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제의 성질 비교
3-1. 규산칼슘의 양에 따른 고형 제제의 제조
규산칼슘의 양에 따른 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제의 성질을 비교하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법을 이용하여 각 성분이 하기 표 3의 함량이 되도록 하여 고형 제제를 제조하였다.
성분(mg) 용도 D E F G H I J
콜린알포세레이트 주성분 400 400 400 400 400 400 400
규산칼슘 흡착제 10 20 30 40 50 60 70
미결정셀룰로오스 부형제 130 120 110 100 90 80 70
유당수화물 80 80 80 80 80 80 80
크로스포비돈 붕해제 20 20 20 20 20 20 20
크로스카멜로스소듐 10 10 10 10 10 10 10
푸마르산스테아릴나트륨 활택제 10 10 10 10 10 10 10
총 중량 660 660 660 660 660 660 660
3-2. 규산칼슘의 양에 따른 제조된 고형 제제의 성질 비교
규산칼슘의 양에 따른 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제의 성질을 비교하기 위하여, 상기 실시예 3-1에서 제조된 고형 제제의 두께, 경도, 마손도 및 붕해 시간을 측정한 후, 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
두께(mm) 경도(kPa) 마손도(%) 붕해시간(min)
D 5.8 측정불가 1.5 5
E 5.9 5.1 1.3 8
F 6.0 7.0 1.1 9.5
G 6.1 10.5 0.1 10
H 6.3 14 0.1 15
I 6.4 17 0.1 18
J 6.5 측정불가 0.05 25
실험 결과, 규산칼슘의 양이 많아질수록 제조된 고형 제제의 경도가 증가하는 것으로 나타났다. 특히 규산칼슘을 10mg 혼합한 군의 경우, 고형 제제의 제조시 혼합물이 너무 질어져서 경도가 측정되지 않았으며, 이로 인하여 타정시 스티킹(sticking) 문제가 발생하여 정제 성형에 어려움이 발생하였다. 그리고, 규산칼슘을 70mg 혼합한 군의 경우, 경도 측정시 정제가 파손되지 않고 눌러져 있는 상태로 되어 경도가 측정되지 않았다.
마손도의 경우, 규산칼슘의 양이 적어질수록 마손도가 증가하는 것으로 나타났다. 규산칼슘을 40mg 이상 혼합한 군의 경우, 제조된 고형 제제의 마손도가 0.1% 이하로 고형 제제 제조시 손실률이 낮았으며, 미분이 거의 발생하지 않아 코팅도 고르게 되었다. 그러나, 규산칼슘을 10mg 혼합한 군의 경우, 마손도가 1.5%로 40mg 이상 혼합한 군에 비해 15배 이상 차이가 나는 것으로 관찰되어 원료 손실이 많이 발생하는 것으로 관찰되었다.
붕해시간의 경우, 규산칼슘의 양이 많아질수록 증가하는 경향이 관찰되었다. 특히, 규산칼슘을 70mg 혼합한 군의 경우, 제조된 고형 제제의 붕해 시간이 25분으로 다른 군에 비하여 붕해 정도가 늦게 나타나 신속한 약효 발현이 어려울 것으로 예상되었다.
3-3. 규산칼슘의 양에 따른 제조된 고형 제제의 안정성 비교
규산칼슘의 양에 따른, 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제의 안정성을 비교하기 위하여, 상기 실시예 3-1에서 제조된 고형 제제를 6개월간 장기보존(25 ℃, 60% 상대습도) 및 가속시험(40±2℃, 75±5%의 상대습도) 조건하에서 보관한 후 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
D E F G H I J
성상(흰색의 장방형 정제) 부적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합
함량(95% ~ 105%) 적합 적합 적합 적합 적합 적합 적합
용출(30분 80% 이상(물)) 적합 적합 적합 적합 적합 적합 부적합
실험 결과, 규산칼슘을 10mg 포함한 군의 경우 규산칼슘의 함량이 너무 적어 정제가 원래 모양을 유지하지 못하고 쉽게 부서졌으며 색도 누렇게 변하는 것으로 관찰되었다. 그리고, 규산칼슘을 70mg 포함한 군의 경우, 규산칼슘의 함량이 너무 많아서 제조된 고형 제제가 경화되어 용출이 일어나지 않는 것으로 관찰되었다.
실시예 4 : 붕해제의 종류 및 양에 따른 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제의 용출율 비교
4-1. 붕해제의 종류 및 양에 따른 고형 제제의 제조
붕해제의 종류 및 양에 따른 콜린알포세레이트를 포함하는 고형 제제의 성질을 비교하기 위하여, 상기 실시예 1의 방법을 이용하여 각 성분이 하기 표 6의 함량이 되도록 하여 고형 제제를 제조하였다.
성분(mg) 용도 K L M N O P Q R S
콜린알포세레이트 주성분 400 400 400 400 400 400 400 400 400
규산칼슘 흡착제 40 40 40 40 40 40 40 40 40
미결정셀룰로오스 부형제 100 100 100 100 100 100 100 100 100
유당수화물 80 80 80 80 80 80 80 80 80
크로스포비돈 붕해제 30 - - 10 10 20 - 20 -
크로스카멜로스소듐 - 30 - 20 - 10 10 - 20
소듐스타치글리콜레이트 - - 30 - 20 - 20 10 10
푸마르산스테아릴나트륨 활택제 10 10 10 10 10 10 10 10 10
총 중량 660 660 660 660 660 660 660 660 660
4-2. 붕해제의 종류 및 양에 따른 고형 제제의 용출 시험
상기 실시예 4-1에서 제조한 고형 제제의 용출률을 기존의 연질캡슐 제형인 글리아티린 연질캡슐(대웅제약)과 비교하기 위하여 하기의 조건에서 용출시험을 시행한 후, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
[시험 조건]
용출액 : 물 900ml
온도 : 37±0.5℃
시험법 : 대한민국약전 용출시험 제 2법 (패들법)
패들 회전 속도 : 50rpm
시험액(물) 평균 용출율(%)
5분 10분 15분 30분
대조약 0 58.6 91.0 97.6
K 25.3 54.2 70.1 96.3
L 28.2 66.6 68.5 96.3
M 26.3 61.5 78.2 95.1
N 10.2 70.2 88.2 96.5
O 54.1 68.8 89.2 97.3
P 18.5 62.1 89.5 95.6
Q 58.2 70.2 95.6 96.5
R 52.1 66.5 78.5 94.6
S 41.2 74.5 87.3 94.6
실험 결과, 붕해제를 단독으로 사용한 군의 경우 2개를 혼합하여 사용한 군에 비하여 15분 후 용출률이 70 내지 80%로 나타나 대조약과 용출 패턴이 상이한 것으로 타나났다. 그리고, 붕해제를 혼합하여 사용한 군의 경우 단독으로 사용한 군에 비하여 전체적으로 초기 용출이 신속하게 일어나서 용출 패턴이 대조약과 비슷한 것으로 나타났다.

Claims (12)

  1. 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 포함하는 고형 제제.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 규산칼슘은 상기 콜린알포세레이트를 흡착하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트와 상기 규산칼슘의 중량비가 1:0.01 내지 1:0.5인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 콜린알포세레이트와 상기 규산칼슘의 중량비가 1:0.05 내지 1:0.15인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 규산칼슘은 제제 총 중량 대비 1 내지 20중량%인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 제제에 붕해제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스카멜로스소듐(Croscamellose sodium), 소듐스타치글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 미결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP), 저치환히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(Alginic acid), 분말성 셀룰로오스, 전분(Starch) 및 소듐알기네이트(Sodium alginate)로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스카멜로스소듐, 소듐스타치글리콜레이트 및 크로스포비돈으로 이루어진 군에서 2종을 선택하여 혼합하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 2종의 붕해제는 1 : 0.2 내지 5의 중량비가 되도록 혼합하는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 코팅제, 과립제 또는 저작정인 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 고형 제제는 뇌혈관 질환 치료 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 고형 제제.
  12. (a) 콜린알포세레이트와 규산칼슘을 고속 연합기에 넣고 혼합하여, 콜린알포세레이트를 규산칼슘에 흡착시켜 흡착물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a)의 흡착물에 부형제를 넣고 연합하여 연합물을 제조하는 단계;
    (c) 상기 (b)의 연합물에 붕해제 및 활택제를 넣어 혼합물을 제조하는 단계;
    (d) 상기 (c)의 혼합물을 타정기를 이용하여 타정하여 타정물을 제조하는 단계; 및
    (e) 상기 (d)의 타정물에 오파드라이를 첨가하여 코팅하는 단계를 포함하는 콜린알포세레이트 및 규산칼슘을 혼합하여 고형 제제를 제조하는 방법.
PCT/KR2015/006764 2014-07-08 2015-07-01 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법 WO2016006862A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PH12016500414A PH12016500414A1 (en) 2014-07-08 2016-03-03 Solid preparation containing choline alfoscerate and method for preparing same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020140085171A KR101631846B1 (ko) 2014-07-08 2014-07-08 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법
KR10-2014-0085171 2014-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016006862A1 true WO2016006862A1 (ko) 2016-01-14

Family

ID=55064433

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2015/006764 WO2016006862A1 (ko) 2014-07-08 2015-07-01 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR101631846B1 (ko)
PH (1) PH12016500414A1 (ko)
WO (1) WO2016006862A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101898669B1 (ko) 2017-02-15 2018-10-31 콜마파마(주) 콜린알포세레이트 함유 캡슐제 및 이의 제조방법
KR102210417B1 (ko) 2018-04-24 2021-02-02 한국유나이티드제약 주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 액상 시럽제제
WO2019208898A1 (ko) * 2018-04-24 2019-10-31 한국유나이티드제약 주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 액상 시럽제제
KR102221211B1 (ko) 2019-02-13 2021-03-03 한국바이오켐제약 주식회사 콜린알포세레이트의 제조방법 및 이를 포함하는 약학제제
KR20210105761A (ko) 2020-02-19 2021-08-27 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 주성분으로 하는 서방성 제제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090088564A (ko) * 2008-02-15 2009-08-20 주식회사 씨티씨바이오 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제
KR20100120244A (ko) * 2004-10-25 2010-11-12 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 용해성 및 안정성이 개선된 고형 제제 및 그의 제조 방법
KR20120083276A (ko) * 2009-10-09 2012-07-25 영진약품공업주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR20130009906A (ko) * 2011-07-14 2013-01-24 주식회사 바이오파마티스 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101172699B1 (ko) 2011-05-16 2012-08-09 한국프라임제약주식회사 콜린알포세레이트를 함유하는 약학 제제, 및 그의 제조방법
KR101257918B1 (ko) 2011-07-14 2013-04-30 주식회사 바이오파마티스 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 서방형 약학 조성물 및 이의 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100120244A (ko) * 2004-10-25 2010-11-12 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 용해성 및 안정성이 개선된 고형 제제 및 그의 제조 방법
KR20090088564A (ko) * 2008-02-15 2009-08-20 주식회사 씨티씨바이오 콜린 알포세레이트 함유 약학 제제
KR20120083276A (ko) * 2009-10-09 2012-07-25 영진약품공업주식회사 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
KR20130009906A (ko) * 2011-07-14 2013-01-24 주식회사 바이오파마티스 콜린 알포세레이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 경구용 고형 제제 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR101631846B1 (ko) 2016-06-20
PH12016500414B1 (en) 2016-05-16
KR20160005971A (ko) 2016-01-18
PH12016500414A1 (en) 2016-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016006862A1 (ko) 콜린알포세레이트를 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법
EP2974720B1 (en) Mosapride sustained-release preparation for providing pharmacological clinical effects with once-a-day administration
KR101556568B1 (ko) 콜린 알포세레이트를 함유하는 필름코팅정 및 이의 제조방법
CZ298675B6 (cs) Farmaceutický prostredek obsahující klodronát a mikrokrystalickou celulózu s oxidem kremicitým
WO2013058450A1 (ko) 안정화된 에페리손 의약 조성물 및 이를 함유하는 서방성 제제
WO2011053003A2 (en) Gastric-retentive sustained release formulation containing pregabalin, polyethyleneoxide and pva-peg graft copolymer
EP2197428B1 (en) Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
KR101533286B1 (ko) 콜린알포세레이트를 함유하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조 방법
KR101853347B1 (ko) 콜린 알포세레이트-함유 정제 및 이의 제조방법
WO2010071320A2 (ko) 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
KR20140041641A (ko) 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
US20110009416A1 (en) PH INDEPENDENT FORMULATIONS OF 6-(5-CHLORO-2-PYRIDYL)-5-[(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)CARBONYLOXY]-7-OXO-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[3,4-b]PYRAZINE
US7198802B2 (en) Tablet obtained by direct compression comprising 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid as active ingredient
KR101617054B1 (ko) 고형내복제제
EP3648745A1 (en) Pharmaceutical composition including multi-unit spheroidal tablet containing esomeprazole and spheroidal pharmaceutically acceptable salt thereof, and method of preparing the pharmaceutical composition
WO2012148181A2 (ko) 약물 방출제어용 조성물
WO2013032206A1 (ko) 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법
WO2016159572A1 (ko) 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법
KR101794573B1 (ko) 콜린알포세레이트를 포함하는 속방출형 고형제제 및 이의 제조방법
WO2021221288A1 (ko) 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제
WO2013157841A1 (ko) 레보드로프로피진 함유 서방정 및 이의 제조방법
EP2895171B1 (en) A stable pharmaceutical formulation containing vardenafil hydrochloride
EP2468267B1 (en) Bilayer Combination Composition of Vildagliptin and Gliclazide
WO2018043850A1 (ko) D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법
KR20200137243A (ko) 로수바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 복합제의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15818568

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15818568

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1