CZ298675B6

CZ298675B6 - Farmaceutický prostredek obsahující klodronát a mikrokrystalickou celulózu s oxidem kremicitým

Info

Publication number: CZ298675B6
Application number: CZ20000787A
Authority: CZ
Inventors: Lehtola@Veli-Matti; Susanne Rantala@Eeva-Maria; Tapani Rantala@Pertti
Original assignee: Bayer Schering Pharma Oy
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2007-12-19
Also published as: HU226118B1; ID24423A; CA2301185A1; BG64886B1; KR20010024184A; EE200000096A; JP3589977B2; HUP0004383A2; CN1124130C; DE1027037T1; EA002331B1; EP1027037B1; HUP0004383A3; HK1031325A1; CZ2000787A3; HRP20000142B1; NZ503766A; TR200000722T2; NO327728B1; DE29824938U1

Abstract

Farmaceutický prostredek pro orální užití, zejména tableta, jejíž aktivní složka obsahuje farmakologicky vhodnou sul kyseliny dichlormethylendifosfonové, tj. klodronát, zvlášte klodronát disodný, a který obsahuje jako nosic mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid kremicitý.

Description

Oblast techniky

Předmětem předloženého vynálezu je farmaceutický prostředek pro orální užití, zejména tableta, jejíž aktivní složka obsahuje farmakologicky vhodnou sůl kyseliny dichlormethylendifosfonové, tj. klodronát, zvláště klodronát disodný, a který obsahuje jako nosič mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid křemičitý. Dalšími předměty vynálezu jsou způsob výroby zmíněného farmaceutického prostředku a použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý pro výrobu zmíněného farmaceutického prostředku.

Dosavadní stav techniky

Klodronát, tj. disodná sůl tetrahydrátu kyseliny dichlormethylendifosfonové, je vhodný například při léčbě a prevenci poruch metabolismu vápníku, jako je vstřebávání kostí, hyperkalcinemie a osteoporóza. Na základě jeho schopnosti tvořit pevný celek s iontem Ca²⁺ klodronát odstraňuje přebytečný vápník z oběhu, předchází rozpouštění fosforečnanu vápenatého z kosti anebo reaguje prostřednictvím buněčných mechanismů.

Klodronát byl dříve podáván ústně formou konvenčních lisovaných tablet nebo kapslí. Taková tableta nebo kapsle se rozkládá v pacientově žaludku a uvolňuje aktivní činidlo, které se v kyse25 lém prostředí žaludku přeměňuje do formy volné kyseliny. Protože kyselina klodronová se relativně špatně absorbuje, biologická dostupnost aktivního činidla je nízká a následkem toho musí být klodronát podáván v relativně velké dávce po delší dobu. Problém klodronátových prostředků proto byl, jak úspěšně vyřešit dostatečně vysoké množství a koncentraci aktivního činidla v kapsli nebo tabletě, aniž by se musely užívat kapsle nebo tablety nepříjemně velké pro pacienta.

Dalším problémem klodronátových prostředků je, že je velmi obtížné smíchat nezpracovanou klodronátovou surovinu do homogenní směsi s jinými nosiči a aktivními činidly přítomnými při přípravě. Například EP 275 468 objevuje způsob, v němž jsou klodronátová surovina a nosiče smíchány za sucha, je přidána granulovací kapalina, směs je za vlhka granulována a granulát vysušen. Díky vlastnostem klodronátu je tak získán klodronátový prášek, ale nepřesný pokud jde o jeho složení a samozřejmě obtížný pro manipulaci (lepkavý, s velmi špatnými tokovými vlastnostmi). V praxi je tak velmi těžké smíchat ho s jinými činidly používanými při přípravě, stejně jako v dalším zpracování, proto je například zapotřebí relativně velkého množství klouzavých činidel. Z homogenního nezpracovaného prášku je pak získána nehomogenní a špatně tekoucí hmota prostředku, která nepříznivě ovlivňuje přesnost dávkování konečného léku.

Výše zmíněný problém vztahující se ke klodronátové byl částečně vyřešen pomocí způsobu popsaného ve WO 95/13 054, kde je klodronát krystalizován specificky jako tetrahydrát klodronátu, který je následně za sucha granulován kompresí tak, že je zachována krystalová struktura tetrahydrátu klodronátu disodného. Jak je uvedeno, postup vede ke granulím stejnoměrné kvality a dobrých manipulačních vlastností připravených k použití, proto je zapotřebí menšího množství nosičů než u předešlých metod. Avšak to neřeší problémy vztahující se k přípravě dávkovačích forem pomocí granulace za vlhka.

Granulace za vlhka se používá ve farmaceutickém průmyslu při přípravě pevných dávkovačích forem díky výhodám, jež poskytuje ve srovnání s granulací za sucha a přímou kompresí. Obvykle potřebné množství nosičů při granulaci za vlhka je menší než při přímé kompresi, a tak lze získat přijatelně dimenzovanou tabletu. Granulace za vlhka také poskytuje hmotu ke kompresi s lepšími vlastnostmi za vlhka a částice obsahující výsledný granulát s optimalizovanou velikostí a tvarem

-1 CZ 298675 B6 částic. Množství léčiva v granulích je také přibližně stejné, tudíž homogenní obsah konečného prostředkuje celkově zlepšen.

Mikrokrystalická celulóza je běžným nosičem používaným ve formulacích, které jsou granulová5 ny za vlhka před tabletováním. Je vhodná nejen pro přidání objemu do konečného prostředku, ale také má další vlastnosti, které usnadňují tvoření pilulek. Naneštěstí vystavení mikrokrystalické celulózy vlhkosti při procesu granulace za vlhka velmi omezuje stlačitelnost tohoto nosiče. Problematické je to zvláště v případech, kdy je požadován farmaceutický prostředek s vysokou dávkou aktivního činidla, jako je v případě klodronátu, protože pokles stlačitelnosti mikrokrysta10 lické celulózy znamená, že je zapotřebí velkého množství tohoto nosiče k získání konečného prostředku přijatelně stlačeného. Ten naopak přidává na objemu a vytváří konečný prostředek hůře polykatelný, a tím omezuje pacientovo pohodlí.

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu bylo nyní objeveno, že je možné úspěšně dosáhnout přijatelně velkých a stejnoměrně kvalitních ústních dávkovačích forem klodronátu, ale s dostatečně velkým množstvím a koncentrací aktivního činidla v prostředku. Při přípravě nové dávkovači ústní formy klo20 dronátu je možné použít nejen granulaci za sucha, ale také za vlhka, a přímou stlačovací techniku. Toho je úspěšně dosaženo, pokud farmaceutický prostředek má ústní dávkovači formu obsahující jako nosič snadno kompaktibilní mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid křemičitý.

Mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý použitá v prostředku ve shodě s vynálezem je mikrokrystalická celulóza, která byla zpracována s 0,1 % až 20 % hmotn. oxidem křemičitým, SiO₂, vztaženo k množství mikrokrystalické celulózy. Je to aglomerát mikrokrystalické celulózy a oxidu křemičitého, v němž jsou mikrokrystalická celulóza a oxid křemičitý ve vzájemném těsném spojení. To znamená, že oxid křemičitý byl integrován s částicemi mikrokrystalické celulózy, ale mezi těmito dvěma materiály není chemická interakce. V praxi je toho dosaženo např.

sprejovým sušením suspenze mikrokrystalické celulózy a oxidu křefničitého.

Výhodou použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý v klodronátových prostředcích je zlepšená celková funkce z hlediska tokové vlastnosti granulátu, stlačitelnosti, pevnosti tablet a zvláště zmenšené drobivosti. Pevné dávkovači formy obsahující vysoké množství klodro35 nátu lze nyní získat přímým stlačením, technikou granulace za sucha nebo za vlhka. Množství mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý, které musí být použito při přípravě k získání přijatelně pevné formy dávky, je podstatně zmenšeno v porovnání s množstvím obvyklé mikrokrystalické celulózy, jež má být použita pro stejný účel. To přirozeně vede k podstatnému zmenšení velikosti tablety. Pevné klodronátové prostředky ve shodě s vynálezem mají také stejnoměrnou kvalitu a vynikající rozpadové a rozpustné vlastnosti.

Velká drobivost byla problémem hlavně u tablet obsahujících klodronát. Velká drobivost znamená, že tablety snadno pukají nebo se drobí na části. Tento problém lze též snadno překonat použitím mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý. Odborník ze stavu techniky by očekával, že oxid křemičitý v mikrokrystalické celulóze obsahující oxid křemičitý funguje opačným způsobem, když je použit v klodronátových prostředcích, tj. že by snížil pevnost v tlaku a zvýšil drobivost, jak to klouzavá činidla obvykle dělají.

Avšak jednou z výhod použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý pro výrobu klodronátových prostředků je, že oxid křemičitý mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý může také fungovat jako klouzavé činidlo, zatímco zlepšuje vlastnosti mikrokrystalické celulózy.

Při přípravě klodronátových tablet s obsahem mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemiěi55 tý je také možné nejprve granulovat klodronát (buď technikou granulace za vlhka nebo za sucha)

-2CZ 298675 B6 a potom smíchat suché granule s mikrokrystalickou celulózou obsahující oxid křemičitý, a je-li to žádoucí, s jinými nosiči před přímým stlačováním směsi do tablet. Tento postup je technicky proveditelný a poskytuje klodronátové se všemi výhodami zmíněnými výše.

Dalšími výhodami použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý při výrobě klodronátových prostředků, zvláště klodronátových, jsou zvýšení rychlosti výroby a následné technicky a ekonomicky proveditelná výroba. Tablety obsahující klodronát a obvyklou mikrokrystalickou celulózu mohou být formovány do tablet jen při velmi malé rychlosti ve srovnání s tabletami obsahujícími klodronát a mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid křemičitý. Použití mikro10 krystalické celulózy obsahující oxid křemičitý umožňuje podstatné zvýšení rychlosti výroby, aniž by se nepříznivě ovlivnila kvalita tablet, jak je ukázáno v příkladu 8.

Je-li to žádoucí, lze do pevných dávkovačích forem podle vynálezu použít také jiné nosiče kromě mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý. Tyto nosiče jsou známy odborníkům ze sta15 vu techniky a jejich použití při výrobě klodronátových prostředků bylo popsáno například v EP 336 851, US 3 683 080 a US 4 234 645.

Prostředek podle vynálezu může dále obsahovat konvenční klouzavá činidla a maziva jako kyselinu stearovou a její soli (Mg-, Ca-), mastek, škrob nebo směs dvou nebo více klouzavých činidel. Je-li to žádoucí, lze přidat také doplňkový koloidní oxid křemičitý kromě toho, který je obsažen ve mikrokrystalické celulóze obsahující oxid křemičitý.

Lze použít plniva (činidla vyrovnávající hmotnost) jako například laktózu, škrob nebo jeho deriváty mannitol, glukózu, sacharózu, mikrokrystalickou celulózu nebo směs dvou nebo více plniv.

Je možné použít také přírodní nebo umělé aromatizační a přislazovací prostředky.

Je-li to žádoucí, můžou se do prostředku přidat také dezintegranty. Tyto dezintegranty jsou obecně známy ze stavu techniky jako například zesítěná sodná karboxymethylcelulóza, škrob nebo jeho deriváty, zesítěná karmelóza, krospovidon nebo směsi dvou nebo více dezintegrantů.

Použitím určitých nosičů, je-li to žádoucí, lze také regulovat rozkládání prostředku v žaludku nebo až později v gastrointestinálním traktu a rychlost rozpouštění. Prostředek tudíž může být potažen takovými známými činidly, která vytvářejí tenkou vrstvu a rozpouštějí se při požadovaném pH, jako například šelak, ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu celulózy, trimelitát acetátu celulózy nebo různé akryly a deriváty kyseliny methakrylové. Činidla vytvářející tenkou vrstvu jsou známa odborníkovi ze stavu techniky a jsou obchodně dostupná.

Prostředek obsahující klodronát a mikrokrystalickou celulózu obsahující oxid křemičitý je vhod40 ný pro podávání nejen jako tableta, ale také jako množství různých formulací. Může být náplní kapslí nebo může být užíván jako granule nebo prášek podle metod obecně známých ze stavu techniky, a dále může být potažený, je-li to žádoucí. Upřednostňují se zvláště tablety a kapsle.

Množství klodronátu ve formě podávaného léku podle předloženého vynálezu se může pohybo45 vat v širokém rozmezí, např. od 10 do 95 % hmotn. procent, příznačně od 50 do 90 % hmotn. procent. Množství mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý se může pohybovat např. od 1 do 50 % hmotn. procent, příznačně v rozmezí od 5 do 25 % hmotn. procent. Přednostně prostředek podle vynálezu obsahuje od 60 až do 80 % hmotn. procent bezvodého klodronátu disodného, od 8 do 20 % hmotn. procent mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý a

0,5 až 10 % hmotn. procent dalších nosičů jako jsou maziva a dezintegranty.

Následující příklady ilustrují vynález a nejsou zamýšleny jako vyčerpávající.

-3 CZ 298675 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného odpovídá bezvodý klodronát disodný 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 205 mg karmelóza sodná 22 mg ío kyselina stearová 15 mg stearan hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotnostní procenta oxidu křemičitého.

V první fázi přípravy tablety byl suchý granulovaný klodronát navlhčen kyselinou stearovou v ethanolu a potom sušen při teplotě asi 30 °C na obsah vlhkosti od 18,5 do 20 %. Usušené granule byly poté prosáty sítem o velikosti otvorů 1,5 mm. Potom byly granule kyseliny klodrono-stearové smíchány s karmelózou sodnou, mikrokrystalickou celulózou obsahující oxid křemičitý a stearanem hořečnatým. Směs byla formována do tablet v tabletovacím přístroji za použití razníku o rozměrech 9 mm x 20 mm k ražení tablet o průměrné hmotnosti 1177 mg (±2,5 %) a vyhovující pevnosti například 4 kg až 10 kg.

Je-li to třeba, připravované tablety můžou být potaženy potahovacím roztokem, který na jednu tabletu může být následující:

ftalát methylhydroxypropylcelulózy 42,8 mg ftalát diethylnatý 6,4 mg ethanol q.s.

čištěná voda q.s.

Příklad 2

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného odpovídá bezvodý klodronát disodný 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 155 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearan hořečnatý 8 mg

Tablety byly připraveny tak, jak je popsáno v příkladu 1 za použití stejného druhu mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý jako v příkladu 1.

Příklad 3 45

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného odpovídá bezvodý klodronát disodný 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 155 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg

-4CZ 298675 B6 stearan hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotn. procent oxidu křemičitého. Tablety byly připraveny tak, jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 4

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

ío 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného odpovídá bezvodý klodronát disodný 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 140 mg karmelóza sodná 15 mg kyselina stearová 15 mg stearan hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotn. procenta oxidu křemičitého. Tablety byly připraveny tak, jak je popsáno v příkladu 1 s výjimkou toho, že kyselina stearová byla rozpuštěna v polyvinylpyrrolidonu namísto v ethanolu.

Příklad 5

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného odpovídá bezvodý klodronát disodný 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 125 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearan hořečnatý 8 mg

Příklad 6

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného odpovídá bezvodý klodronát disodný 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 132 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearan hořečnatý 8 mg

Příklad 7

Tablety byly připraveny v následujícím složení na tabletu: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného odpovídá

-5CZ 298675 B6 bezvodý klodronát disodný 800 mg mikrokrystalická celulóza obsahující oxid křemičitý 165 mg karmelóza sodná 22 mg kyselina stearová 15 mg stearan hořečnatý 8 mg

Použitá mikrokiystalická celulóza obsahující oxid křemičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) měla koncentraci 2 % hmotn. procenta oxidu křemičitého. Tablety byly připraveny tak, jak je popsáno v příkladu 1 při užití rychlosti tabletování uvedené v tabulce 1. Výsledky měření pevnosti v tlaku ío a drobivosti jsou také udány v tabulce 1.

Tabulka 1

Pevnost v tlaku a drobivost tablet podle příkladu 7 připravená při různých rychlostech tabletování

Rychlost tabletování	Pevnost v tlaku	Drobivost
30 000 tablet/h	160 kN	0,11 %
40 000 tablet/h	180 kN	0,20 %

Příklad 8

Tablety měly stejné složení jako tablety připravené v příkladu 6 a byly připraveny při různých rychlostech tabletování. Pro srovnání byly tablety také připravovány při různých rychlostech tabletování v následujícím složení na tabletu:

Byla změřena pevnost v tlaku a drobivost získaných tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Pevnost v tlaku a drobivost tablet obsahujících mikrokrystalickou celulózu s 2% hmotn. oxidu křemičitého (A) a tablet obsahujících běžnou mikrokrystalickou celulózu (B). Tablety byly připraveny v různých rychlostech tabletování, jak je uvedeno v tabulce 2.

Rychlost tabletování	pevnost v tlaku tablet A	pevnost v tlaku tablet B	drobivost tablet A	drobivost tablet B
15 000 tablet/h	np	130 kN	np	3,0 %
30 000 tablet/h	180 kN	110 kN	0,39 %	38,0 %
50 000 tablet/h	180 kN	*	2,50 %	*

np neprovedeno * nebylo možné tabletovat

Tablety obsahující obvyklou mikrokiystalickou celulózu nebylo možné tabletovat při rychlosti 40 tabletování vyšší než 30 000 tablet/h, protože by se rozbily.

Claims

5 1. Farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní činidlo farmakologicky vhodnou sůl kyseliny dichlormethylendifosfonové, vyznačující se tím, že je orální pevnou dávkovači formou s pomocnou látkou mikrokrystalickou celulózou s obsahem oxidu křemičitého, získanou společným zpracováním mikrokrystalické celulózy s 0,1 až 20 % hmotn. oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnost mikrokrystalické celulózy.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje od 5 do 25 % hmotn. mikrokrystalické celulózy s obsahem oxidu křemičitého.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje

15 a) od 60 do 80 % hmotn. bezvodého klodronátu disodného;

b) od 8 do 20 % hmotn. mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý; a

c) od 0,5 do 10 % hmotn. lubrikantů nebo dezintegrantů.
4. Prostředek podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že má

20 formu tablety nebo kapsle.
5. Prostředek podle jakéhokoliv z předchozích nároků, vyznačující se tím, že sůl kyseliny dichlormethylendifosfonové je disodná sůl.

25 6. Použití mikrokrystalické celulózy obsahující oxid křemičitý, získané společným zpracováním mikrokrystalické celulózy s 0,1 až 20 % oxidu křemičitého, vztaženo na hmotnost mikrokrystalické celulózy, pro výrobu farmaceutického prostředku obsahujícího jako aktivní činidlo farmaceuticky přijatelnou sůl kyseliny dichlormethylendifosfonové.