HU226118B1 - Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient - Google Patents
Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient Download PDFInfo
- Publication number
- HU226118B1 HU226118B1 HU0004383A HUP0004383A HU226118B1 HU 226118 B1 HU226118 B1 HU 226118B1 HU 0004383 A HU0004383 A HU 0004383A HU P0004383 A HUP0004383 A HU P0004383A HU 226118 B1 HU226118 B1 HU 226118B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- microcrystalline cellulose
- clodronate
- tablets
- weight
- siliconized
- Prior art date
Links
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 42
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 12
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 title description 39
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 58
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 58
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 58
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 13
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 60
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- XWHPUCFOTRBMGS-UHFFFAOYSA-L disodium clodronate tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O XWHPUCFOTRBMGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- -1 clodronate Chemical compound 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- KYIDJMYDIPHNJS-UHFFFAOYSA-N ethanol;octadecanoic acid Chemical compound CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KYIDJMYDIPHNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya orálisan adagolható gyógyszerészeti készítmény, különösen tabletta, amely hatóanyagként egy diklór-metilén-biszfoszfonsav, vagyis klodronát gyógyszerészetileg alkalmazható sót, különösen dinátrium-klodronátot és vivőanyagként szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmaz. A találmány az ilyen gyógyszerészeti készítmény előállítására szolgáló eljárásra és szilíciumozott mikrokristályos cellulóz ilyen készítmények előállításánál történő alkalmazására is vonatkozik.
A klodronát vagy diklór-metilén-bíszfoszfonsavdinátriumsó-tetrahidrát például a kalciummetabolizmus rendellenességei, például csontreszorpció, hiperkalcémia vagy oszteoporózis megelőzésére és kezelésére használható. Mivel a klodronát a Ca2+-ionnal erős komplexet képes alkotni, ezért a vérkeringésből eltávolítja a felesleges kalciumot, megakadályozza, hogy a kalcium-foszfát oldódjon a csontban, és/vagy sejttel közvetített mechanizmus útján hat.
A klodronátot korábban orálisan adagolták hagyományosan préselt tabletta vagy kapszula formában. Az ilyen tabletta vagy kapszula a beteg gyomrában szétesik, a hatóanyagot leadja, és az a gyomor savas környezetében szabad sav formájúvá alakul át. Mivel a klodroninsav viszonylag gyengén abszorbeálódik, a hatóanyag biohasznosulása alacsony, következésképpen a klodronátot viszonylag nagy dózisban, hosszú ideig kell adagolni. A klodronátkészítményekkel tehát az a probléma, hogy hogyan lehet biztosítani a hatóanyag elegendően nagy mennyiségét és koncentrációját a kapszulában vagy tablettában anélkül, hogy a beteg számára kellemetlenül nagy méretű kapszulát vagy tablettát kelljen alkalmazni.
A klodronátkészítményekkel kapcsolatos másik probléma az, hogy nagyon nehéz a kezeletlen klodronát nyersanyagot más vivőanyagokkal és a készítményben jelen lévő hatóanyagokkal homogén eleggyé összekeverni. Az EP 275 468 számú szabadalmi leírásban például eljárást ismertetnek, ahol a klodronát nyersanyagot és a vivőanyagokat szárazon összekeverik, hozzáadnak egy granulálófolyadékot, a keveréket nedvesen granulálják, és a granulátumot megszárítják. A klodronát tulajdonságainak következtében az így előállított klodronátpor azonban pontatlan összetételű, és nyilvánvalóan igen nehezen kezelhető (ragacsos, nagyon rosszak a folyási tulajdonságai). A gyakorlatban tehát nagyon nehéz ezt a készítményben alkalmazott egyéb anyagokkal összekeverni, továbbá feldolgozni, emiatt például viszonylag nagy mennyiségű síkosítószerre van szükség. A homogén por nyersanyagból inhomogén és rosszul önthető termékmasszát lehet előállítani, ami nehezíti a végső gyógyszer pontos adagolását is.
A klodronát nyersanyaggal kapcsolatos fent említett problémát a WO 95/13054 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással részlegesen megoldották. Az eljárás szerint a klodronátot specifikusan dinátrium-klodronát-tetrahidrát formában kristályosítják, amit azután szárazon granulálnak úgy préselve, hogy a dinátrium-klodronát-tetrahidrát kristályszerkezete megmaradjon. A leírás szerint az eljárással használatra kész, egyenletes minőségű és jól kezelhető granulátumot állítanak elő, ezért itt lényegesen kisebb mennyiségű vivőanyagra van szükség, mint a korábbi ismert eljárásoknál. Az eljárás azonban nem oldja meg a klodronátkészítmények nedvesgranulálással történő előállításánál jelentkező problémákat.
A nedvesgranulálást széleskörűen alkalmazzák a gyógyszeriparban a szilárd gyógyszerkészítmények előállításánál, mivel az eljárásnak számos előnye van a szárazgranulálással és a direkt préseléssel szemben. A nedvesgranulálásnál szükséges vivőanyagok mennyisége általában kisebb, mint a direkt préselésnél, tehát megfelelő méretű tabletta állítható elő. A nedvesgranulálásnál a préselendő anyag általában jobb nedvesíthetőséggel rendelkezik, és a kapott granulátumot tartalmazó részecskéknek optimális a részecskemérete és alakja. A hatóanyag mennyisége a szemcsékben körülbelül azonos, tehát a végső készítményben a hatóanyag általában egyenletesebben oszlik el.
A mikrokristályos cellulóz szokásos vivőanyag, amelyeket tablettázás előtt nedvesgranulálással előállított készítményekben alkalmaznak. Nem csak a kikészített termékhez adható hozzá egy tételben, hanem az a további előnye is megvan, hogy megkönnyíti a pelletképződést. Sajnos, ha a mikrokristályos cellulózt a nedvesgranulálási eljárásban nedvesség éri, az lényegesen csökkenti ennek a vivőanyagnak a préselhetőségét. Ez különösen problematikus az olyan esetekben, amikor a gyógyszerkészítményben kívánatos a magas hatóanyag-tartalom, mint például a klodronát esetében, mivel a mikrokristályos cellulóz préselhetőségének csökkenése azt vonja maga után, hogy megfelelően préselt végtermék előállításához nagyobb mennyiségű vivőanyag szükséges. Ez megnöveli a tömeget, ezáltal a végtermék még nehezebben nyelhető le, és a beteg hajlandósága csökken.
A találmány szerint felismertük, hogy előállíthatok megfelelő méretű és egyenletes minőségű, ugyanakkor elegendően nagy hatóanyag-tartalmú klodronátot tartalmazó orálisan adagolható gyógyszerkészítmények. A klodronátot tartalmazó új orálisan adagolható gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásban nemcsak szárazgranulálást, hanem nedvesgranulálásos és direkt préseléses technikákat is alkalmazhatunk. Ezt úgy érjük el, hogy a gyógyszerkészítmény olyan orálisan adagolható készítmény, amely vivőanyagként könnyen tömöríthető, szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott szilíciumozott mikrokristályos cellulóz olyan mikrokristályos cellulóz, amelyet körülbelül 0,1—körülbelül 20% szilícium-dioxiddal (a mikrokristályos cellulóz mennyiségére vonatkoztatva) állítunk elő. Ez egy olyan mikrokristályos cellulózt és szilícium-dioxidot tartalmazó agglomerátum, amelyben a mikrokristályos cellulóz és a szilícium-dioxid bensőséges keverékben van jelen. Ez azt jelenti, hogy a szilícium-dioxidot egyesítjük a mikrokristályos cellulózrészecskékkel, de a két anyag között nincs kémiai kölcsönhatás. A gyakorlatban ezt például úgy érjük el, hogy egy mikrokristályos cellulózt és szilícium-dioxidot tartalmazó szuszpenziót porlasztva megszárítunk.
HU 226 118 Β1
A szilíciumozott mikrokristályos cellulóz alkalmazása a klodronátkészítményekben azzal az előnnyel jár, hogy általában javul a készítmény alkalmazhatósága, például a porfolyás, a tömöríthetőség, a tablettaszilárdság szempontjából, és különösen a csökkent morzsolódás szempontjából. Nagy klodronáttartalmú szilárd készítményeket lehet így előállítani direkt préseléssel, szárazgranulálással vagy nedvesgranulálásos eljárással. Az a szilíciumozott mikrokristályos cellulóz mennyiség, amelyet az előállítási eljárás során alkalmazni kell ahhoz, hogy megfelelő szilárd adagolható készítményt állítsunk elő, lényegesen kisebb, mint az ugyanilyen célra feltétlenül alkalmazandó szokásos mikrokristályos cellulóz mennyisége. Ez természetesen azt eredményezi, hogy a tabletta mérete lényegesen csökkenthető. A találmány szerinti szilárd klodronátkészítmények ugyanakkor egyenletes minőségűek és kiváló szétesési és oldódási tulajdonságokkal rendelkeznek.
A klodronáttartalmú tablettáknál a nagy morzsolódás különösen nagy problémát jelentett. A nagymértékű morzsolódás azt jelenti, hogy a tabletta könnyen darabokra mállik vagy törik. Meglepő módon ezt a problémát is megoldjuk a szilíciumozott mikrokristályos cellulóz alkalmazásával. A szakember azt várná, hogy a szilíciumozott mikrokristályos cellulózban a szilíciumdioxid éppen ellenkező hatást fejt ki, ha klodronátkészítményekben alkalmazzuk ezt, vagyis hogy csökkenti a törőszilárdságot és növeli a morzsolhatóságot, amint azt a síkosítószerek általában teszik.
A klodronátkészítmények előállításához történő szilíciumozott mikrokristályos cellulóz alkalmazás egyik előnye éppen az, hogy a szilíciumozott mikrokristályos cellulózban lévő szilícium-dioxid síkosítószerként is hat, miközben javltja a mikrokristályos cellulóz tulajdonságait is.
A szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmazó klodronáttartalmú tabletták előállítása során úgy is eljárhatunk, hogy először granuláljuk a klodronátot (akár nedvesgranulálással, akár szárazgranulálással), majd a száraz szemcséket összekeverjük a szilíciumozott mikrokristályos cellulózzal és kívánt esetben egyéb vivőanyagokkal, majd a keveréket direkt préseléssel tablettává alakítjuk. Ez az eljárás technikailag nagyon könnyen megvalósítható, és olyan klodronáttablettákat eredményez, amelyek valamennyi fentebb említett előnyös tulajdonsággal rendelkeznek.
A szilíciumozott mikrokristályos cellulóznak a klodronátkészítmények, elsősorban klodronáttabletták előállításánál történő alkalmazása azzal a további előnnyel jár, hogy megnő a gyártás sebessége, következésképpen egy technikailag és gazdasági szempontból is jól megvalósítható gyártási eljárás az eredmény. A klodronátot és a hagyományos mikrokristályos cellulózt tartalmazó tablettákat sokkal lassabban lehet tablettává alakítani, mint a klodronátot és szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmazó tablettákat. A szilíciumozott mikrokristályos cellulóz alkalmazása révén jelentősen megnövelhető a termelékenység anélkül, hogy a tabletták minőségét ez károsan befolyásolná, amint azt a későbbi 8. példában bemutatjuk.
Kívánt esetben a szilíciumozott mikrokristályos cellulózon kívül egyéb vivőanyagok is alkalmazhatók a találmány szerinti szilárd készítményekben. Ezek a vivőanyagok szakember számára jól ismertek, klodronátkészítmények előállításánál történő alkalmazásukat például a következő szabadalmi leírásokban is ismertették: EP 336 851, US 3 683 080 és US 4 234 645.
A találmány szerinti készítmények tehát tartalmazhatnak hagyományos síkosítószereket és kenőanyagokat, például sztearinsavat vagy sóit (magnézium-, kalciumsókat), talkumot, keményítőt vagy két vagy több síkosítószer keverékét. Kívánt esetben további kolloid szilícium-dioxidot is adagolhatunk azon kívül, amit a szilíciumozott mikrokristályos cellulózzal együtt adagoltunk.
Töltőanyagokat (tömegkiegyenlítő anyagokat) is alkalmazhatunk, ilyenek például a laktóz, a keményítő és származékai, a mannit, a glükóz, a szacharóz, a mikrokristályos cellulóz vagy két vagy több töltőanyag keveréke. Természetes vagy szintetikus ízesítő- és édesítőszereket is alkalmazhatunk.
Kívánt esetben a készítményhez szétesést elősegítő szert is adagolhatunk. Ezek a szétesést elősegítő szerek a szakirodalomból jól ismertek, ilyenek például a térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz, a keményítő és származékai, a kroszkarmellóz, a kroszpovidon vagy két vagy több ilyen anyag keveréke.
Bizonyos vivőanyagok alkalmazásával kívánt esetben szabályozhatjuk azt, hogy a készítmény a gyomorban vagy csak később a bélrendszerben bomlik el, és szabályozható az oldódási sebesség is. A készítményt tehát bevonhatjuk önmagában ismert filmképző anyagokkal, amelyek kívánt pH-nál oldódnak, ilyenek például a sellak, a cellulóz-acetát-ftalát, a hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát, a polivinil-acetát-ftalát, a cellulózacetát-trimellitát és a különféle akril- és metakrilsavszármazékok. A filmképző anyagokat szakember jól ismeri, ezek kereskedelmi forgalomban beszerezhetők.
A klodronátot és szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmazó készítmény nemcsak tabletta formában, hanem számos egyéb készítmény formában is adagolható. A készítmény például tölthető kapszulába, vagy alkalmazható granulátum vagy por alakban a szakirodalomból jól ismert eljárások szerint, és további bevonattal is ellátható kívánt esetben. Különösen előnyösek a tabletta és kapszula formák.
A találmány szerinti hatóanyag-leadó készítményben a klodronát mennyisége tág határok között változhat, például a készítmény tartalmazhat 10-95 tömeg% klodronátot a klodronáttartalom azonban rendszerint 50-90 tömeg%. A szilíciumozott mikrokristályos cellulóz mennyisége például körülbelül 1—körülbelül 50 tömeg0/), rendszerint azonban körülbelül 5—körülbelül 25 tömeg%. A találmány szerinti készítmény előnyösen 60-80 tömeg% vízmentes dinátrium-klodronátot, körülbelül 8-20 tömeg% szilíciumozott mikrokristályos cellulózt és 0,5-10 tömeg% egyéb vivőanyagot, például kenőanyagot vagy szétesést elősegítő szert tartalmaz.
A találmányt a következőkben példákkal illusztráljuk, de nem korlátozzuk ezekre.
HU 226 118B1
1. példa
Tablettát állítunk elő az alábbi összetétellel (az összetétel egy tablettára vonatkozik):
1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amely vízmentes dinátrium-klodronátban kifejezve 800 mg
Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz 205 mg
Karmellóz-nátrium 22 mg
Sztearinsav 15 mg
Magnézium-sztearát 8 mg
Az alkalmazott szilíciumozott mikrokristályos cellulóz (az amerikai Mendell cég Prosolv 90 nevű terméke) 2 tömeg% szilícium-dioxid koncentrációjú.
A tabletta előállításának első lépésében a szárazon granulált klodronátot etanolos sztearinsawal nedvesítjük, majd körülbelül 30 °C-on szárítjuk körülbelül 18,5-20% nedvességtartalom eléréséig. A szárított szemcséket ezután 1,5 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. A klodronát-sztearinsav szemcséket ezután összekeverjük a karmellóz-nátriummal, a szilíciumozott mikrokristályos cellulózzal és magnézium-sztearáttal. A keverékből tablettázókészülékben tablettákat formálunk, ehhez 9*20 mm-es tablettaformáló szerszámot használunk, az előállított tabletták átlagos tömege 1177 mg (±2,5%), és szilárdsága megfelelő, például 4-10 kg.
Kívánt esetben az előállított tablettát bevonóoldattal bevonhatjuk, ennek összetétele tablettánként példa a következő lehet:
Metil-hidroxi-propil-cellulóz-ftalát 42,8 mg
Dietil-ftalát 6,4 mg
Etanol amennyi szükséges
Tisztított víz amennyi szükséges
2. példa
Tablettát állítunk elő tablettánként a következő összetétellel:
1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amely vízmentes dinátrium-klodronátban kifejezve 800 mg
Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz 155 mg
Karmellóz-nátrium 22 mg
Sztearinsav 15 mg
Magnézium-sztearát 8 mg
A tablettákat lényegében az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, ugyanazt a szilíciumozott mikrokristályos cellulózt alkalmazzuk, mint az 1. példában.
3. példa
Tablettát állítunk elő tablettánként a következő összetétellel:
1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amely vízmentes dinátrium-klodronátban kifejezve 800 mg
Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz 155 mg
Karmellóz-nátrium 22 mg
Sztearinsav 15 mg
Magnézium-sztearát 8 mg
Az alkalmazott szilíciumozott mikrokristályos cellulóz (az amerikai Mendell cég Prosolv 50 nevű terméke) 2 tömeg% szilícium-dioxidot tartalmaz. A tablettát lényegében az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
4. példa
Tablettát állítunk elő tablettánként az alábbi össze-
| tétellel: | |
| 1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, | |
| amely vízmentes dinátrium-klodronátban | |
| kifejezve | 800 mg |
| Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz | 140 mg |
| Karmellóz-nátrium | 22 mg |
| Sztearinsav | 15 mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 15 mg |
| Magnézium-sztearát | 8 mg |
A felhasznált szilíciumozott mikrokristályos cellulóz (az amerikai Mendell cég Prosolv 90 nevű terméke) 2 tömeg% szilícium-dioxidot tartalmaz. A tablettát lényegében az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a sztearinsavat etanol helyett poli(vinil-pirrolidon)-ban oldjuk.
5. példa
Tablettát állítunk elő tablettánként az alábbi összetétellel:
1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amely vízmentes dinátrium-klodronátban kifejezve 800 mg
Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz 125 mg
Karmellóz-nátrium 22 mg
Sztearinsav 15 mg
Magnézium-sztearát 8 mg
A tablettákat lényegében az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, ugyanazt a szilíciumozott mikrokristályos cellulózt alkalmazzuk, mint az 1. példában.
6. példa
Tablettát állítunk elő tablettánként az alábbi összetétellel:
1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amely vízmentes dinátrium-klodronátban kifejezve 800 mg
Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz 132 mg
Karmellóz-nátrium 22 mg
Poii(vinil-pirrolidon) 15 mg
Magnézium-sztearát 8 mg
A tablettákat lényegében az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, ugyanazt a szilíciumozott mikrokristályos cellulózt alkalmazzuk, mint az 1. példában.
7. példa
Tablettát állítunk elő tablettánként az alábbi össze-
| tétellel: | |
| 1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, | |
| amely vízmentes dinátrium-klodronátban | |
| kifejezve | 800 mg |
| Szilíciumozott mikrokristályos cellulóz | 165 mg |
| Karmellóz-nátrium | 22 mg |
| Sztearinsav | 15 mg |
| Poli(vinil-pirrolidon) | 15 mg |
| Magnézium-sztearát | 8 mg |
Az alkalmazott szilíciumozott mikrokristályos cellulóz (az amerikai Mendell cég Prosolv 50 nevű terméke) 2 tömeg% szilícium-dioxidot tartalmaz. A tablettát lényegé4
HU 226 118 Β1 ben az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, az 1. táblázatban megadott tablettázósebességek alkalmazásával. Ugyancsak az 1. táblázatban adjuk meg a törőszilárdság és a morzsolhatóság mérésekor kapott eredményeket.
1. táblázat
A 7. példa szerinti különböző tablettázósebességgel előállított tabletták törőszilárdsága és morzsolhatósága
| T ablettázósebesség | Törőszilárd- ság | Morzsolha- tóság |
| 30 000 tabletta/óra | 16 kp | 0,11% |
| 40 000 tabletta/óra | 18 kp | 0,20% |
8. példa
A 6. példában megadott összetételű tablettákat állítjuk elő különböző tablettázósebességgel. Összehasonlításul előállítunk következő összetételű tablettákat is különböző tablettázósebességgel:
1000 mg dinátrium-klodronát-tetrahidrát, amely vízmentes dinátrium-klodronátban kifejezve 800 mg
Mikrokristályos cellulóz (Emcocel 50 M) 132 mg
Karmellóz-nátrium 22 mg
Sztearinsav 15 mg
Magnézium-sztearát 8 mg
Az előállított tablettáknak megmérjük a törőszilárdságát és morzsolódását. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat (A) szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmazó tabletták és (B) szokásos mikrokristályos cellulózt tartalmazó tabletták törőszilárdsága és morzsolódása. A tablettákat a táblázatban megadott különböző tablettázósebességgel állítjuk elő.
| Tablettázósebesség | A tabletta szilárdsága | B tabletta szilárdsága | A tabletta morzsolódása | B tabletta morzsolódása |
| 15 000 tabletta/óra | np | 13 kp | np | 3,0% |
| 30 000 tabletta/óra | 18 kp | 11 kp | 0,39% | 38,0% |
| 50 000 tabletta/óra | 18 kp | * | 2,50% | * |
np=nincs adat *=nem lehetett tablettázni
A szokásos mikrokristályos cellulózt tartalmazó tablettákat nem lehetett tablettázni 30 000 tabletta/óra sebességnél nagyobb sebességgel, mivel a tabletták eltörtek volna.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Hatóanyagként diklór-metilén-biszfoszfonsav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mikrokristályos cellulóz tömegére vonatkoztatott kb. 0,1-kb. 20% szilícium-dioxid és mikrokristályos cellulóz együtt történő préselésével előállított szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmazó orális adagolásra alkalmas szilárd készítmény.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy 5-25 tömeg% szilíciumozott mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a következőket tartalmazza:a) körülbelül 60-80 tömeg% vízmentes dinátriumklodronát;b) körülbelül 8-20 tömeg% szilíciumozott mikrokristályos cellulóz ésc) körülbelül 0,5-10 tömeg% kenőanyag és/vagy szétesést elősegítő szer.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti ké35 szítmény, azzal jellemezve, hogy tabletta vagy kapszula.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a diklór-metilénbiszfoszfonsav-só a dinátriumsó.40
- 6. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy nedvesgranulálási technikát alkalmazunk.
- 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy szá45 razgranulálási technikát alkalmazunk.
- 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy direkt préseléses technikát alkalmazunk.
- 9. A mikrokristályos cellulóz tömegére vonatkozta50 tott kb. 0,1-kb. 20% szilícium-dioxid és mikrokristályos cellulóz együtt történő préselésével előállított szilíciumozott mikrokristályos cellulóz alkalmazása hatóanyagként diklór-metilén-biszfoszfonsav gyógyszerészetileg alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerészeti55 készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI973733A FI109088B (fi) | 1997-09-19 | 1997-09-19 | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| PCT/FI1998/000735 WO1999015155A1 (en) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004383A2 HUP0004383A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0004383A3 HUP0004383A3 (en) | 2006-06-28 |
| HU226118B1 true HU226118B1 (en) | 2008-04-28 |
Family
ID=8549561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004383A HU226118B1 (en) | 1997-09-19 | 1998-09-18 | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1027037B1 (hu) |
| JP (1) | JP3589977B2 (hu) |
| KR (1) | KR20010024184A (hu) |
| CN (1) | CN1124130C (hu) |
| AT (1) | ATE255410T1 (hu) |
| AU (1) | AU737738B2 (hu) |
| BG (1) | BG64886B1 (hu) |
| BR (1) | BR9812480A (hu) |
| CA (1) | CA2301185C (hu) |
| CZ (1) | CZ298675B6 (hu) |
| DE (3) | DE69820287T2 (hu) |
| DK (1) | DK1027037T3 (hu) |
| EA (1) | EA002331B1 (hu) |
| EE (1) | EE04218B1 (hu) |
| ES (1) | ES2212341T3 (hu) |
| FI (1) | FI109088B (hu) |
| HK (1) | HK1031325A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20000142B1 (hu) |
| HU (1) | HU226118B1 (hu) |
| ID (1) | ID24423A (hu) |
| IL (1) | IL135130A (hu) |
| IS (1) | IS5404A (hu) |
| NO (1) | NO327728B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ503766A (hu) |
| PL (1) | PL191166B1 (hu) |
| PT (1) | PT1027037E (hu) |
| SI (1) | SI1027037T1 (hu) |
| SK (1) | SK284088B6 (hu) |
| TR (1) | TR200000722T2 (hu) |
| UA (1) | UA73078C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999015155A1 (hu) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6395303B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| SE9903345D0 (sv) | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| DE10006125C2 (de) * | 2000-02-11 | 2003-08-28 | Kallies Feinchemie Ag | Modifizierte Mikrocellulose |
| US6399101B1 (en) | 2000-03-30 | 2002-06-04 | Mova Pharmaceutical Corp. | Stable thyroid hormone preparations and method of making same |
| EP1296689B3 (en) * | 2000-06-20 | 2013-02-13 | Novartis AG | Method of administering bisphosphonates |
| EP1591122B1 (en) * | 2000-06-20 | 2012-09-26 | Novartis AG | Method of administering bisphosphonates |
| US6753017B2 (en) | 2001-11-07 | 2004-06-22 | Jrs Pharma Lp | Process for preparing dry extracts |
| WO2003047551A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-12 | Penwest Pharmaceutical Company | Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20040109889A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| WO2009130342A1 (es) * | 2008-04-23 | 2009-10-29 | Farmasierra Manufacturing, S.L. | Formulación farmacéutica mejorada a base de ibuprofeno y codeína |
| US8603527B2 (en) * | 2010-10-25 | 2013-12-10 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical formulations of a substituted diaminopurine |
| CN114146080A (zh) * | 2012-02-07 | 2022-03-08 | 比奥根玛公司 | 含有富马酸二甲酯的药物组合物 |
| US10463682B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-05 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9782421B1 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9662343B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9827256B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain |
| US9616078B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-04-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9999628B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10350227B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-07-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9707245B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US9877977B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10028908B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9795622B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating pain associated with a joint |
| US10016445B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9770457B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-09-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesion |
| US10004756B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-06-26 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10493085B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-12-03 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9956237B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9956234B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US9211257B2 (en) | 2012-05-14 | 2015-12-15 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9675626B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-13 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9827192B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-28 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10111837B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-10-30 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds |
| US10034890B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-31 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US11654152B2 (en) | 2012-05-14 | 2023-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US8865757B1 (en) | 2014-05-28 | 2014-10-21 | Antecip Bioventures Ii Llp | Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds |
| US9669040B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-06-06 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9820999B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-11-21 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| US10413560B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9717747B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-08-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9901589B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10028969B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9789128B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-10-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9949993B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-04-24 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US10016446B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-07-10 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone |
| US9655908B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-05-23 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome |
| US9867839B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for joint conditions |
| US10413561B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-09-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid and other bisphosphonates for treating complex regional pain syndrome and other diseases |
| US9925203B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-03-27 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9844559B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-12-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating bone marrow lesions |
| US10173986B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-01-08 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US8802658B2 (en) | 2012-05-14 | 2014-08-12 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease |
| US9289441B2 (en) | 2014-08-08 | 2016-03-22 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US10039773B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-08-07 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating arthritis |
| US9694023B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-04 | Antecip Bioventures Ii Llc | Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds |
| US9700570B2 (en) | 2014-05-27 | 2017-07-11 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10092581B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-10-09 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US20150051175A1 (en) * | 2012-05-14 | 2015-02-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Co-Administration of Steroids and Zoledronic Acid to Prevent and Treat Pain |
| US9943531B2 (en) | 2014-08-08 | 2018-04-17 | Antecip Bioventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment |
| US9861648B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-01-09 | Antecip Boiventures Ii Llc | Osteoclast inhibitors for knee conditions |
| US9895383B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-02-20 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9707247B2 (en) | 2012-05-14 | 2017-07-18 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9956238B2 (en) | 2014-05-15 | 2018-05-01 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain |
| US9999629B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-06-19 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US9867840B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-01-16 | Antecip Bioventures Ii Llc | Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome |
| US10080765B2 (en) | 2012-05-14 | 2018-09-25 | Antecip Bioventures Ii Llc | Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome |
| CN102698280B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 塔格糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102671206B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 低聚果糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102688206B (zh) * | 2012-05-29 | 2014-08-20 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种匹伐他汀钙片及其制备方法 |
| CN102697744B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-11-27 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 阿洛糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102671203B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 裙带菜多糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102671200B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 低聚异麦芽糖片剂赋形剂、药物片剂及制备方法 |
| CN102671204B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 古洛糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102698281B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-03 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 海带多糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| CN102671205B (zh) * | 2012-05-29 | 2013-07-10 | 安吉东来药用辅料有限责任公司 | 紫菜多糖片剂赋形剂、药物片剂及药物片剂的制备方法 |
| US9127069B1 (en) | 2014-06-11 | 2015-09-08 | Antecip Bioventures LLC | Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain |
| SG11201702759XA (en) | 2014-10-06 | 2017-05-30 | Signal Pharm Llc | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| CN104771761A (zh) * | 2015-03-19 | 2015-07-15 | 深圳国源国药有限公司 | 一种创新药用辅料硅化微晶纤维素及其制备方法 |
| JP7014731B2 (ja) | 2016-04-01 | 2022-02-01 | シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれらを用いた治療方法 |
| SI3436019T1 (sl) | 2016-04-01 | 2021-12-31 | Signal Pharmaceuticals, Llc | (1s,4s)-4-(2-(((3s,4r)-3-fluorotetrahidro-2h-piran-4-il)amino)-8-((2,4, 6-triklorofenil)amino)-9h-purin-9-il)-1-metilcikloheksane-1-karboksamid in metode uporabe |
| WO2019070827A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Celgene Corporation | PROCESSES FOR THE PREPARATION OF CIS-4 [2 - {(3S, 4R) -3-FLUOROOXAN-4-YL] AMINO) -8- (2,4,6-TRICHLOROANILINO) -9H-PURIN-9-YL] -1 -MÉTHYLCYCLOHEXANE-1-carboxamide |
| IL273658B1 (en) | 2017-10-04 | 2024-06-01 | Celgene Corp | Compounds and methods for using cis-4-[2-{[(3S,4R)-3-fluoroxan-4-YL]amino}-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9H-purine-9-YL]- 1-Methylcyclohexane-1-carboxamide |
| CN110787140A (zh) * | 2018-08-01 | 2020-02-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 比拉斯汀片剂及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0275468B1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-06 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
| ES2065313T5 (es) * | 1993-05-15 | 2004-01-01 | Roche Diagnostics Gmbh | Tableta con biodisponibilidad mejorada que contiene acido diclorometilendifosfonico como sustancia activa. |
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| US5585115A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
-
1997
- 1997-09-19 FI FI973733A patent/FI109088B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-18 EP EP98945336A patent/EP1027037B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 BR BR9812480-3A patent/BR9812480A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-18 PT PT98945336T patent/PT1027037E/pt unknown
- 1998-09-18 AT AT98945336T patent/ATE255410T1/de active
- 1998-09-18 DE DE69820287T patent/DE69820287T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 SI SI9830599T patent/SI1027037T1/xx unknown
- 1998-09-18 SK SK393-2000A patent/SK284088B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 NZ NZ503766A patent/NZ503766A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 CN CN98809173A patent/CN1124130C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 PL PL339290A patent/PL191166B1/pl unknown
- 1998-09-18 ES ES98945336T patent/ES2212341T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 JP JP2000512526A patent/JP3589977B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 HU HU0004383A patent/HU226118B1/hu unknown
- 1998-09-18 DE DE1027037T patent/DE1027037T1/de active Pending
- 1998-09-18 IL IL13513098A patent/IL135130A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 ID IDW20000735A patent/ID24423A/id unknown
- 1998-09-18 DE DE29824938U patent/DE29824938U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-18 WO PCT/FI1998/000735 patent/WO1999015155A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-18 TR TR2000/00722T patent/TR200000722T2/xx unknown
- 1998-09-18 UA UA2000042105A patent/UA73078C2/uk unknown
- 1998-09-18 CZ CZ20000787A patent/CZ298675B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 DK DK98945336T patent/DK1027037T3/da active
- 1998-09-18 EA EA200000317A patent/EA002331B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-18 AU AU92685/98A patent/AU737738B2/en not_active Expired
- 1998-09-18 KR KR1020007002955A patent/KR20010024184A/ko active Search and Examination
- 1998-09-18 EE EEP200000096A patent/EE04218B1/xx unknown
- 1998-09-18 CA CA002301185A patent/CA2301185C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-13 HR HR20000142A patent/HRP20000142B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 IS IS5404A patent/IS5404A/is unknown
- 2000-03-17 NO NO20001417A patent/NO327728B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-22 BG BG104265A patent/BG64886B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-02 HK HK01100766A patent/HK1031325A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226118B1 (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| JP6092936B2 (ja) | 口腔内崩壊錠の製造方法 | |
| AU2006322453B2 (en) | Film-coated and/or granulated calcium-containing compounds and use thereof in pharmaceutical compositions | |
| EP1753403B1 (en) | Particulate comprising a calcium-containing compound and a sugar alcohol | |
| JP5572321B2 (ja) | 被覆微粒子含有口腔内崩壊錠 | |
| JP7322474B2 (ja) | アジルサルタンを含有する錠剤 | |
| EP1738755B1 (en) | Tablet containing branched chain amino acid and process for producing the same | |
| JP3637968B1 (ja) | 胃内崩壊性錠剤 | |
| CA2603316C (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
| MXPA00002290A (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA OY, FI Free format text: FORMER OWNER(S): LEIRAS OY, FI; SCHERING OY, FI |