SK284088B6

SK284088B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci klodronát ako aktívne činidlo, spôsob výroby prostriedku a použitie mikrokryštalickej celulózy na jeho výrobu

Info

Publication number: SK284088B6
Application number: SK393-2000A
Authority: SK
Inventors: Veli-Matti Lehtola; Eeva-Maria Susanne Rantala; Pertti Tapani Rantala
Original assignee: Schering Oy
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-18
Publication date: 2004-09-08
Also published as: EE200000096A; FI973733A0; CN1124130C; UA73078C2; PT1027037E; IS5404A; PL191166B1; KR20010024184A; TR200000722T2; IL135130A0; BG64886B1; CA2301185A1; CN1270516A; JP2001517616A; JP3589977B2; EE04218B1; HRP20000142B1; ES2212341T3; EP1027037A1; SK3932000A3

Abstract

Farmaceutický prostriedok na orálne použitie, najmä tabletka, ktorej zložka obsahuje farmakologicky vhodnú soľ kyseliny dichlórmetyléndifosfónovej, t. j. klodronát, a ako nosič mikrokryštalickú celulózu obsahujúcu oxid kremičitý. Je opísaný aj spôsob výroby farmaceutického prostriedku a použitie mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý na výrobu prostriedku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predmetom predloženého vynálezu je farmaceutický prostriedok na orálne použitie, najmä tabletka, ktorej aktívna zložka obsahuje farmakologicky vhodnú soľ kyseliny dichlórmetyléndifosfónovej, t. j. klodronát („clodronate“), hlavne klodronát disodný („disodium clodronate“), a ktorý obsahuje ako nosič mikrokryštalickú celulózu obsahujúcu oxid kremičitý. Ďalšími predmetmi vynálezu sú spôsob výroby spomínaného farmaceutického prostriedku a použitie mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý na výrobu farmaceutického prostriedku.

Doterajší stav techniky

Klodronát („clodronate“), t. j. disodná soľ tetrahydrátu kyseliny dichlórmetyléndifosfónovej, je vhodný napríklad pri liečbe a prevencii porúch metabolizmu vápnika, ako je vstrebávanie kostí, hyperkaicinémia a osteoporóza. Na základe jeho schopností vytvárať pevný celok s iónom Ca²klodronát („clodronate“) odstraňuje prebytočný vápnik z obehu, predchádza rozpusteniu fosforečnanu vápenatého z kostí alebo reaguje prostredníctvom bunkových mechanizmov. Klodronát („clodronate“) bol najprv podávaný ústne formou konvenčných lisovaných tabletiek alebo kapsúl. Takáto tabletka alebo kapsula sa rozkladá v pacientovom žalúdku a uvoľňuje aktívne činidlo, ktoré sa v kyslom prostredí žalúdka premení do formy voľnej kyseliny. Pretože kyselina klodronová („acid clodronic“) sa relatívne zle absorbuje, biologická dostupnosť aktívneho činidla je nízka a následkom toho musí byť klodronát („clodronate“) podávaný v relatívne veľkej dávke počas dlhšieho času. Problémom klodronátových prostriedkov („clodronate preparations“) preto bolo, ako úspešne vyriešiť dostatočne vysoké množstvo a koncentráciu aktívneho činidla v kapsule alebo tabletke bez toho, aby sa museli podávať tabletky alebo kapsuly nepríjemne veľké pre pacienta.

Ďalším problémom klodronátových prostriedkov („clodronate preparations“) je, že je veľmi ťažké zmiešať nespracovanú klodronátovú surovinu („clodronate raw materiál“) do homogénnej zmesi s inými nosičmi a aktívnymi činidlami prítomnými pri príprave. Napríklad EP 275 468 opisuje spôsob, v ktorom sú klodronátová surovina („clodronate raw materiál“) a nosiče zmiešané za sucha, je pridaná granulovacia kvapalina, zmes je za vlhka granulovaná a granulát vysušený. Vďaka vlastnostiam klodronátu („clodronate“) je tak získaný klodronátový prášok („clodronate powder“), ale nepresný, pokiaľ ide o jeho zloženie a samozrejme ťažký na manipuláciu (lepkavý, s veľmi zlými tokovými vlastnosťami). V praxi je tak veľmi ťažké zmiešať ho s inými činidlami používanými pri príprave, rovnako ako v ďalšom spracovaní, preto je napríklad potrebné relatívne veľké množstvo klzných činidiel. Z homogénneho nespracovaného prášku je potom získaná nehomogénna a zle tečúca hmota prostriedku, ktorá nepriaznivo ovplyvňuje presnosť dávkovania konečného lieku. Spomínaný problém vzťahujúci sa na klodronátovú surovinu („clodronate raw matéria!“) bol čiastočne vyriešený pomocou spôsobu opísaného vo WO 95/13054, kde je klodronát („clodronate“) kryštalizovaný špecificky ako tetrahydrát klodronátu disodného („disodium clodronate tetrahydrate“), ktorý je následne za sucha granulovaný kompresiou tak, že je zachovaná kryštálová štruktúra tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate tetrahydrate“). Ako je uvedené, postup vedie ku granulovaniu rovnakej kvality a dobrých manipulačných vlastností pripravených na použitie, preto je potrebné menšie množstvo nosičov ako pri predchádzajúcich metódach. Ale to nerieši problémy vzťahujúce sa na prípravu dávkovacích foriem klodronátu („clodronate dosage forms“) pomocou granulácie za vlhka.

Granulácia za vlhka sa používa vo farmaceutickom priemysle pri príprave pevných dávkovacích foriem vďaka výhodám, ktoré poskytuje v porovnaní s granuláciou za sucha a priamou kompresiou. Zvyčajne potrebné množstvo nosičov pri granulácii za vlhka je menšie ako pri priamej kompresii, a tak je možné získať prijateľnú dimenzovanú tabletku. Granulácia za vlhka tiež poskytuje hmotu na kompresiu s lepšími vlastnosťami za vlhka a častice obsahujúce výsledný granulát s optimalizovanou veľkosťou a tvarom častíc. Množstvo liečiva v granulách je tiež približne rovnaké, homogénny obsah konečného prostriedku je celkovo zlepšený.

Mikrokryštalická celulóza je bežným nosičom používaným vo formuláciách, ktoré sú granulované za vlhka pred tabletovaním. Je vhodná nielen na pridávanie objemu do konečného prostriedku, ale tiež má ďalšie vlastnosti, ktoré uľahčujú tvorbu piluliek. Nanešťastie vystavenie mikrokryštalickej celulózy vlhkosti pri procese granulácie za vlhka veľmi obmedzuje stlačiteľnosť tohto nosiča. Problematické je to najmä v prípadoch, kde je požadovaný farmaceutický prostriedok s vysokou dávkou aktívneho činidla, ako je v prípade klodronátu („clodronate“), pretože pokles stlačiteľnosti mikrokryštalickej celulózy znamená, že je potrebné veľké množstvo tohto nosiča na získanie konečného prostriedku prijateľne stlačeného. Ten naopak pridáva na objeme a vytvára konečný prostriedok horšie hltateľný, a tým obmedzuje pacientovo pohodlie.

Podstata vynálezu

Podľa tohto vynálezu bolo teraz zistené, že je možné úspešne dosiahnuť prijateľne veľké a tiež kvalitné ústne dávkovacie formy klodronátu („clodronate“), ale s dostatočne veľkým množstvom a koncentráciou aktívneho činidla v prostriedku. Pri príprave novej dávkovacej ústnej formy klodronátu („clodronate“) je možné použiť nielen granuláciu za sucha, ale tiež za vlhka a priamu stlačiteľnú techniku. Toto je úspešne dosiahnuté, pokiaľ farmaceutický prostriedok má ústnu dávkovaciu formu obsahujúcu ľahko kompatibilnú mikrokryštalickú celulózu obsahujúcu oxid kremičitý ako nosič. Mikrokryštalická celulóza obsahujúca oxid kremičitý použitá v prostriedku v zhode s vynálezom je mikrokryštalická celulóza, ktorá bola spracovaná s 0,1 % až 20 % oxidom kremičitým, SiO₂, na základe množstva mikrokryštalickej celulózy. Je to aglomerát mikrokryštalickej celulózy a oxidu kremičitého, v ktorom sú mikrokryštalická celulóza a oxid kremičitý vo vzájomnom tesnom spojení. To znamená, že oxid kremičitý bol integrovaný s časticami mikrokryštalickej celulózy, ale medzi týmito dvoma materiálmi nie je chemická interakcia. V praxi je toto dosiahnuté napríklad sprejovým sušením suspenzie mikrokryštalickej celulózy a oxidu kremičitého.

Výhodou použitia mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý v klodronátových prostriedkoch („clodronate preparations“) je zlepšená celková funkcia z hľadiska tokovej vlastnosti granulátu, stlačiteľnosti, pevnosti tabletiek a najmä zmenšená drobivosť. Pevné dávkovanie formy obsahujúcej vysoké množstvo klodronátu („clodronate“) je možné teraz získať priamym stlačením, technikou granulácie za sucha alebo za vlhka. Množstvo mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý, ktoré musí byť použité pri príprave na získanie prijateľne pev nej formy dávky je podstatne zmenšené v porovnaní s množstvom mikrokryštalickej celulózy, ktorá má byť použitá na rovnaký účel. To prirodzene smeruje k podstatnému zmenšeniu veľkosti tabletky. Pevné klodronátové prostriedky („clodronate preparations“) v zhode s vynálezom majú tiež rovnakú kvalitu a vynikajúce rozpadové a rozpustné vlastnosti.

Veľká drobivosť bola problémom hlavne pri tabletkách obsahujúcich klodronát („clodronate“). Veľká drobivosť znamená, že tabletky ľahko pukajú alebo sa drobia na časti. Tento problém je ľahko zvládnuteľný použitím mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý. Odborník zo stavu techniky by očakával, že oxid kremičitý v mikrokryštalickej celulóze obsahujúcej oxid kremičitý funguje opačným spôsobom, keď je použitý v klodronátových prostriedkoch („clodronate preparations“), t. j., že by znížil pevnosť v tlaku a zvýšil drobivosť, ako to kĺzavé činidlá zvyčajne robia.

Ale jednou z výhod použitia mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý na výrobu klodronátových prostriedkov („clodronate preparations“) je, že oxid kremičitý mikrokryštalickej celulózy obsahujúci oxid kremičitý môže tiež fungovať ako klzné činidlo, zatiaľ čo zlepšuje vlastnosti mikrokryštalickej celulózy.

Pri príprave klodronátových tabletiek („clodronate tablets“) s obsahom mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej οχιό kremičitý je tiež možné najprv granulovať klodronát („clodronate“) (buď technikou granulácie za vlhka alebo za sucha) a potom zmiešať suché granuly s mikrokryštalickou celulózou obsahujúcou oxid kremičitý a ak je to potrebné, s inými nosičmi pred priamym stlačovaním zmesi do tabletiek. Tento postup jc technicky uskutočniteľný a poskytuje klodronátové tabletky („clodronate tablets“) so všetkými už spomínanými výhodami.

Ďalšími výhodami použitia mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý pri výrobe klodronátových prostriedkov („clodronate preparations“), najmä klodronátových tabletiek („clodronate tablets“), sú zvýšenie rýchlosti výroby a následne techniky a ekonomicky uskutočniteľná výroba. Tabletky obsahujúce klodronát („clodronate“) a zvyčajnú mikrokryštalickú celulózu môžu byť formované do tabletiek len pri veľmi malej rýchlosti v porovnaní s tabletkami obsahujúcimi klodronát („clodronate“) a mikrokryštalickú celulózu obsahujúcu oxid kremičitý. Použitie mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý umožňuje zvýšenie rýchlosti výroby, pričom by sa nepriaznivo ovplyvnila kvalita tabletiek, ako je ukázané v príklade

8.

Ak je to potrebné, je možné do pevných dávkovacích foriem podľa tohto vynálezu použiť tiež nosiče okrem mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý. Tieto nosiče sú známe odborníkom zo stavu techniky a ich použitie pri výrobe klodronátových prostriedkov („clodronate preparations“) bolo objavené napríklad v EP 336 851, US 3 683 080 a US 4 234 645.

Prostriedok podľa vynálezu môže ďalej obsahovať konvenčné klzné činidlá a mazivá, ako kyselinu stearovú a jej soli (Mg-, Ca-), mastok, škrob alebo zmes dvoch alebo viacerých klzných činidiel. Ak je to potrebné, je možné pridať doplnkový koloidný oxid kremičitý okrem toho, ktorý je obsiahnutý v mikrokryštalickej celulóze obsahujúcej oxid kremičitý.

Je možné použiť plnivá (činidlá vyrovnávajúce hmotnosť), ako napríklad laktózu, škrob alebo deriváty, manitol, glukózu, sacharózu, mikrokryštalickú celulózu alebo zmes dvoch alebo viacerých plnív. Je možné použiť tiež prírodné alebo umelé aromatizačné a sladiace prostriedky.

Ak je to potrebné, môžu sa do prostriedku pridať tiež dezintegranty. Tieto dezintegranty sú všeobecne známe zo stavu techniky, ako napríklad zosieťovaná sodná karboxymetylcelulóza, škrob alebo jeho deriváty, zosieťovaná karmelóza, krospovidon alebo zmesi dvoch alebo viacerých dezintegrantov.

Použitím určitých nosičov, ak je to potrebné, je možné regulovať rozkladanie prostriedkov v žalúdku, alebo až neskôr v gastrointestinálnom trakte a rýchlosť rozpúšťania. Prostriedok môže byť potiahnutý takými známymi činidlami, ktoré vytvárajú tenkú vrstvu a rozpúšťajú sa pri požadovanom pH, ako napríklad šelak, ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu celulózy, trimelitát acetátu celulózy alebo rôzne akryly a deriváty kyseliny metakrylovej. Činidlá vytvárajúce tenkú vrstvu sú známe odborníkovi zo stavu techniky a sú aj obchodne dostupné.

Prostriedok obsahujúci klodronát („clodronate“) a mikrokryštalickú celulózu obsahujúcu oxid kremičitý je vhodný na podávanie nielen ako tabletka, ale tiež ako množstvo rôznych formulácií. Môže byť náplňou kapsúl alebo môže byť užívaný ako granula alebo prášok podľa metód všeobecne známych zo stavu techniky a ďalej môže byť potiahnutý, ak je to potrebné. Najmä sa uprednostňujú tabletky a kapsuly.

Množstvo klodronátu („clodronate“) vo forme podávaného lieku podľa predloženého vynálezu sa môže pohybovať v širokom rozmedzí, napríklad 10 % až 95 % hmotn., hlavne od 50 do 90 % hmotn. Množstvo mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý sa môže pohybovať napríklad od 1 až 50 % hmotn., hlavne v rozmedzí od 5 do 25 % hmotn. Prostriedok podľa vynálezu obsahuje od 60 % hmotn. až do 80 % hmotn. bezvodého klodronátu disodného („disodium clodronate“), od 8 do 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý a 0,5 až 10 % hmotn. ďalších nosičov, ako sú mazivá a dezintegranty.

Nasledujúce príklady ilustrujú vynález a nie sú myslené ako vyčerpávajúce.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Tabletky boli pripravené v nasledujúcom zložení na tabletku: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800 mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 205mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová 15mg stearát horečnatý 8mg

Použitá mikrokryštalická celulóza obsahujúca oxid kremičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) mala koncentráciu 2 % hmotnosti percenta oxidu kremičitého.

V prvej fáze prípravy tabletky bol suchý granulovaný klodronát („clodronate“) navlhčený v etanole a potom vysušený pri teplote asi 30 °C na obsah vlhkosti od 18,5 do 20 %. Vysušené granuly boli potom preosiate sitom pri otvore veľkosti 1.5 mm. Potom boli granuly kyseliny klodrono-stearovej („clodronate-stear aciď“) zmiešané s karmelózou sodnou, mikrokryštalickou celulózou obsahujúcou oxid kremičitý a stearátom horečnatým. Zmes bola formovaná do tabletiek v tabletovacom prístroji s použitím razníku pri rozmere 9 mm x 20 mm na razenie tabletiek pri priemernej hmotnosti 1177 mg (±2,5 %) a vyhovujúcej pevnosti, napríklad 4 kg až 10 kg.

Ak je potrebné, pripravené tabletky môžu byť potiahnuté poťahovacím roztokom, ktorý na jednu tabletku môže byť nasledujúci:

ftalát metylhydroxypropylcelulózy 42,8 mg ftalát dietylnatý 6,4 mg etanol q. s.

čistená voda q. s.

Príklad 2

Tabletky boli pripravené v nasledujúcom zložení na tabletku: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 155mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová 15mg stearát horečnatý 8mg

Tabletky boli pripravené tak, ako je opísané v príklade 1, s použitím rovnakého druhu mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý.

Príklad 3

Tabletky boli pripravené v nasledujúcom zložení na tabletku: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 155 mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová15 mg stearát horečnatý 8mg

Použitá mikrokryštalická celulóza obsahujúca oxid kremičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) mala koncentráciu 2 % hmotnosti oxidu kremičitého. Tabletky boli pripravené tak, ako je uvedené v príklade 1.

Príklad 4

Tabletky boli pripravené v nasledujúcom zložení na tabletku: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 140 mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová 15mg polyvinylpyrolidón 15mg stearát horečnatý 8mg

Použitá mikrokryštalická celulóza obsahujúca oxid kremičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) mala koncentráciu 2 % hmotnosti oxidu kremičitého. Tabletky boli pripravené tak, ako je uvedené v príklade 1 s výnimkou toho, že kyselina stearová bola rozpustená v polyvinylpyrolidóne namiesto v etanole.

Tabletky boli pripravené v nasledujúcom zložení na tabletku: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 125 mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová15 mg stearát horečnatý 8mg

Príklad 6

Tabletky boli pripravené v nasleduj úcom zložení na tabletku: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 132 mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová15 mg stearát horečnatý 8mg

Príklad 7

Tabletky boli pripravené v nasledujúcom zložení na tabletku: 1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 165 mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová15 mg stearát horečnatý 8mg

Použitá mikrokryštalická celulóza obsahujúca oxid kremičitý (Prosolv 90, Mendell, USA) mala koncentráciu 2 % hmotnosti oxidu kremičitého. Tabletky boli pripravené tak, ako je uvedené v príklade 1, pri použití rýchlosti tabletovania uvedenej v tabuľke číslo I. Výsledky merania pevnosti v tlaku a drobivosti sú tiež ukázané v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Pevnosť v tlaku a drobivosti tabliet podľa príkladu 7 pripravená v rôznych rýchlostiach tabletovania

Rýchlosť tabletovania	Pevnosť tlaku	Drobivosť
30 000 tabliet/h	16 kp	0,11 %
40 000 tabliet/h	18 kp	0,20 %

Príklad 8

Tabletky mali rovnaké zloženie ako tabletky pripravené v príklade 6 a boli pripravené v rôznych rýchlostiach tabletovania. Na porovnanie boli tabletky tiež pripravené v rôznych rýchlostiach tabletovania v nasledujúcom zložení na tabletku:

1000 mg tetrahydrátu klodronátu disodného („disodium clodronate“) zodpovedá bezvodý klodronát disodný („disodium clodronate“) 800mg mikrokryš. celulóza obsahujúca oxid kremičitý 132 mg karmelóza sodná 22mg kyselina stearová15 mg stearát horečnatý 8mg

Bola zmenená pevnosť v tlaku a drobivosť získaných tabletiek. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Pevnosť v tlaku a drobivosť tabliet obsahujúcich mikrokryštalickú celulózu obsahujúcu oxid kremičitý (A) a tabliet obsahujúcich bežnú mikrokryštalickú celulózu (B). Tabletky boli pripravené v rôznych rýchlostiach tabletovania, ako je uvedené v tabuľke 2.

Rýchlosť tabletovania	Pevnosť v tlaku tabliet A	Pevnosť v tlaku tabliet B	Drobivosť tabliet A	Drobivosť tabliet B
15 0000 tabliet/h	np	13 kp	Np	3,0 %
30 0000 tabliet/h	18 kp	11 kp	0,39 %	38,00 %
50 0000 tabliet/h	18 kp	*	2,50 %	*

np nebolo vykonané * nebolo možné tabletovať

Tabletky obsahujúce zvyčajnú mikrokryštalickú celulózu nebolo možné tabletovať pri rýchlosti tabletovania vyššej ako 30 000 tabliet/h, pretože by sa rozbili.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok obsahujúci ako aktívne činidlo farmakologicky vhodnú soľ kyseliny dichlórmetyléndifosfónovej, vyznačujúci sa tým, že obsahuje mikrokryštalickú celulózu spracovanú s 0,1 až 20 % hmotn. oxidu kremičitého vzhľadom na množstvo mikrokryštalickej celulózy a je vo forme orálne pevnej dávkovacej formy.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 5 až 25 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje

a) 60 až 80 % hmotn. bezvodého klodronátu disodného,

b) 8 až 20 % hmotn. mikrokryštalickej celulózy obsahujúcej oxid kremičitý; a

c) 0,5 až 10 % hmotn. lubrikantov alebo dezintegrantov.
4. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabletky alebo kapsuly.
5. Farmaceutický prostriedok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že soľou kyseliny dichlórmetyléndifosfónovej je disodná soľ.
6. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že spracovanie je uskutočňované granuláciou za vlhka.
7. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že spracovanie je uskutočňované granuláciou za sucha.
8. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že spracovanie je uskutočňované technikou priameho stlačovania.
9. Použitie mikrokryštalickej celulózy spracovanej s 0,1 až 20 % hmotn. oxidu kremičitého na prípravu farmaceutického prostriedku obsahujúceho ako aktívne činidlo farmakologicky prijateľnú soľ kyseliny dichlórmetyléndifosfónovej.