PT2279731E

PT2279731E - Composição farmacêutica melhorada contendo ibuprofeno e codeína

Info

Publication number: PT2279731E
Application number: PT87504379T
Authority: PT
Inventors: Maria Rosario Fernandez De Gatta Garcia; Eduardo Jaudenes Salazar; Tomas Olleros Izard
Original assignee: Farmasierra Mfg S L
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2008-04-23
Publication date: 2013-08-30
Also published as: DK2279731T3; US20110293716A1; EP2279731A1; WO2009130342A1; EP2279731B1; EP2279731A4; US8491930B2; ES2400006T3

Description

ΡΕ2279731 1

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA MELHORADA CONTENDO IBUPROFENO E CODEÍNA"

ÂMBITO DA INVENÇÃO

Esta invenção diz respeito a formulações farmacêuticas melhoradas que incluam ibuprofeno e codeina (a titulo de substâncias activas), ao método para as obter e à sua utilização em terapia. 0 dominio técnico ao qual pertence é o dominio farmacêutico.

ESTADO DA TÉCNICA 0 ibuprofeno pertence ao conjunto dos agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAID), é derivado de um ácido arilpropiónico e tem uma actividade anti-inflama-tória, analgésica e antipirética. É uma mistura racémica de dois enantiómeros (S(+) e R(—)). A sua designação química é ácido 2- (4-isobutil-fenil)propiónico. 0 ibuprofeno é um princípio activo obrigando a dosagens relativamente elevadas e a sua compressão é dificultada por dois factos: apresenta más características de fluidez e um ponto de fusão pequeno. 2 ΡΕ2279731 A codeína é um analgésico opióide, com uma potência menor que a da morfina e uma menor capacidade viciante; ela é utilizada para suprimir a tosse, bem como na qualidade de agente antidiarreico e analgésico, neste último caso quer por si só, quer em associação com NSAID. A sua designação química é 7,8-didesidro-4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-ol. A associação destas duas substâncias activas baseia-se no facto de que a totalidade da analgesia obtida é maior do que a proveniente das componentes individuais. Portanto, no caso de uma falta de resposta analgésica em relação a um NSAID, para dores ligeiras a moderadas, a OMS recomenda combinar-se um opióide fraco tal como a codeína, com um NSAID, neste caso o ibuprofeno.

Verificou-se no entanto, que as formulações farmacêuticas que contêm uma associação de ibuprofeno com codeína apresentam problemas durante a armazenagem. Isto é observado especificamente no caso dos comprimidos, os quais, ao longo do tempo, perdem a sua cor e começam a desintegrar-se.

Estão descritos comprimidos contendo ibuprofeno e codeína, por exemplo, na ES 2.187.566. Os problemas de instabilidade exibidos por estes comprimidos durante a armazenagem, devidos sobretudo ao aparecimento de uma cor amarela e a uma tendência para a desintegração ao longo do tempo, são resolvidos na patente referida pela adição de um 3 ΡΕ2279731 lubrificante feito a partir de óleo vegetal hidrogenado, a titulo de excipiente.

Também se pode encontrar na ES 2.187.556 uma solução que havia sido anteriormente utilizada para resolver o mesmo problema. Na patente referida, resolvem-se por adição, a titulo de excipiente, de sais insolúveis de car-boximetilcelulose, para obviar à perda da cor (amarele-cimento do comprimido) e à desintegração, em que o comprimido se expande, fissura ou fractura, com a degradação consequente de parte das componentes da combinação de princípios activos, quer o ibuprofeno, que a codeina, quer ainda ambos.

Obviamente, a solução dos problemas de armazenagem mencionados acima não deve prejudicar outros parâmetros que tornam a formulação efectivamente aplicável em terapia. Referimo-nos, por exemplo, ao facto de que os excipientes utilizados para melhorar a estabilidade durante uma armazenagem dos comprimidos a longo termo não provoquem atraso, por exemplo, da disponibilização dos princípios activos. Para evitar os efeitos negativos potenciais sobre a disponibilidade dos comprimidos, por parte de q2ualquer um dos excipientes seleccionados de modo a melhorar a estabilidade dos comprimidos que contêm ibuprofeno e codeina durante a sua armazenagem, a referida patente ES 2.187.566 propões uma pilula bifásica, na qual se formula cada um dos princípios activos em separado na sua fase respectiva, adicionando-se preferivelmente celulose micro- 4 ΡΕ2279731 cristalina a titulo de composto lubrificante que facilita a compressão directa, a cada uma das fases referidas que corresponde a cada um dos princípios activos. Para além de assegurar a estabilidade dos comprimidos produzidos durante a sua armazenagem, a produção destas formulações bifásicas não prejudica a disponibilidade para os pacientes que os tomam como parte dos seus tratamentos. No entanto, esta solução torna mais complicado e mais caro o processo de manufactura destes comprimidos, uma vez que são indispensáveis passos em separado para se formar cada uma das fases da pastilha final.

No entanto, nenhuma das soluções propostas no estado da técnica, concebidas de modo a optimizar a estabilidade dos comprimidos durante a sua armazenagem, resolve um problema que é inerente ao processo de compressão ele próprio; nomeadamente, a tendência apresentada por todas as formulações que recorrem a lubrificantes tais como os propostos no estado da técnica - óleo vegetal hidrogenado, sais insolúveis de carboximetilcelulose ou celulose microcristalina, Lutrol Micro 68 ou Lutrol Micro 127 - para apresentarem problemas de adesão aos punções, e mesmo às paredes das matrizes, da máquina de compressão. Este problema diminui o rendimento do processo de obtenção dos comprimidos, uma vez que danifica os punções de compressão e afecta outras partes da máquina de compressão, de um modo indesejável, e em alguns casos também provoca o aparecimento de flocos nos comprimidos produzidos (capeamento). 5 ΡΕ2279731

Além disto, o problema mencionado acima é mais importante ainda no caso de comprimidos constituídos a partir de pequenas partículas de ibuprofeno quando for necessária uma dose elevada por comprimido (400), em contraste com as doses habitualmente utilizadas na farmacopeia (200). A vantagem de se manufacturarem comprimidos com doses elevadas de ibuprofeno é que isto facilita o estabelecimento de um perfil de dosagem, uma vez que, por exemplo, só é necessário um comprimido ao dia, em comparação com os 2 ou 3 comprimidos necessários recorrendo às doses que hoje em dia existem no mercado. Em especial para pacientes com problemas de memória, facilitar o perfil da prescrição é uma vantagem adicional para um melhor tratamento .

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1: Perfil de dissolução do ibuprofeno na formulação proposta no Exemplo 1.

Figura 2: Perfil de dissolução da codeína na formulação proposta no Exemplo 1.

DESCRIÇÃO GERAL DA INVENÇÃO

Para se evitar o problema do "capeamento", sem perder de vista o resto dos parâmetros que a formulação contendo ibuprofeno e codeína tem que cumprir, tais como: 6 ΡΕ2279731

Dureza dos comprimidos adequada

Estabilidade durante a armazenagem (que não amareleça e não se desintegre nem se cole)

Grau de humidade do comprimido

Velocidade de dissolução de cada principio activo Periodo e tempo de desintegração do comprimido Ausência de interacção entre os princípios activos e o resto dos ingredientes na formulação

Nesta invenção, verificou-se inesperada e surpreendentemente que a L-leucina, utilizada a título de agente lubrificante, evitava a adesão da formulação às componentes da máquina de compressão durante a formação dos comprimidos, sem comprometer o resto das características técnicas especificadas acima, típicas para formulações sob a forma de um comprimido. A incorporação da L-leucina na formulação de ibuprofeno e codeína em comprimidos não provocava nenhum amarelecimento nem atraso da desintegração dos comprimidos durante a sua armazenagem a longo prazo, nem afectava negativamente o resto dos parâmetros acima mencionados da formulação. Especificamente, a armazenagem sob condições de temperatura elevada e humidade elevada, não provocou ocorrerem alterações significativas do período de dissolução dos princípios activos nem da desintegração dos comprimidos fabricados com a formulação da invenção.

Com a formulação da invenção, utilizando L-Leu-cina a título de lubrificante, resolvem-se os problemas de lubrificação insuficiente, existe uma maior estabilidade à 7 ΡΕ2279731 desintegração dos comprimidos em condições de temperatura e humidade elevadas, podem utilizar-se maiores concentrações de lubrificante sem afectar a libertação dos princípios activos e obtêm-se comprimidos com pequenos períodos de tempo de desintegração. Além disto, podem utilizar-se as formulações da invenção com partículas muito pequenas de ibuprofeno, que são as mais difíceis para se sujeitar a uma compressão directa. No entanto, esta invenção não de limita ao método de compressão directa, quer num único passo, quer em mais do que um passo, mas pode ser aplicada com outros métodos, tais como, por exemplo, na granulação a seco.

Além disto, a inclusão de celulose microcristali-na silicificada (SMCC) na formulação da invenção melhora a fluidez, proporciona comprimidos com uma boa uniformidade de pesos (e, consequentemente, uma boa uniformidade dos princípios activos), com pequeno atrito e pequenos períodos de tempo de desintegração. Isto em contraste com a extensão da utilização corrente de celulose microcristalina não silicificada (MCC) no Estado da Técnica, que exibe uma fluidez pior, uma densidade aparente inferior e que proporciona comprimidos com menor dureza.

Um objecto desta invenção é portanto proporcionar uma preparação estável da combinação de ibuprofeno com codeína (preferivelmente hemi-hidrato de fosfato de codeína) que resista às condições de armazenagem dos comprimidos, de um modo tal que eles não alteram a sua cor, não estalam nem se expandem, e mantêm um teor in vitro para ΡΕ2279731 a desintegração e a dissolução dos princípios activos que esteja de acordo com as especificações da Farmacopeia Europeia, durante o período validade especificado para o produto. Observou-se que não existe degradação do ibuprofeno nem da codeína; portanto, a composição mantém a sua actividade terapêutica.

Outro objectivo desta invenção é assegurar que o processo de obtenção dos comprimidos ocorre sem quaisquer problemas provenientes da falta de lubrificação, e, portanto, que a fórmula não adere aos punções nem às matrizes das máquinas de compressão.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Adicionou-se L-leucina à formulação sob a forma de partículas com uma granulometria maior do que 200 mícron, para 90 % das partículas adicionadas, e com uma percentagem de partículas mais pequenas do que 50 mícron menor ou igual a 25 %. É importante nesta invenção a razão entre Dilu-ente Pincipal/Ibuprofeno.

Especificamente, a Tabela I mostra a dissolução do ibuprofeno numa formulação com uma razão Diluente/Ibu-profeno/Lubrificante de 0,5 e com L-leucina a título de lubrificante; ela mostra uma dissolução de 95 % do ibuprofeno aos 45 minutos, enquanto, usando óleo vegetal 9 ΡΕ2279731 hidrogenado a título de lubrificante, para a mesma razão de 0,5 entre o diluente e os princípio activo referidos, a dissolução do ibuprofeno era de apenas 67 % aos 45 minutos. A alteração negativa dos parâmetros referidos - diminuição da velocidade de dissolução de qualquer um dos princípios activos e aumento do período de desintegração do comprimido ("colagem") - é indicativa de uma diminuição da biodis-ponibilidade in vivo dos princípios activos presentes na formulação. Nesta invenção, verificou-se de um modo surpreendente que, para valores da razão Diluente/Ibuprofeno ^ 0,5 e preferivelmente, > 0,7, se evitam os referidos problemas de colagem e, portanto, se assegura a biodisponibi-lidade do ibuprofeno.

Tabela I PARMEn© FCEMJLA Teucina T=0 PCFMUIA Lsucina T= 4 semanas a 40°C e HR de 75 % PCEMEA Óleo Veget Hidrog ΊΜ) PCFMJLA Óleo Veget Hidrog T= 4 semanas a 40°C e HR de 75 % Dureza 9,6 Kp 11,4 í$> 9,3 Kp 12,2 Kp Desintegração 33" 5' 18" 36" 19' 37" Dissolução de ibuprofeno (% dissolvida a 10, 20, 30 e 45 minutos) 59, 84, 93, 93 % 41, 82, 94, 95 % 86, 99, 100, 101 % 15, 27, 43, 67 % Dissolução de codeína (% dissolvida a 10, 20, 30 e 45 minutos) 101, 101, 100, 99 % 69, 100, 99, 98 % 101, 105, 103, 104 % 31, 43, 67, 94 % RH: Humidade Relativa, em % A concentração em L-leucina presente na formu- 10 ΡΕ2279731 lação variava entre 4 % e 15 %, preferivelmente entre 5 % e 10 %. Uma das concretizações preferidas da invenção é quando se adicionam 40 mg de L-leucina por comprimido que tenha um núcleo de 800 mg (sem o revestimento). Este facto é significativo, uma vez que com outros lubrificantes utilizados nas formulações presentes hoje em dia no estado da técnica, tais como óleos vegetais hidrogenados, a concentrações maiores do que 4 %, se obtêm matrizes lipidicas que atrasam a disponibilidade do principio activo. A Tabela II mostra que, no caso da formulação da invenção, as percentagens da L-Leucina lubrificante de 10 % ou de 15 % não afectam a dissolução in vitro do ibuprofeno nem da codeína, ao fim de 45 minutos.

Tabela II

FcFMJIA ENSAIOS Resultados t = 0 Resultados após 4 semanas a 40°C scb RH de 75 % Formulação de acordo ccm o Exemplo 1, mas ccm 10 % de L-leucina Dureza 15,5 Kp 17,3 í$> Desintegração 6' 57" 15' 09" Dissolução do ibuprofeno (% a 10, 20, 30 e 45 minutos) 63, 89, 94, 94 % 36, 65, 91, 93 % Dissolução da codeína (% a 10, 20, 30 e 45 minutos) 94, 100, 100, 99 % 36, 74, 99, 98 % Formulação de acordo ccm o Exemplo 1, mas ccm 15 % de L-Leucina Dureza 15,1 Kp 17,0 Kp Desintegração 4' 51" 8' 25" Dissolução do ibuprofeno (% a 10, 20, 30 e 45 minutos) 70, 87, 94, 95 % 37, 82, 94, 95 % Dissolução da codeína (% a 10, 20, 30 e 45 minutos) 99, 101, 101, 100 % 53, 91, 98, 98 % 11 ΡΕ2279731

Preferivelmente, adicionou-se a L-leucina em combinação com talco, a titulo de agente contra a adesão, para suplementar a actuação lubrificante dela. A percentagem de talco presente na formulação variava entre 0,5 % e 5 %, preferivelmente entre 0,8 % e 2 %. Numa das concretizações preferidas da invenção, adicionam-se 10 mg de talco por comprimido contendo um núcleo de 800-mg (antes do revestimento) . A presença de L-leucina na formulação, adentro das gamas de concentração mencionadas acima evitava a adesão da mistura formulada às peças da máquina de formação dos comprimidos. Além disto, a presença da L-leucina e do talco, nas concentrações descritas, evitava a cor amarelada que surgiria nos comprimidos durante a sua armazenagem, bem como a sua colagem (aumento do periodo de tempo necessário para a sua desintegração após serem administrados).

Para se evitar melhor esta colagem no interior dos comprimidos, para além da presença da L-leucina e do talco, numa concretização preferida da invenção também se adiciona à formulação celulose microcristalina silicifi-cada. Para além de evitar a colagem interna no comprimido, a utilização da celulose microcristalina silicificada a titulo de excipiente adicional torna possível ao comprimido exibir as seguintes características técnicas melhoradas, em comparação com a utilização de celulose microcristalina não silicificada: 12 ΡΕ2279731 a) Melhores uniformidades da mistura nos processos envolvendo compressão directa. b) Maior dureza e, consequentemente, comprimidos mais robustos, a uma tensão de compactação constante. c) Menor atrito e, portanto, melhores comprimidos para um processo subsequente de revestimento. d) Menores percentagens de desintegrantes para se obter o mesmo período de tempo de desintegração. e) Melhor compressão para os princípios activos com pequena compactabilidade, tais como o ibuprofeno e a codeína.

Adiciona-se a celulose microcristalina silici-ficada à formulação numa percentagem de 20 % a 80 %, preferivelmente de 30 % a 50 %. Numa das concretizações preferidas da invenção, adicionam-se 295 mg de celulose microcristalina silicificada por cada comprimido com um núcleo de 800 mg (sem o revestimento).

Um aspecto significativo desta invenção é a razão entre a celulose microcristalina silicificada e o ibuprofeno. Numa concretização preferida desta invenção, a razão referida tem que ser >0,7, o que leva a uma melhor dissolução dos princípios activos presentes na formulação.

Em particular, para uma razão entre ibupro-feno/celulose microcristalina silicificada de 0,75, a dissolução de cada um dos princípios activos era >75 % aos 13 ΡΕ2279731 45 minutos do ensaio de dissolução, e não ocorria qualquer colagem interna do comprimido a alta temperatura (40°C) em condições húmidas, durante 4 semanas.

Uma concretização preferida da invenção inclui partir-se de um núcleo com a formulação contendo ibuprofeno e codeina, e revesti-lo com uma dispersão a 30 % de um copolimero do ácido metacrilico com acrilato de etilo (a 1:1). Em particular, proporcionar-se um revestimento em torno do núcleo proporciona as vantagens que se seguem: a) O ibuprofeno tem um gosto amargo e é bastante pungente, quando tomado directamente sob a forma de comprimidos não revestidos. Um dos objectivos de se revestirem os comprimidos é evitar sensações desagradáveis por aplicação de uma camada de revestimento. Isto melhora o cumprimento da terapêutica, por parte dos pacientes. b) Proporcionar-se aos princípios activos no núcleo uma protecção contra a humidade e contra a luz, melhorando deste modo o perfil de estabilidade do produto, quando estiver fora do material de embalagem. c) Melhorar a maneabilidade dos comprimidos em máquinas de embalagem a alta velocidade por melhorar a estabilidade mecânica dos comprimidos através do processo de revestimento, sem comprometer a dissolução dos princípios activos. d) O revestimento dos comprimidos facilita a sua 14 ΡΕ2279731 tomada pelos pacientes (eles são mais fáceis de engolir) e, deste modo, também melhora o cumprimento da terapêutica.

Por último, a invenção também inclui um método para o fabrico da formulação descrita acima sob a forma de comprimidos, tanto pelo método da granulação a seco coo pelo método da compressão directa. 0 método inclui basicamente os seguintes passos, levados a cabo sequencialmente: 1) Peneirar-se o ibuprofeno e o amidoglicolato de sódio através de um peneiro de 1.000 micron. 2) Misturarem-se os produtos previamente peneirados, em conjunto com o fosfato de codeina e celulose microcristalina silicifiçada, durante 15 minutos. 3) Adicionar-se 100 % do talco e 60 % da L-leucina à mistura anterior. Misturar-se durante 5 minutos. 4) Pré comprimirem-se e granularem-se os comprimidos obtidos através de um peneiro com aberturas de 1,6 mm. 5) Misturar-se o granulado obtido com os restantes 40 % de L-Leucina e misturar-se durante 5 minutos. 6) Obterem-se por último comprimidos a partir da mistura anterior numa máquina rotativa de compressão. 7) Revestirem-se os Núcleos (comprimidos não revestidos) por aplicação do revestimento aquoso por intermédio de uma aspersão com uma pistola de ar. 15 ΡΕ2279731

Os exemplos que se seguem, que são não limitativos, mostram uma composição quantitativa e qualitativa preferida da invenção e as medições satisfatórias feitas dos parâmetros de estabilidade dos comprimidos, bem como do perfil de dissolução dos princípios activos, ibuprofeno e codeína, contidos na formulação.

Exemplo 1: Formulação de Núcleo/Revestimento OCtCCNENTE Mg/ocnprimido Função % De UHIiwarân Ibuprofeno 400 Princípio activo 50 % Hemi-hidrato de fosfato de codeína 30 Princípio activo 3,75 % Celulose microcrista-lina silicificada 295 Diluente para Compressão Directa 36,9 % ccm respeito ao peso total; 74 % ccm respeito ao ibuprofeno EXPLOTAB (amidoglico-lato de sódio) 25 Desintegrante 3,1 % L-Leucina 40 Lubrificante 5,0 % Talco 10 Lubrificante 1,25 % MXJEO Total 800 mg Revestimento EUDRA3IT L 30 D 55 (poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) a 1:1) 9,530 (2,859 de resíduo seco) Polímero de revestimento Talco 4,51 Agente anti-adesão Dióxido de titânio 2,86 Cpacificante Polietilenoglicol 6.000 1,43 Plastificante Emulsão de simeticone 0,16 Agente anti-espuma Carboximetilcelulose sódica 0,16 Plastificante Agua q.b.p. Solvente NÚCLEO REVESTIDO Total 812 mg 16 ΡΕ2279731

Exemplo 2: Testes de compatibilidade e de funcio-nalidade dos lubrificantes seleccionados

Para se avaliar o grau de compatibilidade entre a L-leucina e o resto das componentes da formulação do Exemplo 1, e, em simultâneo, para se determinar o grau de lubrificação proporcionado, preparou-se uma mistura à qual se adicionou L-leucina a titulo de lubrificante.

Obtiveram-se comprimidos da mistura ensaiada de acordo com a formulação do Exemplo 1, avaliando-se o processo de compressão, verificando-se se o produto aderia ou não aos punções e avaliando-se a aparência dos comprimidos obtidos e o processo de compressão.

Submeteram-se os comprimidos obtidos que possuíam o melhor comportamento funcional a um Estudo de Estabilidade sob condições aceleradas, e expuseram-se directa-mente, sobre vidros de relógio, a condições de 40°C e 75 % de Humidade Relativa durante 4 semanas, e em paralelo, a 5 °C.

Analisaram-se os comprimidos de duas em duas semanas; estudando-se aspectos tais como a dureza, a humidade e o período de tempo de desintegração, que podem ser relacionados com a dissolução dos princípios activos.

Descrevemos adiante os resultados do estudo de compatibilidade conduzido durante 4 semanas, na Tabela III. 17 ΡΕ2279731

Tabela III

Condições de Aparência Dureza (Kp) Espessura Desinteg Humidade armazenagem X min max (mm) (s) K-F (%) T = 0 C. Branco, sem Revestimento 13,1 12,0 14,3 6,22 36" 2,03 5°C, 2 semanas C. Branco, sem Revestimento 10,7 8,6 11,7 6,17 16" 2,90 5°C, 4 semanas C. Branco, sem Revestimento 11,4 10,1 12,1 6,36 C\1 2,87 40°C, 75 % de HR, 2 semanas C. Branco, sem Revestimento 13,4 12,6 14,3 6,21 1'49" 2,86 40°C, 75 % de HR, 4 semanas C. Branco, sem Revestimento 13,6 12,9 14,3 6,41 3'16" 2,75

Atentos os resultados obtidos, foi decidido continuar a estudar a formulação com o novo lubrificante, L-Leucina, a 5%, mas, uma vez que os testes mencionados acima foram levados a cabo a uma escala laboratorial numa máquina de compressão pequena, foi decidido utilizar uma mistura para fabrico com cerca de 10 kq, com a mistura seleccionada a corresponder à formulação do Exemplo 1, para:

Se obterem dados mais representativos do processo de compressão industrial.

Se obterem suficientes comprimidos para se revestirem num tambor GS-10 não perfurado (com controlo automático do caudal de ar e da extracção, bem como da temperatura do ar, dos núcleos, do caudal de aspersão).

Se conseguir estimar se ocorria um qualquer tipo de interacção entre a formulação e as componentes da suspensão de revestimento. 18 ΡΕ2279731

Se embalarem os comprimidos revestidos em blisters iniciando-se um Estudo de Estabilidade no material de embalagem final.

Comprimiram-se os núcleos numa máquina rotativa industrial e, subsequentemente, revestiram-se os 10 kg de núcleos de cada uma das formulações num tambor GS-10, da mesma marca que o tambor de revestimento industrial, nas seguintes condições:

Carga de comprimidos: 10 kg.

Temperatura do ar à entrada: 60°C-70°C Temperatura do ar à saida: 35°C-45°C

Temperatura dos núcleos durante o revestimento: 32°C-36°C

Quantidade do impulso de ar: 7-8 Depressão no tambor: suficiente Pressão de aspersão: 1 kg/cm2

Os comprimidos obtidos deste modo foram utilizados para se iniciar um estudo prévio de estabilidade para se verificar a estabilidade fisica e quimica da formulação correspondendo ao Exemplo 1, concebido como se segue:

Calendário: Alturas de amostragem: No inicio do estudo e passados 3, 6 e 9 meses nas condições de armazenagem:

25°C e 60 % de HR 30°C e 65 % de HR 19 ΡΕ2279731 40°C e 75 % de HR (a T = 1 e 2 meses, aparência, dureza e desintegração)

Materiais de embalagem: Blisters em Aluminio-PVDC

Ensaios: Aparência, espessura, dureza, desintegração, humidade, dissolução, avaliação e produtos de degradação dos dois princípios activos. (T = 0 e T = 3, 6 e 9 meses). A Tabela IV mostra os resultados do referido estudo de estabilidade. Devem levar-se em consideração os limites de detecção e de quantificação quando se avalia o conteúdo em impurezas em ambos os princípios activos:

Conteúdo em impurezas: n.d.= não detectada - n.q.= não quantificada.

Hemi-hidrato de fosfato de codeína: limite de detecção: < 0,01 %, limite de quantificação: < 0,05 %

Ibuprofeno: limite de detecção: < 0,01 %, 20 ΡΕ2279731 limite de quantificação: < 0,05 %

Aparência: COWT = comprimido revestido branco oblongo

Resultados de estabilidade prévios - Condições: 40°C e 75 % de HR

Tabela IV

Ensaio Especificação T = 0 T = 1 T = 2 T = 3 T = 6 tentativa meses mês meses meses meses Aparência COWT* Cumpre Ligeira Cor Gor creme Cor creme cor creme creme escuro escuro Humidade 4,0% 2,67% 3,37% 2,09 Dureza Indicativa (F$p) 13,7 15,4 16,0 15,8 15,8 Espessura Indicativa (rrm) 6,93 7,04 6,98 7,04 7,10 Desintegração 15 min. 4' 00" 5' 30" 5' 49" 9' 08" 9' 28" Dissolução (aos 45 min.) Codeína > 75 % 104,1 104,2 % 7,0 % Ibuprofeno > 75 % 98,8 % 99,8 % 103,3 % Avaliação Iferá-dridrato de Ibsfãto de Qxteína 95,0%-105,0% 98,3 % 99,5 % 99,0 % Ibuprofeno 95,0%-105,0% 99,3 % 97,3 % 98,6 % Produtos de Degradação Do Hami- hidrato de Fosfato de Codeína: Imp. A 1,00 % 0,23 % 0,27 % 0,27 % Imp. B 0,20 % n.q. n.q. n.q. Imp. C 0,20 % n.d. n.d. n.d. Imp. D 0,20 % n.d. n.d. n.d. Imp. E 0,20 % 0,09 % 0,07 % 0,08 % Codeinona 0,10 % n.d. n.q. n.q. Outras impurezas (individuais) 0,10 % n.d. n.d. n.d. Total de impurezas (Excepto A) 1,00 % 0,09 % 0,07 % 0,08 % 21 ΡΕ2279731 (continuação)

Ensaio Especificação tentativa T = 0 meses T = 1 mês T = 2 meses T = 3 meses T = 6 meses Ibuprofeno: Irrp. A 0,30 % n.d n.d n.d Irrp. B 0,30 % n.d n.d n.d Irrp. E 0,30 % n.d n.d n.d Irrp. J 0,30 % n.d n.d n.d Irrp. K 0,30 % n.d n.d n.d Irrp. L 0,30 % n.d n.d n.d Irrp. M 0,30 % 0,1% n.q. n.d.% Outras impurezas (individuais) 0,30 % n.d. n.q n.d Total de impurezas 1,00 % 0,10 % < 0,05 % < 0,05 %

Por último, uma condição essencial da nova formulação desta invenção é que garanta e mantenha um perfil de dissolução para a formulação seleccionada que assegure uma dissolução in vitro correcta destes comprimidos, de modo a garantir uma libertação correcta dos princípios acti-vos, com um perfil de dissolução para ambos os princípios activos que permita a sua biodisponibilidade in vivo.

Com este objectivo levou-se a cabo um ensaio de dissolução in vitro, num reservatório aquoso, para ambos os princípios activos.

Para se seleccionarem as condições para o Ensaio de Dissolução, levaram-se em conta os seguintes factores:

Características de solubilidade dos princípios activos 0 ibuprofeno é praticamente insolúvel em água e é solúvel em soluções alcalinas diluídas. 22 ΡΕ2279731 0 fosfato de codeína é solúvel em água.

Uma vez que os comprimidos contêm ambos os princípios activos, a utilização de água a título de meio para a dissolução foi descartada, devido à insolubilidade do ibuprofeno em água. Além disto, uma vez que ambos os princípios activos são ambos absorvidos no tracto gastrointestinal, parece estar indicado um tampão com um pH ligeiramente alcalino, isto é, de acordo com os descritos na farmacopeia, tampão fosfato com um pH 7,2.

Seguiram-se as recomendações da Farmacopeia Europeia para o ensaio de dissolução, que especificam que o volume do meio de dissolução deve ser de entre 500 e 1.000 mL, e a velocidade de agitação deve ser de entre 50 e 100 rpm.

Levando em conta os pontos acima e, com base nas especificações da Farmacopeia do EUA (USP 28) para o ensaio de dissolução de comprimidos de ibuprofeno (tampão, pH 7,2; 900 mL, lâminas, 50 rpm e 60 minutos como período de tempo do ensaio) e de comprimidos de fosfato de codeína (água, 900 mL, lâminas, 50 rpm e 45 minutos como período de tempo do ensaio), testaram-se as seguintes condições para levar a cabo o ensaio de dissolução:

Meio de dissolução: tampão fosfato com pH 7,2.

Volume do meio de dissolução: 900 mL por copo 23 ΡΕ2279731

Dispositivo: lâminas Velocidade de agitação: 50 rpm

Altura a que se fez a última amostragem: 45 minutos

Além disto, levaram-se a cabo amostragens adicionais aos 5, 10 e 30 minutos para se estimar o perfil de dissolução in vitro dos dois princípios activos da formulação em estudo, correspondente à do Exemplo 1.

As Figuras 1 e 2 mostram, respectivamente, os resultados obtidos para o ibuprofeno e para a codeína no ensaio de dissolução descrito.

Os resultados obtidos para os comprimidos contendo a formulação correspondente ao Exemplo 1 eram aceitáveis em termos de todos os objectivos pretendidos: os comprimidos foram obtidos sem problemas de adesão às diversas peças da máquina de compressão, não apresentavam problemas de formação de flocos, apresentavam uma dureza elevada, com um atrito adequado para permitir um revestimento subsequente, com valores de desintegração inferiores a 15 minutos, com valores de dissolução para ambos os princípios activos de acordo com as especificações das Farmacopeias de facto (> 75 % de cada princípio activo dissolvido aos 45 minutos) .

Lisboa, 21 de maio de 2013

Claims

ΡΕ2279731 1 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de um comprimido que contenha ibuprofeno e codeina, caracterizada por conter L-leucina a uma concentração de entre 4 % e 15 %, em peso, do co mprimido .
2. Formulação de acordo com a reivindicação 1, na qual a concentração em L-leucina seja de preferência de entre 5 % e 10 %, em peso, do comprimido.
3. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por conter adicionalmente talco, numa concentração de entre 0,5 % e 5,0 %, em peso, do comprimido.
4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na qual o talco esteja preferivelmente presente numa gama de concentrações de entre 0,8 % e 2,0 %, em peso, do comprimido.
5. Formulação tal como se reivindicou em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por conter adicionalmente celulose microcristalina silicifiçada, numa concentração de entre 20 % e 80 %, em peso, do comprimido.
6. Formulação de acordo com a reivindicação 5,caracterizada por a gama de concentração da celulose 2 ΡΕ2279731 microcristalina silicificada ser preferivelmente de entre 30 % e 50 %.
7. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 6, na qual a razão entre celulose microcristalina silicificada:ibuprofeno seja maior ou igual a 0,5, preferivelmente maior ou igual a 0,7.
8. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por, opcionalmente, ela incluir além disto qualquer outro excipiente aceitável do ponto de vista farmacêutico, preferivelmente amidoglicolato de sódio.
9. Formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por incluir um núcleo contendo os seguintes princípios activos: ibuprofeno e hemi-hidrato do fosfato de codeina, em conjunto com os seguintes excipientes: L-leucina, talco, celulose microcristalina silicificada e, opcionalmente, amidoglicolato de sódio; um revestimento do núcleo referido.
10. Formulação de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a composição do revestimento do núcleo incluir uma dispersão a 30 % de um copolimero do ácido metacrilico com acrilato de etilo (a 1:1).
11. Formulação tal como se reivindicou em qualquer uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizada por a composição do revestimento do núcleo incluir adicionalmente 3 ΡΕ2279731 um composto seleccionado de entre: talco, dióxido de titânio, polietilenoglicol, simeticone e/ou carboximetil-celulose, ou combinações destes.
12. Método de manufacturar a formulação das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelos passos que se seguem, levados a cabo sequencialmente: i. - Peneirar-se o ibuprofeno e o amidoglicolato de sódio através de um peneiro de 1.000 micron. ii. - Misturarem-se os produtos já peneirados com o hemi-hidrato de fosfato de codeína e com a celulose microcristalina silicifiçada, durante 15 minutos. iii. - Adicionar-se 100 % do talco e 60 % da L-leucina à mistura precedente, e misturar-se durante 5 minutos. iv. - Fazer-se uma pré-compressão e uma granulação dos comprimidos obtidos através de um peneiro com aberturas de 1,6 mm. v. - Misturar-se o granulado obtido com os restantes 40 % da L-Leucina e misturar-se durante 5 minutos. vi. - Obterem-se os comprimidos finais da mistura acima, numa máquina de compressão rotativa. vii. - Revestirem-se os núcleos de comprimido obtidos no passo anterior por aplicação de uma suspensão aquosa de revestimento. Lisboa, 21 de maio de 2013