WO2022005216A1 - 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 - Google Patents

인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2022005216A1
WO2022005216A1 PCT/KR2021/008317 KR2021008317W WO2022005216A1 WO 2022005216 A1 WO2022005216 A1 WO 2022005216A1 KR 2021008317 W KR2021008317 W KR 2021008317W WO 2022005216 A1 WO2022005216 A1 WO 2022005216A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
drug
clay mineral
bentonite
complex
phospholipid
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/008317
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
김재환
강일모
김대덕
이장익
김규호
백민준
박창윤
노기민
서성만
Original Assignee
한국지질자원연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국지질자원연구원 filed Critical 한국지질자원연구원
Priority to CN202180052782.1A priority Critical patent/CN115989040A/zh
Priority to US18/013,919 priority patent/US20230321249A1/en
Priority to EP21832931.6A priority patent/EP4176903A1/en
Publication of WO2022005216A1 publication Critical patent/WO2022005216A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Definitions

  • the present invention relates to a drug-clay mineral complex, a complex containing a phospholipid, a composition for oral administration comprising the same, and a method for preparing a drug-clay mineral complex.
  • the drug In order for an orally administered drug to have sufficient pharmacological effect, the drug must pass through the gastrointestinal tract and be properly absorbed into the body in order to exhibit high bioavailability and efficacy. In order for the drug to be absorbed, it must be sufficiently dissolved in the gastrointestinal tract to be elution, and the eluted drug molecule must be able to penetrate the intestinal membrane. However, poorly soluble drugs with low solubility do not have sufficient dissolution in the gastrointestinal tract, resulting in low bioavailability.
  • solubility and dissolution properties in the gastrointestinal tract.
  • sorafenib since its gastrointestinal permeability is high, sufficient absorption improvement and high bioavailability can be achieved just by improving solubility and dissolution properties, and the target effective blood concentration can be reached faster. A shorter period can also be expected.
  • the present inventors found that introducing a phospholipid such as phosphatidylcholine into a clay mineral increases the elution amount of the drug in the intestine while maintaining the controlled release of the drug, ultimately improving oral bioavailability. By confirming that, the present invention was completed.
  • an object of the present invention is to provide a drug-clay mineral complex containing a phospholipid and a composition for oral administration comprising the same.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a drug-clay mineral complex containing the phospholipids.
  • the complex contains a phospholipid, and the drug has an amine group, a drug-clay mineral complex is provided.
  • the drug may be one or more selected from the group consisting of quetiapine, ciprofloxacin, docetaxel, camptothecin, carbamazepine, prazosin, doxazosin, olanzapine, ziprasidone, aripiprazole and risperidone.
  • the drug may exist in an amorphous state in the layered structure of the clay mineral.
  • the phospholipid may be at least one selected from the group consisting of phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol and phosphatidylinositol.
  • the clay mineral may be at least one selected from the group consisting of bentonite, smectite, vermiculite, weidellite, nontronite, saponite, and hectorite.
  • the drug-clay mineral complex of the present invention may contain 2 to 30% by weight of the phospholipid, and 1 to 50% by weight of the drug.
  • the maximum drug dissolution rate in the eluate at pH 7.4, except that it does not contain phospholipids can be increased by 1.5 times compared to the drug-clay mineral complex having the same composition. .
  • the maximum drug dissolution rate in the dissolution solution of pH 7.4 may be 80% or more of the drug content.
  • composition for oral administration comprising the drug-clay mineral complex.
  • a phospholipid solution and a clay mineral suspension prepared by dissolving phospholipids in an organic solvent and a hydrophilic solvent are mixed to prepare a phospholipid-clay mineral complex; preparing an aqueous drug solution by dissolving a drug compound having an amine group in a hydrophilic solvent; and mixing the aqueous drug solution and the suspension of the phospholipid-clay mineral complex;
  • a method for producing a drug-clay mineral complex comprising a.
  • the drug compound having an amine group is at least one selected from the group consisting of quetiapine, ciprofloxacin, docetaxel, camptothecin, carbamazepine, prazosin, doxazosin, olanzapine, ziprasidone, aripiprazole and risperidone.
  • the phospholipid may be at least one selected from the group consisting of phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol and phosphatidylinositol.
  • the clay mineral may be at least one selected from the group consisting of bentonite, illite, beidellite, hectorite, glauconite, nontronite, and saponite.
  • the organic solvent is methanol, ethanol, propanol, acetone, acetonitrile, butanediol, diethanolamine, formamide, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetamide, glycerol, tetrahydrofuran and propylene glycol It may be one or more selected from the group consisting of.
  • the hydrophilic solvent may be an acidic aqueous solution having a pH of 5 or less.
  • the acidic aqueous solution may include at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid and formic acid.
  • the drug-clay mineral complex of the present invention contains phospholipids, the low drug dissolution rate and bioavailability of the existing drug-clay mineral complex not containing phospholipids can be improved due to the solubilizing effect of phospholipids.
  • FIG. 1 shows the structure of the phospholipid-containing drug-clay mineral complex and the phospholipid-clay mineral complex of the present invention, and drug release behavior in gastric and intestinal environments.
  • Figure 2 shows a 0.1 N HCl solution (pH 1.2) as an eluent, drug pure substance powder ( ⁇ ), drug-bentonite complex ( ⁇ ), phospholipid of 1:4:8 weight ratio-drug-bentonite complex ( ⁇ ), weight ratio 2 Drug of :4:8 phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ), weight ratio of 4:4:8 phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ), and weight ratio of 6:4:8 phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ) It shows the emission pattern.
  • Figure 3 shows when phosphate buffered saline (pH 7.4) is used as an eluent, drug pure substance powder ( ⁇ ), drug-bentonite complex ( ⁇ ), phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ) in a weight ratio of 1:4:8, weight ratio 2: Drug release of 4:8 phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ), phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ) in a weight ratio of 4:4:8, and phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ) in a weight ratio of 6:4:8 represents a pattern.
  • FIG. 11 shows a scanning electron micrograph of a physical mixture (physical mixture) of a drug and bentonite.
  • Bt bentonite
  • PC phospholipid
  • QTP drug
  • Bt-PC phospholipid-bentonite complex
  • Bt-QTP drug-bentonite complex
  • Bt-PC-QTP phospholipid-drug-bentonite complex
  • Bt/PC physical mixture the physical mixture of phospholipids and bentonite
  • Bt/QTP physical mixture the physical mixture of drugs and bentonite
  • Bt-PC/QTP physical mixture the physical mixture of drugs and phospholipids-bentonite
  • Bt is bentonite (Bt), phospholipid (PC), drug (QTP), phospholipid-bentonite complex (Bt-PC), drug-bentonite complex (Bt-QTP), phospholipid-drug-bentonite complex (Bt-PC-QTP) ) and a physical mixture of phospholipids and bentonite (Bt/PC physical mixture), and a DSC analysis result for a drug and a physical mixture of bentonite (Bt/QTP physical mixture).
  • ⁇ 14 is a blood drug concentration-time curve obtained after oral administration of a pure drug substance ( ⁇ ), drug-bentonite complex ( ⁇ ), and phospholipid-drug-bentonite complex ( ⁇ ) into capsule formulations.
  • 16 is a graph showing the adsorption amount of ciprofloxacin in bentonite according to pH.
  • 17 is a graph showing the adsorption amount of ciprofloxacin compared to bentonite mass according to the change in the concentration of ciprofloxacin.
  • FIG. 18 is a graph showing the release pattern of the ciprofloxacin-bentonite complex under FaSSGF (artificial gastric juice), FaSSIF (artificial small intestinal fluid), and FaSSCoF (artificial large intestine fluid) conditions.
  • FaSSGF artificial gastric juice
  • FaSSIF artificial small intestinal fluid
  • FaSSCoF artificial large intestine fluid
  • 21 is a graph showing the drug dissolution pattern according to the pH conditions of the carbamazepine-bentonite complex.
  • the complex contains a phospholipid, and the drug has an amine group, a drug-clay mineral complex is provided.
  • the drug may be at least one selected from the group consisting of quetiapine, ciprofloxacin, docetaxel, camptothecin, carbamazepine, prazosin, doxazosin, olanzapine, ziprasidone, aripiprazole and risperidone.
  • Quetiapine is 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]-ethanol fumarate, It is a compound having the structure of Formula 1 below. Quetiapine is used to relieve symptoms of bipolar disorder and depression.
  • Ciprofloxacin is 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-quinoline-3-carboxylic acid, the structure of which is Eggplant is a compound.
  • Camptothecin is (S)-4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano-[3',4':6,7] indolizinol [1,2-b] quinoline-3,14 (4H, 12H)-dione, which is a compound having a structure of the following formula (3).
  • Carbamazepine is a 5H-dibenzo [b,f] azepine-5-carboxamide, and is a compound having the structure of Formula 4 below.
  • Prazosin is 4-amino-6,7-dimethoxy2-[4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl]-quinazoline, and is a compound having the structure of Formula 5 below .
  • Doxazosin is (RS)-2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquina As zolin-4-amine, it is a compound having a structure of the following formula (6).
  • Olanzapine is 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine, a compound having the structure of Formula 7 below to be.
  • Ziprasidone is (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro -2H-indol-2-one), which is a compound having a structure of the following formula (8).
  • Aripiprazole is 7- ⁇ 4-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]butoxy ⁇ -3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one, with the following formula It is a compound having the structure of 9.
  • Risperidone is (3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidinyl]ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-2 -Methyl-4H-pyrido-[1,2]pyrimidin-4-one, which is a compound having a structure of the following formula (10).
  • the above drugs are compounds having an amine group, and their common physicochemical characteristic is that their pKa values are in the range of about 2 to 7.
  • the cationic compound since it has cationic properties in an acidic environment of low pH, it can have high solubility (20 mg/mL or more at pH 1), and at pH 7 or more, it becomes a neutral compound and is easily released from the intestinal environment.
  • the cationic compound has the advantage of binding to or adsorbing the layered structure of the clay mineral.
  • the drug having an amine group is bound or adsorbed between the crystal units of the clay mineral having an anion to form a complex with the clay mineral (see FIG. 1 ), and the drug is amorphous in the layered structure of the clay mineral. exist in the state
  • the phospholipids contained in the complex of the present invention may exist in a state ionically bonded to the clay mineral or physically adsorbed.
  • phospholipids are bound to or adsorbed between the crystal units of a clay mineral having a negative charge in the form of a cation or on the surface of the clay mineral, and as a result, exist in a bonded form between the plate-like structures of the clay mineral (see Fig. 1). ).
  • the phospholipid bound to the clay mineral reaches the intestinal environment of pH 7 or higher, the phosphate group becomes negatively charged and becomes electrically neutral.
  • the phospholipid is amphiphilic, and also acts as a surfactant in vivo.
  • phospholipids may be at least one selected from the group consisting of phosphatidylcholine, phosphatidylserine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylglycerol and phosphatidylinositol, but is not limited thereto, and phytosphingosine corresponding to vegetable phospholipids as a lipid surfactant; Sphinganine, sphingosine, and the like may be further used.
  • the clay mineral has a plate-like structure, specifically, interlayer expandability because hydrogen bonds do not exist between crystal units, and can be used as a carrier by inserting a drug therein.
  • tetrahedral Si with tetravalent positive charge is isomorphic substituted with Al or Fe with trivalent positive charge, or octahedral Al or Fe 3+ with trivalent positive charge has a positive divalent charge.
  • the clay mineral used in the present invention may be a smectite-based mineral, for example, one or more selected from the group consisting of bentonite, illite, beidellite, hectorite, glauconite, nontronite and saponite. .
  • bentonite containing 50% by weight or more of montmorillonite may be used.
  • the drug-clay mineral complex of the present invention moves from the upper digestive tract to the lower digestive tract and continuously absorbs the drug bound to the clay mineral. It can elute at a low dissolution rate. Therefore, the complex of the present invention can contribute to maintaining a relatively constant blood drug concentration as a drug carrier controlling drug release.
  • the drug-clay mineral complex contains phospholipids
  • the phospholipids whose electrical state is changed as the complex passes through the small intestine may be released together with the drug. That is, the phospholipid released from the complex acts as a solubilizer and serves to help the drug bound to the clay mineral to be sufficiently released. can be improved to ultimately improve bioavailability.
  • the blood concentration of the drug is rapidly increased to an effective concentration after administration of the drug, and the drug blood concentration is maintained constant only for a desired time, so that the administration frequency is higher than that of other general agents. It means that the bioreaction is uniform and there are few side effects.
  • the drug-clay mineral complex of the present invention may contain 2 to 30% by weight of the phospholipid, preferably 5 to 20% by weight, and 1 to 50% by weight, preferably 3 to 30% by weight of the drug.
  • the phospholipid is excessively contained, there is a problem in that the amount of drug encapsulated in the complex is reduced.
  • the drug-clay mineral complex of the present invention can increase the maximum drug dissolution rate in the eluate at pH 7.4 by 1.5 times compared to the drug-clay mineral complex having the same composition except that it does not contain phospholipids, which is the lower digestive tract environment This is because the phospholipids released from the drug act as solubilizers and induce drug release. Therefore, the drug-clay mineral complex of the present invention exhibits a very high drug dissolution rate in the eluate at pH 7.4, which is 80% or more of the drug content.
  • a composition for oral administration comprising the drug-clay mineral complex containing the phospholipid.
  • the drug passes through the upper digestive tract and is stably delivered to the lower digestive tract in a state adsorbed to the clay mineral, thereby delaying drug release, and the drug is continuously released and absorbed due to the solubilizer effect of phospholipids can make it happen
  • the drug release property is controlled so that rapid absorption of the drug can be prevented immediately after administration of the composition, and since it is well dispersed in water itself, there is an advantage of easier absorption than a tablet.
  • the drug-clay mineral complex containing phospholipids contained in the composition for oral administration of the present invention maintains a constant blood drug concentration compared to when the drug powder is orally administered, and thus the half-life is improved even in the calculated pharmacokinetic parameters.
  • the drug-clay mineral complex containing the phospholipids is easier to reach the drug therapeutic coefficient because it maintains a constant high blood drug concentration even when compared to the drug-clay mineral complex not containing phospholipids.
  • the complex since the complex exhibits a higher oral bioavailability of 3.8 times or more compared to the drug-clay mineral complex that does not contain phospholipids, it can be used as a more effective composition for oral administration in terms of formulation.
  • composition for oral administration of the present invention may contain 0.01 to 80% by weight of the drug-clay mineral complex containing the phospholipid, preferably 0.02 to 65% by weight. However, it can be increased or decreased according to the needs of the user, and can be appropriately increased or decreased according to circumstances such as age, diet, nutritional status, and disease progression.
  • composition for oral administration of the present invention may be used in the form of a general pharmaceutical formulation.
  • the composition of the present invention may be used in the form of formulations for oral administration such as tablets, granules, capsules, suspensions, etc. , a binder, a disintegrant, a lubricant, a solubilizer, a colorant, a coating agent, a suspending agent, a preservative or an extender, and the like.
  • the dosage of the composition for oral administration of the present invention may be determined by an expert according to various factors such as the patient's condition, age, sex, and complications, but in general, it may be administered in a dose of 0.1 mg to 10 g per 1 kg of adult. .
  • the daily dose of the pharmaceutical composition or a dose of 1/2, 1/3, or 1/4 thereof is contained per unit dosage form, and may be administered 1 to 6 times a day, but is not limited thereto, and the doctor in charge can be properly adjusted.
  • composition for oral administration of the present invention may further include an additive in addition to the complex.
  • the composite of the present invention may be directly mixed with the additive, or may be mixed with the additive in a form sealed in a hard capsule, for example, in the form of a tablet.
  • a disintegrant an excipient, a sustained-release agent, a lubricant, etc. may be added in the hard capsule to help the release and disintegration of the compound having the medicinal effect. .
  • the additive may improve the physical properties of the composite powder in the human body and control the release rate of the compound.
  • the additive is polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene sorbitan monooleate (trade name: tween-80), poloxamer, solutol HS15 (poly-oxyethylene esters of 12-hydroxystearic acid) , may include one or more selected from carbomer, sodium taurocholate, and the like.
  • the additive may further include hydroxypropylmethylcellulose, Eudragit, lactose, and the like in order to further improve the sustained-release ability of the complex.
  • the additive may be included in an amount of about 0.5 to 30% by weight based on the total weight of the composition, but is not limited thereto.
  • a phospholipid solution and a clay mineral suspension prepared by dissolving phospholipids in an organic solvent and a hydrophilic solvent are mixed to prepare a phospholipid-clay mineral complex; preparing an aqueous drug solution by dissolving a drug compound having an amine group in a hydrophilic solvent; and mixing the aqueous drug solution and the suspension of the phospholipid-clay mineral complex;
  • a method for producing a drug-clay mineral complex comprising a.
  • a method of dissolving, dispersing, and mixing the drug and the clay mineral in the same aqueous solution may be used.
  • a part of the phospholipid or drug is not adsorbed to the clay mineral and may exist in a dissolved state in the solvent, A method of precipitating the complex by centrifuging the mixed solution may be used.
  • the complex remaining after removing the supernatant can be used by freeze-drying.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, acetone, acetonitrile, butanediol, diethanolamine, formamide, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, glycerol, tetrahydrofuran and propylene glycol. More than one can be used.
  • the hydrophilic solvent may be an acidic aqueous solution having a pH of 5 or less, and the acidic aqueous solution may include at least one selected from the group consisting of hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid and formic acid.
  • Bentonite was provided and used by the Korea Institute of Geoscience and Mineral Resources. Quetiapine was purchased from Tokyo Chemical Industry (TCI).
  • the experimental animal used in Experimental Example 7 was a Sprague Dawley Rat (SD rat). 8-week-old SD rats were purchased from Orient Bio, and experiments were conducted in the laboratory animal room on the first basement floor of Building 143, College of Pharmacy, Seoul National University.
  • the breeding conditions of the experimental animals are as follows: temperature and humidity range 22 ⁇ 2°C, 50 ⁇ 5% (RH), ventilation frequency 10 to 15 times/hour, lighting time and illumination for 12 hours lighting (illumination: 08:00 ⁇ 20:00), Illuminance: 150 ⁇ 300 Lux.
  • An aqueous drug solution was prepared by dissolving 5 mg of a quetiapine compound in a 0.1N aqueous hydrochloric acid solution at room temperature.
  • a bentonite suspension was prepared by suspending bentonite powder in an amount corresponding to 8 times the mass of the quetiapine compound in distilled water.
  • the aqueous drug solution and the bentonite suspension were mixed and stirred for 10 minutes to prepare a quetiapine-bentonite complex.
  • a method was used in which the bentonite suspension was added to the drug aqueous solution under continuous stirring so that the bentonite powder was not precipitated.
  • the solution containing the quetiapine-bentonite complex is centrifuged at 4,000 rpm for 10 minutes to precipitate the quetiapine-bentonite complex, the supernatant is removed, and the remaining pellet is rapidly cooled using liquid nitrogen and freeze-dried All the remaining solvent was evaporated.
  • Example 1-1 In the same manner as in Example 1-1, except that a bentonite dispersion was prepared using a bentonite powder having a mass of 4 times the mass of the quetiapine compound, the weight ratio of quetiapine to bentonite was 2:8 (Quetiapine 10 mg: bentonite 40 mg used) A quetiapine-bentonite complex was prepared.
  • Example 1-1 In the same manner as described in Example 1-1, except that a bentonite dispersion was prepared using a bentonite powder having a mass twice the mass of the quetiapine compound, the weight ratio of quetiapine to bentonite was 4:8. (Quetiapine 20mg: bentonite 40mg used) A quetiapine-bentonite complex was prepared.
  • Example 1-1 In the same manner as in Example 1-1, except that a bentonite dispersion was prepared using a bentonite powder having a mass of 1.3 times the mass of the quetiapine compound, the weight ratio of quetiapine to bentonite was 6:8 (Quetiapine 30mg: bentonite 40mg used) A quetiapine-bentonite complex was prepared.
  • quetiapine compound and bentonite powder were put in a test tube and mixed for 30 minutes using a Vortexer.
  • Quetiapine and bentonite were mixed in a weight ratio of 1:2 in consideration of the drug content per unit weight of the composition (quetiapine-bentonite complex in a 4:8 weight ratio) determined through optimization.
  • the content of the drug per unit weight of the complex was confirmed.
  • the complex suspension was diluted 10-fold using phosphate buffered saline (pH 7.4) containing 1% (v/v) Tween20.
  • the drug was extracted from the diluted dispersion using a vortexer, and the content of the drug extracted with the extraction solvent was analyzed using HPLC (High Performance Liquid Chromatography).
  • Example Drug:Bentonite Weight Ratio Drug content per unit weight (%) 1-1 1:8 12.81 ⁇ 0.03 1-2 2:8 16.48 ⁇ 0.48 1-3 4:8 19.21 ⁇ 0.44 1-4 6:8 19.5 ⁇ 0.92
  • the weight ratio of drug to bentonite was 4:8, it was confirmed that the drug content per unit weight of the complex was high.
  • the drug and bentonite weight ratio of 6:8 and the drug content per unit weight were similar, but in consideration of drug loss, the weight ratio of 4:8 was set as the optimal ratio.
  • phosphatidylcholine 5 mg was dissolved in a solvent in which ethanol and 0.1N hydrochloric acid were mixed.
  • a bentonite suspension was prepared by suspending a bentonite powder having a mass of 8 times the mass of the phospholipid in a solvent in which a 0.1N aqueous hydrochloric acid solution and distilled water were mixed.
  • the phosphatidylcholine solution and the bentonite suspension were mixed and stirred for about 4 hours to prepare a phosphatidylcholine-bentonite complex.
  • a method was used in which the bentonite suspension was added to the phosphatidylcholine solution under continuous stirring so that the bentonite powder was not precipitated.
  • the phosphatidylcholine-bentonite complex was precipitated by centrifugation at 4,000 rpm for 10 minutes, the supernatant was removed, and the remaining pellet was rapidly cooled using liquid nitrogen and then freeze-dried to evaporate all of the remaining solvent.
  • a drug solution is prepared by dissolving a quetiapine compound corresponding to 0.5 times the mass of the phosphatidylcholine-bentonite complex powder in an aqueous 0.1N hydrochloric acid solution at room temperature, and the freeze-dried phosphatidylcholine-bentonite complex powder is suspended in distilled water to prepare a suspension of the complex did The prepared drug aqueous solution and the suspension of the complex were stirred for 10 minutes to prepare a phosphatidylcholine-quetiapine-bentonite complex in which the weight ratio of phosphatidylcholine, quetiapine, and bentonite was 1:4:8.
  • the weight ratio of phosphatidylcholine, quetiapine, and bentonite was 2:4:8 in the same manner as in Example 2-1, except that a bentonite dispersion was prepared using a bentonite powder having a mass 4 times the mass of phosphatidylcholine (10mg Phosphatidylcholine + 20 mg quetiapine + 40 mg bentonite) A phosphatidylcholine-quetiapine-bentonite complex was prepared.
  • the weight ratio of phosphatidylcholine, quetiapine, and bentonite was 4:4:8 in the same manner as in Example 2-1, except that a bentonite dispersion was prepared using a bentonite powder having twice the mass of phosphatidylcholine.
  • Phosphatidylcholine + 20 mg quetiapine + 40 mg bentonite A phosphatidylcholine-quetiapine-bentonite complex was prepared.
  • the weight ratio of phosphatidylcholine, quetiapine, and bentonite was 6:4:8 in the same manner as in Example 2-1, except that a bentonite dispersion was prepared using a bentonite powder having a mass of 1.3 times the mass of phosphatidylcholine (30mg Phosphatidylcholine + 20 mg quetiapine + 40 mg bentonite) A phosphatidylcholine-quetiapine-bentonite complex was prepared.
  • a physical mixture of phosphatidylcholine and bentonite was prepared by mixing the phosphatidylcholine: bentonite weight ratio of 1:6, putting the phosphatidylcholine and bentonite powder into an experimental tube, and mixing for 30 minutes using a Vortexer.
  • the weight ratio of quetiapine and phosphatidylcholine-bentonite complex is 1:9, put quetiapine and phosphatidylcholine-bentonite powder in a test tube, and mix for 30 minutes using a vortexer. A physical mixture of was prepared.
  • the content of phospholipid per unit weight of the complex was confirmed.
  • the phospholipid-drug-bentonite complex was suspended in distilled water, and phosphate buffered saline (pH 7.4) containing 1% (v/v) Tween20 and tetrahydrofuran 50:50 (v /v) solution was used to dilute the suspension of the complex 10-fold.
  • Phospholipids were extracted from the diluted dispersion using a vortexer, and the content of the extracted phospholipids in the extraction solvent was analyzed by LC-MS/MS (liquid chromatography-mass spectrometry).
  • Example Phospholipid drug: bentonite weight ratio Phospholipid content per unit weight (%) Drug content per unit weight (%) 2-1 1:4:8 1.37 ⁇ 0.06 15.32 ⁇ 1.80 2-2 2:4:8 3.81 ⁇ 0.29 14.18 ⁇ 0.64 2-3 4:4:8 15.58 ⁇ 0.22 9.51 ⁇ 1.28 2-4 6:4:8 20.22 ⁇ 1.00 7.63 ⁇ 0.52
  • a drug release experiment using a semi-permeable membrane was conducted.
  • the drug was added to the powder with 2 mL of distilled water (drug powder), the drug-bentonite complex of Example 1-3, and 2 mL of the dispersion aqueous solution of the phospholipid-drug-bentonite complex of Examples 2-1 to 2-4 with a semipermeable membrane (molecular weight
  • the cut-off (cut-off) 12,000-14,000 Da) was placed inside the pocket, dipped in 28 mL of the eluate, and the concentration of the drug released to the outside of the membrane was measured to calculate the cumulative amount of the drug released over time.
  • the amount of drug-bentonite complex or phospholipid-drug-bentonite complex was adjusted so that the final drug concentration inside the dissolution system was the same.
  • 0.1N hydrochloric acid aqueous solution and phosphate buffered saline (pH 7.4) of pH 1.2 were used as eluents, and elution was carried out while maintaining 37°C.
  • the experiment was carried out while taking a portion of the eluate outside the semipermeable membrane by time and supplementing the same amount of the eluate, and the drug concentration of the collected sample was analyzed using HPLC, and the results are shown in FIGS. 2 and 3 .
  • Figure 2 shows the drug release amount over time for the drug powder and drug-bentonite complex and phospholipid-drug-bentonite complex dispersion aqueous solution in a pH 1.2 environment
  • Figure 3 is a drug powder and drug-bentonite complex and phospholipid- Drug-bentonite complex It represents the amount of drug release over time for the dispersed aqueous solution.
  • the drug was commonly released slowly in an acidic environment, and the maximum dissolution rate did not show a significant difference from the existing drug-bentonite complex.
  • the phospholipid-drug-bentonite complex has the initial release delay effect of the drug-bentonite complex that does not contain phospholipids, and thus delays the initial release in the upper digestive tract to show sustained release.
  • bentonite, phospholipid, and drug have different surface shapes, respectively.
  • phospholipid-bentonite, drug-bentonite complex and phospholipid-drug-bentonite It can be seen that the SEM image observing the surface morphology of the bentonite is almost identical to that of bentonite.
  • X-ray diffraction analysis was used, and the results are shown in FIG. 12 .
  • Brucker's D8 ADVANCE model was used, and a copper cathode was used as the X-ray source.
  • the wavelength of X-rays was 1.5418 ⁇ (40 kV, 40 mA conditions) and the analysis was performed in the 2 ⁇ range between 2-40 (0.5 sec/step).
  • DSC analysis was performed, and the results are shown in FIG. 13 .
  • TA Instrument's Discovery DSC model was used, and the temperature was increased in a range between 20 °C and 200 °C at a rate of 10 °C/min.
  • a characteristic peak due to an endothermic reaction was observed in the differential scanning calorimetry method for a drug, and a characteristic peak observed in the drug was relatively clearly observed in DSC analysis of a physical mixture (Comparative Example 1).
  • the characteristic peak observed in the drug was not observed, so the drug compound may form a complex with bentonite. It can be seen that it exists in an amorphous state when
  • a change in blood concentration over time was observed after oral administration of the phospholipid-drug-bentonite complex to rats.
  • a cannula was injected to prepare blood.
  • the experimental group used a formulation filled with the phospholipid-drug-bentonite complex of Example 2-3 in a capsule
  • the control group used a formulation filled with quetiapine and the drug-bentonite complex of Example 1-3 in a capsule.
  • a certain amount of plasma was collected through a cannula at a predetermined time to measure the blood drug concentration.
  • AUC last calculated the area under the curve (AUC) through the linear trapezoidal method from the time the first concentration was measured to the time the last concentration was measured, and AUC inf was the last concentration measured. After extrapolating the blood concentration-time curve from one time point to infinity, the area under the blood concentration-time curve was calculated and obtained. Oral bioavailability of bentonite complex was calculated using the formula [AUC inf (bentonite complex)/AUC inf (quetiapine)*100].
  • the existing drug-bentonite complex is expected to have a low therapeutic effect.
  • the phospholipid-drug-bentonite complex of the present invention showed a higher peak blood concentration (225.3 ⁇ 76.9) due to the solubilizing effect of phospholipids, and it was found that the high blood drug concentration was maintained for more than 6 hours. Therefore, since the complex of the present invention can maintain the blood drug concentration close to the therapeutic coefficient while preventing the initial blood concentration from increasing rapidly, it can be expected to have the greatest therapeutic effect.
  • the phospholipid-drug-bentonite complex of the present invention exhibited the highest bioavailability.
  • quetiapine the drug was precipitated due to a rather high drug administration dose in the in vivo environment of the rat, so that much drug absorption did not appear in the intestinal environment.
  • the drug-bentonite complex could maintain a constant blood drug concentration, but showed a low blood drug concentration.
  • the phospholipid-drug-bentonite complex of the present invention showed more drug absorption in the intestinal environment due to the solubilizing effect of phospholipids, and it was confirmed that the oral bioavailability was increased by about 3.8 times or more compared to the control group. Through this, it can be concluded that it is appropriate to introduce phospholipids as a method for improving the low bioavailability of the drug-bentonite complex that does not contain phospholipids.
  • a PEG2000 solution was prepared by dissolving 10 mg of PEG2000 in a solvent in which distilled water and 0.1N hydrochloric acid were mixed, and a bentonite suspension was prepared by suspending bentonite powder 4 times the mass of PEG2000 in a mixed solvent of 0.1N hydrochloric acid and distilled water. prepared. After mixing the PEG2000 solution and the bentonite suspension, the mixture was stirred for about 4 hours to prepare PEG2000-bentonite. At this time, a method was used in which the bentonite suspension was added to the PEG2000 solution under continuous stirring so that the bentonite powder was not precipitated.
  • the drug content per unit weight of the complex of the prepared hydrophilic solubilizer-drug-bentonite complex was confirmed.
  • the drug content was measured using the method described in Experimental Example 1, and the results are shown in Table 4.
  • Hydrophilic solubilizer drug: bentonite weight ratio Drug content per unit weight (%) 1:2:4 13.7 ⁇ 0.5
  • phosphate buffered saline A dissolution experiment for phosphate buffered saline, pH 7.4 was performed, and the amount of drug release over time was measured. An increase in initial drug release was observed compared to the inventive phospholipid-drug-bentonite complex. In particular, the drug release after 2 hours was about 63%, showing increased release compared to the phospholipid-drug-bentonite complex of the present invention (about 43% release after 2 hours). The additionally released drug from 4 hours to 24 hours was about 10%, showing a lower dissolution pattern than the phospholipid-drug-bentonite complex.
  • the total drug release rate after 24 hours was confirmed that the hydrophilic solubilizer-drug-bentonite complex was lower than the phospholipid-drug-bentonite complex of the present invention.
  • a hydrophilic surfactant such as PEG2000
  • the initial drug release is increased and the late drug release is decreased compared to the existing drug-bentonite complex that does not contain a surfactant such as phospholipids. That is, when a hydrophilic surfactant is used, the drug-bentonite complex has a problem in that the characteristic of sustained release of the drug disappears.
  • the maximum drug dissolution rate was low.
  • lipid surfactant such as phosphatidylcholine rather than a hydrophilic surfactant.
  • Ciprofloxacin The concentrations of ciprofloxacin (Tokyo Chemical Industry, TCI) and bentonite were set to 0.5 mg/mL and 5 mg/mL, respectively, and a ciprofloxacin-bentonite complex was prepared according to the method described in Example 1-1. As a result of monitoring the adsorption amount of ciprofloxacin in the complex prepared in the pH range of 1 to 10, high adsorption was shown up to pH 1 to pH 7, and adsorption was decreased at pH conditions exceeding pH 7, which is a neutral condition. (See Fig. 16).
  • FaSSGF artificial gastric juice
  • FaSSCoF artificial large intestine fluid
  • camptothecin Tokyo Chemical Industry, TCI
  • concentration of camptothecin 0.25 mg/mL
  • the drug and bentonite were reacted at various ratios described in Table 6 below, and then the drug concentration of the supernatant was measured to measure bentonite
  • the amount of drug adsorbed to the was measured indirectly.
  • Camptothecin-Bentonite Ratio Supernatant concentration (ug/mL) Drug adsorption rate (%) Adsorption amount of camptothecin per 1 g of bentonite (mg) 1: 0 49.7 ⁇ 0.3 - - 1:1 50.1 ⁇ 0.5 80.0 ⁇ 0.2 - 1: 2 50.2 ⁇ 0.6 79.9 ⁇ 0.2 - 1: 5 46.2 ⁇ 0.5 81.5 ⁇ 0.2 - 1:10 12.4 ⁇ 0.3 95.0 ⁇ 0.1 95.0 ⁇ 0.1 1:20 3.2 ⁇ 0.1 98.7 ⁇ 0.0 49.4 ⁇ 0.0
  • camptothecin and bentonite were 1:10, the adsorption rate was 95% or more, and it could be inferred that most drugs were bound to bentonite by ionic interaction without undissolved drug crystals.
  • the yield was calculated to be 84.1 ⁇ 0.5%.
  • Carbamazepine (please indicate where you purchased it) and bentonite at a concentration of 0.5 mg/mL in a weight ratio of 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, 1:10 in a solvent of 5% ACN and 95% 1N HCl reacted and the adsorption rate was measured through analysis of the concentration of the supernatant.
  • the drug adsorption rate was found to be a case where the weight ratio of carbamazepine to bentonite was 1:5, and a carbamazepine-bentonite complex was prepared at the ratio to evaluate physical properties and drug delivery performance.
  • XRD X-ray diffraction analysis
  • D8 ADVANCE model from Brucker was used, and a copper cathode was used as the X-ray source.
  • the wavelength of X-ray was 1.5418 ⁇ , and 2 ⁇ range between 3-40. ), the drug-specific peaks appearing in the physical mixture with the existing drug did not appear in the complex, confirming that carbamazepine was encapsulated in bentonite in an amorphous state (see FIG. 19).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 일 실시예에 따르면, 약물-점토광물 복합체로서, 상기 복합체는 인지질을 함유하고, 상기 약물은 아민기를 가지는, 약물-점토광물 복합체가 제공된다.

Description

인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
본 발명은 약물-점토광물 복합체로서, 인지질을 함유하는 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물, 그리고 약물-점토광물 복합체의 제조방법에 관한 것이다.
경구 투여한 약물이 충분한 약리효과를 보기 위해서는 약물이 위장관을 통과하여 전신으로 적절히 흡수되어야 높은 생체 이용률과 함께 약효를 나타낼 수 있다. 약물이 흡수되기 위해서는 위장관 내에서 충분히 용해되어 용출이 이뤄져야 하고, 용출된 약물분자는 장관막을 투과할 수 있어야 한다. 하지만, 용해도가 낮은 난용성 약물들의 경우 위장관에서 충분한 용출이 이뤄지지 않아 생체 이용률이 낮다.
따라서 이러한 난용성 약물의 흡수를 개선하기 위해서는 위장관에서의 용해도 및 용출 특성을 개선하는 것이 매우 중요하다. 소라페닙의 경우 자체 위장관 투과성이 높은 편이기 때문에 용해도 및 용출 특성을 개선해주는 것 만으로도 충분한 흡수 개선 및 높은 생체이용률을 달성할 수 있고, 또한 목표로 하는 유효 혈중농도에 더 빨리 도달할 수 있기 때문에 치료기간의 단축 역시 기대할 수 있다.
종래 난용성 약물의 흡수 개선을 위해, 공용매, 에멀전 등을 이용하여 용해된 상태의 약물을 적용하는 방법이 제시되었으나, 이러한 방법들은 난용성 약물을 녹이는 데에 필요한 유기용매, 계면활성제 등을 다량 사용해야 하기 때문에 위장관에 대한 독성, 부작용 등이 문제될 수 있다. 또한 공용매, 에멀전 등이 위장관 내에서 희석될 경우 용해도 저하에 의한 난용성 약물의 재결정, 침전이 발생하여 다시 용출되기 어려운 문제가 생길 수 있다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 종래 점토 광물과 약효를 가지는 화합물의 복합체를 개발하여 방출성이 제어된 경구투여용 조성물이 개발되었으나(대한민국 등록특허 제10-2054346 호), 화합물의 용출률이 낮다는 단점이 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)과 같은 인지질을 점토광물에 도입하면 약물의 제어된 방출성을 유지하면서 장 내에서의 약물의 용출양이 증가되어 궁극적으로 경구 생체 이용률이 향상될 수 있다는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체와, 이를 포함하는 경구 투여용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 상기 인지질은 포함하는 약물-점토광물 복합체의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 약물-점토광물 복합체로서, 상기 복합체는 인지질을 함유하고, 상기 약물은 아민기를 가지는, 약물-점토광물 복합체가 제공된다.
일 측에 따르면, 상기 약물은 쿠에티아핀, 시프로플록사신, 도세탁셀, 캄토테신, 카바마제핀, 프라조신, 독사조신, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 약물은 상기 점토광물의 층상구조 내에 무정형(amorphous) 상태로 존재할 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 점토광물은 벤토나이트, 스멕타이트, 버미큘라이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트 및 헥토라이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 본 발명의 약물-점토광물 복합체는 상기 인지질을 2 내지 30 중량%, 상기 약물을 1 내지 50 중량% 포함할 수 있다.
일 측에 따르면, 본 발명의 약물-점토광물 복합체는 pH 7.4의 용출액에서의 약물 최대 용출률이, 인지질을 포함하지 않는 것을 제외하고 동일한 구성을 갖는 약물-점토광물 복합체에 비해 1.5배 증가할 수 있다.
일 측에 따르면, 본 발명의 약물-점토광물 복합체는 pH 7.4의 용출액에서의 약물 최대 용출률이, 상기 약물 함량의 80% 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 약물-점토광물 복합체를 포함하는, 경구투여용 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 인지질을 유기용매 및 친수성 용매에 용해시켜 제조한 인지질 수용액 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 인지질-점토광물 복합체를 제조하는 단계; 아민기를 갖는 약물 화합물을 친수성 용매에 용해시켜 약물 수용액을 제조하는 단계; 및 상기 약물 수용액 및 상기 인지질-점토광물 복합체의 현탁액을 혼합하는 단계; 를 포함하는, 약물-점토광물 복합체의 제조방법이 제공된다.
일 측에 따르면, 상기 아민기를 갖는 약물 화합물은 쿠에티아핀, 시프로플록사신, 도세탁셀, 캄토테신, 카바마제핀, 프라조신, 독사조신, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 점토광물은 벤토나이트, 일라이트, 베이델라이트, 헥토라이트, 글라우코나이트, 논트로나이트 및 사포나이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디에탄올아민, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 글리세롤, 테트라하이드로퓨란 및 프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 친수성 용매는 pH 5 이하의 산성 수용액일 수 있다.
일 측에 따르면, 상기 산성 수용액은, 염산, 인산, 황산, 아세트산 및 포름산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 약물-점토광물 복합체는 인지질을 함유함으로써, 인지질의 가용화 효과로 인해 기존의 인지질을 함유하지 않는 약물-점토광물 복합체의 낮은 약물 용출률과 생체 이용률을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 인지질 함유 약물-점토광물의 복합체 및 인지질-점토광물 복합체의 구조와, 위 및 장 환경에서의 약물 방출 거동을 나타낸 것이다.
도 2는 0.1 N HCl 용액(pH 1.2)을 용출액으로 하였을 때 약물 순물질 분말 (□), 약물-벤토나이트 복합체(■), 중량비 1:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(▲), 중량비 2:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(▼), 중량비 4:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(◆), 중량비 6:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(★)의 약물 방출 패턴을 나타낸다.
도 3은 인산염 완충식염수(pH 7.4)을 용출액으로 하였을 때 약물 순물질 분말 (□), 약물-벤토나이트 복합체(■), 중량비 1:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(▲), 중량비 2:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(▼), 중량비 4:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(◆), 중량비 6:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(★)의 약물 방출 패턴을 나타낸다.
도 4는 벤토나이트의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 5는 인지질의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 6은 약물의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 7은 인지질-벤토나이트 복합체의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 8은 약물-벤토나이트 복합체의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 9는 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 10은 인지질과 벤토나이트의 물리적 혼합물(physical mixture)의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 11은 약물과 벤토나이트의 물리적 혼합물(physical mixture)의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 12는 벤토나이트(Bt), 인지질(PC), 약물(QTP), 인지질-벤토나이트 복합체(Bt-PC), 약물-벤토나이트 복합체(Bt-QTP), 인지질-약물-벤토나이트 복합체(Bt-PC-QTP) 및 인지질과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Bt/PC physical mixture), 약물과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Bt/QTP physical mixture) 그리고 약물과 인지질-벤토나이트의 물리적 혼합물(Bt-PC/QTP physical mixture)에 대한 X-선 회절 분석 결과이다.
도 13는 벤토나이트(Bt), 인지질(PC), 약물(QTP), 인지질-벤토나이트 복합체(Bt-PC), 약물-벤토나이트 복합체(Bt-QTP), 인지질-약물-벤토나이트 복합체(Bt-PC-QTP) 및 인지질과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Bt/PC physical mixture), 그리고 약물과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Bt/QTP physical mixture)에 대한 DSC 분석 결과이다.
도 14는 약물 순물질(□), 약물-벤토나이트 복합체 (■) 및 인지질-약물-벤토나이트 복합체(◆)를 캡슐 제형에 충전하여 경구 투여한 후 얻은 혈중약물농도-시간 곡선이다.
도 15는 인산염 완충식염수(pH 7.4)을 용출액으로 설정하여 진행한 약물 분말(●), 약물-벤토나이트 복합체(■), 중량비 4:4:8의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(◆), 및 중량비 1:2:4의 친수성 가용화제-약물-벤토나이트 복합체(○)의 약물 방출 패턴을 나타낸다.
도 16은 pH에 따른 시프로플록사신의 벤토나이트 내 흡착량을 나타내는 그래프이다.
도 17은 시프로플록사신의 농도 변화에 따른 벤토나이트 질량 대비 시프로플록사신의 흡착량을 나타내는 그래프이다.
도 18은 FaSSGF(인공위액), FaSSIF(인공소장액), FaSSCoF(인공대장액) 조건에서 시프로플록사신-벤토나이트 복합체의 방출 패턴을 나타내는 그래프이다.
도 19는 카바마제핀-벤토나이트 복합체의 XRD 패턴을 나타낸다.
도 20은 카바마제핀 분말(좌), 카바마제핀-벤토나이트 복합체(우)의 SEM 이미지이다.
도 21은 카바마제핀-벤토나이트 복합체의 pH 조건에 따른 약물 용출 패턴을 나타내는 그래프이다.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
또한, 실시예의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제 1, 제 2, A, B, (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
어느 하나의 실시예에 포함된 구성요소와, 공통적인 기능을 포함하는 구성요소는, 다른 실시 예에서 동일한 명칭을 사용하여 설명하기로 한다. 반대되는 기재가 없는 이상, 어느 하나의 실시 예에 기재한 설명은 다른 실시 예에도 적용될 수 있으며, 중복되는 범위에서 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 약물-점토광물 복합체로서, 상기 복합체는 인지질을 함유하고, 상기 약물은 아민기를 가지는, 약물-점토광물 복합체가 제공된다.
상기 약물은 쿠에티아핀, 시프로플록사신, 도세탁셀, 캄토테신, 카바마제핀, 프라조신, 독사조신, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
쿠에티아핀(Quetiapine)은 2-[2-(4-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-일-1-피페라지닐)에톡시]-에탄올 푸마레이트로, 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물이다. 쿠에티아핀은 양극성장애, 우울증 증상 완화 등에 이용된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000001
시프로플록사신(Ciprofloxacin)은 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복시산으로, 하기 화학식 2의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000002
캄토테신(Camptothecin)은 (S)-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노-[3',4':6,7] 인돌리지놀[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H, 12H)-디온으로, 하기 화학식 3의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000003
카바마제핀(Carbamazepine)은 5H-디벤조 [b,f]아제핀-5-카복스아미드로, 하기 화학식 4의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000004
프라조신(Prazosin)은 4-아미노-6,7-디메톡시2-[4-(푸로-2-일)-피페라진-1-일]-퀴나졸린으로, 하기 화학식 5의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000005
독사조신(Doxazosin)은 (RS)-2-[4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신 -2-카보닐)피페라진-1-일]-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민으로, 하기 화학식 6의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 6]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000006
올란자핀(Olanzapine)은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀으로, 하기 화학식 7의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 7]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000007
지프라시돈(Ziprasidone)은 (5-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라진일]에틸]-6-클로로-1,3-다이하이드로-2H-인돌-2-온)으로, 하기 화학식 8의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 8]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000008
아리피프라졸(Aripiprazole)은 7-{4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시}-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온으로, 하기 화학식 9의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 9]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000009
리스페리돈(Risperidone)은 (3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디닐]에틸-6,7,8,9-테트라하이드로-2-메틸-4H-피리도-[1,2]피리미딘-4-온으로, 하기 화학식 10의 구조를 가지는 화합물이다.
[화학식 10]
Figure PCTKR2021008317-appb-img-000010
상기 약물들은 아민기를 갖는 화합물로서, 이들의 공통적인 물리화학적 특징은 pKa 값이 약 2 ~ 7의 범위에 있다는 것이다. 이 경우 낮은 pH의 산성 환경에서 양이온성을 가지므로 높은 용해도(pH 1에서 20mg/mL 이상)를 가질 수 있고, pH 7 이상에서는 중성 화합물이 되어 장내 환경에서 방출되기에 용이하다. 또한, 양이온성 화합물은 점토광물의 층상구조에 결합하거나 흡착하기에 유리한 장점이 있다. 구체적으로, 아민기를 가지는 약물은 음이온을 띠는 점토광물의 결정단위 사이에 결합되거나 흡착되어 점토광물과 복합체를 형성하게 되고(도 1 참조), 상기 약물은 점토광물의 층상구조 내에 무정형(amorphous) 상태로 존재한다.
본 발명의 복합체에 함유된 인지질은 점토광물에 이온 결합되거나 물리적으로 흡착된 상태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 인지질은 양이온 형태로 음전하를 띠는 점토광물의 결정단위 사이 또는 점토광물의 표면에 결합하거나 흡착되고, 결과적으로 점토광물의 판상 구조 사이에 결합된 형태로 존재하게 된다(도 1 참조). 한편, 점토광물에 결합된 인지질은 pH 7 이상의 장내 환경에 도달하게 되면 인산기 부분이 음전하를 띠게 되어 전기적으로 중성이 되며, 그 결과 점토광물과의 이온성 상호작용이 약해져서 인지질은 점토광물로부터 방출될 수 있다.
본 발명에서, 상기 인지질은 양친매성(amphiphilic)으로, 생체 내에서 계면활성제(surfactant)로도 작용한다. 인지질의 예로는 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 지질성 계면활성제로서 식물성 인지질에 해당하는 피토스핑고신, 스핑가닌, 스핑고신 등을 더 이용할 수도 있다.
본 발명에서, 상기 점토광물로는 판상 구조, 구체적으로는 결정단위 사이에 수소결합이 존재하지 않아 층간 팽창성을 가지고 있으며, 내부에 약물을 삽입하여 전달체로 사용될 수 있는 점토광물을 이용할 수 있다. 한편, 층간 팽창성을 갖는 점토광물에서는 4 가 양전하를 갖는 사면체 Si 가 3 가 양전하를 갖는 Al 또는 Fe 와 동형 치환(isomorphic substitution) 되거나 3 가 양전하를 갖는 팔면체 Al 또는 Fe3+가 2 가 양전하를 갖는 Mg 또는 Fe2+ 로 동형 치환됨으로써 음의 층전하 가 발생하지만, 층과 층 사이 또는 표면에 칼슘 이온 (Ca2+), 마그네슘 이온 (Mg2+), 나트륨 이온 (Na+), 칼륨 이온 (K+) 등의 양이온이 결합되어 전체적으로는 전기적 중성을 띠고 있다. 따라서, 상기 점토광물은 양이온성 물질에 대한 흡착/결합 능력이 우수하다.
본 발명에서 이용하는 점토광물은 스멕타이트계 광물일 수 있으며, 예를 들어 벤토나이트, 일라이트, 베이델라이트, 헥토라이트, 글라우코나이트, 논트로나이트 및 사포나이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. 바람직하게는, 몬모릴로나이트를 50 중량% 이상 함유하는 벤토나이트를 이용할 수 있다.
상기 점토광물의 양이온성 약물에 대한 흡착/결합 능력은 주변 환경의 pH에 따라 달라지므로, 본 발명의 약물-점토광물 복합체는 상부 소화관에서 하부 소화관으로 이동하면서 점토광물에 결합되어 있는 약물을 지속적으로 낮은 용출 속도로 용출시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 복합체는 약물의 방출을 조절하는 약물 전달체(carrier)로써 비교적 일정한 혈중 약물 농도를 유지시키는데 기여할 수 있다. 또한, 약물-점토광물 복합체가 인지질을 함유하게 되면 복합체가 소장을 통과하면서 전기적 상태가 변한 인지질이 약물과 함께 방출될 수 있다. 즉, 복합체로부터 방출되는 인지질은 가용화제로 작용하여 점토광물에 결합된 약물이 충분히 방출할 수 있도록 돕는 역할을 하므로, 본 발명의 복합체는 점토광물의 특성인 제어된 방출은 유지하면서, 약물의 용출률은 개선시켜 궁극적으로 생체 이용률을 향상시킬 수 있다.
여기서, 제어된 방출(Modified- or Controlled-release)은 약물의 투여 후 약물의 혈중 농도가 유효 농도까지 신속하게 상승되고, 원하는 시간 동안만 약물 혈중 농도가 일정하게 유지되어 일반적인 다른 제제보다 투여 빈도가 낮으며, 생체 반응이 균일하고 부작용이 적은 것을 의미한다.
본 발명의 약물-점토광물 복합체는 상기 인지질을 2 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량% 포함할 수 있고, 상기 약물을 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 3 내지 30 중량% 포함할 수 있다. 점토광물에 과량의 인지질 또는 약물을 반응시키는 경우 점토광물에 결합되지 못하고 손실되는 비율이 많아져 바람직하지 않고, 인지질이 과다하게 함유되면 복합체의 약물 봉입량이 감소하게 되는 문제가 있다.
본 발명의 약물-점토광물 복합체는 pH 7.4의 용출액에서의 약물 최대 용출률이, 인지질을 포함하지 않는 것을 제외하고 동일한 구성을 갖는 약물-점토광물 복합체에 비해 1.5배 증가할 수 있고, 이는 하부소화관 환경에서 방출되는 인지질이 가용화제로 작용하여 약물의 방출을 유도하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 약물-점토광물 복합체는 pH 7.4의 용출액에서의 약물 최대 용출률이, 상기 약물 함량의 80% 이상으로 매우 높게 나타난다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 상기 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체를 포함하는, 경구투여용 조성물이 제공된다. 상기 조성물을 경구 투여하는 경우, 상부소화관을 통과하여 하부소화관까지 약물이 점토광물에 흡착된 상태로 안정적으로 전달되어 약물 방출이 지연될 뿐만 아니라, 인지질의 가용화제 효과로 약물이 지속적으로 방출 및 흡수되도록 할 수 있다. 또한, 약물 방출성이 제어되어 조성물 투여 직후 약물의 급격한 흡수를 방지할 수 있고, 자체적으로 물에 잘 분산되기 때문에 정제보다 흡수가 용이한 장점이 있다.
한편, 본 발명의 경구투여용 조성물에 포함되는 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체는 약물 분말을 경구 투여했을 때와 비교하여 혈중약물농도가 일정하게 유지되어 계산된 약물 동태학적 파라미터에서도 반감기가 개선된 것으로 나타났다. 상기 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체는 인지질을 함유하지 않는 약물-점토광물 복합체와 비교한 경우에도 높은 혈중 약물 농도를 일정하게 유지하기 때문에 약물 치료계수에 도달하기 더욱 용이하다. 나아가, 상기 복합체는 인지질을 함유하지 않는 약물-점토광물 복합체와 비교하여 3.8배 이상의 높은 경구 생체 이용률을 나타내기 때문에 제형적인 측면에서 더욱 효과적인 경구투여용 조성물로 이용할 수 있다.
본 발명의 경구투여용 조성물은 상기 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체를 0.01 내지 80 중량% 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 내지 65 중량% 포함할 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수 있으며, 연령, 식생활, 영양 상태, 병의 진행 정도 등 상황에 따라 적절히 증감할 수 있다.
본 발명의 경구투여용 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 정제, 과립제, 캡슐제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 착색제, 코팅제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다.
본 발명의 경구투여용 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 성인 1kg 당 0.1㎎ 내지 10g의 용량으로 투여될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 담당 의사는 이를 적절히 조절할 수 있다.
또한, 본 발명의 경구투여용 조성물은 상기 복합체 외에도 첨가제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 복합체는 직접 상기 첨가제와 혼합될 수도 있고, 경질 캡슐에 밀봉된 형태, 예를 들면, 정제(tablet)의 형태로 상기 첨가제와 혼합될 수 있다. 상기 복합체의 분말이 경질 캡슐에 밀봉되는 경우, 상기 약효를 가지는 화합물의 방출과 붕해를 돕기 위해, 상기 경질 캡슐 내에는 붕해제, 부형제, 서방화제, 활택제 등으로부터 선택된 하나 이상이 첨가될 수 있다.
상기 첨가제는 인체 내에서의 상기 복합체 분말의 물성을 향상시키고, 상기 화합물의 방출속도 등을 조절할 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌소르비탄모노올레이트(상품명: tween-80), 폴록사머(poloxamer), 솔루톨 HS15(poly-oxyethylene esters of 12-hydroxystearic acid), 카보머(carbomer), 소듐 타우로콜레이트(sodium taurocholate) 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 상기 첨가제는 상기 복합체의 약물 서방출 능력을 더욱 향상시키기 위해, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓, 유당 등을 더 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 조성물의 전체 중량 대비 약 0.5 내지 30 중량% 만큼 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 실시예에 따르면, 인지질을 유기용매 및 친수성 용매에 용해시켜 제조한 인지질 수용액 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 인지질-점토광물 복합체를 제조하는 단계; 아민기를 갖는 약물 화합물을 친수성 용매에 용해시켜 약물 수용액을 제조하는 단계; 및 상기 약물 수용액 및 상기 인지질-점토광물 복합체의 현탁액을 혼합하는 단계; 를 포함하는, 약물-점토광물 복합체의 제조방법이 제공된다.
상기 약물을 점토광물에 무정형 상태로 흡착시키기 위해서는 약물과 점토광물을 동일한 수용액에 용해, 분산시켜 혼합하는 방법을 이용할 수 있다.
상기 인지질 수용액과 점토광물 현탁액을 혼합하는 단계 및 약물 수용액 및 인지질-점토광물 복합체의 현탁액을 혼합하는 단계에서는, 인지질이나 약물의 일부가 점토광물에 흡착되지 않고 용매 중에 용해된 상태로 존재할 수 있으므로, 혼합용액을 원심 분리함으로써 복합체를 침전시키는 방법을 이용할 수 있다. 또한, 상층액을 제거하고 남은 복합체는 동결 건조하여 이용할 수 있다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디에탄올아민, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 글리세롤, 테트라하이드로퓨란 및 프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 이용할 수 있다.
또한, 상기 친수성 용매는 pH 5 이하의 산성 수용액일 수 있고, 상기 산성 수용액은, 염산, 인산, 황산, 아세트산 및 포름산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
보다 구체적인 설명은 이하의 실시예를 통해 후술하도록 한다.
재료 및 방법
벤토나이트는 한국지질자원연구원에서 제공받아 사용하였다. 쿠에티아핀은 도쿄 화성 공업 (Tokyo Chemical Industry, TCI)에서 구매한 것을 이용하였다. 실험예 7에서 사용된 실험동물은 Sprague Dawley Rat (SD rat)이다. 8주령의 SD rat을 오리엔트바이오에서 구입하여 서울대학교 약학대학 143동 지하 1층 실험동물실에서 실험을 진행하였다. 실험동물의 사육조건은 다음과 같다: 온도 및 습도 범위 22 ± 2℃, 50 ± 5% (RH), 환기횟수 10 ~ 15 회/시간, 조명시간 및 조도 12 시간 점등(조명: 08:00~20:00), 조도: 150~300 Lux.
실시예 1. 약물-점토광물 복합체의 제조
<실시예 1-1>
상온에서 0.1N 염산 수용액으로 5 mg의 쿠에티아핀 화합물을 녹여 약물 수용액을 제조하였다. 상기 쿠에티아핀 화합물 질량의 8배에 해당하는 양의 벤토나이트 분말을 증류수에 현탁하여 벤토나이트 현탁액을 제조하였다.
다음으로, 약물 수용액과 벤토나이트 현탁액을 혼합하고 10분 동안 교반하여 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다. 이 때 벤토나이트 분말이 침전되지 않도록 지속적인 교반 상태에서 벤토나이트 현탁액을 약물 수용액에 첨가하는 방법을 이용하였다. 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체가 포함된 용액을 4,000 rpm으로 10분간 원심분리 하여 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 침전시키고, 상층액을 제거한 다음, 남은 펠렛을 액체 질소를 이용하여 급속 냉각시키고 동결 건조하여 남은 용매를 모두 증발시켰다.
<실시예 1-2>
쿠에티아핀 화합물 질량의 4배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1-1에 기재된 것과 동일한 방법으로, 쿠에티아핀과 벤토나이트의 중량비가 2:8인(쿠에티아핀 10 mg : 벤토나이트 40mg 사용) 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
<실시예 1-3>
쿠에티아핀 화합물 질량의 2배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1-1에 기재된 것과 동일한 방법으로, 쿠에티아핀과 벤토나이트의 중량비가 4:8인(쿠에티아핀 20mg : 벤토나이트 40mg 사용) 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
<실시예 1-4>
쿠에티아핀 화합물 질량의 1.3배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1-1에 기재된 것과 동일한 방법으로, 쿠에티아핀과 벤토나이트의 중량비가 6:8인(쿠에티아핀 30mg : 벤토나이트 40mg 사용) 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
<비교예 1>
쿠에티아핀과 벤토나이트의 물리적 혼합물(physical mixture)를 제조하기 위해 쿠에티아핀 화합물과 벤토나이트 분말을 실험 튜브에 넣고 Vortexer를 사용하여 30분 동안 혼합하였다. 최적화를 통해 결정된 조성물(4:8 중량비의 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체)의 단위중량당 약물의 함량을 고려하여 쿠에티아핀과 벤토나이트는 1:2의 중량비로 혼합하였다.
실험예 1. 복합체의 단위 중량당 약물 함량
상기 실시예 1-1 ~ 1-4에서 제조된 쿠에티아핀-벤토나이트 복합체에 대해 복합체의 단위 중량당 약물의 함량을 확인하였다. 약물의 함량은 확인하기 위해 복합체를 증류수에 현탁시킨 후 그 후 1% (v/v) Tween20이 포함된 인산염 완충식염수(phosphate buffered saline, pH 7.4)를 사용하여 상기 복합체 현탁액을 10배 희석시켰다. vortexer를 활용하여 희석된 분산체로부터 약물을 추출하고, 추출 용매로 추출된 약물의 함량은 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피)를 활용하여 분석하였다.
실시예 약물:벤토나이트 중량비 단위중량당 약물 함량(%)
1-1 1:8 12.81 ± 0.03
1-2 2:8 16.48 ± 0.48
1-3 4:8 19.21 ± 0.44
1-4 6:8 19.5 ± 0.92
그 결과, 약물과 벤토나이트의 중량비가 4:8인 경우 복합체의 단위중량당 약물 함량이 높은 것으로 확인되었다. 한편, 약물과 벤토나이트 중량비 6:8인 것과 단위중량당 약물의 함량은 유사했으나, 약물 소실을 고려하여 중량비 4:8을 최적의 비율로 정하였다.
실시예 2. 인지질 함유 약물-점토광물 복합체의 제조
<실시예 2-1>
에탄올과 0.1N 염산수용액이 섞여 있는 용매에 5mg의 포스파티딜콜린을 녹였다. 상기 인지질 질량의 8배의 질량의 벤토나이트 분말을 0.1N 염산수용액과 증류수가 섞여있는 용매에 현탁하여 벤토나이트 현탁액을 제조하였다. 다음으로, 포스파티딜콜린 용액과 벤토나이트 현탁액을 혼합한 후 4시간 정도 교반하여 포스파티딜콜린-벤토나이트 복합체를 제조하였다. 이 때, 벤토나이트 분말이 침전되지 않도록 지속적인 교반 상태에서 벤토나이트 현탁액을 포스파티딜콜린 용액에 첨가하는 방법을 이용하였다. 그 다음, 4,000 rpm으로 10분간 원심분리를 하여 포스파티딜콜린-벤토나이트 복합체를 침전시킨 후 상층액을 제거하고, 남은 펠렛을 액체 질소를 이용하여 급속 냉각시킨 후 동결 건조하여 남은 용매를 모두 증발시켰다.
포스파티딜콜린-벤토나이트 복합체 분말 질량의 0.5배에 해당하는 쿠에티아핀 화합물을 상온에서 0.1N 염산 수용액으로 녹여 약물 수용액을 제조하고, 동결 건조된 포스파티딜콜린-벤토나이트 복합체 분말을 증류수에 현탁하여 복합체의 현탁액을 제조하였다. 제조된 약물 수용액과 복합체의 현탁액을 10분 동안 교반하여 포스파티딜콜린과 쿠에티아핀, 벤토나이트의 중량비가 1:4:8인 포스파티딜콜린-쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
<실시예 2-2>
포스파티딜콜린 질량의 4배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 포스파티딜콜린과 쿠에티아핀, 벤토나이트의 중량비가 2:4:8인(10mg 포스파티딜콜린 + 20mg 쿠에티아핀 + 40 mg 벤토나이트) 포스파티딜콜린-쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
<실시예 2-3>
포스파티딜콜린 질량의 2배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 포스파티딜콜린과 쿠에티아핀, 벤토나이트의 중량비가 4:4:8인(20mg 포스파티딜콜린 + 20mg 쿠에티아핀 + 40 mg 벤토나이트) 포스파티딜콜린-쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
<실시예 2-4>
포스파티딜콜린 질량의 1.3배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 상기 실시예 2-1과 동일한 방법으로 포스파티딜콜린과 쿠에티아핀, 벤토나이트의 중량비가 6:4:8인(30mg 포스파티딜콜린 + 20mg 쿠에티아핀 + 40 mg 벤토나이트) 포스파티딜콜린-쿠에티아핀-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
<비교예 2>
포스파티딜콜린:벤토나이트 중량비를 1:6으로 하고 포스파티딜콜린과 벤토나이트 분말을 실험 튜브에 넣고 Vortexer를 사용하여 30분 동안 혼합하는 것으로 포스파티딜콜린과 벤토나이트의 물리적 혼합물(physical mixture)을 제조하였다.
<비교예 3>
쿠에티아핀과 포스파티딜콜린-벤토나이트 복합체의 중량비를 1:9로 하고 쿠에티아핀과 포스파티딜콜린-벤토나이트 분말을 실험 튜브에 넣고 Vortexer를 사용하여 30분 동안 혼합하는 것으로 쿠에티아핀과 포스파티딜콜린-벤토나이트 복합체의 물리적 혼합물(physical mixture)을 제조하였다.
실험예 2. 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 단위 중량당 인지질 함량
상기 실시예 2-1 ~ 2-4에서 제조된 인지질-약물-벤토나이트 복합체에 대해 복합체 단위 중량당 인지질의 함량을 확인하였다. 인지질 함량을 측정하기 위해 상기 인지질-약물-벤토나이트 복합체를 증류수에 현탁 시키고, 1% (v/v) Tween20이 포함된 인산염 완충식염수(phosphate buffered saline, pH 7.4)와 테트라히드로퓨란 50:50 (v/v) 용액를 사용하여 상기 복합체의 현탁액을 10배 희석시켰다. vortexer를 활용하여 희석된 분산체로부터 인지질을 추출하고, 추출 용매에 추출된 인지질의 함량은 LC-MS/MS(액체 크로마토그래피-질량분석법)으로 분석했다.
또한, 상기 실시예 2-1 ~ 2-4에서 제조된 인지질-약물-벤토나이트 복합체에 대해 복합체 단위 중량당 약물의 함량을 확인하였다. 약물의 함량은 상기 실험예 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 약물을 추출하여 확인하였다.
실시예 인지질:약물:벤토나이트 중량비 단위중량당 인지질 함량(%) 단위중량당 약물 함량(%)
2-1 1:4:8 1.37 ± 0.06 15.32 ± 1.80
2-2 2:4:8 3.81 ± 0.29 14.18 ± 0.64
2-3 4:4:8 15.58 ± 0.22 9.51 ± 1.28
2-4 6:4:8 20.22 ± 1.00 7.63 ± 0.52
실험예 3. 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 약물 방출 거동
인지질-약물-벤토나이트 복합체로부터 약물이 방출되는 양상을 확인하기 위해 반투과성 막을 이용한 약물 방출 실험을 진행하였다. 약물을 분말에 증류수 2mL 첨가한 것(약물 분말), 실시예 1-3의 약물-벤토나이트 복합체, 실시예 2-1 내지 2-4의 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 분산 수용액 2mL를 반투과성 막(분자량 컷오프(cut-off) 12,000-14,000 Da) 주머니 내부에 넣고, 이를 28 mL의 용출액에 담군 후 막 외부로 방출되어 나오는 약물 농도를 측정하여 시간에 따른 방출 약물의 누적량을 계산하였다. 용출계 내부의 약물 최종 농도가 동일하도록 약물-벤토나이트 복합체 또는 인지질-약물-벤토나이트 복합체 양을 조절하였다. 이 때, 용출액으로는 pH 1.2의 0.1N 염산 수용액 및 인산염 완충식염수(phosphate buffered saline, pH 7.4)를 사용하였고, 37℃를 유지하면서 용출을 진행하였다. 시간별로 반투과성 막 외부의 용출액을 일부 취하고 동일량의 용출액을 보충해 주면서 실험을 진행하였고, 채취한 시료의 약물 농도는 HPLC를 이용하여 분석하여 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타냈다. 도 2는 pH 1.2환경에서 약물 분말 및 약물-벤토나이트 복합체 및 인지질-약물-벤토나이트 복합체 분산 수용액에 대한 시간에 따른 약물 방출량을 나타내고, 도 3은 pH 7.4환경에서 약물 분말 및 약물-벤토나이트 복합체 및 인지질-약물-벤토나이트 복합체 분산 수용액에 대한 시간에 따른 약물 방출량을 나타낸다.
약물 분말의 경우, pH 1.2 및 pH 7.4환경에서 모두 초기 1시간 내에 50% 이상의 약물이 방출되고, 2시간 이내에 대부분의 약물이 방출되는 것으로 나타났다. 약물-벤토나이트 복합체 분산 수용액의 경우에는 산성 환경(pH 1.2)에서 약 24시간 이상에 걸쳐 서서히 방출되었으나, 최대 용출률도 낮게 측정되었다(22.4 ± 2.8 %) %). 중성 환경(pH 7.4)에서도 약 24시간 이상에 걸쳐 서서히 방출되었으며, 산성 환경과 비교하여 최대 용출률은 증가하였다(56.3 ± 5.9 %).
반면에, 인지질-약물-벤토나이트 복합체 분산 수용액의 경우 산성 환경에서는 공통적으로 서서히 약물이 방출되었으며 최대 용출률도 기존 약물-벤토나이트 복합체와 큰 차이를 보이지 않았다. 이를 통해 인지질-약물-벤토나이트 복합체는 인지질을 함유하지 않는 약물-벤토나이트 복합체가 가지는 초기 방출 지연효과를 가지므로, 상부소화관에서 초기 방출을 지연시켜, 서방출을 보일 것임을 유추할 수 있다. 한편, 중성 pH환경에서는 약물-벤토나이트 복합체와 인지질-약물-벤토나이트 복합체 사이에 약물 용출 패턴의 차이가 있었다. 약물 분말과는 다르게 초기 용출률은 감소하였지만 24시간 후, 최대 용출률이 증가하였고, 특히 4:4:8 중량비의 인지질-약물-벤토나이트 복합체는 약물 분말과 비교하여 차이가 없는 최대 용출률(89.2 ± 9.0 %)을 보였다. 즉, 인지질을 함유하지 않는 약물-벤토나이트 복합체가 가지고 있던 낮은 용출률이 개선되었음을 알 수 있다.
실험예 4. 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 형태학적 특성
본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 특성을 확인하기 위해, 벤토나이트, 인지질, 쿠에티아핀, 실시예 1-3에 기재된 약물-벤토나이트 복합체, 실시예 2-1에 기재된 인지질-벤토나이트 복합체, 실시예 2-3에 기재된 인지질-약물-벤토나이트 복합체, 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM)을 이용하여 표면적인 형태를 관찰하였다. SEM 이미지는 가루 형태의 시료를 구리테이프에 흡착시키고, 백금 코팅을 진행한 후 촬영하였다.
도 4 내지 도 6을 참고하면, 벤토나이트, 인지질, 약물이 각각 다른 표면 형태가 관찰되는 것을 알 수 있으며, 도 7 내지 도 9를 참고하면, 인지질-벤토나이트, 약물-벤토나이트 복합체 및 인지질-약물-벤토나이트의 표면 형태를 관찰한 SEM 이미지가 벤토나이트와 거의 동일하다는 것을 알 수 있다.
결론적으로, 인지질과 약물이 벤토나이트에 흡착할 때에는 벤토나이트의 층상구조 내에 흡착이 되며, 약물의 경우 무정형의 형태로 흡착되는 것을 알 수 있다. 이는 물리적 혼합물(비교예 1,2)의 표면적인 형태를 관찰한 도 10, 도 11에서 구성물질의 표면 형태가 함께 관찰되는 것을 통해서도 확인할 수 있다.
실험예 5. 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 결정학적 특성
본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 결정학적 특성을 확인하기 위해, X-선 회절 분석을 이용하고, 그 결과를 도 12에 나타냈다. X-선 회절 분석은 Brucker 사의 D8 ADVANCE 모델을 사용했으며, X 선원으로는 구리 음극을 사용했다. X선의 파장은 1.5418 Å이었으며 (40 kV, 40 mA 조건) 2-40 사이의 2θ범위에서 분석을 진행했다 (0.5 sec/step).
도 12를 참고하면, 물리적 혼합물(비교예 1,2,3)에 대한 X-선 회절 분석에서는 약물 화합물에서 관찰되는 특이적인 결정 구조에 의한 주요 피크, 인지질에서 관찰되는 특이적인 주요 피크가 비교적 뚜렷하게 관찰되었지만, 벤토나이트에 인지질 또는 약물을 흡착시킨 인지질-벤토나이트(실시예 2-1), 약물-벤토나이트 복합체(실시예 1-3) 또는 인지질-약물-벤토나이트 복합체(실시예 2-3)에서는 벤토나이트의 X-선 회절 피크만 관찰되는 것을 알 수 있다. 즉, 약물이 벤토나이트와 복합체를 형성할 때에 무정형 상태로 존재하며, 약물과 인지질이 벤토나이트에 흡착될 때 물리적으로 혼합되는 것이 아니라 벤토나이트의 층상구조 내에 흡착되는 형태로 이루어지는 것을 알 수 있다.
실험예 6. 인지질-약물-벤토나이트 복합체에서 약물의 무정형 흡착
본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체에서 약물이 무정형의 상태로 존재하는 것을 확인하기 위해 DSC 분석을 수행하고, 그 결과를 도 13에 나타냈다. DSC 분석은 TA Instrument 사의 Discovery DSC 모델을 사용했으며 20 ℃ ~ 200 ℃ 사이의 범위를10 ℃/분의 속도로 온도를 증가시키며 측정을 시행했다.
도 13을 참고하면, 약물에 대한 시차주사열량측정법에서는 흡열 반응에 의한 특징적인 피크가 관찰되었고, 물리적 혼합물(비교예 1)의 DSC 분석에서도 약물에서 관찰되는 특징적인 피크가 비교적 뚜렷하게 관찰되었다. 그러나, 약물-벤토나이트(실시예 1-3) 복합체 또는 인지질-약물-벤토나이트 복합체(실시예 2-3)에서는 약물에서 관찰되는 특징적인 피크가 관찰되지 않았으므로, 약물 화합물이 벤토나이트와 복합체를 형성할 때에 무정형 상태로 존재함을 알 수 있다.
실험예 7. 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 약물 동태학적 특성
본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 약물 동태학적 특성을 평가하기 위해서 랫트(rat)를 대상으로 경구로 인지질-약물-벤토나이트 복합체를 투여한 후 시간에 따른 혈중농도 추이를 관찰하였다. 고정한 랫트의 대퇴부를 제모한 후 캐뉼라를 주입하여 채혈 준비를 하였다. 실험군은 실시예 2-3의 인지질-약물-벤토나이트 복합체를 캡슐에 충전한 제형, 대조군은 각각 쿠에티아핀, 실시예 1-3의 약물-벤토나이트 복합체를 캡슐에 충전한 제형을 이용하였다. 경구 투여용 존데(oral zonde)로 캡슐을 투여하고 즉시 1 mL 증류수를 투여한 후, 정해진 시간별로 캐뉼라를 통해 일정량의 혈장을 채취하여 혈중 약물 농도를 측정하였다.
약물(쿠에티아핀), 약물-벤토나이트 복합체, 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 경우 약물 용량으로서 5 mg/kg를 경구 투여하였으며, 혈장 시료 중 약물 농도를 질량분석기로 분석함으로써 혈중약물농도-시간 곡선을 얻었다(도 14 참조). 도 14에 나타낸 혈중약물농도-시간 곡선을 이용하여 약물의 체내 동태학적 특성을 조사하여 계산된 약물 동태학적 파라미터는 표 3에 나타냈다. 약물 동태학적 파라미터는 혈중약물농도-시간 값을 기반으로 WinNonlin 프로그램(버전 3.1)의 비구획모델 (non-compartment model)을 사용하여 계산했다. AUClast는 처음 농도를 측정하기 시작한 시간부터 마지막 농도를 측정한 시간까지 linear trapezoidal method를 통해서 혈중농도-시간 곡선하면적(Area Under the Curve, AUC)을 계산했으며, AUCinf는 마지막으로 농도를 측정한 시점에서 무한대 시간까지 혈중농도-시간 곡선을 외삽한 후 혈중농도-시간 곡선하면적을 계산하여 구했다. 벤토나이트 복합체의 경구 생체이용률은 [AUCinf(벤토나이트 복합체)/AUCinf(쿠에티아핀)*100]의 식을 이용하여 계산했다.
약물 동태학적 파라미터 쿠에티아핀 약물-벤토나이트 복합체(실시예 1-3) 인지질-약물-벤토나이트 복합체(실시예 2-3)
투여 약물 용량(mg/kg) 5
반감기(hr) 1.6 ± 0.5 4.4 ± 1.4 4.7 ± 1.9
C max (ng/mL) 105.8 ± 31.4 21.5 ± 8.5 225.3 ± 76.9
AUC last(ng·hr/mL) 107.4 ± 15.7 48.5 ± 11.7 381.7 ± 94.2
AUC inf(ng·hr/mL) 114.7 ± 20.9 83.1 ± 10.9 442.4 ± 129.5
경구 생체이용률 (%) 100 72 386
그 결과, 도 14를 참고하면, 쿠에티아핀 캡슐의 경우 경구 투여 후 15분 내지 1시간 내에 최고 혈중농도(Cmax)에 도달하고, 이후 급격하게 혈중약물농도가 감소하는 소실 단계에 이르는 것을 확인할 수 있다. 반면에, 약물-벤토나이트 복합체의 경우 상대적으로 낮은 최고 혈중농도(21.5 ± 8.5 ng/mL)를 보였고, 경구 투여 후 8시간이 지났음에도 일정한 혈중약물농도가 관찰되었으며, 반감기 역시 쿠에티아핀 캡슐에 비해 긴 반감기(4.4 ± 1.4)를 보였다. 하지만, 쿠에티아핀의 약물 치료 계수(Therapeutic index)가 70 ~ 170 ng/mL 인 것을 감안하면, 기존 약물-벤토나이트 복합체는 낮은 치료효과가 예상된다. 반면에, 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체의 경우 인지질의 가용화 효과로 더 높은 최고 혈중농도(225.3 ± 76.9)를 보였고, 높은 혈중약물농도가 6시간 이상 유지되는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 복합체는 초기 혈중농도가 급격하게 증가하는 것을 방지하면서 치료계수에 근접한 혈중약물농도를 유지시킬 수 있으므로, 가장 큰 치료 효과를 가질 것으로 예상할 수 있다.나아가, AUCinf 값을 통해 도출한 경구 생체 이용률 (%) 측면에서도, 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체가 가장 높은 생체 이용률을 나타냈다. 쿠에티아핀의 경우 랫트의 생체 내 환경에서 다소 높은 약물투여 용량으로 인해 약물이 석출되어 장내 환경에서 많은 약물 흡수가 나타나지 않았다. 그리고 약물-벤토나이트 복합체는 일정한 혈중약물농도를 유지할 수 있으나 혈중약물농도는 낮은 결과를 보였다. 이와 달리, 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체에서는 인지질의 가용화 효과로 장내 환경에서 더 많은 약물 흡수를 보이며, 대조군과 비교하여 경구 생체 이용률이 약 3.8배 이상 증가한 것으로 확인되었다. 이를 통해, 기존에 인지질을 함유하지 않는 약물-벤토나이트 복합체의 낮은 생체 이용률을 개선하기 위한 방법으로 인지질을 도입하는 것이 적절하다는 결론을 내릴 수 있다.
실험예 8. 인지질의 약물 서방출 특성 유지 능력 평가
인지질의 벤토나이트의 약물 서방출 특성을 유지시켜주는 특징이 다른 종류의 계면활성제에서는 나타나지 않는 것을 확인하기 위해 대표적인 친수성 계면활성제인 폴리에틸렌글리콜2000(polyethylene glycol 2000, 이하 친수성 가용화제) 가용화제를 사용하여 PEG2000-벤토나이트를 제조했다.
증류수와 0.1N 염산수용액이 섞여 있는 용매로 10 mg의 PEG2000을 녹여 PEG2000 용액을 제조하고, PEG2000 질량의 4배에 해당하는 벤토나이트 분말을 0.1N 염산수용액과 증류수가 혼합된 용매에 현탁하여 벤토나이트 현탁액을 제조하였다. 상기 PEG2000 용액과 상기 벤토나이트 현탁액을 혼합한 후 4시간 정도 교반하여 PEG2000-벤토나이트를 제조하였다. 이 때, 벤토나이트 분말이 침전되지 않도록 지속적인 교반 상태에서 벤토나이트 현탁액을 PEG2000 용액에 첨가하는 방법을 이용하였다. 이어서, PEG2000-벤토나이트 용액을 4,000 rpm으로 10분간 원심분리 하여 PEG2000-벤토나이트를 침전시킨 후 상층액을 제거하고, 남은 펠렛을 액체 질소를 이용하여 급속 냉각시키고 동결 건조하여 남은 용매를 모두 증발시켰다. 다음으로, 상기 실험예 1를 통해 최적화된 비율인 벤토나이트 분말의 질량의 0.5배에 해당하는 쿠에티아핀 화합물 질량을 이용하여 상기 실시예 2-1에 기재된 방법으로 친수성 가용화제와 약물, 벤토나이트의 중량비가 1;2:4인 친수성 가용화제-약물-벤토나이트 복합체를 제조하였다.
제조된 친수성 가용화제-약물-벤토나이트 복합체의 복합체 단위 중량당 약물 함량을 확인하였다. 약물 함량의 측정은 상기 실험예 1에 기재된 방법을 이용하였고, 그 결과를 표 4에 나타냈다.
친수성 가용화제:약물:벤토나이트 중량비 단위 중량당 약물 함량(%)
1:2:4 13.7 ± 0.5
다음으로, 친수성 가용화제-약물-벤토나이트와 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(실시예 2-3)의 약물 용출 패턴을 비교하기 위해, 상기 실험예 3에 기재된 방법을 이용하여 인산염 완충식염수(phosphate buffered saline, pH 7.4)에 대한 용출 실험을 실시하고, 시간에 따른 약물 방출량을 측정하였다.그 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이, 친수성 가용화제-약물-벤토나이트 복합체의 경우 서방출을 유지하는 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체와 비교하여 초기 약물 방출이 증가하는 것으로 관찰되었다. 특히, 2시간 경과 후 약물 방출은 약 63 %으로, 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체(2시간 경과 후 약 43 % 방출)과 비교하여 증가된 방출을 보였다. 4시간 경과 후부터 24시간 경과까지의 추가적으로 방출된 약물은 약 10%로 인지질-약물-벤토나이트 복합체에 비해 낮은 용출패턴을 보였다.
한편, 24시간 경과 후 총 약물 방출률은 친수성 가용화제-약물-벤토나이트 복합체가 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체에 비해 더 낮은 것으로 확인되었다. PEG2000와 같은 친수성 계면활성제를 사용할 경우, 인지질 등의 계면활성제를 함유하지 않은 기존 약물-벤토나이트 복합체에 비해 초기 약물 방출이 증가하고 후기 약물방출은 감소하는 것을 알 수 있다. 즉, 친수성 계면활성제를 이용하는 경우 약물-벤토나이트 복합체가 가지고 있던 약물 서방출의 특징이 사라지는 문제점이 발생한다. 또한, 본 발명의 인지질-약물-벤토나이트 복합체와 달리 최대 약물 용출률이 낮은 것으로 나타났다.
따라서, 약물-벤토나이트 복합체의 서방출을 유지하면서 경구 생체 이용률을 상승시키기 위해서는 친수성 계면활성제가 아닌 포스파티딜콜린과 같은 지질성 계면활성제를 이용하는 것이 바람직하다.
실험예 9. 아민기를 가지는 약물과 벤토나이트 복합체의 약물 방출특성
<실험예 9-1. 도세탁셀>
다음의 용매 조성에서, DMSO : acetonitrile : 0.1N HCl = 0.15 : 0.05 : 0.80, 도세탁셀(Taihua Co. (Xi'an, China)의 농도는 0,5 mg/mL로 고정하고 서로 다른 벤토나이트의 농도(0.5, 1, 1.5, 2.5, 5 mg/mL)를 적용하여 약물 흡착 반응을 진행한 결과, 도세탁셀과 벤토나이트의 중량비가 1:2인 경우에 가장 높은 약물 흡착율을 보였다.
도세탁셀:벤토나이트 중량비 약물 흡착율(%)
1 : 1 62.0 ± 17.3
1 : 2 74.5 ± 11.8
1 : 3 28.9 ± 25.3
1 : 5 65.8 ± 23.6
1 : 10 52.8 ± 18.5
<실험예 9-2. 시프로플록사신>시프로플록사신(Tokyo Chemical Industry, TCI)과 벤토나이트의 농도를 각각 0.5 mg/mL, 5 mg/mL로 설정하고, 상기 실시예 1-1에 기재된 방법에 따라 시프로플록사신-벤토나이트 복합체를 제조하였다. pH 1 ∼ 10 범위에서 제조된 복합체에서, 시프로플록사신의 흡착량을 모니터링한 결과, pH 1 ~ pH 7까지는 높은 흡착을 보였으며, 중성 조건인 pH 7을 초과하는 pH 조건에서는 흡착이 감소하는 양상을 보였다(도 16 참조). 상기 결과를 바탕으로, pH 1에서 일정 농도의 벤토나이트(0.5mg/mL)와 서로 다른 농도(50, 100, 150, 200, 300, 400, 500ug/mL)의 시프로플록사신을 반응시킨 결과, 약물 흡착량이 300mg/g 이상을 넘기기 어렵다는 것을 확인할 수 있었다(도 17 참조). 따라서, 시프로플록사신과 벤토나이트의 중량비가 1:5일 때 벤토나이트 사용량을 최소화하면서 100%에 가까운 약물 흡착율을 달성할 수 있고, 이에 따라 시프로플록사신과 벤토나이트의 중량비가 1:5인 복합체를 이용하여 pH에 따른 약물 방출 패턴을 확인하였다. 상기 복합체의 pH에 따른 방출 패턴은 투석막(dialysis membrane)을 이용한 용출시험을 통해 확인하였다. 그 결과, 도 18에 나타낸 바와 같이 시프로플록사신 화합물을 현탁시킨 그룹에서는 높은 용해도를 가지는 FaSSGF(인공위액) 조건에서 빠르게 방출되고, FaSSIF(인공소장액)와 FaSSCoF(인공대장액)로 갈수록 전체 방출되는 양이 감소하는 양상을 보였다. 반면에, 시프로플록사신-벤토나이트 복합체 그룹에서는 FaSSGF에서 FaSSIF, FaSSCoF 순으로 방출되는 양이 증가하는 양상을 보여, 시프로플록사신-벤토나이트 복합체가 pH 의존적으로 약물을 방출시킨다는 것을 확인할 수 있었다.
<실험예 9-3. 캄토테신>
100% 1N HCl 용매를 이용하여 캄토테신(Tokyo Chemical Industry, TCI) 농도를 0.25 mg/mL으로 하고 약물과 벤토나이트를 아래 표 6에 기재된 다양한 비율로 반응시킨 후, 상층액의 약물농도를 측정하여 벤토나이트에 흡착된 약물량을 간접적으로 측정하였다.
캄토테신-벤토나이트 비율 상층액 농도 (ug/mL) 약물 흡착률 (%) 벤토나이트 1g당 캄토테신 흡착량 (mg)
1 : 0 49.7 ± 0.3 - -
1 : 1 50.1 ± 0.5 80.0 ± 0.2 -
1 : 2 50.2 ± 0.6 79.9 ± 0.2 -
1 : 5 46.2 ± 0.5 81.5 ± 0.2 -
1 : 10 12.4 ± 0.3 95.0 ± 0.1 95.0 ± 0.1
1 : 20 3.2 ± 0.1 98.7 ± 0.0 49.4 ± 0.0
그 결과, 캄토테신과 벤토나이트의 중량비 1:10인 경우에 흡착율이 95% 이상으로 나타나고, 용해되지 않은 약물 결정 없이 대부분의 약물이 벤토나이트에 이온 상호작용으로 결합되어 있는 것으로 유추할 수 있었다. 1:10인 조건의 캄토테신-벤토나이트 복합체를 제조한 결과, 수득률은 84.1 ± 0.5%로 계산되었다.
<실험예 9-4. 카바마제핀>
ACN 5%, 1N HCl 95%의 용매에서 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, 1:10의 중량비로 0.5mg/mL 농도의 카바마제핀(구매처 기재 부탁드립니다)과 벤토나이트를 반응시키고 상층액 농도 분석을 통해 흡착률을 측정하였다.
카바마제핀-벤토나이트 비율 약물 흡착률(%)
1 : 1 46.5 ± 1.6
1 : 2 52.0 ± 0.9
1 : 3 63.7 ± 0.5
1 : 5 81.2 ± 0.4
1 : 10 93.7 ± 0.1
그 결과, 약물 흡착률은 카바마제핀과 벤토나이트 중량비가 1:5인 경우로 나타났고, 해당 비율로 카바마제핀-벤토나이트 복합체를 제조하여 물성 및 약물전달성능 평가를 진행하였다.XRD(엑스레이 회절 분석)을 이용하여 카바마제핀-벤토나이트 복합체의 결정학적 특성을 분석하였다(Brucker 사의 D8 ADVANCE 모델을 사용했으며, X 선원으로는 구리 음극을 사용함, X선의 파장은 1.5418 Å 이었으며 3-40 사이의 2θ 범위에서 분석을 진행하였음), 기존 약물과 물리적 혼합물에서 나타나는 약물 고유의 피크가 복합체에선 나타나지 않는 것으로 나타나 카바마제핀이 비결정형 상태로 벤토나이트에 봉입 되어있는 것을 확인할 수 있었다(도 19 참조).
또한, SEM(전자현미경)을 이용하여 약물과 복합체의 형태를 관찰한 결과, 기존 카바마제핀 약물의 경우 1 um 이상의 크기를 가진 약물 입자들이 관찰되었으나, 카바마제핀-벤토나이트 복합체에서는 이러한 입자들이 사라지고 벤토나이트 고유의 불규칙적인 층상구조만이 관찰되었다. 이는 약물-벤토나이트 흡착 과정 이후 약물이 분리되어 존재하지 않고 층상 구조 내에 비결정형으로 흡착되어 존재한다는 것을 의미한다(도 20 참조).
다음으로, 약물 용출실험을 진행한 결과 카바마제핀 분말은 pH에 관계없이 2시간 이내에 대부분이 방출된 반면, 카바마제핀-벤토나이트 복합체의 경우 그보다 방출속도가 유의적으로 낮았다(도 21 참조). 또한, 모든 pH에서 일정한 속도로 방출되는 패턴을 보였으며, 높은 pH에서 카바마제핀의 방출속도가 더 높게 나타나므로, 하부소화관에서의 약물 방출이 용이하게 방출될 수 있음을 유추할 수 있다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (16)

  1. 약물-점토광물 복합체로서, 상기 복합체는 인지질을 함유하고, 상기 약물은 아민기를 가지는, 약물-점토광물 복합체.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 쿠에티아핀, 시프로플록사신, 도세탁셀, 캄토테신, 카바마제핀, 프라조신, 독사조신, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약물-점토광물 복합체.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 약물은 상기 점토광물의 층상구조 내에 무정형(amorphous) 상태로 존재하는, 약물-점토광물 복합체.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약물-점토광물 복합체.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 점토광물은 벤토나이트, 스멕타이트, 버미큘라이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트 및 헥토라이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약물-점토광물 복합체.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 인지질을 2 내지 30 중량%, 상기 약물을 1 내지 50 중량% 포함하는, 약물-점토광물 복합체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 7.4의 용출액에서의 약물 최대 용출률이, 인지질을 포함하지 않는 것을 제외하고 동일한 구성을 갖는 약물-점토광물 복합체에 비해 1.5배 증가하는, 약물-점토광물 복합체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    pH 7.4의 용출액에서의 약물 최대 용출률이, 상기 약물 함량의 80% 이상인, 약물-점토광물 복합체.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재된 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체를 포함하는, 경구투여용 조성물.
  10. 인지질을 유기용매 및 친수성 용매에 용해시켜 제조한 인지질 수용액 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 인지질-점토광물 복합체를 제조하는 단계;
    아민기를 갖는 약물 화합물을 친수성 용매에 용해시켜 약물 수용액을 제조하는 단계; 및
    상기 약물 수용액 및 상기 인지질-점토광물 복합체의 현탁액을 혼합하는 단계; 를 포함하는, 약물-점토광물 복합체의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 아민기를 갖는 약물 화합물은 쿠에티아핀, 시프로플록사신, 도세탁셀, 캄토테신, 카바마제핀, 프라조신, 독사조신, 올란자핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 및 리스페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약물-점토광물 복합체의 제조방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜글리세롤 및 포스파티딜이노시톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약물-점토광물 복합체의 제조방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 점토광물은 벤토나이트, 스멕타이트, 버미큘라이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트 및 헥토라이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약물-점토광물 복합체의 제조방법.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아세톤, 아세토니트릴, 부탄디올, 디에탄올아민, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 글리세롤, 테트라하이드로퓨란 및 프로필렌글리콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 약물-점토광물 복합체의 제조방법.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 친수성 용매는 pH 5 이하의 산성 수용액인, 약물-점토광물 복합체의 제조방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 산성 수용액은, 염산, 인산, 황산, 아세트산 및 포름산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 약물-점토광물 복합체의 제조방법.
PCT/KR2021/008317 2020-07-01 2021-07-01 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물 WO2022005216A1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202180052782.1A CN115989040A (zh) 2020-07-01 2021-07-01 含磷脂的药物-粘土矿物复合物及包括其的口服给药组合物
US18/013,919 US20230321249A1 (en) 2020-07-01 2021-07-01 Drug-clay mineral complex containing phospholipid and oral administration composition including same
EP21832931.6A EP4176903A1 (en) 2020-07-01 2021-07-01 Drug-clay mineral complex containing phospholipid and oral administration composition including same

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200080930A KR102212402B1 (ko) 2020-07-01 2020-07-01 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
KR10-2020-0080930 2020-07-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022005216A1 true WO2022005216A1 (ko) 2022-01-06

Family

ID=74558527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2021/008317 WO2022005216A1 (ko) 2020-07-01 2021-07-01 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230321249A1 (ko)
EP (1) EP4176903A1 (ko)
KR (1) KR102212402B1 (ko)
CN (1) CN115989040A (ko)
WO (1) WO2022005216A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102212402B1 (ko) * 2020-07-01 2021-02-04 한국지질자원연구원 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
WO2023171894A1 (ko) * 2022-03-08 2023-09-14 주식회사 위바이오트리 도세탁셀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 이의 제조방법

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063910A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-29 Novavax, Inc. Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
KR20080080973A (ko) * 2008-08-04 2008-09-05 주식회사 나노스페이스 제약용 원료-점토 복합체의 제조방법
WO2019138398A1 (ko) * 2018-01-12 2019-07-18 한국지질자원연구원 경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법
KR102054346B1 (ko) 2019-06-20 2019-12-10 한국지질자원연구원 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물
KR102212402B1 (ko) * 2020-07-01 2021-02-04 한국지질자원연구원 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102130820B1 (ko) * 2018-09-14 2020-07-08 한국지질자원연구원 경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008063910A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-29 Novavax, Inc. Method of preparing solid dosage forms of multi-phasic pharmaceutical compositions
KR20080080973A (ko) * 2008-08-04 2008-09-05 주식회사 나노스페이스 제약용 원료-점토 복합체의 제조방법
WO2019138398A1 (ko) * 2018-01-12 2019-07-18 한국지질자원연구원 경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법
KR102054346B1 (ko) 2019-06-20 2019-12-10 한국지질자원연구원 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물
KR102212402B1 (ko) * 2020-07-01 2021-02-04 한국지질자원연구원 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
US20230321249A1 (en) 2023-10-12
KR102212402B1 (ko) 2021-02-04
CN115989040A (zh) 2023-04-18
EP4176903A1 (en) 2023-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2022005216A1 (ko) 인지질을 함유하는 약물-점토광물 복합체 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
WO2020040438A1 (ko) 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제
WO2019117502A1 (ko) 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제
WO2019147094A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising esomeprazole and sodium bicarbonate
WO2019138398A1 (ko) 경구 생체이용률 개선을 위한 약물-층상형 실리케이트 복합체, 이를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 상기 복합체의 제조 방법
WO2016114521A1 (ko) 안정성이 개선된 정제형태의 두타스테리드 조성물
WO2019045501A1 (ko) 두타스테라이드를 포함하는 고형 제제 및 이의 제조방법
WO2017204548A1 (ko) 콜린알포세레이트를 함유하는 방습성 정제, 및 이의 제조방법
WO2015194923A1 (ko) 엔테카비르를 유효성분으로 포함하는 약학 제제 및 이의 제조방법
WO2018124700A1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 신규한 제제
WO2020256309A1 (ko) 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물
WO2021125797A1 (ko) 올라파립의 용해도 및 생체이용율이 개선된 조성물
WO2012148181A2 (ko) 약물 방출제어용 조성물
WO2020242132A1 (ko) 디메틸푸마르산염을 함유한 장용성 정제
WO2013147452A1 (en) Pharmaceutical composition in form of non-aqueous liquid comprising revaprazan or its salt
WO2023068839A1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제
WO2019221488A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising apixaban and method for preparing the same
WO2020022824A1 (ko) 에독사반을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법
WO2015102337A1 (ko) 클로미프라민 함유 약학 조성물 및 이의 제조 방법
WO2021020771A1 (ko) 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
WO2021167364A1 (en) Pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate having excellent release properties
WO2020209475A1 (ko) 점토광물 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물, 그 제조 방법 및 방출성 제어방법
WO2018190451A1 (ko) 안지오텐신 수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물
WO2013147414A1 (en) Pharmaceutical composition and preparation method thereof
WO2011031100A2 (en) Aripiprazole-bentonite-aea hybrid, pharmaceutical composition containing the same and method for preparing the same

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21832931

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021832931

Country of ref document: EP

Effective date: 20230201