KR102054346B1 - 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물 - Google Patents

알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물 및 그 제조 방법에 대한 것이다. 본 발명의 조성물은 기존의 알파 교감신경 차단제 화합물보다 체내 방출 속도가 제어됨으로써 급격한 혈중 약물 농도 증가로 인한 부작용이 방지된다.

Description

알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물{A CONTROLLED-RELEASE COMPOSITION COMPRISING A COMPLEX OF A CLAY MINERAL AND ALPHA ADRENERGIC BLOCKING AGENT FOR ADMINISTRATION}
본 발명은 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고혈압이란 혈압이 정상 수치보다 높은 상태로 올라가는 것을 말하는데, 보통 수축기 혈압이 140 mmHg 이상 또는 확장기 혈압이 90 mmHg 이상인 경우를 말한다. 고혈압은 온갖 성인병, 특히 순환기 계통의 퇴행성 질환의 원인이 되는 만성 질환으로 다양한 원인에 의해 발생하고 원인에 따라 다양한 종류의 약물을 사용한다.
현재 고혈압에서 사용하는 약물들로는 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 베타차단제, 칼슘차단제, 이뇨제, 알파 교감신경 차단제 등이 있다(한국등록특허 10-1943382호, 일본공개특허 2018-030894호 등). 이 중 약물 요법에서의 일차 치료제로는 ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 칼슘 차단제, 이뇨제 등이 사용되고 있고, 알파 교감 신경 차단제는 일차 치료제가 효과가 없을 때 추가하여 병용 요법에 사용되고 있다.
전립선 질환 중 하나인 전립선비대증은 두 가지 기전에 의해서 방광하부폐색을 유발하는데, 비대해진 전립선에 의한 해부학적인 폐색과 전립선 평활근을 지배하고 있는 신경조절에 의한 기능적 폐색이 있다. 이 중 전립선 평활근에 의한 폐색은 평활근을 지배하는 교감신경을 차단하여 평활근을 이완시켜 증상의 호전을 기대할 수 있으며, 이를 위해 알파-1 교감신경 차단제가 사용될 수 있다.
고혈압 및 전립선비대증 치료를 위해 비선택적 알파차단제인 페녹시벤자민(phenoxybenzamine)이 처음 사용되었으나 비선택성으로 인해 코막힘, 기립성저혈압, 부정맥, 어지러움증, 두통 등 전신적 부작용과 역행성 사정 등의 비뇨기과적 부작용을 일으켰다. 그 후 선택적 알파-1 수용체 차단제인 prazosin, terazosin, doxazosin, alfuzosin 및 tamsulosin 이 개발되어 널리 사용되고 있다. 특히 중장년층 남성의 경우 고혈압과 동반하여 전립선 비대증을 가진 경우가 있는데, 고혈압과 전립선 비대증을 함께 가진 환자에서 알파-1 수용체 차단제는 혈압 강하 효과와 함께 환자의 배뇨 증상을 개선시킨다.
알파-1 교감신경 차단제는 중추 및 말초에 존재하는 알파-1 교감신경 수용체에 작용하여 혈관에 작용하는 교감 신경 자극을 감소시켜서 혈관 수축물질의 작용을 낮춘다. 따라서 말초혈관이 확장되고 혈관 내 저항이 낮아져서 혈압을 낮춘다. 전립선 평활근은 교감신경 자극에 의해 수축이 일어나는 것으로 알려져 있어 알파-1 교감신경 차단제를 사용하면 전립선과 방광의 긴장도를 낮추어 전립선 비대증 증상완화에 효과가 있다.
고혈압 치료제는 혈압을 일정하게 유지하기 위한 것으로서, 미국식품의약국(FDA) 등은 체위성 저혈압이나 허혈성 발작과 같은 부작용을 예방하고, 혈압의 변동폭을 최소화하기 위하여, 다음 투여 직전의 혈중농도가 최소유효혈중농도를 유지하고, 혈중농도 중 최저혈중농도/최고혈중농도(trough/peak)의 비가 1/2 이상이 되도록 권고하고 있다. 즉 고혈압 치료제는 약물의 혈중농도가 유효혈중농도 범위 내에서 장시간 일정하게 유지되어 동등한 약효가 발휘되어야 한다. 또한 고혈압 치료제는 장기간 복용되어야 하는 것으로, 환자의 편의성과 복약순응도를 높이기 위해, 1일 1회 제형으로 투여되는 것이 바람직하고, 이를 위해서 24시간 동안 유효한 혈중농도를 유지할 수 있어야 한다.
알파-1 교감신경 차단제 중 하나인 독사조신은 초기에 독사조신 메실레이트를 2 ㎎ 또는 4 ㎎ 을 함유하는 속방성 정제로 제제화 되었다. 그러나 상기 속방성 정제의 경우 유지용량인 4~16 ㎎을 초회 투여 시 혈중 농도의 급격한 상승으로 인해 기립성 저혈압을 일으킬 수 있다. 이를 방지하기 위하여 상기 속방성 정제의 투여량을 1일 1회 1 ㎎으로 시작하여 점진적으로 수 주간에 걸쳐 4~16 ㎎의 유지용량으로 증량시키는 방법을 사용한다.
프라조신은 프라조신 염산염을 함유하는 속방성 정제로 초기에 제제화 되었다. 그러나 기립성 저혈압 및 실신의 위험이 있어 초기 투여량을 1일 2-3회 0.5 mg에서 시작하여 점진적으로 수주에 걸쳐 최대 1일 20 mg까지 증량시키는 방법을 사용한다.
따라서, 상기와 같은 불편함을 감소시키기 위해 서방성 제제에 대하여 연구하게 되었으며, 서방성 제제로 화이자사(Pfizer Inc.)에서 Minipress-XL(prazosin HCl)과 Cardura-XL이라는 삼투압성 방출 조절 제제가 개발되었다. 이는 기존 속방성 제제의 투여로 인한 높은 최초 혈중 농도를 감소시켜 이로 인한 부작용을 많이 줄이면서 신속히 유지용량으로 증가시킬 수 있다는 장점을 가지고 있다. 그러나 4 mg의 독사조신을 함유하고 있는 Cardura-XL 1정의 무게는 297 mg으로 약물 용량의 70배 정도의 부형제가 포함되어 있다는 단점을 가지고 있다. 또 삼투압성 방출 조절 제제를 생산하는 공정은 복잡하고 생산단가가 비싸다는 문제점을 가지고 있다.
이에 본 발명자들은 기존의 알파 교감신경 차단제의 약물 동태를 개선하기 위하여 연구하던 중 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 경구 투여 시 상기 복합체에서 알파 교감신경 차단제가 낮은 초기 혈중 농도를 갖고 지속적으로 방출되는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 투여 시 발생할 수 있는 초기 약물 혈중 농도의 급격한 상승을 방지하고 혈중 약물 반감기를 증가시킬 수 있는 수단을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물은 대상에 경구투여 시 조성물에서 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물의 방출이 제어되어, 혈중 약물 농도의 급격한 변화 없이 안정적이고 지속적인 혈중 약물 농도를 유지하는 것을 가능하게 한다.
도 1은 독사조신 화합물 자체의 주사전자현미경 사진을 나타내다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조된 독사조신-벤토나이트 복합체의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 3은 프라조신 화합물 자체의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 4는 실시예 4에 따라 제조된 프라조신-벤토나이트 복합체의 주사전자현미경 사진을 나타낸다.
도 5는 독사조신 화합물(Doxazosin), 벤토나이트 분말(Bentonite), 독사조신과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Physical mixture) 및 독사조신-벤토나이트 복합체(Doxazosin-bentonite complex)에 대한 X-선 회절 분석 결과이다.
도 6은 프라조신 화합물(Prazosin), 벤토나이트 분말(Bentonite), 프라조신과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Physical mixture) 및 프라조신-벤토나이트 복합체(Prazosin-bentonite complex)에 대한 X-선 회절 분석 결과이다.
도 7은 독사조신 수용액 및 실시예 2에 따라 제조된 독사조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액에 대한 시간에 따른 약물 방출량을 측정한 그래프이다.
도 8은 프라조신 수용액, 실시예 3에 따라 제조된 프라조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액 및 실시예 4에 따라 제조된 프라조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액에 대한 시간에 따른 약물 방출량을 측정한 그래프이다.
도 9는 독사조신 수용액 및 독사조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액을 각각 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 약물 농도를 분석한 결과이다.
도 10은 프라조신 수용액 및 프라조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액을 각각 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 약물 농도를 분석한 결과이다.
본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물에 대한 것이다.
또한 본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법에 대한 것이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
점토광물
본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물에 대한 것이다.
일반적으로 점토광물은 규산판(silica sheet)과 알루미나판(alumina sheet)이 결합되어 형성된 결정단위들이 적층된 층상 구조, 즉 판상 구조를 갖는데, 이와 같은 점토광물 중 층간 팽창성을 갖는 점토광물에서는 결정 단위들 사이에 수소결합이 존재하지 않아 결정단위들 사이의 결합력이 약하므로 이들 결정단위들 사이에 수분이 흡입되면 팽창될 수 있다. 따라서 층간 팽창성을 갖는 점토광물의 결정 단위들 사이에는 상대적으로 큰 크기를 갖는 이온이더라도 용이하게 유입시킬 수 있다. 한편, 층간 팽창성을 갖는 점토광물에 있어서는, 4가 양전하를 갖는 사면체 Si가 3가 양전하를 갖는 Al 또는 Fe와 동형치환(isomorphic substitution)되거나 3가 양전하를 갖는 팔면체 Al 또는 Fe3+가 2가 양전하를 갖는 Mg 또는 Fe2+로 동형 치환됨으로써 음의 층전하가 발생하지만, 층과 층 사이 또는 표면에 칼슘 이온(Ca2+), 마그네슘 이온(Mg2+), 나트륨 이온(Na+), 칼륨 이온(K+) 등의 양이온이 결합되어 전체적으로는 전기적 중성을 띠게 된다. 본 발명의 점토광물은 양이온성 물질에 대한 흡착이 우수하며, 이러한 흡착 패턴이 주변의 pH에 따라 달라진다.
본 발명의 점토광물은 판상 구조, 구체적으로는 층간 팽창성을 가지고 있으며, 내부에 항생물질을 삽입하여 전달체로 사용될 수 있는 점토광물이다. 본 발명의 점토광물은 스멕타이트계 광물일 수 있으며, 예컨대, 몬모릴로나이트(montmorillonite) 또는 벤토나이트(bentonite), 스멕타이트(smectite), 버미큘라이트(vermiculite), 바이델라이트(beidellite), 논트로나이트(nontronite), 사포나이트(saponite), 헥토라이트(hectorite) 등이 될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 점토광물은 몬모릴로나이트를 50% 중량 이상 포함하는 벤토나이트가 될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 점토광물은 벤토나이트이다.
친수성 알파 교감신경 차단제 화합물
본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체(이하, “본 발명의 복합체”라 한다)를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물에 대한 것이다.
상기 알파 교감신경 차단제 화합물은 교감신경의 신경전도 물질 수용체(receptor) 중 알파(alpha) 수용체에 작용하여 이의 작용을 차단하는 기능을 할 수 있는 약물 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염은, 프라조신(Prazosin), 독사조신(Doxazosin), 테라조신(Terazosin), 알푸조신(Alfuzosin), 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다. 예컨대, 본 발명의 수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염은 프라조신 염산염(Prazosin hydrochloride), 독사조신 메실산염(Doxazosin mesylate), 테라조신 염산염(Terazosin hydrochloride), 알푸조신 염산염(Alfuzosin hydrochloride) 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 프라조신(Prazosin) 및 프라조신 염산염(Prazosin hydrochloride)은 하기 화학식 1 및 2의 화학구조를 가질 수 있고, 상기 독사조신(Doxazosin) 및 독사조신 메실산염(Doxazosin mesylate)은 하기 화학식 3 및 4의 화학구조를 가질 수 있고, 상기 테라조신(Terazosin) 및 테라조신 염산염(Terazosin hydrochloride)은 하기 화학식 5 및 6의 화학구조를 가질 수 있으며, 상기 알푸조신(Alfuzosin) 및 알푸조신 염산염(Alfuzosin hydrochloride)은 하기 화학식 7 및 8의 화학구조를 가질 수 있다.
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친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체
본 발명의 복합체에 있어서, 상기 알파 교감신경 차단제 화합물은 상기 점토광물에 이온 결합되거나 물리적으로 흡착될 수 있다. 예를 들면, 상기 알파 교감신경 차단제 화합물은 양이온 형태로 음이온을 띄는 상기 점토광물의 결정단위들 사이 또는 표면에 결합 또는 흡착될 수 있어, 결과적으로 점토광물의 판상 구조 사이에 결합된 복합체를 형성할 수 있다.
본 발명의 복합체에 있어서, 점토광물은 상기 복합체가 장벽에 부착하여 상부소화관에서 하부소화관으로 이동하면서 복합체 내 결합되어 있는 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 낮은 용출 속도 및 지속성을 갖고 용출되도록 한다. 그러므로 본 발명의 복합체에 있어서 점토광물은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물의 전달체이면서 약물 방출 조절을 통하여 비교적 일정한 혈중 약물 농도를 유지시키는데 기여한다. 본 발명의 점토광물은 층상형 점토광물로, 층상 표면은 음전하를 띠며, 알파 교감신경 차단제 화합물은 점토광물에 무정형 상태로 흡착된다. 상기 복합체는 점토광물 및 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 1 : 0.01 내지 1의 중량비로 포함할 수 있다. 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 비율이 1을 초과하는 경우, 상기 복합체를 제조하는 과정에서 손실되는 약물 화합물의 양이 증가하는 문제점이 발생할 수 있고, 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염의 비율이 0.01 미만인 경우, 동일한 약물량을 투여하기 위해 복용해야 하는 복합체의 양이 과도하게 증가되는 문제점이 발생할 수 있다.
약물동태학상 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물의 경구 투여 시 초기에 혈중 약물 농도가 급증하고, 최고 혈중 농도 또한 높아, 지속적인 약물의 작용을 기대하기 어려울 뿐 아니라 급격한 혈중 약물 농도 증가로 인한 기립성 저혈압 등의 부작용이 있다.
그러나 본 발명의 복합체, 바람직하게는 벤토나이트와 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염이 흡착된 약물-벤토나이트 복합체의 경우, 벤토나이트는 도포 능력이 있어 소장 상피세포에 부착된 후 약물인 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 방출되고 흡수되기 때문에 소장 전 영역에서 흡수가 가능하다. 게다가 하부소화관까지 벤토나이트가 장벽에 부착되어 이동하면서 복합체 내 흡착되어 있던 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 지속적으로 방출되게 되어 약물의 체내 약물 혈중 농도의 급격한 변화 없이 지속적이면서도 안정적인 체내 약물 혈중 농도를 유지하게 된다.
방출성이 제어된 경구투여용 조성물
본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물, 및 그 제조 방법에 대한 것이다.
본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물을 대상에 경구 투여 시, 상부소화관을 통과하여 하부소화관까지 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 점토광물에 흡착된 상태로 안정적으로 전달되어 약물 방출이 지연될 뿐 아니라, 약물이 지속적으로 방출되어 흡수되게 도와준다. 또한 본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물은 투여 직후 약물의 급격한 흡수가 방지된다. 또한 자체적으로 물에 잘 분산되기 때문에 정제보다 흡수가 용이하고 재현성 있게 일어날 수 있다.
본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물을 래트에게 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 30 내지 60 분일 수 있고, 사람에게 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 1 내지 10 분일 수 있다. 또한 상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 길다. 바람직하게는 상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 1.5 내지 13배 더 길다. 더욱 바람직하게는 독사조신-점토광물 복합체를 포함하는 경구투여용 조성물을 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 독사조신 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 1.5 내지 6배 더 길고, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 4배 더 길다. 더욱 바람직하게는 프라조신-점토광물 복합체를 포함하는 경구투여용 조성물을 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 프라조신 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 6 내지 13배 더 길고, 더욱 더 바람직하게는 8 내지 12배 더 길다.
본 발명의 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 10 내지 60 ng/ml일 수 있다. 바람직하게는 독사조신-점토광물 복합체를 포함하는 경구투여용 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 10 내지 35 ng/ml일 수 있다. 바람직하게는 프라조신-점토광물 복합체를 포함하는 경구투여용 조성물을 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 33 내지 60 ng/ml일 수 있다.
본 발명의 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)보다 낮다. 바람직하게는 상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)의 15 내지 80%이며, 바람직하게는 20 내지 60%이며, 더욱 바람직하게는 25 내지 45%이다. 더욱 바람직하게는 독사조신-점토광물 복합체를 포함하는 경구투여용 조성물을 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 15 내지 40 ng/ml일 수 있다. 더욱 바람직하게는 프라조신-점토광물 복합체를 포함하는 경구투여용 조성물을 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 30 내지 55 ng/ml일 수 있다.
본 발명의 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느리다. 또한 상기 복합체를 pH 7.8의 용출액에 첨가 시 용출속도는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 pH 7.8의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느리다. 그러므로 본 발명의 복합체는 pH가 낮은 상부소화관 및 pH가 높은 하부소화관 조건 모두에서 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물보다 느린 용출 속도를 갖는다.
또한 본 발명의 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 경구 투여 시 약물의 느리고 지속적인 방출로 인하여 상기 화합물 자체를 투여하는 경우보다 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)이 증가하고, 최고 혈중 농도(Cmax)가 낮아지는 바, 혈중 농도의 급격한 상승을 억제할 수 있다. 그러므로 본 발명의 경구투여용 조성물은 급격한 초기 혈중 농도 증가로 인한 기립성 저혈압 등과 같은 부작용이 감소된 효과를 갖는다.
본 발명의 조성물은 방출성이 제어된 조성물이다. 방출 제어(Modified- or Controlled-release)란 약물의 투여 후 약물의 혈중 농도가 유효 농도까지 신속하게 상승되며, 원하는 시간 동안만 약물 혈중 농도가 일정하게 유지되고, 일반적인 다른 제제보다 투여 빈도가 낮으며, 생체 반응이 균일하고 부작용이 적은 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 복합체를 0.01 내지 80 중량% 포함할 수 있으며, 바람직하게는 0.02 내지 65 중량% 포함할 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수 있으며, 연령, 식생활, 영양 상태, 병의 진행 정도 등 상황에 따라 적절히 증감할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물 내 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염;및 점토광물의 복합체의 함량은 당업자가 적절히 결정할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다 예컨대, 본 발명의 약학적 조성물은 정제, 과립제, 캡슐제, 현탁제 등과 같은 경구투여용 제제의 형태로 이용될 수 있으며, 이들 제제는 허용 가능한 통상의 담체, 예를 들어 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 착색제, 코팅제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 조제할 수 있다. 이는 본 발명의 약학적 조성물의 제조 시 적용 가능한 제제 형태 및 첨가제들의 예시이며, 본 발명의 약학적 조성물이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있지만 일반적으로는 성인 1kg 당 0.1㎎ 내지 10g, 바람직하게는 10 mg 내지 5g의 용량으로 투여될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6 회 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 담당 의사는 이를 적절히 조절할 수 있다.
본 발명의 조성물은 식품 조성물 일 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 조성물은 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 개선용 식품 조성물 일 수 있다.
본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성은 본 발명의 복합제 외에도 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 복합체 분말들은 직접 상기 첨가제와 혼합될 수도 있고, 경질 캡슐에 밀봉된 형태, 예를 들면, 정제(tablet)의 형태로 상기 첨가제와 혼합될 수 있다. 상기 복합체 분말들이 경질 캡슐에 밀봉되는 경우, 상기 알파 교감신경 차단제 화합물의 방출과 붕해를 돕기 위해, 상기 경질 캡슐 내에는 붕해제, 부형제, 서방화제, 활택제 등으로부터 선택된 하나 이상이 첨가될 수 있다.
상기 첨가제는 인체 내에서의 상기 복합체 분말의 물성을 향상시키고, 상기 알파 교감신경 차단제 화합물의 방출속도 등을 조절할 수 있다. 예를 들면, 상기 첨가제는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌소르비탄모노올레이트(상품명: tween-80), 폴록사머(poloxamer), 솔루톨 HS15(poly-oxyethylene esters of 12-hydroxystearic acid), 카보머(carbomer), 소듐 타우로콜레이트(sodium taurocholate) 등으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 첨가제는 상기 복합체의 약물 서방출 능력을 더욱 향상시키기 위해, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓, 유당 등으로부터 선택된 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 경구용 약학 조성물은 상기 첨가제를 전체 중량 대비 약 0.5 내지 30 중량%만큼 포함할 수 있다.
본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법
본 발명은 본 발명의 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법에 대한 것이다. 상기 제조 방법은 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 산성의 수성 용매에 용해시켜 제조한 약물 수용액; 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 상기 화합물을 점토광물에 흡착시켜 복합체를 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 이때 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 층상형 점토광물에 무정형 상태로 흡착되기 위해서는 상기 화합물과 점토광물을 같은 수용액에 용해, 분산시켜 혼합하는 방법이 사용될 수 있다. 이 때, 점토광물(예컨대 벤토나이트)의 층상 표면은 음전하를 띠고 있기 때문에, 수용액에 용해된 약물이 양이온을 띨 경우 흡착이 보다 효과적으로 이뤄질 수 있다.
상기 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법은 상기 알파 교감신경 차단제 화합물을 산성의 수성 용매에 용해시켜 약물 수용액을 제조하는 제1 단계(S110); 점토광물 분말을 수성 용매에 분산시켜 점토광물 현탁액을 제조하는 제2 단계(S120); 및 상기 약물 수용액과 상기 점토광물 현탁액을 혼합하여 상기 알파 교감신경 차단제 화합물의 분자를 상기 점토광물 분말에 결합시키는 제3 단계(S130)를 포함할 수 있다.
또한 상기 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법은 점토광물 분말을 수성 용매에 분산시켜 점토광물 현탁액을 제조하는 제1 단계(M110); 상기 알파 교감신경 차단제 화합물을 산성의 수성 용매에 용해시켜 약물 수용액을 제조하는 제2 단계(M120); 및 상기 점토광물 현탁액과 상기 약물 수용액을 혼합하여 상기 알파 교감신경 차단제 화합물의 분자를 상기 점토광물 분말에 결합시키는 제3 단계(M130)를 포함할 수 있다.
이때 반응 용액에 산성 조건을 부여하기 위해 염산, 인산, 황산, 아세트산, 포름산 중 하나가 선택될 수 있다. 상기 약물 수용액은 pH가 0 초과 7 미만인 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 pH 0.5 내지 3이며, 더욱 더 바람직하게는 pH 0.6 내지 2.5이고, 더더욱 바람직하게는 pH 0.6 내지 1.6 이다.
상기 약물 수용액에 있어서, 상기 알파 교감신경 차단제 화합물의 농도는 약 0.1 이상 50 mg/mL일 수 있다.
상기 점토광물 현탁액 제조 단계(S120, M110)에 있어서, 상기 점토광물 현탁액에서 상기 점토광물 분말의 농도는 약 0.1 내지 50 mg/mL일 수 있다.
상기 제3 단계(S130, M130)에 있어서, 상기 약물 수용액과 상기 점토광물 현탁액을 혼합한 후 상기 이온화된 알파 교감신경 차단제 화합물의 분자를 상기 점토광물 분말의 층간에 결합시키기 위해, 상기 혼합 용액을 교반기를 이용하여 교반할 수 있다.
한편, 상기 점토광물 분말에 결합될 수 있는 상기 알파 교감신경 차단제 화합물의 양은 한정되어 있기 때문에, 약물-점토광물 복합체 분말에 함유되는 약물 화합물의 함량 및 상기 점토광물분말에 결합되지 않고 손실되는 알파 교감신경 차단제 화합물의 비율 등을 고려하여, 상기 혼합 용액에서의 상기 점토광물 분말과 상기 알파 교감신경 차단제 화합물의 혼합 비율을 설정하는 것이 바람직하다.
이때, 충분한 흡착을 위하여 상기 복합체는 점토광물 및 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 1 : 0.01 내지 1의 중량비로 포함하는 것이 바람직하다. 점토광물에 과량의 약물(친수성 알파 교감신경 차단제 화합물)을 반응시킬 경우 점토광물에 흡착되지 못하고 손실되는 약물이 많아진다. 반면 약물량 대비 점토광물의 양을 높일 경우 전체 흡착율을 높일 수 있으나, 결과적으로 수득되는 복합체 중 약물 함량이 낮아지고 복용량이 증가하여 투여에 부담이 될 수 있다.
일정 조건에서 본 발명의 복합체를 형성한 후 건조된 형태의 복합체를 얻기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 또한 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 점토광물에 흡착시킨 후 원심분리, 상층액 제거 등을 통하여 결합되지 않은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 제거할 수 있다. 또한 침전물을 동결건조할 경우 기존의 점토광물과 성상이 비슷한 분말 형태의 복합체를 얻을 수 있다. 한편 반응액과 복합체를 분리하기 위하여, 필터를 통해 용매만을 통과시키고, 통과되지 않은 복합체 침전물을 증류수로 반복 세척하는 과정이 포함될 수 있는데, 이를 통하여 원심분리 없이 흡착되지 않은 약물과 산성 용액을 제거할 수 있다. 또는 흡착 반응 종료 후 용액의 강한 산성조건을 완화하여 동결건조를 하는 방법도 활용될 수 있다. 구체적으로 약물이 효율적으로 흡착될 수 있는 낮은 pH에서 반응을 진행한 후, 반응 용액의 pH를 올려 동결건조를 진행함으로써 기계 부식의 가능성을 줄이고 동결건조기를 원활하게 가동할 수 있다.
그러므로 본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법은 반응이 완료된 상기 약물 수용액과 상기 점토광물 현탁액의 혼합 용액을 원심분리한 후 상층액을 제거하고 잔존하는 복합체 분말을 건조하는 제4 단계(S140, M140)를 더 포함할 수 있다.
고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 치료 방법
본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 치료 방법에 대한 것이다. 이때, 상기 조성물은 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물을 투여하는 대상은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 적용되는 병증을 가진 것으로 진단받거나 상기 병증의 발병 가능이 있는 것으로 생각되는 인간, 포유류, 또는 인간을 제외한 포유류일 수 있다.
고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 개선 방법
본 발명은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물을 대상에게 경구 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 개선 방법에 대한 것이다. 이때, 상기 조성물은 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 개선용 식품 조성물일 수 있다.
발명의 방출성이 제어된 경구투여용 조성물을 투여하는 대상은 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 적용되는 병증을 가진 것으로 진단받거나 상기 병증의 발병 가능이 있는 것으로 생각되는 인간, 포유류, 또는 인간을 제외한 포유류일 수 있다.
이하 본 발명의 일부 실시예 및 실험예에 대해 상술한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 일부 실시형태에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 아니된다.
<재료 및 방법>
벤토나이트는 한국지질자원연구원에서 제공받아 사용하였다. 실험예 5에서 사용된 실험동물은 Sprague Dawley Rat (SD rat)이다. 8주령의 SD rat을 오리엔트바이오에서 구입하여 서울대학교 약학대학 143동 지하 1층 실험동물실에서 실험을 진행하였다. 실험동물의 사육조건은 다음과 같다. 온도 및 습도 범위 22 ± 2℃, 50 ± 5% (RH). 환기횟수 10 - 15회/시간, 조명시간 및 조도 12 시간 점등(조명: 08:00~20:00), 조도: 150~300 Lux.
<실시예 1>
상온에서 증류수에 일정량의 독사조신 화합물을 녹인 후 20 ml의 0.1 N 염산 수용액을 추가하여 pH 1.2의 산성 조건의 약물 수용액을 제조하였다.
이어서, 상기 독사조신 화합물 질량과 동일한 질량의 벤토나이트 분말을 증류수에 현탁하여 벤토나이트 현탁액을 제조하였다. 즉, 독사조신과 벤토나이트는 1:1의 중량비로 사용하였다.
이어서, 상기 약물 수용액과 상기 벤토나이트 현탁액을 혼합한 후 1시간 정도 교반하여 독사조신-벤토나이트 복합체를 제조하였다. 이 때 벤토나이트 분말이 침전되지 않도록 지속적인 교반 상태에서 상기 벤토나이트 현탁액을 상기 약물 수용액에 첨가하였다.
이어서, 3,000 rpm으로 10분간 원심분리를 하여 독사조신-벤토나이트 복합체를 침전시킨 후 상층액을 제거하고, 남은 펠렛을 액체 질소를 이용하여 급속 냉각시킨 후 동결건조하여 남은 용매를 모두 증발시켰다.
<실시예 2>
독사조신 화합물 질량의 2배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 독사조신-벤토나이트 복합체를 제조하였다. . 즉, 독사조신과 벤토나이트는 1:2의 중량비로 사용하였다.
<실시예 3>
약물 수용액을 제조하기 위해 독사조신 화합물 대신 프라조신 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 프라조신-벤토나이트 복합체를 제조하였다. . 즉, 프라조신과 벤토나이트는 1:1의 중량비로 사용하였다.
<실시예 4>
약물 수용액을 제조하기 위해 독사조신 화합물 대신 프라조신 화합물을 사용하고, 상기 프라조신 화합물 질량의 2배 질량의 벤토나이트 분말을 이용하여 벤토나이트 분산액을 제조한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 프라조신-벤토나이트 복합체를 제조하였다. . 즉, 프라조신과 벤토나이트는 1:2의 중량비로 사용하였다.
<실시예 5>
약물 수용액을 제조하기 위해 독사조신 화합물 대신 테라조신 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 테라조신-벤토나이트 복합체를 제조하였다. . 즉, 테라조신과 벤토나이트는 1:1의 중량비로 사용하였다.
<실시예 6>
약물 수용액을 제조하기 위해 독사조신 화합물 대신 알푸조신 화합물을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 테라조신-벤토나이트 복합체를 제조하였다. 즉, 알푸조신과 벤토나이트는 1:1의 중량비로 사용하였다.
<비교예 1>
독사조신 화합물과 벤토나이트 분말을 1:2의 중량비로 실험용 튜브에 넣고 Vortexer를 사용하여 30분 동안 혼합하여, 독사조신과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Physical mixture)를 제조하였다.
<비교예 2>
프라조신 화합물과 벤토나이트 분말을 1:2의 중량비로 실험용 튜브에 넣고 Vortexer를 사용하여 30분 동안 혼합하여, 프라조신과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Physical mixture)를 제조하였다.
하기 표 1은 실시예 1 내지 6에서 사용된 약물 화합물과 복합체를 제조 시 사용한 약물 화합물과 벤토나이트 분말의 조성비를 나타낸 것이다.
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[실험예 1]
실시예 1 내지 4에서 제조된 약물-벤토나이트 복합체에 대해 약물의 흡착률 및 복합체 단위 중량당 약물의 함량을 확인하였다.
상기 약물의 흡착률은 복합체의 제조 과정에 적용된 전체 약물 중 상층액에 남아 있는 약물량을 제함으로써 식 1과 같이 벤토나이트에 흡착된 약물량을 간접적으로 계산하여 흡착률을 계산하였다.
<식 1>
Figure 112019063533802-pat00010
한편, 원심분리를 한 다음 얻게 되는 상층액에 대해서는 시린지 필터하여 벤토나이트 입자가 분석에 영향을 주지 않게 하였다. 원심분리를 한 후 얻게 되는 상층액은 아세토나이트릴과 증류수 혼합액으로 희석하여 고성능 액체크로마토그래피로 약물 농도를 측정하였다.
그 결과 얻어진 실시예 1 내지 4의 복합체에서 약물 흡착률과 복합체 단위 중량당 약물 함량은 하기 표 2와 같다.
Figure 112019063533802-pat00011
표 2를 참조하면, 약물 화합물과 벤토나이트 분말의 중량비가 1:1인 경우(실시예 1, 3)가 1:2인 경우(실시예 2, 4)보다 약물의 흡착률은 낮았으나, 복합체 단위 중량당 약물 함량은 더 높게 나타났다.
[실험예 2]
제조한 약물-벤토나이트 복합체의 형태학적 특성을 확인하기 위해 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope, SEM)을 이용하여 약물-벤토나이트 복합체의 형태를 관찰하였다. SEM 이미지는 약물-벤토나이트 복합체를 구리테이프에 흡착시키고, 백금코팅을 진행한 후 촬영하였다.
도 1은 독사조신 화합물 자체의 주사전자현미경 사진이고, 도 2는 실시예 2에 따라 제조된 독사조신-벤토나이트 복합체의 주사전자현미경 사진이다. 도 3은 프라조신 화합물 자체의 주사전자현미경 사진이고, 도 4는 실시예 4에 따라 제조된 프라조신-벤토나이트 복합체의 주사전자현미경 사진이다.
도 1 내지 도 4를 참조하면, 독사조신 화합물 자체 및 프라조신 화합물 자체에 대한 SEM 이미지에서는 약물 화합물이 결정형 상태였으나, 벤토나이트와 복합체를 형성하는 경우에는 약물 화합물이 무정형인 상태로 존재함을 확인할 수 있다.
[실험예 3]
제조한 약물-벤토나이트 복합체의 결정학적 특성을 확인하기 위해 X-선 회절 분석을 이용하여 약물-벤토나이트 복합체의 결정형을 관찰하였다.
도 5는 독사조신 화합물(Doxazosin), 벤토나이트 분말(Bentonite), 비교예 1의 독사조신과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Physical mixture) 및 실시예 2의 독사조신-벤토나이트 복합체(Doxazosin-bentonite complex)에 대한 X-선 회절 분석 결과이고, 도 7은 프라조신 화합물(Prazosin), 벤토나이트 분말(Bentonite), 비교예 2의 프라조신과 벤토나이트의 물리적 혼합물(Physical mixture) 및 실시예 4의 프라조신-벤토나이트 복합체(Prazosin-bentonite complex)에 대한 X-선 회절 분석 결과이다.
그 결과, 독사조신과 벤토나이트의 물리적 혼합물에 대한 X-선 회절 분석에서는 독사조신 화합물에서 관찰되는 특이적인 결정 구조에 의한 주요 피크가 비교적 뚜렷하게 관찰되었지만, 독사조신-벤토나이트 복합체에 대한 X-선 회절 분석에서는 독사조신 화합물의 특이적인 결정 구조에 의한 주요 피크가 거의 나타나지 않았다(도 5). 그러므로 독사조신-벤토나이트 복합체는 독사조신 화합물과 X-선 회절 분석의 피크가 상이한 것으로 확인되었다.
또한 프라조신도 독사조신과 비슷하게 프라조신-벤토나이트 복합체에 대한 X-선 회절 분석에서는 프라조신 화합물의 특이적인 결정 구조에 의한 주요 피크가 거의 나타나지 않았다(도 6). 그러므로 프라조신 -벤토나이트 복합체는 프라조신 화합물과 X-선 회절 분석의 피크가 상이한 것으로 확인되었다.
이상의 결과를 종합하면, 독사조신, 프라조신 등과 같은 약물 화합물이 벤토나이트와 복합체를 형성하는 경우, 상기 약물 화합물과 상기 복합체는 X-선 회절 분석의 피크가 상이하며, 상기 복합체에서 상기 약물 화합물이 벤토나이트의 층상 구조에 결합되어 무정형 상태로 존재함을 확인할 수 있다.
[실험예 4]
약물-벤토나이트 복합체로부터 약물이 방출되는 양상을 확인하기 위해 반투과성 막을 이용한 약물방출실험을 진행하였다. 15 μg/mL 농도의 독사조신 화합물을 용해시킨 독사조신 수용액 2 mL와 실시예 2에 따라 제조된 약물-벤토나이트 복합체 분산 수용액 2 mL를 반투과성 막(분자량 컷오프(cut-off) 12,000-14,000 Da) 주머니 내부에 넣고, 이를 28 mL의 용출액에 담군 후에 막 외부로 방출되어 나오는 약물 농도를 측정하여 시간에 따른 방출 약물의 누적량을 계산하였다. 용출계 내부의 약물 최종 농도는 1 μg/mL이 되도록 약물-벤토나이트 복합체 양을 조정하였다. 이 때, 용출액으로는 pH 1.2의 0.1 N 염산 수용액 및 pH 7.8의 인산염 완충액을 사용하였고, 37℃를 유지하면서 용출을 진행하였다. 시간별로 반투과성 막 외부의 용출액을 일부 취하고 동일량의 용출액을 보충해 주면서 실험을 진행하였고, 채취한 시료의 약물 농도는 고성능 액체크로마토그래피를 이용하여 분석하였다.
그 결과는 도 7 및 도 8과 같다. 도 7은 독사조신 수용액 및 실시예 2에 따라 제조된 독사조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액에 대한 시간에 따른 약물 방출량을 측정한 그래프이고, 도 8은 프라조신 수용액, 실시예 3에 따라 제조된 프라조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액 및 실시예 4에 따라 제조된 프라조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액에 대한 시간에 따른 약물 방출량을 측정한 그래프이다.
독사조신 수용액의 경우에는 초기 1시간 내에 50% 이상의 약물이 방출되었고, 초기 4시간 이내에 대부분의 독사조신이 방출되는 것으로 나타났다. 이에 반해, 독사조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액의 경우에는 독사조신이 약 12시간 이상에 걸쳐 서서히 방출되는 것으로 나타났다(도 7). 그러므로 분자량 컷오프가 12,000-14,000 Da인 반투과성 막에서의 방출 시험 결과, 독사조신 수용액의 방출 속도(단위 시간 당 약물의 막 방출량)는 독사조신-벤토나이트 복합체의 분산 수용액 내 독사조신의 방출 속도보다 2 배 이상인 것으로 나타났다. 예컨대, 시험 4 시간 경과 후 독사조신 수용액의 방출량은 독사조신-벤토나이트 분산 수용액 내 독사조신의 방출량의 2 배 이상이다.
특히, 독사조신은 pH 1.2 및 pH 7.8 모두에서 빠른 용출 속도를 보인 반면, 독사조신-벤토나이트 복합체는 pH 1.2 및 pH 7.8 모두에서 느린 용출 속도를 보였고, 특히 pH 1.2에서 유의하게 낮은 용출 속도를 보였다. 그러므로 상부 소화관에서 빠르게 용해되어 흡수될 수 있는 독사조신을 벤토나이트에 흡착시킬 경우, 상부 소화관에서 독사조신의 용출이 저해되어 흡수를 지연시킬 수 있을 것으로 생각되었다. 복합체가 상부소화관에서 하부소화관으로 이동함에 따라 pH 환경에 의해 약물의 방출이 증가되고 지속적으로 약물을 방출할 수 있을 것으로 판단되었다.
프라조신 수용액의 경우에는 초기 1시간 내에 70% 이상의 약물이 방출되었고, 초기 4시간 이내에 대부분의 프라조신이 방출되는 것으로 나타났다. 이에 반해, 프라조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액들의 경우에는 프라조신이 8시간 이상에 걸쳐 서서히 방출되는 것으로 나타났다(도 8). 그러므로 분자량 컷오프가 12,000-14,000 Da인 반투과성 막에서의 방출 시험 결과, 프라조신 수용액의 방출 속도(단위 시간 당 약물의 막 방출량)는 프라조신-벤토나이트 분산 수용액 내 프라조신의 방출 속도보다 빠른 것으로 나타났다. 예컨대, pH 1.2 조건 하 시험 2 시간 경과 후 프라조신 수용액의 방출량은 프라조신-벤토나이트 복합체의 분산 수용액 내 프라조신의 방출량의 2 배 이상이다. 또한 pH 7.8 조건 하 시험 2 시간 경과 후 프라조신 수용액의 방출량은 프라조신-벤토나이트 분산 수용액 내 프라조신의 방출량보다 현저하게 높다.
특히, 프라조신은 pH 1.2 및 pH 7.8 모두에서 빠른 용출 속도를 보인 반면, 프라조신-벤토나이트 복합체는 pH 1.2 및 pH 7.8 모두에서 느린 용출 속도를 보였고, 특히 pH 1.2에서 유의하게 낮은 용출 속도를 보였다. 그러므로 상부 소화관에서 빠르게 용해되어 흡수될 수 있는 프라조신을 벤토나이트에 흡착시킬 경우, 상부 소화관에서 프라조신의 용출이 저해되어 흡수를 지연시킬 수 있을 것으로 생각되었다. 복합체가 상부소화관에서 하부소화관으로 이동함에 따라 pH 환경에 의해 약물의 방출이 증가되고 지속적으로 약물을 방출할 수 있을 것으로 판단되었다.
이들을 통해, 약물 화합물을 벤토나이트에 결합시켜 복합체를 형성하는 경우, 약물 화합물보다 현저하게 서방출이 가능해짐을 확인할 수 있다.
[실험예 5]
제조한 약물-벤토나이트 복합체의 약물동태학적 특성을 평가하기 위해서 랫트(rat)를 대상으로 경구로 약물-벤토나이트 복합체를 투여한 후 시간에 따른 혈중농도 추이를 관찰하였다. 고정한 랫트의 대퇴부를 제모한 후 캐뉼라를 주입하여 채혈 준비를 하였다. 실험군은 약물-벤토나이트 복합체 분산 수용액, 대조군은 약물 수용액으로 하여 경구 투여용 존데(oral zonde)로 투여하고 이후 정해진 시간별로 캐뉼라를 통해 일정량의 혈장을 채취하여 혈중 약물 농도를 측정하였다.
독사조신의 경우, 독사조신 수용액(1 mg/kg)을 대조군으로 하여 실시예 2의 독사조신-벤토나이트 복합체(독사조신으로서 3 mg/kg) 및 비교예 1의 독사조산 및 베토나이트의 물리적 혼합물(독사조신으로서 3 mg/kg)를 경구 투여하였고, 프라조신의 경우, 프라조신 수용액(1 mg/kg)을 대조군으로 하여, 실시예 4의 프라조신-벤토나이트 복합체(프라조신으로서 5 mg/kg) 및 비교예 2의 프라조신 및 베토나이트의 물리적 혼합물(프라조신으로서 5 mg/kg)을 경구 투여하였다. 혈장 시료 중 약물 농도는 질량분석기를 이용하여 분석하였다.
도 9에 나타난 독사조신 수용액 및 독사조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액을 각각 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 약물 농도를 분석 결과를 통하여, 체내동태학적 특성을 조사하였다. 독사조신 수용액을 경구 투여한 경우에는 30분 내지 1시간 이내에 최고 혈중 농도(Cmax)에 도달한 후 급격하게 혈중 농도가 감소하는 것으로 나타난 반면, 벤토나이트 복합체 제제의 경우 상대적으로 낮은 최고 혈중 농도(25.2 ± 5.27 ng/mL)를 나타내며 독사조신의 혈중농도가 큰 변화 없이 8시간 이상 일정 수준으로 유지되는 것으로 나타났다. 즉, 독사조신 수용액을 적용한 경우 높은 Cmax(최고혈중농도)와 빠른 Tmax(최고혈중농도 발생시간)를 보였는데, 이는 용액 상태에서 약물의 흡수가 매우 빠르게 이뤄졌음을 나타낸다. 한편 독사조신-벤토나이트 복합체를 적용한 경우 독사조신 수용액보다 Cmax가 낮으나 Tmax가 더 늦게 나타났다. 즉, 표 3의 독사조신의 약물동태학적 파라미터들을 살펴 보면, 독사조신-벤토나이트를 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 2.56 ± 1.56 분으로 독사조신 수용액을 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)인 0.75 ± 0.25 분보다 약 3.4 배 더 길었다. 또한 독사조신-벤토나이트 복합체를 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 25.2 ± 5.27 ng/mL로 독사조신 수용액을 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)인 67.3 ± 14.2 ng/mL 에 비해 현저히 낮은 최고 혈중 농도를 보였다. 이를 통해 복합체가 초기 혈중 농도의 급격한 증가를 방지하는 것을 확인하였고 독사조신을 벤토나이트에 흡착함으로써 독사조신의 서방출을 통해 혈중 농도를 오랫동안 유지할 수 있음을 확인하였다 (도 9, 표 3).
또한 10에 나타난 프라조신 수용액 및 프라조신-벤토나이트 복합체 분산 수용액을 각각 경구 투여한 후 시간에 따른 혈중 약물 농도를 분석 결과를 통하여, 체내동태학적 특성을 조사하였다. 프라조신 수용액 1 mg/kg을 경구 투여한 경우에는 30분 내지 1시간 이내에 최고 혈중 농도에 도달한 후 급격하게 혈중 농도가 감소하는 것으로 나타난 반면, 벤토나이트 복합체 제제의 경우 상대적으로 낮은 최고 혈중 농도 (43.0 ng/mL)를 나타내며 프라조신의 혈중농도가 큰 변화 없이 8시간 이상 일정 수준으로 유지되었다. 프라조신 수용액을 적용한 경우 높은 Cmax(최고혈중농도)와 빠른 Tmax(최고혈중농도 발생시간)를 보였는데, 이는 용액 상태에서 약물의 흡수가 매우 빠르게 이뤄졌음을 나타낸다. 한편 프라조신-벤토나이트 복합체를 적용한 경우 프라조신 수용액보다 Cmax가 낮으나 Tmax가 더 늦게 나타났다. 즉, 표 4의 프라조신의 약물동태학적 파라미터들을 살펴 보면, 프라조신-벤토나이트를 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)은 4.05 ± 2.10 분으로 프라조신 수용액을 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(Tmax)인 0.38 ± 0.13 분보다 약 10 배 더 길었다. 또한 프라조신-벤토나이트 복합체를 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 43.0 ± 4.75 ng/mL로 프라조신 수용액을 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)인 129 ± 36.2 ng/mL에 비해 현저히 낮은 최고 혈중 농도를 보였다. 이를 통해 복합체가 초기 혈중 농도의 급격한 증가를 방지하는 것을 확인하였고 프라조신을 벤토나이트에 흡착함으로써 프라조신의 서방출을 통해 혈중 농도를 오랫동안 유지할 수 있음을 확인하였다 (도 10, 표 4).
Figure 112019063533802-pat00012
Figure 112019063533802-pat00013
이상의 결과들을 통해, 약물 화합물을 벤토나이트에 결합시켜 복합체를 형성하여 경구 투여할 경우, 벤토나이트에 의해 약물 방출이 지연되면서 약물 수용액보다 낮은 혈중 농도를 오랫동안 일정하게 유지할 수 있음을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (12)

  1. 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 염;및 점토광물의 복합체를 포함하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물로,
    상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물은 프라조신, 독사조신, 테라조신, 알푸조신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이고,
    상기 점토광물은 점토 광물의 판상 구조 사이에 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 결합된 복합체가 형성 가능하며, 층간 팽창성을 가진 점토 광물로, 몬모릴로나이트, 벤토나이트, 스멕타이트, 버미큘라이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트 및 헥토라이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 점토광물이고,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 1.5 내지 13배 더 길고,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)의 15 내지 80% 이며,
    상기 복합체를 pH 7.8의 용출액에 첨가 시 용출속도는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 pH 7.8의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느린,
    상기 조성물 내 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물의 방출이 조절되는 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 복합체를 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 pH 1.2의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느린 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 삭제
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 고혈압 또는 전립선비대증의 예방 또는 개선용 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 알파 교감신경 차단제 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 산성의 수성 용매에 용해시켜 제조한 약물 수용액; 및 점토광물 현탁액을 혼합하여 상기 화합물을 점토광물에 흡착시켜 복합체를 제조하는 단계를 포함하는,
    방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법으로,
    상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물은 프라조신, 독사조신, 테라조신, 알푸조신 또는 그 약학적으로 허용가능한 염이고,
    상기 점토광물은 점토 광물의 판상 구조 사이에 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물이 결합된 복합체가 형성 가능하며, 층간 팽창성을 가진 점토 광물로, 몬모릴로나이트, 벤토나이트, 스멕타이트, 버미큘라이트, 바이델라이트, 논트로나이트, 사포나이트 및 헥토라이트로 구성되는 군으로부터 선택되는 점토광물이고,
    상기 산성의 수성 용매는 물에 염산, 인산, 황산, 아세트산 및 포름산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 혼합하여 제조한 산성 수용액이고,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)은 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)보다 1.5 내지 13배 더 길고,
    상기 조성물의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물 수용액의 경구 투여 시 최고 혈중 농도(Cmax)의 15 내지 80% 이며,
    상기 복합체를 pH 7.8의 용출액에 첨가 시 용출속도는 상기 친수성 알파 교감신경 차단제 화합물을 pH 7.8의 용출액에 첨가 시 용출속도보다 느린,
    방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 약물 수용액은 pH가 0 초과 7 미만인 것을 특징으로 하는, 방출성이 제어된 경구투여용 조성물의 제조 방법.
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