KR20240054333A - 공결정 - Google Patents

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KR20240054333A
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nicotinamide
coformer
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KR1020247010622A
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다니엘 쥐. 체인
로날드 뮬러
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세레스파이어 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 이타나프라세드(itanapraced)의 공결정, 공결정의 제조방법, API로서 공결정의 사용방법, 공결정을 포함하는 제형, 신경퇴행성 장애, 감염, 치매, 염증 및 부상의 예방 및 치료를 위한 공결정 및 제형의 사용방법, 및 신경퇴행성 장애, 감염, 치매, 염증 및 부상의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

공결정
본 발명은 전반적으로 공결정, 공결정의 제조방법, 활성 제약 성분(API)으로서 공결정의 사용, 공결정을 포함하는 복약제형, 복약제형의 제조방법, 신경퇴행성 장애, 감염, 치매, 염증 및 부상의 예방 및 치료를 위한 공결정 및 공결정을 포함하는 복약제형의 사용방법 및 신경퇴행성 장애, 감염, 치매, 염증 및 부상의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 출원은 2021년 8월 31일에 제출된 미국 임시 출원 번호 63/238,928의 혜택을 주장하며, 여기에 참조로서 본문에 포함됩니다.
활성 의약 성분(API)은 약학적 투여 형태에서 생물학적으로 활성이 있는 성분(즉, 약물)으로서, 종래에는 이 성분의 자유염기, 염, 용매화물, 수화물 또는 동소체가 활성 의약 성분(API)으로 사용되었다.
염은 산과 염기의 반응으로 형성된 화학 화합물이다.
용매화물(solvate)은 용매화(즉, 용매 분자 또는 이온과 용질 분자의 결합)에 의해 형성된 다성분 결정상의 고체 분자 첨가물이다. 용매화물은 결정격자 구조내에 용질의 분자 또는 이온과 용매(들)의 분자를 포함한다.
수화물은 수화(즉, 물 분자와 용질의 분자 또는 이온의 결합)에 의해 형성된 다성분 결정상의 고체 분자 첨가물이다. 수화물은 결정격자 구조내에 용질의 분자 또는 이온 및 물 분자를 포함한다.
동소체는 한 화합물의 분자가 결정격자 내에서 다른 배열 또는 구조를 가진 단일 성분의 결정상 형태이다.
염, 용매화물, 수화물 및 동소체와 달리, 공결정은 결정격자 내에서 고정된 화학양론적 비율의 두 가지 이상의 다른 화합물의 분자를 포함하는 결정질 재료이다. 이때, 두 가지 이상의 다른 화합물의 분자끼리 공유 결합되지 않으며 이온적으로 상호 작용하지 않으며, 두 가지 이상의 다른 화합물의 분자들은 공결정 내에서 비이온적으로 상호 작용한다.
공결정은 각 구성요소들이 이온적으로가 아닌 비이온적으로 상호작용하기 때문에 염과 구분된다.
또한, 공결정은 단일 화합물의 분자가 아닌 두 가지 이상의 다른 화합물의 분자를 포함하기 때문에 동소체와는 구분된다.
공결정의 제2 구성요소인 공형성제(coformer)는 용매가 아니며 일반적으로 비휘발성이기 때문에 공결정은 용매화물과는 구분된다.
공결정의 제2 구성요소인 공형성제(coformer)가 물이 아니며 일반적으로 비휘발성이기 때문에 공결정은 수화물과는 구분된다.
공결정은 결정격자 내 화합물과 물리화학적 특성이 다르기 때문에 결정격자 내 각 화합물과도 구분된다. 예를 들어, 공결정의 녹는점, 용해도, 생체이용률, 흡습성, 안정성 및/또는 투과성은 공결정의 구성요소들의 녹는점, 용해도, 생체이용률, 흡습성, 안정성, 투과성과 다를 수 있다.
아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precursor protein, APP)은 광범위하게 발현되는 막관통 단백질이다. 예를 들어, APP는 뉴런, 아스트로사이트 및 미세아교세포에서 발현된다. APP의 발현과 그 대사는 다양한 신경병리학적 조건에서 변화하며, 특히 산화 스트레스에 반응하여 변화한다.
감마 및 베타 세크레타아제의 순차적 작용에 의한 APP의 절단은 아밀로이드 β(Aβ) 펩티드와 APP 세포내 도메인(APP intracellular domain, AICD)을 포함하는 일련의 단편을 생성한다.
AICD는 합성가소성 및 세포골격 구조와 같은 다양한 생리적 과정에 관여하는 전사 조절자이다. 하지만 심각한 산화 스트레스 상황에서 AICD는 전사 공동활성화제인 FOXO3a와 상호작용하여 세포사멸을 촉진한다. 또한, AICD와 FOXO3a는 PTEN 유도 치환 키나아제 1(PINK1)의 전사를 조절하여 미토콘드리아 기능을 공동으로 조절하고 류신이 풍부한 반복 키나아제 2(LRRK2)의 발현을 제어한다. LRRK2 돌연변이는 합성활동 및 가소성, 정상적인 가지돌기 척추 형태의 유지를 포함한 다수의 생리적 과정을 해치게 한다. 여러 근거들은 과잉 활성화된 LRRK2가 미토파지를 포함한 자가포식 과정에 방해를 준다는 것을 시사한다. 이러한 특성에 근거하여, AICD 활성 억제는 다양한 질병의 치료에 유익한 효과를 가져올 것으로 예상된다.
아밀로이드 베타(Aβ) 축적이 가장 주목을 받았었으나, 이와 동시에 생성되는 AICD는 점차 알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD), 다발성 경화증(MS), 청소년 신경세포 세로이드 지질색소증(JNCL) (배튼병 타입-3), 연령 관련 황반변성(AMD), 근측병적 측삭경화증(ALS), 경도 인지 장애(MCI), 신경 손상(외상성 뇌 손상(TBI)) 및 신경염 등 수많은 신경퇴행성 장애의 주요 원인으로 인식되고 있다.
본 발명에 따른 목적은 세포내 도메인에서 APP를 결합하는 성분을 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 목적은 AICD의 세포핵으로의 이동을 억제하는 성분을 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 목적은 AICD의 전사 활성을 조절하는 성분을 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 목적은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 목적은 염증을 억제하는 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 목적은 이타나프라세드(itanapraced, CSP-1103로 알려져 있으며, 이전에는 CHF5074)와 공형성제(예를 들어, 니코틴아마이드)를 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 다른 목적은 이타나프라세드(itanapraced)보다 물에 대한 용해도가 더 높은 이타나프라세드(itanapraced)의 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 추가적인 목적은 이타나프라세드(itanapraced)보다 흡습성이 적은 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제를 포함하는 공결정을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 또 다른 목적은 급성 및 만성 신경퇴행성 장애, 경도 인지 장애, 치매, 신경 손상 및 신경염의 발병을 예방, 억제, 감소, 제거, 보호하거나 지연시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 또 다른 목적은 기존 기술의 적어도 하나의 단점을 극복하거나 완화하거나, 유용한 대안을 제공하는 것이다.
상기 목적 및 기타 목적에 따라, 본 발명은 공결정을 포함하는 약학적제제에 관한 것으로서, 약학적 제제는 활성 성분의 분자들 및 공형성제(coformer)를 포함하는 결정격자를 포함하는 공결정을 포함한다. 활성 성분은 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, 활성 성분에는 카르복실산 모이어티가 포함되고, 공형성제(coformer)는 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물이다. 활성 성분과 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 용매로 작용하지 않는다. 활성 성분과 공형성제(coformer)의 몰비율은 약 0.5:1.5내지 1.5:0.5까지일 수 있다. 공형성제(coformer)는 공형성제(coformer)가 없는 경우와 비교했을 때 활성 성분의 물리적 특성을 개선하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 개선된 물리적 특성은 예를 들어, 흡습성일 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 활성 성분은 프라세드(예를 들어, 이타나프라세드(itanapraced))로서, 공형성제(coformer)는 피리디닐 모이어티를 가진 헤테로사이클 유기 화합물이다. 피리디닐 모이어티를 가진 헤테로사이클 유기 화합물은 예를 들어, 니코틴아마이드(nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isonicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid) 및 니코틴산(nicotinic acid)을 포함한다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 활성 성분(특정 실시예에 따르면 선호되는 AICD 억제제)을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 활성 성분은 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 활성 성분과 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. 활성 성분은 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, 활성 성분과 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 비휘발성이며 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 물리적 특성(예를 들어, 흡습성, 용해도 등), 생체이용률, 용해도, 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 개선하기 위해 충분한 양이이 포함될 수 있다. 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 활성 성분의 물리적 특성, 생체이용률, 용해율 및 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)과 비교하여 개선된 것이다(즉, 비이온성으로 상호 작용하고 비이온성 및 비공유결합으로 공형성제(coformer)와 결합되어 있지 않음). 공형성제(coformer)가 활성 의약 성분에서 분리되는 것으로 활성 성분은 약리학적 효과를 제공할 수 있게 된다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 AICD 억제제를 포함하는 약학적 제형에 관한 것이다. 이 AICD 억제제는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 비휘발성으로서, 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 AICD 억제제의 물리적 특성을 개선하기 위해 충분한 양이 포함될 수 있다. 따라서, 특정 실시예에 따르면 공형성제(coformer)가 AICD 억제제의 흡습성을 개선하기에 충분한 양으로 포함될 수 있으며, 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 AICD 억제제의 흡습성과는 비교된다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 AICD 억제제를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 이 AICD 억제제는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 비휘발성이며 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 AICD 억제제의 생체이용률, 용해율 및 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 개선하기에 충분한 양을 포함한다. 이는 공형성제를 포함하지 않는 AICD 억제제의 생체이용률, 용해율 및 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)과 비교된다. 특정 실시예에 따르면, 약학적 제제가 인간에게 투여될 때, 공형성제(coformer)는 AICD 억제제로부터 분리될 수 있다. 공형성제(coformer)가 AICD 억제제로부터 분리되면, AICD 억제제는 약리학적 효과를 제공할 수 있게 된다. 예를 들어 APP의 세포 내 도메인에 결합하거나 AICD의 전사 활성을 억제하는 것을 포함한다. 또한, AICD 억제제는 AICD의 전사 활성을 조절할 수 있다. 따라서, 특정 실시예에 따르면, AICD 억제제는 AICD의 전사 활성을 유도할 수 있다. 다른 실시예에 따르면, AICD 억제제는 AICD의 전사 활성을 억제할 수 있다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 AICD 억제제를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 이 AICD 억제제는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 비휘발성 유기 화합물로서, 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 AICD 억제제의 물리적 특성(예를 들어, 흡습성, 용해도 등), 생체이용률, 용해율, 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 개선하기에 충분한 양을 포함한다. 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 AICD 억제제의 물리적 특성, 생체이용률, 용해율 및 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)과 비교된다. 약학적 제제가 인간에게 투여될 때, 공형성제(coformer)는 AICD 억제제로부터 분리된다. 특정 실시예에 따르면, AICD 억제제가 프라세드로서, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드(nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isonicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid), 니코틴산(nicotinic acid)으로 구성된 군에서 선택된다. 이 중 일부 실시예에 따르면, 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드(nicotinamide)를 포함하며, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드(nicotinamide)고, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 나타내어지는 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 예를 들어, 이 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°의 ±0.2° 2θ의 범위 내에 존재하며, 도3A에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)과 실질적으로 같을 수 있다. 이 중 일부 실시예에 따르면, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 1.2:0.8이며(예를 들어, 약 1:1), 일부 실시예에 따르면 약 1:1이다. 모든 실시예에 따르면, 약학적 제제는 이타나프라세드(itanapraced)보다 흡습성이 적을 수 있다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 AICD 억제제를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. AICD 억제제는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 비휘발성 유기 화합물로서, 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 AICD 억제제의 물리적 특성, 생체이용률, 용해율, 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 개선하기에 충분한 양을 포함한다. 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 AICD 억제제의 물리적 특성, 생체이용률, 용해율 및 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)과 비교된다. AICD 억제제는 프라세드로서, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드(nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isonicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid), 니코틴산(nicotinic acid)으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 AICD 억제제를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 이 AICD 억제제는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 헤테로사이클 유기 화합물로서, 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 AICD 억제제의 물리적 특성, 생체이용률, 용해율, 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 개선하기에 충분한 양을 포함한다. 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 AICD 억제제의 물리적 특성, 생체이용률, 용해율, 최대 혈중 농도(Cmax) 도달 시간과 비교되는 것이다. AICD 억제제는 프라세드로서, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드(nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isonicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid), 니코틴산(nicotinic acid)으로 구성된 군에서 선택된다. 프라세드는 이타나프라세드(itanapraced)이고, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드이며, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 1.2:0.8이다. 공결정은 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하며, 이는 도 3A에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)과 실질적으로 동일하다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 프라세드를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 프라세드는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 프라세드와 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. 프라세드는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, 프라세드와 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 피리디닐 모이어티를 가진 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물이며 프라세드와 비이온성 및 비공유결합으로만 결합된다. 공형성제(coformer)는 프라세드의 생체이용률, 용해율, 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 개선하기에 충분한 양을 포함한다. 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 프라세드의 생체이용률, 용해율 및 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)과 비교된다. 약학적 제제가 인간에게 투여될 때, 공형성제(coformer)는 프라세드로부터 분리된다. 공형성제(coformer)가 프라세드로부터 분리됨으로써, 프라세드는 약리학적 효과를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 프라세드를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 프라세드는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 프라세드 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. 프라세드는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, 프라세드와 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 피리디닐 모이어티를 가진 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물로서, 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 공결정의 흡습성을 프라세드만의 흡습성에 비해 감소시키는 데 충분한 양을 포함한다. 약학적 제제가 인간에게 투여될 때, 공형성제(coformer)는 프라세드로부터 분리된다.
본 발명에 따른 약학적 제제의 흡습성은 25℃, 5-95% 상대습도(RH) 조건에서 약 0.01% 내지 0.20% w/w, 약 0.08% 내지 0.20% w/w, 또는 약 0.1% 내지 0.20% w/w의 범위에서 증가하거나 감소할 수 있다. 반면, 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 프라세드의 흡습성은 모두 25℃, 5-95% 상대습도(RH) 조건에서 0.20% 이상, 2% 미만, 약 0.5% 이상, 2% 미만 또는 약 0.8% 이상, 2% 미만의 범위에서 증가하거나 감소할 수 있다. 감소된 흡습성은 예를 들어, 약학적 제제의 안정성 증가, 유통기한 연장 또는 약학적 제제를 약학적 투여 형태로 보다 쉽게 통합하는 것을 가능하게 할 수 있으며, 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 프라세드에 비해 개선된 것이다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 프라세드를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 프라세드는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 프라세드와 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. 프라세드는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, 프라세드와 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 피리디닐 모이어티를 가진 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물로서, 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 공결정의 물에 대한 용해도를 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 프라세드에 비해 물에 대한 용해도를 증가시키기 위해 충분한 양을 포함한다. 이는 약학적 제제가 인간에게 투여될 때, 공형성제(coformer)가 프라세드로부터 분리되는 것을 의미한다. 예를 들어, 공결정은 물에 용해되지만, 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 프라세드는 물에 용해되지 않거나 물에 대한 용해도가 낮을 수 있다. 약학적 제제의 증가된 물 용해도는 예를 들어, 개선된 생체이용률, 더 빠른 작용 시간, 더 짧은 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax), 더 높은 혈장 농도(예: 최대 혈중 농도(Cmax)) 및 더 높은 AUC를 가능하게 할 수 있으며, 이는 공형성제(coformer)를 포함하지 않는 프라세드를 투여하는 것에 비해 개선된 것이다.
본 발명은 카르복실산 모이어티를 가진 AICD 억제제의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 제제를 포함한다. AICD 억제제는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 피리디닐 모이어티를 가진 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물로서, 용매로 작용하지 않는다. 공형성제(coformer)는 AICD 억제제의 물리적 특성을 개선하기에 충분한 양으로 포함될 수 있다. 개선된 물리적 특성은 예를 들어, 흡습성일 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명은 공결정을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함하며, AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용한다. 이때, AICD 억제제는 카르복실산 모이어티를 포함하고 공형성제(coformer)는 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물로서, 용매로 작용하지 않는다. AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합된다.
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 AICD 억제제를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. AICD 억제제는 공결정 형태로서, 공결정은 결정격자 내에서 AICD 억제제 및 공형성제(coformer) 분자를 포함한다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, AICD 억제제는 카르복실산 모이어티를 포함하고 공형성제(coformer)는 피리디닐 모이어티를 가진 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물이다. AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합되며, 공형성제(coformer)는 용매로 작용하지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 AICD 억제제는 예를 들어 프라세드일 수 있다. 특정 실시예에 따르면 프라세드는 이타나프라세드(itanapraced)로서, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드(nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isonicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid), 니코틴산(nicotinic acid)으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 (i) APP를 결합하거나 AICD의 전사 활성을 억제하거나 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분과 (ii) 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정에 관한 것이다. 공형성제(coformer) 자체는 생물학적으로 활성이 있거나 없을 수 있다. 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분과 공형성제(coformer)는 공결정 내에서 공유 결합 또는 이온 결합으로 결합되어 있지 않으며, 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분과 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로 결합되어 있다. 예를 들어 수소 결합, 반 데르 발스 힘 및 파이-파이 상호 작용을 포함한다. 공결정은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분, 공형성제(coformer), 그들의 동소체, 염, 수화물, 용매화물과는 다른 물리적 및 화학적 특성을 가진다. 예를 들어, 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분 및 공형성제(coformer), 그들의 동소체, 염, 수화물, 용매화물에 비해, 공결정은 개선된 수용성 및 안정성을 포함할 수 있다. 공결정은 또한 개선된 생체이용률, 증가된 용해율, 더 짧은 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 가질 수 있으며, 이는 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분의 생체이용률, 용해율 및 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)과 비교된다. 공결정은 또한 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분보다 흡습성이 적을 수 있으며, 고형 투여 형태로의 통합에 더 적합할 수 있다. 공결정은 예를 들어, 약학적 제제의 활성 의약 성분(API)으로 사용될 수 있으며, 이는 고형 투여 형태(예를 들어, 정제 및 캡슐)를 포함할 수 있다. 공결정 및 약학적 제제는 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 다발성 경화증(MS), 청소년 신경세포 세로이드 지질색소증(JNCL) (배튼병 타입-3), 연령 관련 황반변성(AMD), 치매(예를 들어, MCI), 신경계 감염, 신경 손상(외상성 뇌 손상(TBI)), 신경염 등 신경퇴행성 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 특히 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정에 대한 부분으로 구체화된다. 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)는 공결정 내에서 공유 결합 또는 이온 결합으로 결합되어 있지 않은 대신, 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로 결합된다. 공결정의 공형성제(coformer)는 생물학적으로 활성이 있거나 없을 수 있으며, 예를 들어 니코틴아마이드(nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isonicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid) 및 니코틴산(nicotinic acid)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 공결정은 이타나프라세드(itanapraced), 공형성제(coformer), 그들의 동소체, 염, 수화물 및 용매화물과 다른 물리적 및 화학적 특성을 가진다. 예를 들어, 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer), 그들의 동소체, 염, 수화물, 용매화물과 비교할때, 공결정은 개선된 수용성 및 안정성을 가지며 고형 투여 형태에 더 적합할 수 있다. 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)보다 흡습성이 적거나 이타나프라세드(itanapraced)보다 물에 더 잘 녹을 수 있으며, 비흡습성일 수도 있다. 또한 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 비교하여 개선된 생체이용률, 증가된 용해율, 더 짧은 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 포함할 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명은 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer) 분자를 포함하는 결정격자를 포함하는 공결정에 관한 것이다. AICD 억제제는 결정격자 내에서 공형성제(coformer)와 비이온성으로 상호 작용하며, 공형성제(coformer)는 피리디닐 모이어티를 가진 비휘발성 헤테로사이클 유기 화합물이다. AICD 억제제 및 공형성제(coformer)는 비이온성 및 비공유결합으로만 결합된다.
본 발명은 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 대한 부분으로 더 구체화된다. 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 화학양론적 몰비율은 공결정 내에서 약 0.8:1.2 내지 1.2:0.8(예를 들어, 약 1:1)일 수 있다. 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드는 공결정 내에서 공유 결합 또는 이온 결합으로 결합되어 있지 않은 대신, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드는 비이온성 및 비공유결합으로 결합된다. 특정 실시예에 따르면, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드는 니코틴아마이드의 피리디닐 모이어티와 이타나프라세드(itanapraced)의 카르복실산 모이어티를 통해 결합될 수 있다. 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 나타내어지는 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함할 수 있으며, 이는 도 3A에 나타낸 XRPD(X-선 분말 회절 패턴)와 실질적으로 같을 수 있다. 예를 들어, 공결정은 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°의 피크를 포함할 수 있다. 공결정은 차분 주사 열량계(DSC 분석)를 사용하여 측정된 결과, 114.0 ℃에서 시작하는 제1 흡열반응과 116.7 ℃에서 최대 피크, 및 60.5 J/g의 ΔH를 제공할 수 있다. 또한, 공결정은 159.1 ℃에서 최대 피크를 가지는 제2 흡열반응과 183.2 ℃에서 종결점을 나타낼 수 있다. 공결정은 이타나프라세드(itanapraced), 니코틴아마이드(nicotinamide), 그들의 동소체, 염, 수화물, 용매화물과 다른 물리적 및 화학적 특성을 가진다. 예를 들어, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드(nicotinamide), 그들의 동소체, 염, 수화물, 용매화물에 비해, 공결정은 개선된 수용성 및/또는 이타나프라세드(itanapraced) 보다 흡습성이 적으며, 고형 투여 형태로의 통합에 더 적합할 수 있으며, 또한 공결정은 비흡습성일 수 있다. 결과적으로, 공결정은 고체 투여 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐)로 통합하기에 더 적합할 수 있다. 공결정은 또한 이타나프라세드(itanapraced)와 비교하여 개선된 생체이용률, 증가된 용해율, 더 짧은 최대 혈중 농도 도달 시간(Cmax)을 포함할 수 있다.
본 발명은 부분적으로 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 대한 것으로서, 상기 공결정은 니코틴아마이드를 포함하고 a) Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 나타내어지는 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하며, 이는 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°, 모두 ±0.2° 2θ의 범위를 포함하거나 b) 도 3A에 나타낸 것과 같은 X-선 분말 회절 패턴을 포함할 수 있다.
본 발명은 부분적으로 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 대한 것으로서, 상기 공결정은 니코틴아마이드를 포함하고 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 나타내어지는 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하며, 이는 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°, 모두 ±0.2° 2θ의 범위를 포함할 수 있다. 이 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)보다 흡습성이 적다.
본 발명은 또한 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 대한 것으로서, 상기 공결정은 니코틴아마이드를 포함하며, 도 3A에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하고, 이타나프라세드(itanapraced)보다 흡습성이 적다.
본 발명은 또한 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 대한 것으로서, 상기 공결정은 니코틴아마이드를 포함하며, Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 나타내어지는 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하며, 이는 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°, 모두 ±0.2° 2θ의 범위를 포함할 수 있다. 이 경우 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드는 니코틴아마이드의 피리디닐 모이어티와 이타나프라세드(itanapraced)의 카르복실산 모이어티를 통해 결합된다.
본 발명은 부분적으로 이타나프라세드(itanapraced) 및 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 관한 것으로서, 상기 공결정은 니코틴아마이드를 포함하고 도 3A에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 경우 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드는 니코틴아마이드의 피리디닐 모이어티와 이타나프라세드(itanapraced)의 카르복실산 모이어티를 통해 결합된다.
본 발명은 또한 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 관한 것으로서, 상기 공결정은 니코틴아마이드를 포함하며, Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 나타내어지는 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하며, 이는 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°, 모두 ±0.2° 2θ의 범위를 포함할 수 있다. 이 공결정은 차분 주사 열량계(DSC 분석)를 사용하여 측정된 결과, 114.0 °C에서 시작하는 제1 흡열반응을 나타내며, 이는 116.7 °C에서 최대 피크와 60.5 J/g의 ΔH를 가진다.
본 발명은 부분적으로 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정에 관한 것으로서, 상기 공결정은 니코틴아마이드를 포함하고 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 나타내어지는 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하며, 이는 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°, 모두 ±0.2° 2θ의 범위를 가진다. 이 공결정은 차분 주사 열량계(DSC 분석)를 사용하여 측정된 결과, 114.0 °C에서 시작하는 제1 흡열반응을 나타내며, 이는 116.7 °C에서 최대 피크와 60.5 J/g의 ΔH를 가진다. 또한, 159.1 °C에서 최대 피크를 가지는 제2 흡열반응과 183.2 °C의 종결점을 나타낸다.
본 발명은 또한 APP와 결합하거나 AICD의 전사 활성을 억제하거나 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정을 제조하는 과정을 제공한다. 이 과정은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분과 공형성제(coformer)를 용매에 용해시키고, 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분과 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 APP와 결합하거나 AICD의 전사 활성을 억제하거나 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정의 생산을 위한 과정을 제공한다. 이 과정은 (i) 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분과 공형성제(coformer)를 결정화 조건하에서 고체 상태를 형성하기 위해 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시키고, (ii) 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분과 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정을 분리하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 공결정의 생산을 위한 과정을 제공하며, 공결정의 생산을 위한 과정은 (i) APP와 결합하거나 AICD의 전사 활성을 억제하거나 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 제공하고, (ii) 공형성제(coformer)를 제공하며, (iii) 결정화 조건에서 성분과 공형성제(coformer)를 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시키고, (iv) 이로써 형성된 공결정을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 용매에 용해시키고 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정을 분리하는 과정을 포함하는 공결정의 제조를 위한 과정을 제공한다.
본 발명은 또한 이타나프라세드(itanapraced) 및 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정의 생산을 위한 과정을 제공한다. 이 과정은 (i) 결정화 조건하에서 이타나프라세드(itanapraced) 및 공형성제(coformer)를 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시켜 고체 상태를 형성하고, (ii) 이타나프라세드(itanapraced) 및 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정을 분리하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정의 생산을 위한 과정을 제공한다. 이 과정은 (i) 이타나프라세드(itanapraced)를 제공하고, (ii) 니코틴아마이드를 제공하며, (iii) 결정화 조건에서 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시키고, (iv) 이로써 형성된 공결정을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 용매에 용해시키고 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정을 분리하는 과정을 포함하는 공결정의 제조를 위한 과정을 제공한다.
본 발명은 또한 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정의 생산을 위한 과정을 제공한다. 이 과정은 (i) 결정화 조건하에서 이타나프라세드(itanapraced) 및 니코틴아마이드를 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시켜 고체 상태를 형성하고, (ii) 이타나프라세드(itanapraced) 및 니코틴아마이드를 포함하는 공결정을 분리하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정의 생산을 위한 과정을 제공한다. 이 과정은 (i) 이타나프라세드(itanapraced)를 제공하고, (ii) 니코틴아마이드를 제공하며, (iii) 결정화 조건에서 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시키고, (iv) 이로써 형성된 공결정을 분리하는 단계를 포함한다.
본 발명에 설명된 모든 공결정은 예를 들어 약학적 제제의 활성 의약 성분(API)으로 사용될 수 있으며, 이는 고형 투여 형태(예를 들어, 정제 및 캡슐)를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 앞서 언급된 어떠한 단락에 기술된 공결정의 효과적인 양과 약학적으로 용인 가능한 부형제를 포함하는 약학적 제제에 대한 부분을 포함한다. 공결정은 예를 들어 약학적 제제의 중량 대비 약 2% 내지 약 98%를 차지할 수 있다. 약학적으로 용인 가능한 부형제는 약학적 제제의 중량 대비 약 0.1% 내지 약 99.9%를 차지할 수 있다. 약학적 제제의 단위 투여량은 약 3 mg 내지 약 3500 mg의 공결정을 포함할 수 있으며, 이 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하고, 공결정 내에서 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지(예를 들어, 약 1:1)일 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 고형 투여 형태일 수 있다. 이러한 고형 투여 형태는 예를 들어, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 고형 투여 형태일 수 있다. 이러한 경구 고형 투여 형태는 즉각 방출, 조절 방출, 지속 방출 또는 수정 방출 형태로 제조할 수 있다.
본 발명은 이타나프라세드(itanapraced)의 중성 형태나 염에 비해 더 큰 용해도 및/또는 용해 및/또는 생체이용률 및/또는 AUC(투여 후 전체 혈장 농도-시간 곡선 면적) 및/또는 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간 감소 및/또는 최대 혈중농도(Cmax) 증가를 제공하는 약학적 이타나프라세드(itanapraced) 조성물에 대한 것이다. 이 약학적 조성물은 이타나프라세드(itanapraced)의 중성 형태, 동소체, 용매화물, 수화물, 또는 염이 아닌 이타나프라세드(itanapraced)의 공결정을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 효과적인 투여 범위 내에서 이타나프라세드(itanapraced)의 생체이용률을 조절하는 방법을 제공한다. 이 방법은 AUC를 증가시키고/또는 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 감소시키고/또는 Cmax를 증가시키며, 방법은 다음을 포함한다:
(1) 결정화 조건에서 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시켜 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)의 공결정을 형성한다.
(2) 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정을 분리한다.
본 발명에 따른 특정 실시예에 따르면 다음과 같은 공결정 조성물들이 포함한다: 자유 결정 형태에 비해 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 최소 10% 감소시킨 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 20% 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 감소시킨 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 40% 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 감소시킨 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 50% 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 감소시킨 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 60% 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 감소시킨 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 70% 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 감소시킨 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 80% 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)까지의 시간을 감소시킨 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 20% 증가된 최대 혈중농도(Cmax)를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 30% 증가된 Cmax를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 40% 증가된 Cmax를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 50% 증가된 Cmax를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 60% 증가된 Cmax를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 70% 증가된 Cmax를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 80% 증가된 Cmax를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 10% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 20% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 30% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 40% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 50% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 60% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물, 자유 결정 형태에 비해 최소 70% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물, 또는 자유 결정 형태에 비해 최소 80% 증가된 AUC를 가진 공결정 조성물이 포함한다.
본 발명에 따른 또 다른 측면에 따르면, 이타나프라세드(itanapraced)의 투여 반응을 개선하는 과정을 제공한다. 이 과정은 다음을 포함한다:
(i) 결정화 조건에서 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 용액에서 접촉시켜 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)의 공결정을 형성한다.
(ii) 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정을 분리한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 이타나프라세드(itanapraced)의 자유 형태 또는 그 염의 안정성을 개선하는 과정을 제공한다. 이 과정은 다음을 포함한다:
(i) 결정화 조건에서 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 분쇄, 가열 또는 용액에서 접촉시켜 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)의 공결정을 형성한다.
(ii) 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하는 공결정을 분리한다.
본 명세서에 설명된 모든 과정에서, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드(nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isonicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid) 및 니코틴산(nicotinic acid)으로 구성된 군에서 선택될 수 있을 뿐만 아니라 다른 공형성제(coformer)도 포함할 수 있으며, 어떤 과정에서든 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드일 수 있다.
본 명세서에 설명된 공결정 및 약학적 제제는 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 다발성 경화증(MS), 청소년 신경세포 세로이드 지질색소증(JNCL) (배튼병 타입-3), 연령 관련 황반변성(AMD), 치매(예를 들어, MCI), 신경계 감염, 신경 손상(외상성 뇌 손상(TBI)), 신경염 등 신경퇴행성 장애의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 또한, 공결정 및 약학적 제제는 타우병증, 특히 근위축성 측삭 경화증(ALS), 픽병, 전두엽 치매(FTD) 및 진행성 핵상마비(PSP)뿐만 아니라 뇌 저산소증의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 인간의 신경퇴행성 질환을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 APP와 결합하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 신경퇴행성 질환을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 AICD의 전사 활성을 억제하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 신경퇴행성 질환을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 신경퇴행성 질환을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하며, 이때, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드고, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지로서, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 표현된 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 패턴의 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°이며, 모두 ±0.2° 2θ 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 인간의 염증을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 AICD의 전사 활성을 억제하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 염증을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 염증을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 APP와 결합하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 염증을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하며, 이때, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드고, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지로서, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 표현된 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 패턴의 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°이며, 모두 ±0.2° 2θ 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 인간의 치매를 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 AICD의 전사 활성을 억제하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 치매를 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 치매를 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 APP와 결합하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 치매를 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하며, 이때 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드고, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지로서, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 표현된 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 패턴의 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°이며, 모두 ±0.2° 2θ 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 인간의 신경 손상(예: 외상성 뇌 손상, TBI)을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 AICD의 전사 활성을 억제하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 신경 손상을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 신경 손상을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 APP와 결합하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 신경 손상을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하며, 이때 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드고, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지로서, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 표현된 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 패턴의 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°이며, 모두 ±0.2° 2θ 범위 내에 있다.
본 발명은 특히 인간의 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 이때, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드며, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지이고, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 표현된 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 패턴의 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°이며, 모두 ±0.2° 2θ 범위 내에 있다. 치료 대상 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(Parkinson’s disease), 알츠하이머병(Alzeimer’s disease), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 청소년 신경세포 세로이드 지질갈색소증(juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis), 노인황반변성(age-related macular degeneration), 치매(dementias), 신경계 감염(neurological infection), 신경 손상(neurologic injury), 타우병증(tauopathy), 픽병(Pick’s disease), 진행성핵상마비(Progressive Supranuclear Palsy), 뇌 저산소증(brain hypoxia), and 신경염(neurologic inflammation)에서 구성된 군에서 선택될 수 있다.
따라서, 특정 실시예에 따르면, 본 발명은 파킨슨병을 치료하는 방법으로서, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 이때 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드며, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지이고, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링 )에서 생성된 2θ로 표현된 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 패턴의 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°이며, 모두 ±0.2°의 2θ 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 COVID-19에 감염된 사람의 뇌에서 혈류로 방출되는 사이토카인(cytokine) 및 기타 독성 분자에 의해 유발된 급성 호흡기 스트레스 증후군(ARDS)을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 AICD의 전사 활성을 억제하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 COVID-19에 감염된 사람의 뇌에서 혈류로 방출되는 사이토카인(cytokine) 및 기타 독성 분자에 의해 유발된 급성 호흡기 스트레스 증후군(ARDS)을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 APP와 결합하는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 COVID-19에 감염된 사람의 뇌에서 혈류로 방출되는 사이토카인(cytokine) 및 기타 독성 분자에 의해 유발된 급성 호흡기 스트레스 증후군(ARDS)을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 미세아교세포 조절 능력이 있는 성분을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 COVID-19에 감염된 사람의 뇌에서 혈류로 방출되는 사이토카인(cytokine) 및 기타 독성 분자에 의해 유발된 급성 호흡기 스트레스 증후군(ARDS)을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 공형성제(coformer)를 포함하며, 이때 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드고, 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 몰비율은 약 0.8:1.2 내지 약 1.2:0.8까지로서, 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)에서 생성된 2θ로 표현된 특정한 피크를 가진 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함한다. 이 패턴의 피크는 약 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°이며, 모두 ±0.2° 2θ 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 COVID-19에 노출된 사람을 예방적으로 치료하여 COVID-19에 신경학적인 감염 위험을 감소시키거나 COVID-19로 인한 질병의 심각성을 줄이는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명에 따른 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 COVID-19와 같은 코로나바이러스에 의한 인간의 신경 감염을 예방, 억제 또는 치료하는 다른 약물과 함께 투여하는 것을 추가로 포함할 수도 있다. 이 추가 약물은 같은 또는 다른 작용 기전을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 인간의 바이러스에 의한 신경 감염을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 결합하고 그 세포 내 도메인(AICD)의 전사 활성을 억제하거나 염증성 사이토카인(cytokine)의 생산을 억제하고 박테리아를 삼켜 병원체를 제거하는 능력을 증가시키는 기능을 조절함으로써 인간의 급성 호흡기 스트레스 증후군(ARDS)을 예방, 억제 및/또는 치료하는 약물을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 COVID-19에 의한 인간의 신경 감염을 예방, 억제 및/또는 치료하기 위해 발명된 공결정의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물의 사용에 대한 것이다.
본 발명은 또한 COVID-19에 의한 인간의 신경 감염을 억제하기 위해 발명된 공결정의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물에 대한 것이다.
본 발명에서 사용되는 약학적 조성물 또는 제제는 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같은 경구 고형 투여 형태일 수 있다. 예를 들어, 이 약학적 조성물은 COVID-19와 같은 코로나바이러스에 의한 신경 감염을 예방하거나 억제하기 위해 인간에게 예방적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 인간의 신경 장애를 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법에 대한 것으로서, 이 방법은 인간의 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 결합하고/또는 그 세포 내 도메인(AICD)의 전사 활성을 억제하는 약물을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 COVID-19에 의한 인간의 신경 감염을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법에 대한 것으로서, 이 방법은 염증성 사이토카인(cytokine)의 생산을 억제하고 박테리아를 삼켜 병원체를 제거하는 능력을 증가시키는 미세아교세포 기능을 조절하는 약물을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 인간의 바이러스에 의한 신경 감염을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법에 대한 것으로서, 이 방법은 인간의 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 결합하고 그 세포 내 도메인(AICD)의 전사 활성을 억제하거나 미세아교세포 기능을 조절하여 염증성 사이토카인(cytokine)의 생산을 억제하고 박테리아를 삼켜 바이러스(병원체)를 제거하는 능력을 증가시키는 약물을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다. 이로써 인간의 급성 호흡기 스트레스 증후군(ARDS)을 예방, 억제 및/또는 치료할 수 있다.
본 발명은 또한 COVID-19 환자들이 종종 사망하는 급성 호흡기 스트레스 증후군(ARDS)을 예방, 억제 및/또는 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 인간의 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 결합하고 그 세포 내 도메인(AICD)의 전사 활성을 억제하거나 염증성 사이토카인(cytokine)의 생산을 억제하고 박테리아를 삼켜 병원체를 제거하는 능력을 증가시키는 미세아교세포 기능을 조절하는 약물을 포함하는 공결정의 치료적으로 유효한 용량 요법으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 코로나바이러스에 의한 인간의 신경 감염을 억제하기 위한 약학적 조성물을 포함한다. 이 조성물은 약학적으로 유효한 양의 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 이 코로나바이러스는 COVID-19이다.
본 발명에 따른 특정 선호되는 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 제제는 COVID-19와 같은 코로나바이러스에 의한 신경 감염을 예방하거나 억제하기 위해 인간에게 예방적으로 투여된다.
본 발명은 또한 COVID-19에 노출된 사람을 예방적으로 치료하여 COVID-19로 인해 감염되거나 질병의 심각성을 줄이는 방법을 포함한다. 이 방법은 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정의 약학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 이 방법은 COVID-19와 같은 코로나바이러스에 의한 인간의 감염을 예방, 억제 또는 치료하는 다른 약물과 함께 투여하는 것을 추가로 포함할 수도 있다. 이 추가 약물은 같은 또는 다른 작용 기전을 포함할 수 있다.
도 1A는 CSP-1103의 XRPD(X-선 분말 회절 패턴)를 나타내는 도면이다.
도 1B 내지 1E는 다양한 배율에서 CSP-1103의 광학현미경 사진이다.
도 2는 CSPNCT 바늘 및 NCT를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 3A는 CSPNCT의 XRPD(X-선 분말 회절 패턴)를 나타내는 도면이다.
도 3B는 CSPNCT (상단), CSP-1103 (하단), 및 NCT (중간)의 XRPD(X-선 분말 회절 패턴)의 비교를 나타내는 도면이다.
도 4는 4개의 NCT분자 및 4개의 CSP 분자를 포함하는 CSPNCT의 단위 격자를 나타내는 도면이다.
도 5는 CSPNCT의 DVS(Dynamic Vapor Sorption) 운동 그래프이다(5-95% RH, 25 ℃에서 측정).
도 6은 CSPNCT의 DVS 등온 그래프이다(5-95% RH, 25 ℃에서 측정).
도 7은 CSPNCT의 DVS 노출 전(위에서 제2) 및 노출 후(맨 위) 샘플의 X-선 분말 회절 패턴 (XRPD)를 나타낸다(5-95% RH, 25 ℃에서 측정).
도 8A 내지 8C는 CSP, CSPNCT및 NCT의 수증기 흡착 및 탈착에 대한 등온곡선을 나타내며, 모든 등온곡선은 비교를 위해 질량 변화 백분율(y축)과 상대 습도 백분율(x축)에 대해 동일한 척도를 가진다.
도 9A 내지 9D는 CSPNCT의 다양한 배율에 대한 광학현미경 사진이다.
도 10은 산화 스트레스에 대한 조절 장애 반응 모델을 나타내는 도면이다.
본문에 사용된 각각의 용어는 본 섹션에서 다음과 관련된 의미를 가진다.
본 명세서에서 한(a/an)이라는 관사는 문법적 목적어의 하나 또는 그 이상(즉, 적어도 하나)을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, "한 요소"는 하나의 요소 또는 그 이상의 요소를 의미한다.
본 명세서에서 "약(about)"이라는 용어는 "약"이라는 용어 뒤에 즉시 언급된 값의 ±20% 범위 내의 값을 의미한다. 이는 이 범위의 상한(즉, +20%)과 하한(즉, -20%)에 해당하는 값을 포함한다. 예를 들어, "약 100"이라는 구절은 80과 120 사이의 모든 숫자 값을 포함하며, 80과 120을 포함한다.
"공결정(co-crystal)"이라는 용어는 같은 결정 격자 내에서 비이온성 및 비공유 결합에 의해 결합되며, 하나 또는 그 이상이 활성 제약 성분(API)인 두 가지 이상의 서로 다른 화합물의 분자로 구성된 결정질 물질을 의미한다. 이것은 사전에 정의된 몰비율로 구성된다.
"공형성제(coformer)"라는 용어는 결정 격자에서 API와 비이온성으로 상호 작용하는 구성요소를 의미하며, 일반적으로 용매가 아니고, 대개 비휘발성으로서, 헤테로고리 화합물을 포함한다.
"유효량(Effective amount)" 또는 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 특정한 생물학적 결과를 달성하기 위해 효과적인 화합물, 조성물, 물질 또는 조성의 양을 의미한다. 이러한 결과로는 질병 또는 상태의 치료가 포함될 수 있으나 이에 국한되지는 않는다.
"동소체(polymorphs)"라는 용어는 동일한 활성 제약 성분(API)의 서로 다른 결정 형태와 동일한 API의 비정형 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적 조성물(pharmaceutical composition)"이라는 용어는 발명의 적어도 하나의 화합물과 운반체, 안정제, 희석제, 분산제, 부유제, 농축제 및/또는 부형제와 같은 다른 화학적 구성 요소의 혼합물을 나타낸다. 약학적 조성물은 화합물을 생물체에 투여하는 것을 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 여러 기술은 본 명세서에 기재되어 있으며, 이는 경구 및 정맥 내(예를 들어, 정맥 주사) 투여를 포함한다.
"약학적으로 허용되는(Pharmaceutically acceptable)"이라는 용어는 약리학적/독성학적 관점에서 환자에게 허용되는 속성 및/또는 물질과 물리적/화학적 관점에서 제조 약학 화학자에게 허용되는 조성, 제형, 안정성, 환자 수용성 및 생체 이용성을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "치료하다(treat)" 또는 "치료(treating)"는 하나 이상의 증상 또는 상태의 경감 또는 완화, 질병, 장애 또는 상태의 범위 감소, 질병, 장애 또는 상태의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질병, 장애 또는 상태의 확산 방지(예를 들어, 질병, 장애 또는 상태의 진행 지연 또는 느림), 질병, 장애 또는 상태의 완화 또는 완화 및 부분적 또는 전체적인 완화(감지 가능하거나 감지 불가능한)를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
"완화(Palliating)"하다는 질병, 장애 또는 상태의 범위 및/또는 바람직하지 않은 임상적 증상이 치료하지 않았을 때의 범위나 경과 시간에 비해 줄어들거나 경과 시간이 지연되거나 길어진다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "예방(preventing)"은 발병을 방지하고/또는 질병의 심각성이나 강도를 줄이는 것을 포함한다.
본 명세서에서 "완화(alleviate)"라는 용어는 "치료(treat)"라는 용어와 상호교환하여 사용된다. 질병, 장애 또는 상태를 치료하는 것은 증상의 완전한 제거나 소멸을 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다.
"염(salt)"이라는 용어는 산의 산성 수소 일부 또는 전부가 금속 또는 금속과 같이 작용하는 라디칼로 대체되어 생성되는 화합물을 의미하며, 이온성 또는 전기원자 결정 화합물이다.
본 명세서에서 사용되는 "치료법(therapeutic)"은 치료 및/또는 예방을 의미한다. 본 명세서에서는 발명의 여러 측면이 범위 형식으로 제시될 수 있다.
범위 형식으로의 설명은 단지 편의와 간결함을 위한 것이며 발명의 범위에 대해 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 따라서 범위에 대한 설명은 그 범위 내의 가능한 모든 하위 범위뿐만 아니라 그 범위 내의 개별적인 숫자 값도 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1에서 6까지의 범위 설명은 1에서 3, 1에서 4, 1에서 5, 2에서 4, 2에서 6, 3에서 6 등의 하위 범위뿐만 아니라 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 6과 같은 범위 내의 개별 숫자도 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 이것은 범위나 폭에 관계없이 적용된다.
"도 3A에 나타낸 X-선 분말 회절 패턴과 '실질적으로 동일하다(substantially the same as)'라는 용어는 2-세타 각도 값이 샘플 제조부터 샘플 제조, 기계에서 기계로, 샘플에서 샘플로, 또는 사용된 샘플 제조 및 측정 조건의 약간의 변동으로 인해 약간 변동할 수 있으며(± 0.2°), 도 3A에 나타낸 및 피크 리스트에 설명된 피크 위치는 절대값으로 해석되어서는 안 된다.
"CSP-1103"라는 축약어는 이타나프라세드(itanapraced)를 의미한다.
"CHF5074"라는 축약어는 이타나프라세드(itanapraced)를 의미한다.
"NCT"라는 축약어는 니코틴아마이드를 의미한다.
"CSPNCT"라는 축약어는 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드의 공결정을 의미한다.
본 발명에서 "비흡습성(non-hygrosopic)"이라는 용어는 분자가 25°C에서 5-95% RH(상대 습도) 범위 내에서 0.20% w/w 미만의 무게가 증가하거나 감소한다는 것을 의미한다.
본 발명에서 "약흡습성(slightly hygroscopic)"이라는 용어는 분자가 25°C에서 5-95% RH(상대 습도) 범위 내에서 0.20% w/w 이상 2% w/w 미만의 무게가 증가하거나 감소한다는 것을 의미한다.
본 발명에서 "신경퇴행성 질환(neurodegenerative condition)"은 파킨슨병(Parkinson’s disease, PD), 알츠하이머병(Alzeimer’s disease, AD), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS), 청소년 신경세포 세로이드 지질갈색소증(juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis, JNCL) (Batten disease type-3), 노인황반변성(age-related macular degeneration, AMD), 치매(dementias) (예: MCI), 신경계 감염(neurological infection), 신경 손상(neurologic injury) (예: 외상성 뇌 손상, TBI) 및 신경염(neurologic inflammation)을 포함할 뿐만 아니라 "신경퇴행성 질환(neurodegenerative condition)"에는 타우병증(tauopathies), 특히 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS), 픽병(Pick’s disease), 전두엽 측두엽 치매(Frontal Temporal Dementia, FTD) 및 진행성핵상마비(Progressive Supranuclear Palsy, PSP) 및 뇌 저산소증(brain hypoxia)도 포함한다.
본 발명에 따른 목적에 따른 "AUC(Area Under Curve, 곡선 아래 영역)"는 이타나프라세드(itanapraced) 투여 후 혈장 농도(농도의 로그가 아닌)와 시간에 대한 그래프 아래의 영역을 의미한다. 이 영역은 "사다리꼴 공식(trapezoidal rule)"을 사용하여 편리하게 결정된다: 데이터 포인트를 직선 세그먼트로 연결하고, 각 데이터 포인트에 대한 수직선을 x축에서 세우고, 이렇게 구성된 삼각형과 사다리꼴의 면적 합을 계산한다. 마지막 측정 농도(Cn, 시간 tn에서)가 0이 아닌 경우, tn부터 무한 시간까지의 AUC는 Cn/kel로 추정된다.
AUC는 이타나프라세드(itanapraced)의 생체 이용률 추정 및 이타나프라세드(itanapraced)의 총 청소율(Clearance, ClT) 추정에 특히 유용한다. 단일 정맥 내 투여 후, AUC=D/ClT는 일차 제거 동력학을 따르는 단일 구획 시스템의 경우로서, 대안적으로 AUC=C0/kel이다. 정맥 내 경로가 아닌 경우, 이러한 시스템의 경우 AUC=F·D/ClT로서, 이때 F는 이타나프라세드(itanapraced)의 이용률이다.
본 발명에 따른 목적에 따른 "용량 반응(dose response)"은 반응의 크기와 반응을 유도하는 용량 사이의 양적 관계를 의미하며, 종래에 알려진 방법으로 측정할 수 있다. 이타나프라세드(itanapraced)-세포 시스템의 경우, 효과(종속 변수)와 용량(독립 변수) 사이의 관계를 나타내는 곡선은 "용량-반응 곡선(dose-response curve)"이다. 일반적으로 용량-반응 곡선은 이타나프라세드(itanapraced)에 대한 측정된 반응을 이타나프라세드(itanapraced)의 용량(mg/kg)에 대해 그래프로 나타낸 것이다. 용량-반응 곡선은 또한 주어진 이타나프라세드(itanapraced) 용량에 대한 AUC 곡선일 수 있다.
본 발명에 따른 공결정에 포함된 성분은 이타나프라세드(itanapraced)일 수 있다. 이타나프라세드(itanapraced)는 알츠하이머병(AD)을 발병할 위험이 있는 환자들의 질병 진행을 예방하는, 즉 경도 인지 장애 치료를 위해 Chiesi와의 라이선스 계약 하에 CereSpir에 의해 개발되고 있는 최초의 구강 활성 소분자 화합물이다.
이타나프라세드(itanapraced)
이타나프라세드(itanapraced)(1-(3’,4’-dichloro-2-fluoro[1,1’-biphenyl]-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid) (이전 이름 CHF 5074, 현재 CSP-1103으로도 알려짐)는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 결합하고, 그 세포 내 도메인(AICD)의 전사 활성을 억제하는 새로운 종류의 약물 화합물(“praceds”)에 속한다.
또한, 이타나프라세드(itanapraced)는 또한 미세아교세포(microglia)를 조절할 수 있다.
이타나프라세드(itanapraced)의 화학 구조는 다음과 같이 나타낼 수 있다.
이타나프라세드(itanapraced)는 경구 투여가 가능하며 뇌 침투성이 있는 소분자로서, 200명 이상의 대상자를 대상으로 한 여러 1상 연구 및 경도 인지 장애(MCI)에 대한 2상 연구에서 시험되었으며, 긍정적인 결과를 나타내었다(Ross, 2013).
이타나프라세드(itanapraced)는 안전성과 내약성이 좋을 뿐만 아니라, 두 가지 주요 신경염증 매개체인 TNF-α 및 가용성 CD40L과 신경퇴행의 인식된 표지자인 전체 타우의 CSF 차이를 용량에 따라 나타내었다. 환자들은 연구 기간 동안 안정된 인지 기능을 나타내었다.
이타나프라세드(itanapraced)는 또한 알츠하이머병의 트랜스제닉 생쥐 모델(Imbimbo, 2007, 2009, Lanzillotta 2011), 쥐의 외상성 뇌 손상 모델(Lin et al., 2017), 파킨슨병 및 유소년 바텐병의 쥐 모델에서도 다양한 유익한 효과가 보고되었다.
따라서, 이타나프라세드(itanapraced)는 산화 스트레스 및 신경염증에 의해 연결된 공통 메커니즘을 가진 다양한 질병 표시에 효과적인 것으로 보이며, 이에 대한 잠재적 메커니즘은 도 10에 개시된다.
이에, 특히 중요한 발견은 이타나프라세드(itanapraced)가 손상된 뇌에서 과형성 미세아교세포의 축적을 방지하고 외상성 뇌 손상(TBI) 후 쥐의 신경학적 및 급성 폐 손상을 완화시켰다는 점이다(Li 2017).
이타나프라세드(itanapraced)는 말초 COVID-19 감염에 이어 발생하는 중추신경계(CNS) 감염 및 신경학적 손상을 예방, 억제 또는 치료하는 데 사용될 수 있으며, 이는 폐 손상과 기능 상실을 완화할 수 있다고 여겨진다.
이타나프라세드(itanapraced)는 본 출원인에 의해 파킨슨병, 유소년 바텐병 및 경도 인지 장애를 포함한 여러 질병 표시에 대해 탐구되고 있으며, 좋은 경구 생체 이용률, 긴 혈장 반감기, 및 뇌로의 상당한 침투력을 가진 소분자이다.
경도 인지 장애(MCI) 환자를 대상으로 2년간 치료한(3개월 동안 이중 눈가림, 그 이후는 오픈 라벨) 2상 연구에서, 이타나프라세드(itanapraced)는 잘 견디며, 뇌에서 두 가지 주요 신경염증 매개체인 가용성 CD40 리간드와 TNF-α, 및 신경퇴행의 인식된 표지자인 전체 타우의 용량 관련 통계적으로 유의한 감소를 나타내었다. 또한, 환자들은 연구 기간 동안 안정된 인지 기능을 나타내었다.
이타나프라세드(itanapraced)를 통해 출원인은 200명 이상의 인간 대상자를 포함하는 상당한 임상 시험 경험을 바탕으로 LRRK-매개 신경독성을 표적으로 하는 가장 진보된 화합물을 보유하고 있다.
니코틴아마이드(Nicotinamide)
니코틴아마이드(NCT)는 비타민 B3의 한 형태로서, 수용성 비타민이다. 니코틴아마이드의 구조는 다음과 같다:
니코틴아마이드는 (NAD) (+)의 전구체로서, 세포가 화학 반응을 통해 니코틴아마이드를 (NAD) (+)로 전환할 수 있음을 의미한다. 또한, (NAD) (+)는 미토콘드리아가 에너지를 생산하는 데 사용하는 화학 반응의 중요한 구성 요소이다.
니코틴아마이드는 음식에 포함되어 있으며 식이 보충제 및 약물로 사용된다. 보충제로서, 니코틴아마이드는 구강을 통해 펠라그라(니아신 결핍)의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 니코틴산(nicotinic acid, 니아신)도 동일한 목적으로 사용될 수 있지만, 니코틴아마이드는 피부 홍조를 일으키지 않는 장점이 있다. 니코틴아마이드의 크림 형태로는 여드름 치료에 사용될 수 있다.
니코틴아마이드는 본 발명에 따른 공결정을 형성하는 공형성제(coformer)로 사용될 수 있다. 실시예 및 용량에 따라, 본 발명에 따른 공결정에서 생물학적 활성을 가질 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
포유류 세포의 세포질에서 AICD는 전사 인자인 forkhead box O (FoxO)와 물리적으로 상호작용하며, 이는 APP 유도 세포사와 운동 결함의 중요한 하위 매개체이다. 또한, 산화 스트레스 시 FoxO와 함께 세포핵으로 이동한다.
급성 산화 스트레스 상태에서 AICD의 전사 활성은 산화 스트레스에 대한 생리적 반응 메커니즘의 중요 구성 요소인 FOXO3a와 상호 작용함으로써 세포 손상을 일으킬 수 있다.
따라서, APP는 AICD를 통해 FoxO 매개 세포 사멸을 조절할 수 있으며, AICD는 FoxO의 전사 공동활성화제로 작용할 수 있다.
또한, 뉴런, 별세포, 미세아교세포에서 APP는 염증 유발 기능을 포함할 수 있다.
이타나프라세드(itanapraced)는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)에 결합하여 그 세포 내 도메인(AICD)의 전사 활성을 억제할 수 있으며, 이타나프라세드(itanapraced)는 미세아교세포를 조절할 수도 있다. 또한, 이타나프라세드(itanapraced)는 염증을 억제할 수도 있다. 일부 실시예에 따르면, 니코틴아마이드는 이타나프라세드(itanapraced)의 치료 활성을 증진시킬 수 있다.
본 발명에 따른 공결정은 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함할 수 있으며, 따라서 신경퇴행성 질환, 감염, 치매, 염증 및 부상 치료에 사용될 수 있다.
복용(Dosage)
본 명세서에 따른 공결정은 일일 약 3mg 내지 약 3000mg, 약 4mg 내지 약 2500mg, 약 5mg 내지 약 2000mg, 약 10mg 내지 약 1500mg, 10mg 내지 약 1000mg, 약 50mg 내지 약 600mg, 약 50mg 내지 약 500mg, 약 50mg 내지 약 400mg, 50mg 내지 약 300mg, 또는 약 100mg 내지 약 30mg까지의 용량으로 인간 대상자에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제제(formulation)는 하루에 한 번 이상 투여를 고려하여 약 3mg 내지 약 3500mg까지의 공결정(예: 이타나프라세드(itanapraced) 및 니코틴아마이드를 포함하는 공결정)을 포함할 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 제형은 하루에 1회에서 4회까지 투여되어, 하루 전체 용량을 제공할 수 있다.
투여(Administration)
본 발명에 따른 제제는 어떠한 약학적으로 효과적인 경로로든 투여될 수 있다. 예를 들어, 공결정은 구강, 비강, 항문, 질, 설하, 볼, 비경구, 경피 등을 통해 투여할 수 있도록 제형화될 수 있다. 공결정은 액체, 정제, 주사, 직장 투여, 경피 등의 형태로 투여될 수 있으며, 치료 효과를 달성하기 위해 적합한 다른 형태로도 투여될 수 있다. 이러한 제형은 볼륨을 적절히 제공하고/또는 활성 약물의 흡착을 용이하게 하기 위해 추가적인 충진제, 운반체, 보조제 또는 무해한 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 다양한 실시예에 따르면 다음과 같은 예들이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 따라서 모든 가능한 공결정의 조합 및 순열일 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 공결정은 같은 또는 다른 메커니즘을 통해 신경퇴행성 장애에 대한 감염을 예방, 억제 또는 치료하는 추가 약물과 함께 또는 동시에 별도로 투여된다. 발명의 또 다른 실시예에 따르면 단일 복약 형태에서 각 약물의 제약 투약에 대한 여러 변형이 포함한다. 발명의 또 다른 실시예에 따르면 고형, 액체, 즉각 또는 지연 또는 지속 방출 형태를 포함한 다양한 제형이 포함한다. 제약 분야에 종사하는 사람들에게 알려진 바와 같이 다양한 유형의 변형이 가능하다. 발명의 또 다른 실시예에 따르면 환자의 선호, 동반 질환, 부작용 프로파일 및 기타 요인에 따라 다를 수 있는 다양한 투여 경로가 포함한다(IV, PO, 경피 등). 발명의 또 다른 실시예에 따르면 활성 약물을 포함한 공결정과 함께 충진제, 운반체, 겔, 피부 패치, 로젠지 또는 다양한 경로(위장관, 경피 등)를 통한 흡착을 촉진하고/또는 약물의 효과를 연장하며/또는 더 높거나 더 안정적인 혈청 농도를 얻거나 약물 조합의 치료 효과를 증가시키기 위해 제조된 다른 물질들의 존재를 포함한다.
복약 형태(Dosage Forms)
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 공결정은 약학적으로 허용되는 구강 복약 형태로 제형화될 수 있다. 구강 복약 형태에는 구강 고형 복약 형태와 구강 액체 복약 형태가 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 구강 고형 복약 형태에는 정제, 캡슐, 캐플릿, 분말, 펠릿, 다중 입자, 비드, 구체 등이 포함될 수 있으며, 즉각 방출, 조절 방출, 지속(연장) 방출 또는 수정 방출 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 구강 고형 복약 형태에는 충진제, 희석제, 윤활제, 계면 활성제, 윤활 보조제, 결합제, 분산제, 현탁제, 분해제, 점도 증가제, 필름 형성제, 입자화 보조제, 향료, 감미료, 코팅제, 용해도 증진제 등 약학적으로 허용되는 보조제가 포함될 수 있다. 각각의 보조제는 약 0.1% 내지 99.9%, 0.5% 내지 95%, 1% 내지 95%, 2% 내지 95%, 3% 내지 95%, 또는 약 5% 내지 95%까지의 제형 중량을 차지할 수 있다.
고형 복약 형태에는 이타나프라세드(itanapraced)와 니코틴아마이드를 포함하는 공결정을 포함하는 약학적 조성물이 포함될 수 있다. 이때, 공형성제(coformer)는 니코틴아마이드로서, 공결정은 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°, ±0.2° 2θ를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)을 포함하며, 약학적으로 허용되는 보조제를 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고형 복약 형태는 태블릿(서스펜션 태블릿, 빠른 용해 태블릿, 물기에 분해되는 태블릿, 신속 분해 태블릿, 톡 쏘는 태블릿, 캐플릿 포함), 알약, 분말(멸균 포장 분말, 분배 가능 분말, 톡 쏘는 분말 포함), 캡슐(소프트 캡슐 또는 하드 캡슐, 예를 들어 동물 기원 젤라틴 또는 식물 기원 HPMC로 만든 캡슐, "뿌릴 수 있는 캡슐" 포함), 고형 분산제, 고형 용액, 생분해 가능한 복약 형태, 조절 방출 제제, 맥동 방출 복약 형태, 다중 입자 복약 형태, 펠릿, 그래뉼, 에어로졸의 형태일 수 있다. 다른 실시예에 따르면, 약학적 제제는 분말 형태이다. 아직 다른 실시예에 따르면, 약학적 제제는 빠른 용해 태블릿을 포함한 태블릿 형태일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 제제는 단일 캡슐 또는 다중 캡슐 복약 형태로 투여될 수 있다. 일부 실시예에 따르면, 약학적 제제는 두 개, 세 개, 또는 네 개의 캡슐 또는 태블릿으로 투여된다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태는 본 발명에 따른 공결정은 API이고, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있다. 첨가제에는 호환되는 운반체, 결합제, 복합제, 이온 분산 조절제, 충전제, 현탁제, 향료, 감미료, 분해제, 분산제, 계면 활성제, 윤활제, 색소, 희석제, 용해제, 보습제, 가소제, 안정제, 침투 촉진제, 젖음제, 방포제, 항산화제, 방부제 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 아직 다른 측면에서, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20판(2000)에서 설명된 표준 코팅 절차를 사용하여, 본 발명에 따른 활성제 주변에 필름 코팅을 제공할 수 있다. 한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 일부 또는 전체 활성제 입자가 코팅된다. 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 일부 또는 전체 활성제 입자가 미세 캡슐화된다. 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 일부 또는 전체 활성제는 무기 보조제와 함께 코팅되고/또는 미세 캡슐화된 무정형 물질이다. 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 활성제 입자는 미세 캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용할 수 있는 적절한 운반체로는 아카시아, 젤라틴, 콜로이드 실리콘 이산화물, 칼슘 글리세로인산염, 칼슘 락테이트, 말토덱스트린, 글리세린, 마그네슘 실리케이트, 나트륨 카세이네이트, 대두 레시틴, 나트륨 염화물, 트리칼슘 인산염, 디칼륨 인산염, 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 알파전분, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 자당, 미세결정셀룰로오스, 락토오스(lactose), 만니톨 등을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용할 수 있는 적절한 충전제로는 락토오스(lactose), 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산이염화칼슘, 황산칼슘, 미세결정셀룰로오스(예: Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105 등), 셀룰로오스 분말, 포도당, 덱스트레이트, 덱스트란, 전분, 알파전분, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 자당, 크실리톨, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 나트륨 염화물, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
필요한 경우, 본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용할 수 있는 적절한 분해제로는 옥수수 전분이나 감자 전분과 같은 천연 전분, National 1551이나 Amijel®과 같은 알파전분, Promogel®이나 Explotab®과 같은 나트륨 전분 글리콜레이트, 목재 제품과 같은 셀룰로오스, 미세결정셀룰로오스(예: Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, Solka-Floc®), Ac-Di-Sol, 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스 또는 교차결합된 셀룰로오스(예: 교차결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(Ac-Di-Sol®), 교차결합된 카르복시메틸셀룰로오스), 교차결합된 전분(예: 나트륨 전분 글리콜레이트), 크로스포비돈과 같은 교차결합된 폴리머, 알지네이트(예: 알긴산 또는 알긴산의 염 예: 나트륨 알지네이트), 점토(예: Veegum® HV(마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 검류(예: 한천, 구아, 카로브, 카라야, 펙틴, 트라간트), 나트륨 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 해면, 계면활성제, 수지(예: 양이온 교환 수지), 시트러스 펄프, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산나트륨과 전분의 조합 등을 포함한다.
결합제는 고형 경구 복약 형태의 제제에 응집성을 부여한다. 파우더가 채워진 캡슐 제제의 경우, 소프트 또는 하드 쉘 캡슐에 채울 수 있는 플러그 형성에 도움을 주며, 정제 제제에서는 정제가 압축 후에도 그대로 유지되도록 하고 압축 또는 채움 단계 전에 혼합물의 균일성을 보장하는 데 도움을 준다. 본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용하기에 적합한 결합제 물질에는, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스(예: Methocel®), 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스(예: Hypromellose USP Pharmacoat-603, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트(Aqoate HS- LF and HS)), 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로파일셀룰로오스(예: Klucel®), 에틸셀룰로오스(예: Ethocel®), 미세결정셀룰로오스(예: Avicel®), 미세결정 덱스트로스, 아밀로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 다당류 산, 벤토나이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체, 크로스포비돈, 포비돈, 전분, 알파전분, 트라간트, 덱스트린, 설탕(예: 슈크로오스(Dipac®), 글루코오스, 덱스트로오스, 물리즙, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨(Xylitab®), 락토오스(lactose), 천연 또는 합성 검(예: 아카시아, 트라간트, 가티 검, 이사폴 껍질 점액, 전분), 폴리비닐피롤리돈(Povidone® CL, Kollidon® CL, Polyplasdone® XL-10, Povidone® K-12), 라치 아라비오갈락탄, Veegum®, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 나트륨 알지네이트 등을 포함한다. 일반적으로 파우더가 채워진 젤라틴 캡슐 제제에서는 20-70%의 결합제를 사용한다. 정제된 제제에서 결합제 사용량은 직접 압축, 습식 과립화, 롤러 압축 또는 충전제와 같은 다른 부형제의 사용 여부에 따라 달라진다. 제제 전문가들은 제제의 결합제 수준을 결정할 수 있으며, 정제 제제에서는 최대 70%까지의 결합제 사용량이 일반적이다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용하기 적합한 윤활제 또는 유동 촉진제에는 스테아르산, 칼슘 하이드록사이드, 탈크, 옥수수 전분, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염(예: 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연의 스테아르산 염), 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 왁스, Stearowet®, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 염화물, 류신, 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜(예: Carbowax™, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000), 프로파일렌 글리콜, 나트륨 올레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 벤조에이트, 마그네슘 또는 나트륨 라우릴 황산염 등을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용하기 적합한 충전제에는 설탕(예: 락토오스(lactose), 슈크로오스, 덱스트로오스), 다당류(예: 덱스트레이트, 말토덱스트린), 폴리올(예: 만니톨, 자일리톨, 소르비톨), 사이클로덱스트린 등을 포함한다.
불용성 충전제는 제약 제제의 제조에 일반적으로 사용되는 화합물로, 칼슘 인산염, 칼슘 황산염, 전분, 변성 전분, 미세결정셀룰로오스 및 마이크로셀룰로오스(예: 밀도 약 0.45 g/cm3, 예: Avicel, 분말 셀룰로오스), 탈크 등이 있다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용하기 적합한 습윤제에는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 4급 암모늄 화합물(예: Polyquat 10®), 나트륨 올레이트, 나트륨 라우릴 황산염, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 도큐세이트, 트리아세틴, 비타민 E TPGS 등을 포함한다. 습윤제에는 계면활성제를 포함한다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용하기 적합한 계면활성제로는 도큐세이트 및 그 약학적으로 허용되는 염, 나트륨 라우릴 황산염, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리소르베이트, 폴록사머, 담즙염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로파일렌 옥사이드의 공중합체(예: Pluronic®, BASF) 등을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용하기 적합한 현탁제에는 폴리비닐피롤리돈(예: 폴리비닐피롤리돈 K12, 폴리비닐피롤리돈 K17, 폴리비닐피롤리돈 K25, 폴리비닐피롤리돈 K30), 폴리에틸렌 글리콜(예: 분자량 약 300에서 약 6000, 약 3350에서 약 4000, 또는 약 7000에서 약 18000), 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체(S630), 나트륨 알지네이트, 껌(예: 껌 트라가칸스, 껌 아카시아), 과라 껌, 잔탄, 잔탄 껌, 설탕, 셀룰로오스(예: 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스), 폴리소르베이트-80, 폴리에톡실레이트된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실레이트된 소르비탄 모노라우레이트, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다.
본 명세서에서 설명된 고형 복약 형태에 사용하기 적합한 항산화제로는 예를 들어 부틸화히드록시톨루엔(BHT), 부틸화히드록시아니솔(BHA), 나트륨 아스코베이트, 비타민 E TPGS, 아스코르브산, 소르브산, 토코페롤 등이 있다.
즉시방출 제제는 크로스카멜로스나트륨과 같은 초분산제와 다양한 등급의 미세결정셀룰로오스를 다른 비율로 결합하여 제조할 수 있다. 분해를 돕기 위해 나트륨 전분 글리콜레이트가 첨가된다.
본 발명에 따른 고정용량 조합에 포함된 두 가지(또는 그 이상) 약물이 호환되지 않는 경우, 예를 들어 서로 다른 약물층에 약물을 포함시키고 서로 다른 약물층 사이에 장벽층을 포함시켜 교차 오염을 피할 수 있다. 이때, 장벽층은 하나 이상의 불활성/비기능성 물질을 포함한다.
위에 나열된 첨가제들은 본 발명에 따른 고형 복약 형태에 포함될 수 있는 첨가제 유형의 예시일 뿐이며 제한되지 않는다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 특성에 따라 분야에서 숙련된 기술자가 쉽게 결정할 수 있다.
구강 액체 복약 형태에는 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 이러한 구강 액체 복약 형태는 액체 복약 형태 제조에 대해 숙련된 기술자가 알고 있는 약학적으로 허용되는 모든 보조제로 제조할 수 있다. 예를 들어, 물, 글리세린, 단순 시럽, 알코올 및 그 조합 등이 있다.
구강 투여를 위한 액체 복약 형태는 약학적으로 허용되는 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 현탁액 및 용액의 형태로 제공될 수 있으며, 물과 같은 비활성 희석제를 포함할 수 있다. 약학적 제제 및 약물은 무균 액체, 예를 들어 기름, 물, 알코올 및 이들의 약학적으로 적합한 계면활성제, 현탁제, 유화제의 조합을 사용하여 액체 현탁액 또는 용액으로 제조할 수 있으며, 구강 또는 정맥내 투여를 위해 추가될 수 있다. 또한, 현탁액은 기름을 포함할 수 있다. 이러한 기름에는 땅콩 기름, 참깨 기름, 면실 기름, 옥수수 기름, 올리브 기름 등이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다. 현탁액에는 에틸 올리에이트, 이소프로파일 미리스테이트, 지방산 글리세리드, 아세틸화된 지방산 글리세리드와 같은 지방산 에스테르도 포함될 수 있다. 현탁 제제에는 에탄올, 이소프로파일 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤, 프로파일렌 글리콜과 같은 알코올이 포함될 수 있다. 에테르, 예를 들어 폴리(에틸렌 글리콜), 미네랄 오일과 바셀린과 같은 석유 탄화수소 외에 물도 현탁 제제에서 사용될 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 공결정을 포함하는 제제가 제공된다. 이 제제는 구강 투여를 위한 분산제 또는 현탁제를 최소 하나 이상 포함한다. 이 제제는 현탁을 위한 분말 및/또는 과립 형태일 수 있으며, 물과 혼합 시 균일한 현탁액이 얻어진다. 본 명세서에서 설명된 바와 같이, 수성 분산액은 다양한 효과적인 입자 크기를 가진 비결정형 및 비비결정형(non-amorphous)의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 이 중 작은 입자 크기의 활성 성분은 보다 빠르게 흡수되고 큰 입자 크기의 활성 성분은 더 천천히 흡수된다. 일부 실시예에 따르면 수성 분산액 또는 현탁액이 즉시 방출형 제제이다. 다른 실시예에 따르면 비결정형 활성 성분을 포함한 수성 분산액이 투여 후 약 3시간 이내에 약 90% 또는 약 10시간 이내에 약 90%의 활성 성분이 흡수되도록 제조된다. 다른 실시예에 따르면 복합제제를 수성 분산액에 첨가하여 활성 성분을 포함한 입자의 범위를 확대하여 흡수 단계가 연장되도록 한다. 즉, 입자의 50-80%가 처음 3시간 내에 흡수되고 약 10시간까지 약 90%가 흡수된다. 구강 투여용 복약 형태는 약학적으로 허용되는 수성 구강 분산액, 에멀젼, 용액 및 시럽 등을 포함하는 수성 현탁액 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, Singh et al., "Pharmaceutical Technology 백과사전", 2판, pp. 754-757 (2002)를 참고. 액체 복약 형태는 활성 성분 외에도 (a) 분해제, (b) 분산제, (c) 습윤제, (d) 보존제, (e) 점도 증강제, (f) 감미제 및 (g) 향미제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
수성 현탁액 및 분산액에 사용될 수 있는 분해제의 예로는 다음과 같은 것들이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 전분, 옥수수 전분이나 감자 전분과 같은 천연 전분, National 1551 또는 Amijel®과 같은 알파전분, Promogel®이나 Explotab®과 같은 소듐 전분 글리콜레이트, 목재 제품(wood product)와 같은 미세 결정 셀룰로오스(예: Avicel®, Avicel® PH101, Avicel® PH102, Avicel® PH105, Elcema® P100, Emcocel®, Vivacel®, Ming Tia®, Solka-Floc®), 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 크로스카멜로오스, 혹은 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Ac-Di-Sol®), 교차결합된 카르복시메틸셀룰로오스 또는 교차결합된 크로스카멜로오스와 같은 교차결합된 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 교차결합된 전분, 크로스포비돈과 같은 교차결합된 폴리머, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 알긴산염(예: 소듐 알긴산)과 같은 알긴산, Veegum® HV(마그네슘 알루미늄 규산염)과 같은 점토, 한천, 구아, 자작나무, 카라야, 펙틴, 또는 트라가칸트와 같은 검, 소듐 전분 글리콜레이트, 벤토나이트, 천연 스폰지, 계면활성제, 양이온 교환수지와 같은 수지, 감귤류 펄프, 소듐 라우릴황산염, 소듐 라우릴황산염과 결합된 전분 등이 있다.
일부 실시예에 따르면, 본 발명에 기술된 수성 현탁액 및 분산액에 적합한 분산제는 기술 분야에서 널리 알려져 있으며, 예를 들어, 친수성 폴리머, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP, 상업적으로는 Plasdone®로 알려짐), 및 수화물 기반 분산제(예: 하이드록시프로파일셀룰로오스 및 하이드록시프로파일셀룰로오스 에테르(예: HPC, HPC-SL, HPC-L), 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 에테르(예: HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 규산염, 트리에탄올아민, 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(Plasdone®, 예: S-630), 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀과 에틸렌옥사이드 및 포름알데히드로 공중합된 폴리머(타이록사폴로 알려진), 폴록사머(예: Pluronics F68®, F88®, F108®, 에틸렌옥사이드 및 프로파일렌옥사이드의 블록 공중합체), 및 폴록사민(예: Tetronic 908®, 또한 Poloxamine 908®로 알려진, 에틸렌다이아민에 에틸렌옥사이드와 프로파일렌옥사이드를 순차적으로 첨가하여 얻은 테트라기능성 블록 공중합체(BASF Corporation, Parsippany, NJ)) 등을 포함한다. 다른 실시예에 따르면, 분산제는 다음과 같은 에이전트들 중 하나를 포함하지 않는 그룹에서 선택된다: 친수성 폴리머, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 하이드록시프로파일 셀룰로오스 및 하이드록시프로파일 셀룰로오스 에테르(예: HPC, HPC-SL, HPC-L), 하이드록시프로파일 메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로파일 메틸셀룰로오스 에테르(예: HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100M, Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu)), 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 스테아레이트, 비결정성 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 규산염, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 4-(1,1,3,3- 테트라메틸 부틸)-페놀 폴리머와 에틸렌 옥사이드 및 포름알데히드, 폴록사머(예: Pluronics F68®, F88®, F108®, 에틸렌 옥사이드 및 프로파일렌 옥사이드의 블록 공중합체), 또는 폴록사민(예: Tetronic 908®, 또는 Poloxamine 908®로 알려짐).
수성 현탁액 및 분산액에 적합한 유화제(포함하는 계면활성제)는 기술 분야에서 널리 알려져 있으며, 예를 들어 아세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예: 상업적으로 사용 가능한 Tweens®, 예: Tween 20® 및 Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)), 폴리에틸렌 글리콜(예: Carbowaxs 3350® 및 1450®, 및 Carpool 934® (Union Carbide)), 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 도큐세이트 나트륨, 트라이아세틴, 비타민 E TPGS, 타우로콜레이트 나트륨, 시메티콘, 포스파티딜콜린 등을 포함한다.
본 발명에 기술된 수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 방부제로는 예를 들어 소르빈산 칼륨, 파라벤(예: 메틸파라벤 및 프로파일파라벤) 및 그 염, 벤조산 및 그 염, 파라 하이드록시벤조산의 다른 에스테르류(예: 부틸파라벤), 알코올류(예: 에틸 알코올 또는 벤질 알코올), 페놀화합물(예: 페놀), 또는 4급 화합물(예: 벤잘코늄 클로라이드) 등이 있다. 방부제는 본 발명에서 사용되는 용량 형태에 충분한 농도로 혼합되어 미생물 성장을 억제한다.
본 발명에 따른 일 실시예에 따르면, 수성 액체 분산액은 수성 분산액의 총 중량 대비 메틸파라벤 약 0.01% 내지 약 0.3% 범위, 프로파일파라벤 약 0.005% 내지 약 0.03% 범위의 농도를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에 따르면, 수성 액체 분산액은 수성 분산액의 메틸파라벤 약 0.05에서 약 0.1 중량% 및 프로파일파라벤 약 0.01에서 약 0.02 중량%를 포함할 수 있다.
수성 현탁액 또는 분산액에 적합한 점도 증진제는 메틸 셀룰로오스, 잔탄 검, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로파일 셀룰로오스, 하이드록시프로파일메틸 셀룰로오스, Plasdone® S-630, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알긴산염, 아카시아, 키토산 등과 그 조합을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 점도 증진제의 농도는 선택된 성분과 원하는 점도에 따라 달라질 수 있다.
열거된 첨가제 외에도, 본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 액체 제제는 물 또는 기타 용매, 용해제, 유화제 및/또는 감미료와 같은 일반적인 무활성 희석제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제들은 제제의 솔루빌라이징, 유화, 단맛 등과 같은 특정한 특성을 제공하기 위해 사용된다.
근육 내, 피하 또는 정맥 주사에 적합한 제제는 생리적으로 허용 가능한 멸균 수용성 또는 비수용성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성할 수 있는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수용성 및 비수용성 운반체, 희석제, 용매 또는 차량의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로파일렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 크레모포르 등), 적합한 혼합물, 식물성 오일(올리브 오일 등), 주사용 유기 에스테르(에틸 올레이트 등)이 있다. 또한, 본 발명에 따른 활성 성분은 수용성 베타 사이클로덱스트린(예: 베타-설포부틸-사이클로덱스트린, 2-하이드록시프로파일베타사이클로덱스트린 등)을 사용하여 1 mg/ml를 초과하는 농도로 용해될 수 있다. 적절한 유동성은 레시틴 같은 코팅제 사용, 분산 상태에서 필요한 입자 크기 유지, 계면활성제 사용 등으로 유지될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 성분이 포함된 피하 주사용 제제는 방부제, 젖음제, 유화제, 분배제와 같은 첨가제를 포함할 수도 있다. 항균 및 항진균제(파라벤, 벤조산, 벤질 알코올, 클로로부타놀, 페놀, 소르빈산 등)의 다양한 사용을 통해 미생물의 성장을 방지할 수 있다. 등장액제(당류, 염화나트륨 등)를 포함시키는 것도 바람직할 수 있다. 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴과 같은 흡수 지연제를 사용하여 주사제 제형의 약물 흡수를 연장시킬 수 있다. 본 발명에 따른 활성 성분이 포함된 현탁액 제형은 피하 또는 근육 내로 지속 방출될 수 있으며, 이는 제일 대사를 피하고, 본 발명에 따른 활성 성분의 낮은 용량으로도 약 50 ng/ml의 혈장 농도를 유지할 수 있다. 이러한 제형에서, 본 발명에 따른 활성 성분 입자의 입자 크기 및 입자 크기 범위는 지방이나 근육에서의 용해 속도를 제어하여 약물 방출을 조절하는 데 사용될 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 적어도 하나의 공결정을 포함하는 발포성 분말을 제조할 수 있다. 발포성 염은 수성으로 경구 투여하기 위한 약물을 물에 분산시키는 데 사용된다. 발포성 염은 일반적으로 중탄산나트륨, 구연산 및/또는 주석산으로 구성된 건조 혼합물에 약물 성분을 포함하는 입자 또는 거친 분말이다. 본 발명에 따른 염이 물에 첨가되면 산과 염기가 반응하여 이산화탄소 가스를 방출하여 '발포'를 일으킨다. 발포성 염의 예로는 중탄산나트륨 또는 중탄산나트륨과 탄산나트륨의 혼합물, 구연산 및/또는 주석산 등이 있다. 중탄산나트륨과 구연산 및 주석산의 조합 대신 이산화탄소를 방출하는 어떠한 산-염기 조합도 사용될 수 있으며, 그 성분들이 약학적 사용에 적합하고 약 pH 6.0 이상인 경우에 사용될 수 있다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 공결정을 포함하는 제제의 분말은 하나 이상의 약학적 부형제 및 향료를 포함하도록 제형화될 수 있다. 이러한 분말은 예를 들어, 본 발명에 따른 활성 성분 제제와 선택적인 약학적 부형제를 혼합하여 대량 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 추가적인 실시예는 현탁제 및/또는 젖음제를 포함할 수도 있다. 이 대량 혼합물은 단위 복약량 포장 또는 다중 복약량 포장 단위로 균일하게 세분화된다. "균일함"이라는 용어는 포장 과정 중 대량 혼합물의 균질성이 상당히 유지되는 것을 의미한다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 비경구용(정맥 투여 등)에 적합한 복약 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 복약 형태는 동결 건조된 분말, 용액, 현탁액(예: 데포 현탁액)일 수 있다.
다른 실시예에 따르면 약학적 조성물을 국소 복약 형태, 예를 들어 패치, 젤, 연고, 크림, 에멀젼, 리니먼트, 밤, 로션, 연고 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명에서 설명된 정제는 이미 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 즉각 방출, 변형된 방출, 제어 방출, 지속 방출 복약 형태(예: 매트릭스 정제, 하나 이상의 변형된, 제어되거나 지속 방출 층을 가진 정제 등)의 제조 방법과 그것들에 있는 운반체는 약학 분야에서 잘 알려져 있다. 일반적으로 인정되는 방법을 요약하면 다음과 같다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Editor, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, Sheth et al. (1980) Compressed tablets, in Pharmaceutical dosage forms, Vol 1, edited by Lieberman and Lachtman, Dekker, NY.
특정 실시예에 따르면, 고체 복약 형태인 정제, 발포성 정제 및 캡슐은 본 발명에 따른 활성 성분 입자들을 하나 이상의 약학적 부형제와 혼합하여 벌크 블렌드 조성물을 만듦으로써 제조된다. 이러한 벌크 블렌드 조성물을 균일하다고 언급할 때, 본 발명에 따른 활성 성분 입자들이 조성물 전체에 고르게 분산되어 있어, 정제, 알약, 캡슐과 같은 효과적인 단위 복약 형태로 쉽게 구분할 수 있음을 의미한다. 각각의 단위 복약 형태는 구강 섭취 시 또는 희석제와 접촉 시 분해되는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 또한, 이러한 본 발명에 따른 활성 성분들의 제제는 전통적인 약학 기술로 제조할 수 있다.
고체 복약 형태의 제조에 사용되는 전통적인 약학 기술에는 (1) 건식 혼합, (2) 직접 압축, (3) 분쇄, (4) 건식 또는 비수성 과립화, (5) 습식 과립화, (6) 융합 또는 그 조합을 통한 방법들이 포함되며, 이에 대한 것은 예를 들어 Lachman 등, Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)에 설명되어 있다. 기타 방법으로는 예를 들어 스프레이 건조, 팬 코팅, 용융 과립화, 과립화, 유동층 스프레이 건조 또는 코팅(예: Wurster 코팅), 접선 코팅, 탑 스프레이, 정제, 압출 등이 있다.
압축 정제는 위에서 기술된 본 발명에 따른 활성 성분 제제의 벌크 블렌드를 압축하여 제조되는 고체 복약 형태이다. 다양한 실시예에 따르면, 입안에서 용해되도록 설계된 압축 정제는 하나 이상의 향미제를 포함한다. 다른 실시예에 따르면 압축 정제는 최종 압축 정제 주변에 필름 코팅이 있다. 일부 실시예에 따르면 필름 코팅이 본 발명에 따른 활성 성분 제제의 지연 방출을 제공한다. 다른 실시예에 따르면 필름 코팅이 환자의 복약 순응도를 돕는다(예: Opadry® 코팅 또는 설탕 코팅). Opadry®를 포함하는 필름 코팅은 일반적으로 정제 무게의 약 1% 내지 3% 범위이다. 지연 방출을 위한 필름 코팅은 보통 정제 무게의 2-6% 또는 스프레이 층을 형성한 정제 무게의 7-15%를 차지한다. 다른 실시예에 따르면 압축 정제가 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐은 예를 들어, 위에서 기술한 본 발명에 따른 공결정 제제의 벌크 블렌드를 캡슐 내부에 넣어서 제조될 수 있다. 일부 실시예에 따르면 공결정들이 연질 젤라틴 캡슐 안에 넣어진다. 다른 실시예에 따르면 공결정들이 표준 젤라틴 캡슐 또는 HPMC와 같은 비젤라틴 캡슐에 넣어진다. 다른 실시예에 따르면 본 발명에 따른 공결정 제제들이 뿌려 먹을 수 있는 캡슐에 넣어지며, 이 캡슐은 통째로 삼키거나 캡슐을 열어 식품에 뿌려 먹기 전에 내용물을 뿌릴 수 있다. 본 발명에 따른 일부 실시예에 따르면 치료 용량이 여러 캡슐(예: 두 개, 세 개 또는 네 개)로 나누어진다. 일부 실시예에 따르면 본 발명에 따른 활성 성분 제제의 전체 용량이 캡슐 형태로 제공된다. 예를 들어, 캡슐에 대해 본 발명에 따른 활성 성분은 약 100mg내지 1000mg을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 특정 선호되는 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 제제들은 이타나프라세드(itanapraced)를 포함하는 공결정과 유사하거나 다른 기전으로 인간의 코로나바이러스 감염을 예방, 억제 또는 치료할 수 있는 최소 하나의 약물을 포함하는 고정용량의 조합이다. 고정용량 조합 제제들은 단일층 일체형 정제 또는 다층 일체형 정제, 코어 정제인 정제, 다층 다중 디스크 정제, 캡슐 내의 비드 또는 캡슐 내의 정제 형태로 포함할 수 있으며, (a) 즉시 방출 제제의 치료학적으로 유효한 고정용량 조합, (b) 단일 투약 형태에 포함된 즉시 방출 및 지속 방출 약물의 치료학적으로 유효한 고정용량 조합, (c) 약물의 지속 방출 제제의 치료학적으로 유효한 고정용량 조합과 같은 조합들을 포함할 수 있지만 이에 국한되지는 않는다.
본 발명에서 설명된 약학적 조성물들은 수성 구강 분산제, 수성 구강 현탁액, 고형 투약 형태(구강 고형 투약 형태 포함), 에어로졸, 조절 방출 제제, 빠른 용해 제제, 톡 쏘는 제제, 자가 유화 분산제, 고형 용액, 리포솜 분산제, 동결 건조 제제, 정제, 캡슐, 환약, 분말, 지연 방출 제제, 즉시 방출 제제, 변경된 방출 제제, 지속 방출 제제, 순차 방출 제제, 다중입자 제제 및 혼합된 즉시 방출 및 조절 방출 제제 등, 적합한 모든 투약 형태로 제조할 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 공결정 제제들은 투여 후 약 30분에서 24시간 사이의 간격으로 치료학적으로 유효한 약물의 농도를 제공하며, 이는 예를 들어, 하루 네 번(Q.I.D.), 하루 세 번(t.i.d.), 하루 두 번(b.i.d.), 또는 하루 한 번(q.d.) 투여를 가능하게 한다. 투약 형태는 공결정과 조절 방출제를 혼합하거나/또는 공결정을 코팅하여 원하는 체내 방출 프로파일을 제공하고, 예를 들어 하루 네 번, 세 번, 두 번 또는 한 번 투여에 적합한 투약 형태를 만듭니다. 일실시예에 따르면, 공결정은 하루 두 번 투여를 위한 지속 방출 또는 맥동성 고형 투약 형태로 제조된다. 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 공결정들이 하루 두 번 투여를 위한 수성 분산제에 분산된다. 일반적으로 말해서, 사람들은 본 발명의 공정 결정체를 효과적인 양으로 투여하여, in vivo에서 효과적으로 나타난 농도와 일치하는 플라즈마 레벨을 달성함으로써, 원하는 치료 효과를 유도하는데 충분한 시간 동안 유지하고자 할 것이다.
본 발명에 따른 구강 고형 투약 형태는 원하는 방출 프로파일에 따라 적절한 양의 조절 방출제, 지속 방출제 및/또는 변경 방출제(예: 지연 방출제)를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 설명된 본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 약학적 구강 고형 투약 형태는 활성 성분의 변경되거나 조절된 방출을 제공하기 위해 추가적으로 제조할 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 본 명세서에서 설명된 고형 투약 형태는 소장에서 방출이 이루어지도록 영향을 주는 장용 코팅을 사용하는 구강 투약 형태로서, 즉 본 명세서에서 설명된 약학적 조성물의 구강 투약 형태로서 지연 방출 투약 형태로 제조할 수 있다. 장용 코팅 투약 형태는 압축, 성형, 또는 압출된 정제/몰드(코팅되거나 코팅되지 않은)로 제조될 수 있으며, 이는 활성 성분 및/또는 기타 조성 성분의 과립, 분말, 펠릿, 비드 또는 입자를 포함할 수 있으며, 이들 자체는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 장용 코팅된 구강 투약 형태는 또한 고형 운반체 또는 조성물의 펠릿, 비드 또는 과립을 포함하는 캡슐(코팅되거나 코팅되지 않은)일 수 있으며, 이들 자체는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 장용 코팅은 지속 방출 또는 맥동성 투약 형태를 포함하는 다른 조절 방출 투약 형태를 제조하는 데에도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 다른 실시예에 따르면 설명된 제제의 활성 성분이 맥동성(Pulsatile) 방출 투약 형태를 사용하여 전달된다. 본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 맥동성 방출 투약 형태는 예술 분야에서 알려진 다양한 제제를 사용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제들에는 미국 특허 번호 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 5,840,329에 설명된 제제가 포함되지만 이에 국한되지 않으며, 각 제제는 본 명세서에 명시적으로 참조로서 포함한다. 본 발명에 따른 활성 성분 제제와 함께 사용하기에 적합한 다른 투약 형태는 예를 들어 미국 특허 번호 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 및 5,837,284에서 설명된 것들로서, 이들 모두가 명시적으로 참조로서 포함한다. 특정 실시예에 따르면, 조절 방출 투약 형태는 최소한 두 그룹의 입자들을 포함하는 매동성 방출 고형 구강 투약 형태이다. 이때, 각 그룹은 본 명세서에 설명된 본 발명에 따른 활성 성분을 포함한다. 제1 입자 그룹은 섭취 직후에 본 발명에 따른 활성 성분을 실질적으로 즉시 방출한다. 제1 입자 그룹은 코팅되지 않거나 코팅 및/또는 밀봉제를 포함할 수 있다. 제2 입자 그룹은 코팅된 입자들을 포함하며, 이 입자들은 제제 내 본 발명에 따른 활성 성분 총량 중 약 2% 내지 약 75%, 선호적으로는 약 2.5% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 70%의 비율로 하나 이상의 결합제와 혼합된다.
제어, 지연 또는 연장 방출을 위한 코팅은 약물에 직접 적용되거나 약물을 포함하는 코어에 적용될 수 있다. 코팅은 복약 후 약 2시간 내지 7시간의 지연을 제공하기에 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적절한 코팅에는 다양한 pH-민감성 코팅(소화성 코팅)들이 포함될 수 있다. 이러한 코팅에는 아크릴 수지(예: Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5, Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D®)가 단독으로 사용되거나 셀룰로오스 유도체(예: 에틸셀룰로오스)와 혼합되어 사용될 수 있으며, 또는 활성 성분의 차별적 방출을 위한 다양한 두께의 비소화성 코팅도 포함될 수 있다. 이러한 코팅은 본 발명에 따른 활성 성분을 포함하는 제제의 약물 방출을 다양하게 조절할 수 있다.
본 발명에서 설명된 활성 성분을 사용하는 데 적합한 다른 많은 유형의 제어/지연/연장 방출 시스템이 본 기술 분야의 일반적인 기술을 가진 이들에게 알려져 있다. 이러한 전달 시스템에는 폴리락틱 및 폴리글리콜산, 폴리안하이드라이드, 폴리카프로락톤, 셀룰로오스 유도체(예: 에틸셀룰로오스) 등의 폴리머 기반 시스템, 립리드(지방질) 기반의 비폴리머 시스템(예: 스테롤, 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스테르 및 지방산 또는 중성 지방과 같은 모노-, 디-, 트리글리세리드), 하이드로젤 방출 시스템, 실라스틱 시스템, 펩티드 기반 시스템, 왁스 코팅, 생분해성 복약 형태, 전통적인 바인더를 사용한 압축 정제 등을 포함한다.
예를 들어, Liberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms", 2판, 제1권, pp. 209-214 (1990); Singh et al., "Encyclopedia Pharmaceutical Technology", 2판, pp. 751-753 (2002); 미국 특허 번호 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 및 6,932,983, 각각이 특별히 참조로 포함된다.
특정 실시 예에서, 제어 방출 시스템은 약물을 매트릭스에 통합된 제어/지연/연장 방출 재료를 포함할 수 있으며, 다른 조성물에서는 제어 방출 재료가 약물을 포함하는 코어에 적용될 수 있습니다. 특정 실시예에 따르면, 한 약물은 코어에 통합되고 다른 약물은 코팅에 통합될 수 있다. 일부 실시예에 따르면 셀락, 아크릴 폴리머, 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 아세테이트 플탈레이트 등과 같은 재료가 사용될 수 있으며, 다른 실시예에 따르면 Eudragit® 시리즈 E, L, RL, RS, NE, L, L300, S, 100-55, 셀룰로오스 아세테이트 플탈레이트, Aquateric, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 플탈레이트, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 서커시네이트, 폴리비닐 아세테이트 플탈레이트 및 Cotteric과 같은 재료가 사용될 수 있다. 제어/지연/연장 방출 시스템은 수분에 의해 팽창하고 확장되어 활성 성분을 천천히 방출하는 수분 흡수성 폴리머를 사용할 수도 있다. 이러한 폴리머에는 폴리에틸렌 옥사이드, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로파일 셀룰로오스, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 등을 포함할 수 있다.
아크릴 폴리머(특히 생물학적 체액에서의 용해성)의 성능은 치환의 정도와 유형에 따라 다를 수 있다. 매트릭스 제제나 코팅에 사용될 수 있는 적절한 아크릴 폴리머 예시에는 메타크릴산 공중합체 및 암모니아 메타크릴레이트 공중합체가 있다. Eudragit 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (Rohm Pharma)는 유기 용매에 용해된 형태, 수성 분산체 또는 건조한 분말로 사용 가능하다. Eudragit 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서 불용성이지만 투과성이 있어 주로 대장 타겟팅에 사용된다. Eudragit 시리즈 E는 위에서 용해된다. Eudragit 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이며 장에서 용해되고, Opadry Enteric또한 위에서 불용성이며 장에서 용해된다.
매트릭스 제제나 코팅에 사용될 수 있는 적절한 셀룰로오스 유도체의 예시에는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스의 부분 아세테이트 에스테르와 프탈산 무수물의 반응 혼합물이 있으며, 성능은 치환의 정도와 유형에 따라 다를 수 있다. 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP)는 pH > 6인 경우 용해된다. Aquateric (FMC)은 수성 기반 시스템으로 1 μm 미만의 입자를 가진 분무 건조한 CAP 슈도라텍스이다. 수성에 포함될 수 있는 다른 구성 요소로는 플루로닉, 트윈스, 아세틸화된 모노글리세라이드가 있다. 적합한 셀룰로오스 유도체로는 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(Eastman), 메틸셀룰로오스(Pharmacoat, Methocel), 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 서커시네이트(HPMCS), 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 서커시네이트(AQOAT(Shin Etsu)) 등이 있다. 이러한 폴리머들은 입자 또는 수용성 분산을 위한 미세 분말로 제공된다. 적합한 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 아세테이트 서커시네이트의 등급에는 pH 5에서 용해되는 AS-LG(LF) 및 pH 5.5에서 용해되는 AS-MG(MF), 더 높은 pH에서 용해되는 AS-HG(HF) 등을 포함할 수 있다. 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스와 같은 다른 적합한 셀룰로오스 유도체도 포함한다.
일부 실시예에 따르면, 코팅에는 가소제와 색소, 활석, 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 코팅 부형제가 포함될 수 있다. 적절한 가소제로는 시트로플렉스 2(Citroflex 2)의 트리에틸 시트레이트, 글리세릴 트라이아세테이트인 트라이아세틴, 시트로플렉 A2(Citroflec A2)의 아세틸 트리에틸 시트레이트, Carbowax 400(폴리에틸렌 글리콜 400), 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 글리세롤, 지방산 에스테르, 프로파일렌 글리콜 및 디부틸 프탈레이트가 있다. 특히 음이온성 카르복실산 아크릴 폴리머는 일반적으로 디부틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트 및 트라이아세틴과 같은 가소제가 10-25% 무게로 포함한다. 스프레이 또는 팬 코팅과 같은 전통적인 코팅 기법이 코팅 적용에 사용된다. 코팅 두께는 경구 투약 형태가 장 내에서 원하는 국소 전달 지점에 도달할 때까지 완전히 유지되도록 충분해야 한다.
연장 방출 다층 매트릭스 정제는 그룹 1의 약물과 그룹 2의 약물을 고정 용량 조합으로 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 제제는 하나 이상의 약물을 수성 또는 소수성 폴리머 매트릭스 내에 포함할 수 있다. 예를 들어, 수성 폴리머는 과란 검, 하이드록시프로파일메틸셀룰로오스 및 잔탄 검을 매트릭스 형성제로 포함할 수 있다. 윤활된 제제는 습식 성형 방법으로 압축될 수 있다.
다층 정제 전달 (예: GeoMatrix™ 기술에서 사용되는 것과 같은)은 활성 성분이 포함된 수성 매트릭스 코어와 하나 또는 두 개의 불투과성 또는 반투과성 고분자 코팅으로 구성된다. 이 기술은 코어의 수화/팽창 속도를 제어하고 약물 방출을 위한 표면적을 줄인다. 이러한 부분 코팅은 약물 용출 속도를 줄이고 시간에 따른 일반적인 용출 속도를 일정한 방출로 전환한다. 이 기술을 통해 특정 약물의 제어 방출 수준을 맞춤화할 수 있으며, 단일 정제에서 두 가지 다른 약물을 서로 다른 속도로 동시에 방출할 수 있다. 다른 속도의 팽창, 젤화 및 침식을 가진 층의 조합은 체내에서의 약물 방출 속도제어(release rate)에 사용된다. 다층 정제의 부분 코팅으로 인한 노출은 방출 및 침식 속도에 영향을 미칠 수 있으므로, 장벽층이 분리되면 위장액에 모든 면이 노출되는 다층 정제의 변형이 고려될 수 있다.
빠른 방출과 수정/연장 방출을 결합한 두 가지 다른 약물 또는 단일 투약 형태에서, 동일한 약물의 이중 방출 속도제어(release rate)를 포함하는 다층 정제는 수성 및 소수성 폴리머 매트릭스를 사용하여 제조할 수 있다.
이중 방출 반복 작용 다층 정제는 위에서 빠르게 분해되는 매트릭스의 초기 용량을 포함하는 외부 압축 층과, 위액에서 불용성이면서 장 환경에서 효율적으로 방출되는 성분으로 제조된 내부 코어 층으로 구성된 정제로 제조될 수 있다.
일부 실시예에 따르면, 투약 형태는 고체 경구-즉각 방출 투약 형태로서, 투여 후 2시간 이내에 본 발명의 활성 성분 입자의 80% 이상이 방출된다. 다른 실시예에 따르면 (예: 고체 경구) 투약 형태가 제어 방출 또는 맥동 방출 투약 형태를 제공한다. 이러한 경우에는 투약 형태에서 투여 후 약 2시간 이내에 활성 성분의 30~60%가 방출되며, 투여 후 약 7시간 이내에 활성 성분의 약 90%가 방출될 수 있다. 또 다른 실시예에 따르면 투약 형태가 즉각 방출 형태의 최소 하나의 활성 성분과 지연 방출 형태 또는 지속 방출 형태의 최소 하나의 활성 성분을 포함한다. 또 다른 실시예에 따르면, 투약 형태는 서로 다른 속도로 방출되는 최소 두 가지 활성 성분을 포함하며, 이는 체외 용출 시험 또는 경구 투여를 통해 결정된다.
위에서 논의된 다양한 방출 투약 제형 및 분야 전문가에게 알려진 다른 제형들은 그들의 붕괴 프로파일에 의해 특징지어질 수 있다. 프로파일은 선택된 테스트 조건에 의해 특징지어진다. 따라서 붕괴 프로파일은 사전에 선택된 장치 유형, 샤프트 속도, 온도, 용량 및 분산 매체의 pH에 따라 생성될 수 있다. 여러 가지 붕괴 프로파일을 얻을 수 있다. 예를 들어, 제1 붕괴 프로파일은 위와 유사한 pH 수준(약 pH 1.2)에서 측정할 수 있고, 제2 붕괴 프로파일은 장의 한 지점 또는 장의 여러 지점에 해당하는 여러 pH 수준(약 6.0에서 약 7.5, 보다 구체적으로는 약 6.5에서 7.0)에서 측정할 수 있다. 또 다른 붕괴 프로파일은 증류수를 사용하여 측정할 수 있다. 제형의 방출은 최대 혈중농도(Cmax), 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax), AUC(0-τ)와 같은 약동학적 매개변수에 의해서도 특징지어질 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 고정 용량 조합의 발명에 포함된 하나 이상의 약물의 제어, 지연 또는 연장 방출은 이전에 논의된 코팅 재료 중 특정되는 것을 포함하는 비율 제한 막의 재료로 구성된 캡슐의 쉘 형태일 수 있으며, 본 발명의 활성 성분 입자로 채워진다. 이 구성의 특정 장점은 캡슐이 본 발명의 활성 성분 입자와 독립적으로 제조될 수 있다는 것이다. 따라서 약물에 부정적인 영향을 줄 수 있는 공정 조건을 사용하여 캡슐을 제조할 수 있다. 대안으로, 제형은 열 성형 공정으로 만들어진 다공성 또는 pH-민감성 폴리머로 만든 캡슐 쉘을 포함할 수 있다. 또 다른 대안은 비대칭 막 형태의 캡슐 쉘이다. 즉, 한쪽 표면에 얇은 표피가 있고 그 두께의 대부분이 고도로 투과성이 있는 다공성 물질로 구성된 막이다. 비대칭 막 캡슐은 용매 교환 상 역전에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 캡슐 모양의 몰드에 코팅된 폴리머 용액이 용매를 혼합 가능한 비용매와 교환하여 상 분리를 유도한다. 다른 실시예에 따르면, 본 발명의 활성 성분 입자를 분무하여 캡슐에 채운다. 본 발명의 활성 성분 입자의 분무 층화를 위한 제조 과정의 예는 유동층 분무 과정이다. 본 발명의 활성 성분 입자 서스펜션 또는 본 발명의 활성 성분 입자 복합 서스펜션은 설탕 또는 미세결정셀룰로오스(MCC) 비드(20-35 mesh)에 워스터 컬럼 인서트(Wurster column insert)를 사용하여 50°C에서 60°C의 입구 온도와 30°C에서 50°C의 공기 온도로 분무된다. 본 발명의 활성 성분을 45-80 중량% 함유한 15-20 중량% 총 고형물 함량의 서스펜션과 하이드록시메틸프로파일셀룰로오스 10-25 중량%, SLS 0.25-2 중량%, 설탕 10-18 중량%, 시메티콘 에멀전 0.01-0.3 중량% (30% 에멀전) 및 NaCl 0.3-10%가 서스펜션 총 고형물 무게에 기반하여 비드에 하부 분무로 분사된다. 이때 1.2mm 노즐을 사용하여 10 mL/분 및 1.5 바의 압력에서 층화가 비드 초기 무게 대비 400-700%의 중량%에 도달할 때까지 분무한다. 결과적으로 얻어진 본 발명의 활성 성분 입자 또는 본 발명의 활성 성분 입자 복합 입자는 총 입자 무게에 기반하여 약 30-70 중량%의 본 발명의 활성 성분을 함유한다. 한 실시예에 따르면, 캡슐은 0호 소프트 젤라틴 캡슐이다. 한 실시예에 따르면, 캡슐은 팽창 플러그 장치이다. 또 다른 실시예에 따르면, 팽창 플러그 장치는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 공중합체로 추가 코팅된다. 일부 실시예에 따르면, 캡슐은 본 발명의 활성 성분을 최소 100mg(또는 최소 300mg 또는 최소 400mg) 함유하고 총 무게는 800mg 미만(또는 700mg 미만)이다. 캡슐은 예를 들어 분무 층화된 비드와 같이 본 발명의 활성 성분을 포함하는 다수의 비드를 포함할 수 있다. 일부 실시예에 따르면, 비드는 본 발명의 활성 성분을 중량으로 12-25% 함유한다. 일부 실시예에 따르면, 일부 또는 모든 본 발명의 활성 성분을 포함하는 비드는 총 비드 무게의 6-15% (또는 8-12%)를 차지하는 코팅으로 코팅된다. 최적화 작업은 일반적으로 낮은 부하 수준을 포함하며, 비드는 완성된 비드 무게의 30-60%를 구성한다. 캡슐은 본 발명의 활성 성분을 포함하는 입자로 구성된 성형 조성물을 포함할 수 있다.
캡슐은 본 발명의 활성 성분 구강 투약 형태의 맥동 방출을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 다음을 포함할 수 있다: (a) 환자에게 투약 형태를 구강 투여한 후 즉시 방출되는 본 발명의 제1 활성 성분 용량을 포함하는 제1용량 단위, (b) 투약 형태를 환자에게 투여한 후 약 3-7시간내에 방출되는 본 발명의 제2 활성 성분 용량을 포함하는 제2용량 단위. 맥동 방출 캡슐에 포함된 비드의 경우, 비드는 전체 비드 무게의 6-15% (또는 8-12%)를 차지하는 코팅을 포함할 수 있다. 일부 실시예에 따르면, 이 코팅은 pH 1-2에서 불용성이며 pH 5.5 이상에서 용해되는 코팅이다. 특정 실시예에 따르면, 제제는 적어도 두 가지 활성 성분 (예를 들어, 그룹 1의 한 약물과 그룹 2의 한 약물)을 포함하는 맥동 방출 캡슐을 포함할 수 있다. 이 맥동 방출 캡슐은 즉시 방출되는 일부 비드와 코팅을 사용하여 개조된 방출을 위해 제조된 다른 비드를 포함하는 다수의 비드를 포함할 수 있으며, 이는 일반적으로 투여 후 약 3-10시간 후에 방출된다. 다른 실시예에 따르면, 맥동 방출 캡슐은 개조된 방출을 위해 제조된 다수의 비드와 즉시 방출을 위한 본 발명의 활성 성분 분말을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 활성 성분을 스프레이로 분무하여 제조된 활성 성분 분말을 사용할 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명의 활성 성분 입자의 방출은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트를 사용한 장용 코팅 또는 메타아크릴산 및 메틸메타아크릴레이트 공중합체를 포함하는 지속 방출 코팅과 같은 수정된 방출 코팅으로 변경될 수 있다. 일실시예에 따르면, 장용 코팅은 예를 들어 분무층 입자의 무게에 대해 약 0.5에서 약 15wt%, 보다 구체적으로는 약 8에서 약 12wt%의 양으로 존재할 수 있다. 일실시예에 따르면, 지연 및/또는 지속 방출 코팅으로 코팅된 분무층 입자는 장용 코팅 및 즉시 방출 본 발명의 활성 성분 비드가 채워진 수정된 방출 캡슐에 채워질 수 있다. 추가적인 적합한 부형제들도 캡슐 안의 코팅된 입자들과 함께 채워질 수 있다. 코팅되지 않은 입자들은 투여 시 본 발명의 활성 성분을 즉시 방출하는 반면, 코팅된 입자들은 이 입자들이 장에 도달할 때까지 본 발명의 활성 성분을 방출하지 않는다. 코팅되지 않은 입자와 코팅된 입자 간의 비율을 조절함으로써 바람직한 맥동 방출 프로파일을 얻을 수 있다. 일부 실시예에 따르면, 코팅되지 않은 입자와 코팅된 입자 간의 비율은 예를 들어 20/80, 또는 30/70, 또는 40/60, 또는 50/50, w/w로 바람직한 방출을 얻기 위해 설정될 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명의 고정된 복합제 형태에 포함된 약물들은 캡슐 내에 포함된 비드 형태로 존재할 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 일부 비드들은 하나 또는 두 약물을 즉시 방출할 수 있고, 다른 비드들은 시간이 지난 후나 지연된 방출로 하나 또는 두 약물을 확장된 기간 동안 방출할 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명의 활성 성분 입자들을 일반적으로 사용되는 약학적 부형제와 함께 압축하여 정제로 제조할 수 있다. 장용 코팅 정제를 만드는 데 사용되는 적절한 코팅 장치로는 예를 들어 Wurster 컬럼을 사용하는 유동층 코팅, 코팅 팬이나 회전 코터에서 분말 층을 쌓기, 이중 압축 기법을 사용한 건식 코팅, 필름 코팅 기술을 사용한 정제 코팅 등이 있다. 예를 들어, U.S. Pat. No. 5,322,655, Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook: Chapter 90 "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", 1990을 참조할 수 있다. 특정 실시예에 따르면, 위에서 설명한 본 발명의 활성 성분 입자들을 분말 층으로 압축하여 정제의 형태로 만들 수 있으며, 이 정제는 구강 투여 후 약 30분 미만, 35분 미만, 40분 미만, 45분 미만, 50분 미만, 55분 미만, 또는 60분 미만 내에 본질적으로 붕괴되어 활성 성분을 위장관액에 방출하는 약학적 조성물을 제공한다. 다른 실시예에 따르면, 위에서 설명한 장용 코팅을 가진 본 발명의 활성 성분 입자들을 부형제와 함께 압축하여 정제로 만들 수 있다. 일실시예에 따르면, 정제 내의 장용 코팅 입자들은 예를 들어 15wt% 미만은 위장에서 방출하지 않지만, 대부분의 활성 성분들을 (장용 또는 지속 방출 코팅으로), 예를 들어 80wt% 이상을 장에서 방출한다.
특정 실시 예에서, 본 발명의 활성 성분들을 포함하는 맥동 방출 제형은 제1 복약 단위와 제2 복약 단위를 포함한다. 제1 복약 단위는 본 발명의 활성 성분들로 만들어진 제형으로 구성되어 있으며, 이 제형은 분무 건조 혹은 분무 성형 절차를 통해 만들어진 입자를 포함하고 있다. 이 입자들은 본 발명의 활성 성분 복합체로 만들어진 제형에도 포함될 수 있으며, 이 경우에도 분무 건조 혹은 분무 성형 절차를 통해 만들어진 입자들이며, 장용(enteric)이나 지속 방출 코팅(sustained-release)이 없다. 제2 복약 단위는 본 발명의 활성 성분 입자들이나 본 발명의 활성 성분 복합체 입자들을 분무 층으로 포함하며, 이 입자들은 장용이나 지속 방출 코팅을 가지고 있다. 한 실시 예에서, 제1 복약 단위와 제2복약 단위는 습식 혹은 건식으로 혼합되어 압축됨으로써 맥동 방출 정제를 만들기 위해 질량으로 압축된다.
특정 실시예에 따르면 결합제, 윤활제, 분해제가 분무 층화되어 활성 성분과 혼합(젖은 또는 건조한 상태로)되어 압축 가능한 혼합물을 만든다. 제1 및 제2 복약 단위는 각각 별도로 압축되고 나서 이중층 정제로 함께 압축된다. 또 다른 실시예에 따르면, 제1 복약 단위는 오버코팅 형태로 제2 복약 단위를 완전히 덮는다.
특정 실시예에 따르면, 발명의 구성요소들(활성 성분 포함 또는 미포함)은 습식으로 성형된다. 타블렛 제조의 습식 성형(granulation) 과정에는 성분의 분쇄 및 체질, 분말 혼합, 습식 압축, 건조 및 최종 분쇄를 포함한다. 다양한 실시예에 따르면, 활성 성분 조성물은 다른 약학적 조성물의 부형제들과 습식 압축된 후에 추가된다. 대안적으로, 성분들은 건식 압축을 통해 처리될 수도 있으며, 이는 보통 중형 회전식 타블렛 프레스에서 분말 혼합물을 거친 타블렛 또는 "슬러그"로 압축하는 것을 포함한다. 이 슬러그는 오실레이션 그래뉼레이터(oscillation granulator)를 통과하는 것과 같은 분쇄 작업을 통해 입자들로 분쇄된다. 개별 단계에는 분말의 혼합, 압축(슬러깅) 및 분쇄(슬러그 감소 또는 압축)를 포함하며, 이 과정의 어떤 단계에도 습식 바인더나 수분은 포함되지 않는다. 일부 실시예에 따르면, 본 발명의 활성 성분 제제는 다른 약학적 조성물의 부형제들과 건식 압축된다. 다른 실시예에 따르면, 활성 성분 제제는 다른 약학적 조성물의 부형제들과 건식 압축된 후에 추가된다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명의 제제는 고체 분산체이다. 이러한 고체 분산체를 제조하는 방법은 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 각각 미국 특허 번호 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269 및 미국 공개 출원 2004/0013734가 특히 참조로 통합된다. 일부 실시예에 따르면, 발명의 고체 분산체는 비정질(amorphous) 및 비비정질(non-amorphous)의 활성 성분을 모두 포함하며, 기존의 활성 성분 제제에 비해 생체 이용률이 향상될 수 있다. 또 다른 실시예에 따르면 본 발명의 제제는 고체 용액이다. 고체 용액은 활성 성분과 다른 부형제들과 함께 물질을 혼합하여 가열함으로써 약물이 용해되고, 조성물을 냉각하는 것으로 고체 혼합물을 제공한다. 이 혼합물은 추가적으로 제형화되거나 직접 캡슐에 추가되거나 정제(tablet)로 압축될 수 있다.
본 명세서에 공개된 조합 요법을 통해 제조된 약제는 결합된 복약 형태나 본질적으로 동시에 투여되는 별도의 복약 형태일 수 있다. 조합 요법을 구성하는 약제는 순차적으로 투여될 수도 있으며, 어느 치료제든지 두 단계로 투여되는 처방에 따라 투여될 수 있다.
Covid-19
다양한 보고에 따르면, COVID-19 환자의 상당한 비율이 두통, 메스꺼움, 구토뿐만 아니라 미각과 후각의 상실, 드물게는 뇌염과 같은 신경학적 증상을 보인다고 알려져 있다(Li, 2020, Yeager 2020, Filatov, 2020). 이러한 신경학적 증상은 바이러스가 중앙신경계에도 침입할 수 있음을 나타낸다고 여겨지며, 이전에 SARS-CoV나 MERS에 대해 보고된 바와 같다. 바이러스가 중앙신경계로 들어가는 경로는 알려지지 않았으나, 바이러스가 먼저 말초 신경 말단을 침범하고, 그 후 교차 시냅스 전달을 통해 중앙신경계로 접근할 수 있다는 근거가 점차 늘고 있다(Li 2012, 2013).
코로나바이러스, 예를 들어 COVID-19에 의해 야기된 결과적인 신경 손상은 두 가지 방식으로 폐 손상을 악화시킬 수 있는 가능성이 있다. 첫째, 일부 코로나바이러스는 뇌간의 연수 심폐 중추로 퍼져, 호흡 기능의 조절에 영향을 줄 수 있는 손상을 유발하는 것으로 입증되었다. 둘째, 우리는 바이러스가 혈액 순환으로 사이토카인(cytokine) 및 기타 독소를 방출하여 폐에 침착하고, COVID-19 환자들이 종종 사망하는 급성 호흡 스트레스 증후군(ARDS)을 유발한다고 믿고있다.
외상성 뇌 손상(TBI)을 겪은 환자의 큰 비율(20-30%)중 ARDS가 발생하는 것으로 제안된 유사 메커니즘이 있다. 여기서 혈뇌 장벽(BBB)의 손상은 과도하게 활성화되거나 손상된 미세아교세포, 별세포, 신경세포에서 방출된 다양한 요인들, 사이토카인(cytokine) 및 독소를 포함한 급성 방출로 이어진다(Hu, 2017, Puntambekar, 2018). 뇌는 또한 코로나바이러스 감염에 대한 복잡한 면역 조직 반응을 조정한다(Bergman, 2006). 최근 보고에 따르면 특히 미세아교세포가 코로나바이러스 유발 뇌염에 대한 보호에 필수적인 것으로 밝혀졌다(Wheeler, 2018).
실시예 1
기기 및 실험 세부정보
X-선 분말 회절 분석기 (X-Ray Powder Diffractometer, XRPD)
X-선 분말 회절 분석은 40 kV 및 40 mA에서 작동되는 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)가 장착된 BRUKER D8 ADVANCE를 사용하여 수행된다. 이 기기는 Bragg-Brentano 기하학 구성으로, 90-position AUTO-CHANGER와 실리콘 스트립 검출기(SSD160-2)가 장착되어 있다. 연속 PSD(위치 민감형 장치) 빠른 스캔이 4도 내지 40도 범위에서 약 32분 동안 수행된다(0.5초/0.01° 단계). 시료는 평평한 표면에 부드럽게 분포시켜 광택이 나는 제로-백그라운드 실리콘 웨이퍼 위에 놓인 후 평판 표본을 사용하여 분석된다.
시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimeter, DSC)
DSC(차동 주사 열량측정) 실험은 TA Instruments의 DSC 2500 장비에서 자동 샘플러 및 RCS90과 함께 수행된다. 일반적으로, Tzero 밀폐 알루미늄 팬에 1-3 mg의 시료를 놓고, T4P 모드에서 TGA로 결정된 분해 시작점 근처까지 -80°C 또는 주변 온도에서 10°C/분의 램프 비율로 가열한다. 이때, 실험 중 시료 상에 건조 질소가 50mL/min으로 유입되도록 유지하며, 장비 제어 및 데이터 분석은 TRIOS 소프트웨어를 사용하여 운영된다.
열중량 분석기(Thermogravimetric Analyzer, TGA)
TGA(열중량 분석) 데이터는 자동 샘플러가 장착된 TA Instruments의 Discovery TGA 장비를 사용하여 수집된다. 일반적으로 2-5 mg의 시료를 미리 무게가 측정된 Tzero 알루미늄 팬에 넣는다. 이 팬은 분석을 위해 샘플 로딩 전에 자동으로 뚫리는 밀폐 팬이거나 열린 팬일 수 있다. 주변 온도에서 375°C까지 분당 10°C의 램프 비율과 25mL/min의 질소 퍼지를 사용하며, 장비 제어 및 데이터 분석은 TRIOS 소프트웨어를 사용하여 운영된다.
동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption, DVS)
샘플은 TA Instruments의 Q5000SA 중량수분 흡착 분석기를 사용하여 분석된다. 상대 습도(RH)는 25°C(± 0.5%°C)에서 5-95% (± 1% RH) 사이에서 10% RH 간격으로 조절된다. 시료의 질량은 RH와 시간에 따라 지속적으로 모니터링되고 기록되며, 질량 평형 기준은 5분 동안 질량 변화 < 0.0100%로 설정되어 있으며, 각 단계당 시간 제한은 720분이다. 또한, 습도는 건조 및 습한 질소 스트림을 혼합하여 총 유량 200mL/분으로 제어되며, 장비 제어 및 데이터 분석은 각각 Advantage for Q Series 및 Universal Analysis 소프트웨어를 사용하여 운영된다.
편광 광학현미경(Polarized Light Optical Microscope, PLM)
샘플은 Nikon Eclipse LV100N POL 편광 현미경과 FLIR Grasshopper3, 3.2 MP, 121 FPS 컬러 디지털 카메라가 장착된 장비를 사용하여 분석된다.
핵자기공명 분광기(Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy, NMR)
1H-NMR 데이터는 상온에서 Bruker 400 MHz 분광기를 사용하여 얻어지며, 화학적 이동은 ppm 단위로 측정된다.
산해리상수 지수(pKa)
pKa 값은 ACD/pKa (Classic, GALAS), 버전 2019.2.1, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canada, www.acdlabs.com을 사용하여 계산된다.
실시예 2
CSP-1103
CSP-1103의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)는 전형적인 결정상의 패턴을 나타내며, 이를 도면 1A에 나타내었다.
CSP-1103의 DSC 분석 결과에 따르면, 단일 흡열 반응을 보였으며 시작 온도가 200.2°C, 최대 피크 온도가 201.0°C였으며, ΔH는 123.1 J/g으로 나타났고, 이후 분해가 시작되었다. TGA에 따르면 분해는 200°C 이후부터 시작되는 것으로 보였다. 상온에서 195.0°C까지의 질량 손실은 0.6%였으며, 208.0°C까지의 총 손실은 0.9%였다.
CSP-1103의 5-95% RH, 25 °C 조건에 대한 DVS 흡착 및 탈착 결과를 표 1에 나타내었다.
(표 1)
CSP-1103에 대한 평균적인 물의 흡착 또는 탈착량은 5-95% RH에서 1.1 ± 0.0%였다. 따라서 CSP-1103는 95% RH에서 약흡습성(<2% 및 ≥0.2%, Ph. Eur. 9.0)으로 간주되어야 한다. CSP-1103의 물에 대한 노출 전과 후의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 결과는 서로 유사하며, 고체 형태의 변화는 없었다.
CSP-1103에 대한 광학현미경 사진은 PLM으로 촬영되었으며, 목적 렌즈의 배율에 따라 보정되었다. 입자들은 이중 굴절을 나타내며 이는 재료가 결정상임을 시사한다. 또한, 낮은 배율에서 입자들은 불규칙한 형태의 기본 입자들로 구성된 집합체(혼합되어 결합된 입자들)로 보이며, 크기는 <2-25 μm에서 <2-25 μm 범위였으며, 이를 도면 1B-1E에 나타내었다.
CSP-1103의 카르복실산기에 대해 계산된 pKa 값은 4.1 ± 0.4이였다.
CSP-1103의 1H-NMR에서 DMSO-d6에서 세 개의 구별되는 화학 이동 영역이 나타났다: (1) 산성 프로톤 δ12.5 ppm, (2) 방향족 프로톤 δ7.2-7.8 ppm 사이, (3) 사이클로프로파일 프로톤으로 하나는 δ1.2 ppm에 두 개의 프로톤이 있고, 다른 하나는 1.4-1.5 ppm 사이에 두 개의 프로톤이 있으며 두 그룹 모두 두 개의 프로톤을 통합한 형태.
산성 프로톤, δ7.8에서의 방향족 프로톤(단일체), δ7.7에서의 방향족 프로톤(이중체), 또는 사이클로프로필 프로톤 중 어느 것이든 공정 결정자와의 비율을 결정하기 위해 CSP를 통합하는 데 사용될 수 있으며, 이를 통해 공결정에서의 화학양론적 비율을 확인할 수 있다.
실시예 3
공결정화 과정에서 CSP-1103및 다양한 공형성제(coformer)에 대한 함께 용매 보조 분쇄(SAG) 기술 및 슬러리/용해(S/S) 기술에 대해 조사하였다.
일반적으로 안전하다고 인식되는(GRAS) 공형성제(coformer)들과/또는 약제 제품에 대한 승인된 비활성 성분으로 확인된 공형성제(coformer)들이 조사되었다. 공형성제(coformer)들에 대한 관련 정보는 표 2에 나타내었다.
(표 2)
1) 이들은 FDA 웹사이트의 '일반적으로 안전한 물질(GRAS) - SCOGS 데이터베이스'에서 찾을 수 있다: https://www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database.
2) 또한, 승인된 의약품에 대한 비활성 성분 검색은 다음 링크에서 가능하다: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm.
공형성제(coformer)들의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD))은 모두 일반적인 결정상의 패턴을 나타냈으며, 이는 공결정화 스크린의 참조점으로 사용되었다. 공형성제(coformer)에 대한 추가적인 특성 평가가 필요한 경우, 필요에 따라 수행되었다.
공형성제(coformer)의 용해도 평가는 다음을 통해 수행되었다. 다음과 같이 용매 분류를 대표하는 이하의 용매들이 선택되었으며, 이는 일반적인 제조용 용매들을 대표하면서 용매-용매 상호 용해성이 좋다:
1. 무극성 용매: 아세톤, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴,
2. 수소 결합 공여자: 에탄올, 메탄올, 및
3. 전자쌍 공여자: MTBE를 디에틸 에테르 대신 사용.
약 0.1 mmol의 공형성제(coformer)는 1-dram 바이알에 담겨, 0.2 M 농도가 되도록 충분한 용매가 첨가되었다. 필요한 경우, 약 1분 동안 45°C에서 조심스럽게 가열하였다. 공형성제가 용해되지 않은 경우, 추가적인 용매가 0.1 M 또는 0.05 M 농도를 달성하도록 첨가되었으며, 필요한 경우 조심스러운 가열이 적용되었다. 65시간 후에 관찰하여, 공형성제가 용액 상태로 남아 있는지를 판단하였다. 다양한 용매에서의 공형성제의 정성적 용해성 결과를 표 3(A)-(F)에 나타내었다.
(표 3(A))
(표 3(B))
(표 3(C))
(표 3(D))
(표 3(E))
(표 3(F))
표3(A) 내지 3(F)에 대한 범례
CSP-1103의 용해도 평가는 다음과 같이 수행되었다. 약 0.05 mmol의 CSP-1103를 1-dram 바이알에 넣고, 0.2 M 농도가 되도록 충분한 양의 용매를 추가하였다. 필요한 경우, 45 °C에서 1분 동안 조심스럽게 가열하였으며, API가 용해되지 않았다면, 용매를 추가하여 0.1 M 또는 0.05 M 농도를 충족시키고, 필요한 경우 조심스럽게 가열하였다. 12시간 후, API가 용액 상태로 남아 있는지 확인하기 위해 관찰하였으며, CSP-1103의 다양한 용매에서의 정성적 용해도 결과를 표 4에 나타내었다.
(표 4)
공형성제와 CSP-1103의 수용성 평가는 다음과 같이 수행되었다. 1-dram 바이알에, 0.05 M의 농도가 되도록 충분한 양의 용매를 추가하고, 필요한 경우 45 °C에서 1분 동안 조심스럽게 가열하여 물질이 완전히 용해되는지를 확인하였다. 24시간 후, 물질이 용액 상태로 남아 있는지 관찰하였다. 공형성제들과 CSP-1103의 다양한 용매에서의 정성적 용해결과를 표 5에 나타내었다.
(표 5)
용매 보조 분쇄(Solvent-Assisted Grinding, SAG) 및 슬러리 공결정화(Slurry Cocrystallization, S/S)에 대한 실험이 수행되었다. 용해도 결과를 종합하여, 공형성제들과 CSP-1103 간 잠재적 공결정 형성을 탐색하기 위해 적절한 공형성제들과 용매들을 선정하였다. 이러한 탐색은 용매 보조 분쇄(SAG) 및 슬러리/용해화(S/S) 기술을 모두 사용하여 수행되었다. 모든 유기 용매들은 서로 혼용성이 있었으나, 물은 에틸 아세테이트 및 MTBE와는 혼용성이 없었다. 공형성제들과 CSP-1103의 다양한 용매에 대한 종합된 용해도 결과를 표 6에 나타내었다.
(표 6)
0.08 내지 0.11 mmol의 CSP-1103를 1-dram 바이알에 담은 후, 대략 0.09 내지 0.13 mmol의 공형성제를 담아 바이알에 옮겼다. 모든 경우에 대해 공형성제의 mmol 농도는 CSP-1103와 같거나 더 높았으나, 0.2 mmol을 넘지 않았다. 이 후, 바이알에 분쇄 매체와 50 μL의 용매를 넣고 혼합기에서 분쇄하였다.
혼합 후 일부 물질을 제거하여 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 플레이트에 놓고 분석하였다. 필요한 경우, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 플레이트의 건조된 물질을 사용하여 TGA와 DSC를 실행하였으며, 필요하지 않은 경우에는 건조된 물질을 바이알에 다시 넣어 슬러리/용해화 공결정화 실험을 수행하였다. SAG 실험에서 사용된 같은 용매 2mL를 바이알에 넣고 최대 15분 동안 45-75°C에서 가열하여 성분들을 용해시켰다. 모든 경우에 대해 용매는 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 분석 전에 완전히 증발할 때까지 남겨두었다. SAG 및 S/S 공결정화 탐사에 대한 종합된 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 결과를 표 7에 나타내었다.
(표 7)
공결정화 탐색 실험 결과를 바탕으로, 다음 공형성제들과 CSP-1103 사이에 공결정이 생성될 수 있을 것으로 결론을 내렸다:
1. 메탄올 또는 아세토나이트릴의 시트르산,
2. 에틸 아세테이트의 니코틴아마이드(니코틴아마이드),
3. 에틸 아세테이트의 사카린, 및
4. 에틸 아세테이트의 바닐린.
아세토나이트릴에서 생산된 아스코르브산 및 CSP-1103과 카페인 사이에도 공결정이 존재할 수 있는 일부 근거가 있다.
또한, CSP-1103 및 공형성제들에 대한 정성적 용매 용해도는 공결정화 탐색 실험 결과와 함께 표 8에 제시되어 있다. 표 8은 해당 성분 및 용매 조합으로 공결정이 형성될 가능성을 조사하기 위한 구성 요소들의 몰 농도를 나타낸다.
(표 8)
공형성제들은 대부분의 경우 CSP-1103보다 용해도가 높은 것으로 정성적 용해도 평가를 통해 밝혀졌으며, 용해도가 충분히 다르다면 해당 용매 시스템에서 공결정이 불균일하게 포화될 수 있다.
실시예 4
활성 성분(API)과 공형성제 간의 비율에 대한 연구가 수행되었다. 먼저 CSP-1103약 0.5 mmol이 1-dram 바이알에 담겼다. 그 후, 공형성제와 CSP의 비율에 따라 적절한 mmol의 공형성제가 측정되어 바이알에 넣어졌다. 이어서 용매가 바이알에 추가되고, 45-75°C의 온도에서 최대 60분 동안 가열 및 교반되었으며, 슬러리는 밤새 교반하면서 식혔다.
밤새 교반한 후, 최소한 슬러리의 일부가 제거되어 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 플레이트에 놓고, 분석을 위해 사용되었다. 필요한 경우, XRPD 플레이트의 건조된 물질은 TGA와 DSC를 수행하기 위해 사용되었고, 그렇지 않은 경우에는 건조된 물질을 다시 바이알에 첨가하였다.
그 다음, 추가 용매가 바이알에 추가되어 45-75°C의 온도에서 최대 60분간 가열 및 교반되었다. 그 후, 슬러리는 밤새 교반하면서 식혔다. X-선 분말 회절 패턴 (XRPD) 분석 이후, 모든 연구에 대해 다른 용매 추가 과정이 반복되었으나, VN(초기 연구)에 대해서는 반복되지 않았다.
(표 9)
X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 결과에 따르면, 슬러리 조사는 공결정을 생성하지 않았으며, CSP-1103과 공형성제의 혼합물만을 생성했다. 큰 부등호(">")는 CSP-1103(이타나프라세드)가 공형성제보다 양적으로 더 많다는 것을 나타낸다. 작은 부등호("<")는 CSP-1103(이타나프라세드)가 공형성제보다 양적으로 더 적다는 것을 의미하며, 어떤 경우에는 두 성분이 동일한 농도("
Figure pct00020
")로 나타났다.
실시예 5
포화된 공형성제 솔루션을 이용한 공결정 제조
여러 용매에 공형성제를 포화시킨 후, 알려진 양의 솔루션을 1-dram 바이알에 옮겼다. CSP-1103 약 0.01 mmol을 포화 솔루션을 함유한 1-dram 바이알에 담고, 45-75 °C에서 최대 60분간 부드럽게 저으면서 가열하였다. 이후, 바이알을 상온에서 천천히 증발시켜 결정상의 물질을 수확하였다.
결정상의 물질은 X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 플레이트에 놓고 분석을 진행했다. 필요한 경우, X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 플레이트에서 얻은 결정상의 물질을 TGA 및 DSC와 같은 물리화학적 기법을 이용해 분석했으며, 그렇지 않은 경우에는 물질을 다시 바이알에 넣었다.
포화된 공형성제 솔루션에 대한 실험적 세부 사항은 표 10에 나타내었다.
(표 10)
X-선 분말 회절 패턴(XRPD) 결과를 기반으로, R23809-012-005 (시트르산(CA)), R23809-012-001 (니코틴아마이드(NCT)), 및 R23809-013-002 (니코틴아마이드(NCT)) 실험은 공결정(제형) 형성 가능성을 나타내었다. 이 샘플들에 대해 추가적인 열적 및 NMR 특성 분석이 필요하다고 판단되었다. 따라서, 실험 결과에 따르면, R23809-012-005는 CSP와 CA의 단일 성분 혼합물로 확인되었으며, R23809-012-001은 거의 순수한 CSP와 NCT의 공결정, 즉 CSPNCT로 확인되었다. R23809-013-002는 NCT와 적은 양의 CSPNCT로 이루어진 두 성분의 혼합물로 확인되었다. R23809-012-001에서 CSP와 NCT 사이의 비율은 1.1 대 1.0이며, R23809-013-002에서는 1 대 4이었다.
실시예 6
이타나프라세드(CSP-1103)와 니코틴아마이드(NCT) 사이의 공결정화 시도가 진행되었다. 공형성제로 포화된 용매에서 공결정을 형성하는 시도를 통해 CSP-1103와 니코틴아마이드 사이의 공결정 CSPNCT가 수득되었다.
NCT의 결정형은 무색 판상이었고, CSP의 결정형은 무색 바늘 형태였다. 또한, CSPNCT 공결정의 결정 습성은 무색 바늘 모양으로 나타났으며, 이는 도 2에서 확인할 수 있다.
단일 결정 X-선 회절 실험 결과에 따르면, 공결정의 초분자 구조적 상호작용은 NCT의 피리딘기와 CSP의 카르복실산기 사이에서 발생하였다.
공결정의 두 구성요소에 대한 단위 격자와 대칭성은 다음의 단일 결정 회절을 통해 특징되었다:
· CSP-1103(300 °K): P2(1)/c (단사정계) a = 23.9851(4)Å, b = 7.36928(15) Å, c = 8.22003(15) Å, β = 95.0080(17)°.
· NCT (150 °K): P2(1)/c (단사정계) a = 3.877(4)Å, b = 15.60(1) Å, c = 9.375(6) Å, β =98.45(7)°.
CSPNCT 공결정의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)은 전형적인 결정상의 패턴을 나타내었으며, CSP와 NCT와는 구별되는 독특한 회절 패턴을 나타내었다. CSPNCT 공결정의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)은 도 3A에 나타내었으며, Cu 방사선 소스(λ = 1.54Å Ni 필터링)로 생성된 2θ 피크 목록은 다음과 같다.
Cu Kα λ = 1.54060
CSPNCT(이타나프라세드 및 니코틴아마이드의 공결정), CSP, 그리고 NCT 간의 비교는 도 3B에 나타내었다.CSPNCT의 광학 현미경 사진은 PLM으로 촬영되었으며, 목표 배율에 따라 보정되었다. 광학 현미경 사진들은 도 9A-9D에 나타내었다. 입자들은 이중굴절 현상을 보이는 것을 통해, 이 물질이 결정상임을 나타낸다. 또한, 입자들은 바늘처럼 생긴 섬유(4-8μm X >40μm)와 40μm보다 큰 결정의 집합체로 판단되었다.
실시예 7
CSPNCT의 단일 결정은 단일 결정 회절 분석을 통해 특정되었다.
CSPNCT에 적합한 단일 결정은 따로 분리하여 유리 섬유에 파라톤 오일로 고정되었고, Rigaku의 마이크로 포커스 회전 음극선 X-선 튜브(X-ray source) 및 하이브리드 픽셀 어레이 디텍터(HyPix)가 장착된 XtaLAB Synergy 회절계에서 분석되었다. 결정의 온도는 Oxford Cryosystems 저온 장치로 제어되었다. 또한, 데이터 축소는 CrysAlisPro 소프트웨어를 사용하여 다중 스캔 흡착 보정을 적용하여 수행되었으며, 구조는 Intrinsic Phasing 솔루션 방법을 사용한 ShelXT1 구조 솔루션 프로그램으로 해결되었고, 그래픽 인터페이스로 Olex22를 사용하였다. 모델은 ShelXL3를 사용하여 최소 제곱 근사법으로 정제되었다.
CSPNCT는 단위 세포에서 4 NCT와 4 CSP 공결정의 공결정화에 의해 형성됩니다(도 4 참조). CSP의 F-치환된 페닐 링의 방향에 대한 위치적 무질서가 결정학적으로 발견되었으며, 여기서 F-원자는 두 가지 다른 명확한 방향을 가리킨다. CSPNCT의 2배 크기의 초격자 형성이 약한 강도의 반사를 면밀히 조사한 후 관찰되었다. 초격자가 있는 경우와 없는 경우의 CSPNCT 구조는 동일하게 NCT와 CSP의 4개 분자가 공결정화된다. 100 °K에서 초격자의 결정학적 정제는 F-치환된 페닐 링의 두 방향 분포가 처음 250 °K에서의 그것과는 달리, 약 80:20%임을 보여주었다. 이는 부격자(초격자 고려 없음)에 대해 관찰된 잘못된 50:50%와 대비된다.
CSPNCT의 이론 단위 격자 크기는 250 °K에서 5.1288(2) x 12.1484(7) x 32.2055(16)Å이며, 각도는 각각 90.618(4)°, 91.393(4)°, 90.394(4)°이다. 상호 격자를 면밀히 조사한 결과, 2배의 초격자가 형성되면서 약한 강도의 반사가 나타났다. CSPNCT의 결정학적 데이터 요약은 다음과 같다:
삼사정계, 공간군 P-1(번호 2), a = 10.2281(4)Å, b = 13.0200(7)Å, c = 32.0677(18)Å, α = 89.774(4)°, β = 88.722(4)°, γ = 67.267(4)°, V = 3937.7(4)Å3, Z = 2, T = 100.00(10) ˚K, μ(Cu Kα) = 3.296 mm-1, Dcalc = 1.509 g/mm3, 총 17101 반사 측정(5.514°≤ 2θ ≤ 103.858°), 7845개의 특별한 반사(Rint = 0.0553, Rsigma = 0.1061)가 모든 계산에 사용되었다. 최종 R1은 0.0714 (I > 2σ(I))이고, wR2는 0.1842(I > 2σ(I))이다.
*: 이 초격자는 CSPNCT의 대량 속성에 크게 영향을 주지 않으며, 본래 목적을 위해 CSPNCT의 이론 분자량(447.02 g/mol)으로 설명할 수 있다.
CSPNCT의 정제 및 구조에 대한 자세한 결정학적 정보는 첨부된 표에 있다. 이 표들은 Olex2를 사용하여 2020.11.12 svn.r5f609507 버전의 OlexSys를 통해 작성되었다.
실시예 8
CSPNCT의 DSC는 114.0°C에서 시작되는 흡열반응을 나타내었으며, 최대피크는 116.7°C에서, ΔH는 60.5 J/g이며, 121.1°C에서 종결되었다. 이 반응에 이어서, 최대피크가 159.1°C에서 시작되고, 183.2°C에서 종결되는 더 넓은 흡열반응 피크가 나타났다. TGA에 의하면 135°C 부근에서 분해가 시작되는 것으로 보였다. 또한, 상온에서 105.0°C까지의 질량 손실은 0.3%이고, 122.0°C까지는 0.6%이고, 183.2°C까지는 7.2% (총 질량 손실)로 조사되었다.
CSPNCT(R23809-012-001)에 대한 완료된 DVS 실험 결과가 도 5 및 6에서 운동학적 및 등온 DVS 곡선에 대해 조사되었으며, 이에 대한 결과를 표 11에 나타내었다.
(표 11)
이 재료의 평균 흡수된 또는 탈착된 물의 양은 5-95% RH 사이에서 0.17 ± 0.00%였으며, 95% RH에서 비흡습성으로 간주된다. (<0.2%, Ph. Eur. 9.0).
노출 전과 노출 후 재료의 X-선 분말 회절 패턴 결과는 도 7에 나타내었으며 서로 비교할 수 있다. CSP, CSPNCT 및 NCT는 두 번의 DVS 흡착/탈착 사이클에 노출된 후에도 고체 상태 제형의 변화가 없었으며, 이러한 결론은 노출 후 재료의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)이 노출 전 재료의 X-선 분말 회절 패턴(XRPD)과 비교가 가능함에 따라 도출되었다.
표 12A, 12B, 12C는 각각 CSP, CSPNCT 및 NCT의 수증기 흡착 및 탈착에 대한 표 결과를 보여준다.
(표 12A)
(표 12B)
(표 12C)
도 8A, 8B, 8C는 각각 CSP, CSPNCT 및 NCT의 수증기 흡착 및 탈착에 대한 등온선을 나타낸다.
DVS 결과에 기반할 때, CSPNCT의 비흡습성은 CSP-1103 단독인 경우에 비해 뚜렷한 장점을 나타낸다.
실시예 9
CSP-1103 및 공형성제들에 대한 HPLC 분석법이 개발되었다.
그 방법에 대한 조건은 다음과 같다.
칼럼: Agilent Poroshell 120 EC?C18, 4.6 x 50 mm, 2.7 μm
이동상 A: 물 속의 0.05% TFA
이동상 B: ACN 속의 0.05% TFA
유속: 1.0 mL/분
프로필: 그라데이션 (아래 표 13A 참조)
칼럼 온도: 40°C
UV 탐지: 262 nm (대역폭 = 4 nm, 기준 = 끔)
220 nm (대역폭 = 4 nm, 기준 = 끔)
농도: 0.03 mg/L
시료 희석제: 50/50 (v/v) 물/ACN 속의 0.05% TFA
주입량: 2.0 μL
주사침 세척 모드: 바이알 린스
주사침 세척 용매: 희석제
실행 시간: 15분.
(표 13A)
예상되는 잔류시간은 표 13B에 나타내었다.
(표 13B)
글루타믹산은 검출되지 않았으며, 구연산은 주입 공극에서 매우 낮은 반응으로 용출되었다. 다른 모든 성분들은 262 nm에서 용이한 반응 수준으로 검출되었으나, 다음과 같이 두 쌍의 구별되지 않은 공형성제들이 존재했다: 니코틴아마이드와 아스코르브산, 및 페닐알라닌과 사카린.
CSP-1103에 대한 방법의 선형성은 3-300μg/mL 범위에서 입증되었으며, 공형성제의 혼합물은 4°C에서 보관 후 성분의 RT 마킹에 사용될 예정이다.
실시예 10
두 번째 세트의 공형성제들이 조사되었으며, 여기서는 산-산 호모신톤 초분자 구조적 상호작용에 중점을 두었으며, 이에 두 가지 스크린이 시도되었다: (1) 포화용액 공결정화 (2) 용매 보조 분쇄 공결정화. 이에 대한 결과는 표 14에 나타내었다.
(표 14)
위의 어떤 스크린에서도 새로운 공결정은 발견되지 않았다.
본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 자료는 참고 문헌으로 통합된다. 또한, 여기에서 인용된 참조 문헌은 청구된 공개 사항에 대한 선행 기술로 인정되지 않으며, 이에 관한 충돌이 있는 경우, 정의(definition)을 포함하는 본 명세서가 우선시된다.

Claims (15)

  1. 치료학적으로 유효한 양의 AICD억제제를 포함하는 약학적 제제로서,
    상기 AICD억제제는 공결정(co-crystal)의 형태로 존재하고, 상기 공결정은 AICD억제제의 분자들 및 공형성제(coformer)를 포함하는 결정격자로 구성되고, 상기 AICD억제제는 상기 결정격자 내에서 상기 공형성제와 비이온성으로 상호작용하고, 상기 AICD억제제는 카르복실산 모이어티를 포함하고, 상기 공형성제는 피리디닐 모이어티를 가진 비휘발성 헤테로사이클 유기화합물이고, 상기 AICD억제제와 상기 공형성제는 비이온성 및 비공유결합으로 연결되고, 상기 공형성제는 용매가 아닌 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 AICD억제제는 프라세드(praced)이고, 상기 공형성제는 니코틴아마이드(Nicotinamide), 피콜리나마이드(picolinamide), 아이소니코틴아마이드(isoNicotinamide), 아이소니코틴산(isonicotinic acid) 및 니코틴산(nicotinic acid)으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 하나인 약학적 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 프라세드(praced)는 이타나프라세드(itanapraced)이고,
    상기 공형성제는 니코틴아마이드(Nicotinamide)이고,
    상기 이타나프라세드(itanapraced)와 상기 니코틴아마이드의 몰비율은 0.8:1.2 내지 1.2:0.8이고,
    상기 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)의 조건으로부터 생성된 X-선 분말 회절패턴(XRPD)의 2θ가 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°의 ±0.2°범위 내에 포함되는 약학적 제제.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 공결정의 X-선 분말 회절패턴(XRPD)은 도 3A에 나타낸 X-선 분말 회절패턴(XRPD)과 실질적으로 동일한 약학적 제제.
  5. 이타나프라세드(itanapraced) 및 공형성제(conformer)를 포함하는 공결정(co-crystal)으로서,
    상기 공형성제는 니코틴아마이드(Nicotinamide)이고,
    상기 공결정은 Cu 방사선 소스(λ=1.54 Å, Ni 필터링)의 조건으로부터 생성된 X-선 분말 회절패턴(XRPD)의 2θ가 14.63°, 14.90°, 15.56°, 16.71°, 18.24°, 18.46°, 20.03°, 20.27°, 22.01°, 22.27°, 24.17°, 24.47°, 26.14°, 26.47°, 27.83°, 28.85°, 29.97°, 30.64°, 32.42°, 34.07°, 및 39.14°의 ±0.2°범위 내에 포함되는 공결정.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 공결정의 X-선 분말 회절패턴(XRPD)은 도 3A에 나타낸 X-선 분말 회절패턴(XRPD)과 실질적으로 동일한 공결정.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 이타나프라세드(itanapraced)와 상기 니코틴아마이드(Nicotinamide)는 상기 공결정 내에서 공유결합 또는 이온결합으로 결합되어 있지 않은 공결정.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 공결정은 상기 이타나프라세드(itanapraced)보다 흡습성이 적은 공결정.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 공결정은 물에 대한 용해도가 상기 이타나프라세드(itanapraced)보다 높은 공결정.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 이타나프라세드(itanapraced)및 상기 니코틴아마이드(Nicotinamide)는, 상기 니코틴아마이드(Nicotinamide)의 피리디닐 모이어티(pyridinyl moiety)와 상기 이타나프라세드(itanapraced)의 카르복실산 모이어티(carboxylic acid moiety)가 결합된 공결정.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 공결정은 시차 주사 열량계(DSC 분석)로 측정했을 때,
    114.0℃에서 제1흡열반응이 시작되어 116.7℃에서 최대 피크를 나타내고, 60.5J/g의 ΔH를 갖는 공결정.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 공결정은 시차 주사 열량계(DSC 분석)로 측정했을 때,
    159.1℃에서 제2흡열반응이 시작되어 최대 피크를 나타내고, 상기 제2흡열반응의 종결점은 183.2℃인 공결정.
  13. 제5항에 따른 상기 공결정 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 복약 제형.
  14. 제5항에 따른 상기 공결정의 치료적으로 유효한 투여량 체계를 투여하는 것을 포함하고,
    상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병(Parkinson’s disease), 알츠하이머병(Alzeimer’s disease), 다발성 경화증(Multiple Sclerosis), 청소년 신경세포 세로이드 지질갈색소증(juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis), 노인황반변성(age-related macular degeneration), 치매(dementias), 신경계 감염(neurological infection), 신경 손상(neurologic injury), 타우병증(tauopathy), 픽병(Pick's disease), 진행성핵상마비(Progressive Supranuclear Palsy), 뇌 저산소증(brain hypoxia), and 신경염(neurologic inflammation)으로 구성되는 군에서 선택되는 인간의 신경퇴행성 질환 치료방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 신경퇴행성 질환은 신경염(neurologic inflammation)인 인간의 신경퇴행성 질환 치료방법.
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