CN104193778A

CN104193778A - 液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法

Info

Publication number: CN104193778A
Application number: CN201410397648.7A
Authority: CN
Inventors: 丁建飞
Original assignee: SUZHOU FUSHILAI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: SUZHOU FUSHILAI PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-08-14
Filing date: 2014-08-14
Publication date: 2014-12-10

Abstract

一种液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，属于天然药物制备技术领域。其是先将液体GPC物料投入容器中并且在搅拌状态下减压浓缩除水，再加入无水乙醇溶解物料同时由无水乙醇与水共沸除水，控制物料的含水率，而后在以无水乙醇为溶剂的条件下冷却结晶，得到结晶的甘油磷脂酰胆碱。相对于已有技术的优点：由于采用了单一的无水乙醇溶剂，因而显著简化了工艺；由于获得的结晶的甘油磷脂酰胆碱的纯度高，可达99.5%以上，因而能拓展应用范围。

Description

液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法

技术领域

本发明属于天然药物制备技术领域，具体涉及一种液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法。

背景技术

甘油磷脂酰胆碱（英文名称为：L-α-glycerophosphorylCholine，缩写为L-α-GPC），习惯称为GPC，是一种具有改善脑功能的活性物质，由于它对治疗脑血管发作及老年性脑退行器质性病变综合症具有优异的效果，故已较多地应用于临床治疗老年性痴呆。近年来也有报导已被用于处理慢性阻塞性肺部疾患、骨质疏松症、毛发生长修复剂和抗疲劳、抗高血压、抗糖尿病以及抗抑郁症等的配方中(见JP2009/155337)。

公知的GPC的物理形态有两种：一为无色透明的粘稠状液态GPC；二为固态GPC，前者，GPC的质量%含量为85%左右，余为水，后者熔点约为142-143℃左右的白色晶体。

制备前述液态GPC的文献公开如CN102093410A（一种用硅胶柱层析法分离纯化甘油磷脂酰胆碱的方法）、CN102516292A（一种天然的L-α-甘油磷酰胆碱及其制备方法）和CN102875592A（天然的L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法），等等。

由于前述液体GPC黏度大，深加工操作麻烦，因而难以满足近年来不断扩大的市场需求，甚至在一定程度上制约了其应用范围。前者的固态GPC是由液体GPC精制得到，由于其含水率极低，因而纯度高而得以满足不断扩大的市场需求。

已有技术中对液体GPC精制结晶的方法诸多，如五氧化二磷减压干燥法、甲醇-丙酮析晶法和乙醇-乙醚结晶法，等等，其中：后两种方法即甲醇-丙酮析晶法和乙醇-乙醚结晶法较受业界认可，但是由于需要使用混合溶剂，因而操作繁琐，工艺步骤相对复杂。

将液体GPC精制晶体是制备前述固态GPC的最后一个工艺步骤，同时也是决定晶体GPC即固态GPC质量的关键工艺步骤，因为液体GPC为粘稠状液体并且水份被包裹于物料中，如果不能将水份有效去除，那么结晶效果难以保障。鉴此，如何以合理的工艺并且在无需依赖混合溶剂的前提下有效地去除水份成了目前业界关注并且期望解决的技术问题，然而在迄今为止公开的专利和非专利文献中均未见诸有相应的技术启示。

针对上述已有技术，本申请人作了积极而有益的反复尝试，终于形成了下面将要介绍的技术方案。

发明内容

本发明的任务在于提供一种有助于摒弃使用混合溶剂而藉以简化工艺、有利于保障纯度而藉以拓展应用范围的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法。

本发明的任务是这样来完成的，一种液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其是先将液体GPC物料投入容器中并且在搅拌状态下减压浓缩除水，再加入无水乙醇溶解物料同时由无水乙醇与水共沸除水，控制物料的含水率，而后在以无水乙醇为溶剂的条件下冷却结晶，得到结晶的甘油磷脂酰胆碱。

在本发明的一个具体的实施例中，所述液体GPC物料为GPC的质量含量为85%。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述减压浓缩除水是将GPC物料的含水率控制为0.5-5%。

在本发明的又一个具体的实施例中，所述减压浓缩除水的温度为45-80℃，真空度为-0.09～-0.1Pa，减压浓缩除水的时间为240-480min。

在本发明的再一个具体的实施例中，所述的加入无水乙醇溶解物料的加入次数为1至3次，并且加入无水乙醇的总量为所述液体GPC物料重量的2至5倍。

在本发明的还有一个具体的实施例中，所述的控制物料的含水率是将物料的含水率控制为0.01-0.05%。

在本发明的更而一个具体的实施例中，所述的在以无水乙醇为溶剂的条件下冷却结晶所用的无水乙醇的量为所述物料重量的2至5倍。

在本发明的进而一个具体的实施例中，所述冷却结晶的温度为-5至25℃，冷却结晶的时间为60-1200min。

本发明提供的技术方案相对于已有技术的技术效果在于：由于采用了单一的无水乙醇溶剂，因而显著简化了工艺；由于获得的结晶的甘油磷脂酰胆碱的纯度高（可达99.5%以上），因而能拓展应用范围。

具体实施方式

下面所举的实施例均不是对本发明方案的限制。

实施例1：

在500毫升四口反应瓶中，开动搅拌，加入质量%含量即质量浓度为85%的液体GPC物料100g，水浴控温，控制物料温度为45℃，减压浓缩除水480min，真空度-0.1mPa，GPC物料的含水率为5%，关真空，加入无水乙醇200g，升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解，开真空，减压浓缩除乙醇，检测剩余物料的含水率为0.05%，加入无水乙醇200g，再次升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解。开始冷却，将物料冷却到-5℃，物料析出，并且保温此温度60min，过滤，用无水乙醇25ml洗涤产品，减压干燥，得到GPC白色晶体82.2g，含量99.7%，熔点为142.0~143.1℃，旋光度为-2.85°。

实施例2：

在1000毫升四口反应瓶中，开动搅拌，加入质量%含量即质量浓度为85%的液体GPC物料100g，水浴控温，控制物料温度为80℃，减压浓缩除水240min，真空度-0.090mPa，GPC物料的含水率为0.5%，关真空，加入无水乙醇500g，升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解，开真空，减压浓缩除乙醇，检测剩余物料的含水率为0.01%,加入无水乙醇500g，再次升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解。开始冷却，将物料冷却到25℃，物料析出，保温此温度1200min，过滤，用无水乙醇25ml洗涤产品，减压干燥，得到GPC白色晶体81.1g，含量99.8%，熔点为142.1~143.2℃，旋光度为-2.90°。

实施例3：

在500毫升四口反应瓶中，开动搅拌，加入质量%含量为85%的液体GPC物料100g，水浴控温，控制物料温度为60℃，减压浓缩除水360min，真空度-0.095mPa，GPC物料的含水率为2%，关真空，加入无水乙醇300g，升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解，开真空，减压浓缩除乙醇，检测剩余物料的含水率为0.03%,加入无水乙醇300g，再次升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解。开始冷却，将物料冷却到10℃，物料析出，保温此温度600min，过滤，用无水乙醇25ml洗涤产品，减压干燥，得到GPC白色晶体82.3g，含量99.5%，熔点为142.0~143.2℃，旋光度为-2.82°。

实施例4：

在500毫升四口反应瓶中，开动搅拌，加入质量%含量为85%的液体GPC物料100g，水浴控温，控制物料温度为70℃，减压浓缩除水250min，真空度-0.010mPa，GPC物料的含水率为3%，关真空，加入无水乙醇200g，升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解，开真空，减压浓缩除乙醇，检测剩余物料的含水率为0.15%。重复操作乙醇带水过程二次，检测剩余物料的含水率为0.01%，加入无水乙醇200g，再次升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解。开始冷却，将物料冷却到15℃，物料析出，保温此温度300min，过滤，用无水乙醇25ml洗涤产品，减压干燥，得到GPC白色晶体80.5g，含量99.2%，熔点为142.3~143.5℃，旋光度为-2.80°。

实施例5：

在500毫升四口反应瓶中，开动搅拌，加入质量%含量85%的液体GPC物料100g，水浴控温，控制物料温度为50℃，减压浓缩除水260min，真空度-0.010mPa，GPC物料的含水率为4%，关真空，加入无水乙醇300g，升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解，开真空，减压浓缩除乙醇，检测剩余物料的含水率为0.12%。重复操作乙醇带水过程一次，检测剩余物料的含水率为0.05%，加入无水乙醇300g，再次升温到回流，保持回流状态，将物料全部溶解。开始冷却，将物料冷却到10℃，物料析出，保温此温度1200min，过滤，用无水乙醇25ml洗涤产品，减压干燥，得到GPC白色晶体81.5g，含量99.7%，熔点为142.3~143.3℃，旋光度为-2.88°。

Claims

1.一种液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于其是先将液体GPC物料投入容器中并且在搅拌状态下减压浓缩除水，再加入无水乙醇溶解物料同时由无水乙醇与水共沸除水，控制物料的含水率，而后在以无水乙醇为溶剂的条件下冷却结晶，得到结晶的甘油磷脂酰胆碱。

2.根据权利要求1所述的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于所述液体GPC物料为GPC的质量含量为85%。

3.根据权利要求1所述的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于所述减压浓缩除水是将GPC物料的含水率控制为0.5-5%。

4.根据权利要求1所述的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于所述减压浓缩除水的温度为45-80℃，真空度为-0.09～-0.1Pa，减压浓缩除水的时间为240-480min。

5.根据权利要求1所述的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于所述的加入无水乙醇溶解物料的加入次数为1至3次，并且加入无水乙醇的总量为所述液体GPC物料重量的2至5倍。

6.根据权利要求1所述的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于所述的控制物料的含水率是将物料的含水率控制为0.01-0.05%。

7.根据权利要求1所述的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于所述的在以无水乙醇为溶剂的条件下冷却结晶所用的无水乙醇的量为所述物料重量的2至5倍。

8.根据权利要求1或7所述的液体甘油磷脂酰胆碱的结晶方法，其特征在于所述冷却结晶的温度为-5至25℃，冷却结晶的时间为60-1200min。