CN104945306A - 制备光学纯阿普斯特的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学纯阿普斯特的制备方法，本发明的制备方法能够得到纯度99.9％以上的光学纯阿普斯特。本发明方法简便，易于操作，是一种适合工业化生产的方法。

Description

制备光学纯阿普斯特的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及光学纯阿普斯特的制备方法，即(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮的制备方法。
背景技术
(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，通用名：阿普斯特，其结构如式（I）所示：
                        
专利CN03811093.8及CN201080050736.X报道了治疗、预防和/或控制结节病的药物阿普斯特及其制备方法，该方法通过乙醇、丙酮的混合溶解结晶得到阿普斯特，其ee值约98%，其中阿普斯特的R-异构体含量为1.2%，该方法并不能有效降低阿普斯特R-异构体含量。
阿普斯特R-异构体在治疗上为无效成分，不适宜药用。因此急需一种能有效降低阿普斯特R-异构体含量，且适宜工业化生产的方法，来获得高光学纯度的阿普斯特，确保药物的有效性。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明人通过不断的探索，惊奇的发现了一种能够有效降低阿普斯特的R-异构体含量，获得高光学纯度的阿普斯特的制备方法。
本发明提供一种简捷的方法制备光学纯阿普斯特，其纯度可达到99.9%，阿普斯特的R-异构体不超过0.1%，本发明的方法步骤如下：
将阿普斯特粗品溶于有机溶剂中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二异丙酯，降温析晶，分离固体结晶，晾干，得到光学纯阿普斯特。
本发明的特征在于，结晶过程使用了L-(+)-酒石酸二异丙酯。
本发明所述有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或者它们的混合物，优选乙酸乙酯。
本发明所述的有机溶剂与阿普斯特粗品的质量比为5~20:1。
本发明所述的L-(+)-酒石酸二异丙酯与阿普斯特粗品的质量比为0.5~5:1，优选2~3:1。
本发明所述的析晶温度为-20~20℃，优选-10~0℃。
本发明所述方法制备的阿普斯特纯度高达99.9%以上，阿普斯特的R-异构体不超过0.1%。
需要指出的是，本发明使用的试剂为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，阿普斯粗品，即化合物(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮可通过专利CN03811093.8实施例2公开的方法制备，该方法获得的阿普斯特粗品中R-异构体含量约为1.2%；L-(+)-酒石酸二异丙酯为采购自百灵威科技有限公司的试剂。
本发明克服了现有技术的不足，所得到的阿普斯特具有以下有益效果：①纯度高达99.9%以上，临床用药更为安全；②阿普斯特的R-异构体含量低，其含量不超过0.1%；③操作简捷，适宜工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例进一步说明本发明，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
仪器：
Waters HPLC高效液相色谱仪；
色谱柱：
Waters公司的Spherisorb ODS2  150mmx4.6mm
Agilent Technology公司的 Ultron Chiral ES-OVS, 150mmx4.6mm
 实施例1
将阿普斯特粗品100g溶于乙酸乙酯1000ml中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二异丙酯200g，降温至-10~0℃析晶，抽滤，乙酸乙酯100ml洗涤，晾干，得到光学纯阿普斯特89.3g，收率89.3%，纯度99.91%，阿普斯特R-异构体0.01%。
实施例2
将阿普斯特粗品100g溶于四氢呋喃500ml中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二异丙酯500g，降温至-20~-10℃析晶，抽滤，四氢呋喃50ml洗涤，晾干，得到光学纯阿普斯特82.6g，收率82.6%，纯度99.93%，阿普斯特R-异构体0.04%。
实施例3
将阿普斯特粗品100g溶于乙醇2000ml中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二异丙酯50g，降温至10~20℃析晶，抽滤，乙醇100ml洗涤，晾干，得到光学纯阿普斯特91.5g，收率91.5%，纯度99.90%，阿普斯特R-异构体0.05%。
实施例4
将阿普斯特粗品100g溶于丙酮1000ml中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二异丙酯100g，降温至-10~0℃析晶，抽滤，丙酮50ml洗涤，晾干，得到光学纯阿普斯特85.3g，收率85.3%，纯度99.92%，阿普斯特R-异构体0.05%。
实施例5
将阿普斯特粗品100g溶于乙酸乙酯500ml与乙醇1000ml的混合溶剂中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二异丙酯100g，降温至-10~0℃析晶，抽滤，乙醇100ml洗涤，晾干，得到光学纯阿普斯特89.9g，收率89.9%，纯度99.92%，阿普斯特R-异构体0.03%。

Claims (6)

1.一种制备光学纯阿普斯特的制备方法，步骤如下：将阿普斯特粗品溶于有机溶剂中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二异丙酯，降温析晶，分离固体结晶，晾干，得到光学纯阿普斯特。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是结晶过程中使用了L-(+)-酒石酸二异丙酯。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的L-(+)-酒石酸二异丙酯与阿普斯特粗品的质量比为0.5~5:1，优选2~3:1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述有机溶剂是四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或者它们的混合物，优选乙酸乙酯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的有机溶剂与阿普斯特粗品的质量比为5~20:1。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的析晶温度为-20~20℃，优选-10~0℃。
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