PT90085B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um complexo organico de ouro para aplicacao topica - Google Patents

Description

os uíiiiDolos A o . ctm as si vindieações, nomoadanGutei, guificaçõe s mencionada s o complexo da formula nas rei-

comuma mistura veicular fazsaaeeutica&ente aceitável xsma proporção compreendida onfere cerca de 0,05 e 0,2%· ea peso de ingrediente activo. Â presente invenção refere—se a ua processo de ure paração de composições farmacêuticas contendo um complexo or gânico de ouro para aplicação tópica e ao seu uso no trata mento da psoríase, bem como ao seu uso como agente anti-òae tericida. XI: 'UdlfôAi. Η* ν*Λ Vir · ju v -* ' AtíT-AiX.

nA X λ . V m·. v .-AO

Cutrora acreditava-se que o ouro elementar possuísi várias propriedades curativas, lio entanto, nos anos 60 deaons trou-se a eficácia dos sais inorgânicos de ouro quando adiai-· listrados incravenosa-n..nte no tratamento da artrite reumátái de. dubsequentemente, descobriu-se que o aurotiomaiato e a aurotioglucose administrados parentericamerfce eram eficazes, gstes compostos são coagle-os solúveis em água, contendo apro ximadamentô 50d em ouro en peso e possuem ligandos tiolato. i'ambêm foram infectados tiopolipétiuos de ouro. Adiainistrou--se or&lmente auranofina, um complexo solúvel em lípides que

V3 - contém aproximadamerte 2'9>5 em ροεο do oa.ro o têm uaa fcafina e enxofre como ligandos·

Os compostos de ouro (termo que geralaente será usaao na presente memória descritiva para abarcar os compos tos complexos em que o ouro o quelatado ou ligado a uai ou mais ligardos, compostos de organo-ouro, compostos inorgãrd cos <3e ouro e seus sais) têm assim sido administrados até agora ccm finalidades terapêuticas, sómente por via parente rica ou oral, no tratamento d£ asma, tuberculose, gêníigo vulgar, várias formas de artrites, cancro o infeeções.

Apesar de demonstrada a eficácia clínica, o mecanismo de aeção doe compostos de ouro no tratamento das condições acima referidas ê descornecido, muito embora seja poá sível apreciar que formas químicas de ouro diferentes varias de eficácia no que respeita ao tratamento das perturbações acima referidas. C ouro 6 um metal de transição capas de formar coi| plexos de estados de oxidação I e III, nomeadas-ente .*.

-Au-/ S

Curo a

Ouro III A química de compostos de ouro é complicada devido à tendência de muitos compostos formarem polímeros complejs xos. Uma outra complicação ê que os compostos de ouro podem sofrer modificações extensivas no organismo para produairem as espécies activas.

Jinalmente parece não existir uma correlação entres o nível dos vários compostos de ouro no sangue e a activida-,1c biológica. A actividade biológica dos compostos de oure não cotà determinada não somente pela presença de ouro por si só, 4 —

nas depende também ainda a. do estado de oxidação (I ou III) b. do grau de polimerização c. do tipo dos ligandos e d. da estereoquímica da molécula.

Os mecanismos sugeridos para a acção de drogas con tendo ouro incluem: a. modulação da imunidade humoral e mediada por células, b. inibição da formação de complexos imunes e/ou substâncias transmissoras libertadas como consequência· da formação de complexos imunes, c. inibição da formação e/ou da libertação de enzimas ribo&ó micas, d. inibição da formação e/ou da acção de prostaglandinas, e. inibição da proliferação de células sinoviais e de outros tipos incluindo células cancerosas, f. modulação metabolismo do cobre ® zinco, g. inibição de enzimas.

Quando é administrada oralmente, a auranofina ori gina níveis sanguíneos de ouro prolongados em comparação, com os compostos de ouro administrados por via parentêríea e são minimamente retidos nos tecidos.

Sabe-se que tanto a via de administração parentética como a oral produzem efeitos renais de hematológicos adversos severos incluindo lesões na pele e na membrana mucosa, em alguns casos* 0 uso oral do ouro produz frequente-mente perturbações gastro-intestinais. lí sabido que a membrana sinovial, particularmente quando inflamada, pode apresentar uma absorção selectiva do

ouro administrado por via oral ou infectado inicialmente, após o que é distribuído para os outros tecidos.

Um exemplo da actividade selectiva'é apresentado pela auranofina, a qual possui maior afinidade para penetra ção de membranas de linfócitas do que a maioria dos compostos dc ouro, particularmente do que os do tipo hidrofílico.

Sm 1984 Broun et al aplicaram um complexo de ouro solúvel em água e um solúvel de lípidos sob a forma de solu ção em etanoi, na pele de ratos, como fim de medir os níveis de ouro absorvidos pela corrente sanguínea por aplicação to pica. Goncluiu-se que o complexo solúvel em lípidos foi abs<j>; vido mais rapidamente pelo sangue do que o complexo' solúvel em água e a absorção sanguínea era comparável à absorção por administração por via oral. No entanto,, não existem registos ' de ensaios análogos em pele humana e os estudos não revelam correlação entre os níveis sanguíneos de ouro e a eficácia clínica no tratamento de qualquer das doenças acima menciona das tanto em ratos como em seres humanos. A Eequerente descobriu surpreenâentemente que os complexos de ouro por administração tópica são em determina das circunstâncias mais .eficazes do que quando administrados por via parentériea ou oral enquanto evitam ou reduzem as desvantagens préviamente discutidas. A Eequerente descobriu também surpreendentemente que os compostos de ouro por administração tópica são efica zes no tratamento de condições inflamatórias sistémicas e · locais tais como-psoríases e artrites reumáticas e/ou como agentes anti-baeterianos. A Eequerente também descobriu que os compostos de ouro aplicados por via tópica aetuam sinergicamente com cor ticosterêides no tratamento terapêutico de condições inflamatórias locais, particularmente, de psoríases.

SUAÂ5I0 m XlãVEECiQ

Sum primeiro aspecto, a presente invenção refere-» -se portanto ao uso de aplicações tópicas de compostos de ouro (tal como anteriormente se definiu) para tratamento de condições inflamatórias sistémicas» particularmente, de pso ríases e artrites reumáticas.

De acordo com o segundo aspecto, a presente inven ção refere-se à preparação de uma composição para aplicação tópica de um composto de ouro em combinação com um veículo fanaaceutieamente aceitável cuja viscosidade á superior â da água.

De acordo com um terceiro aspecto, a invenção re-fere-se a um método para o tratamento da região inflamada de um paciente que sofrendo de inflamações e compreende a operação que consiste na aplicação de um composto de ouro â pe le ou na vizinhança da inflamação.

De preferência, os compostos de ouro usados na pre sente invenção são soláveis eia lípidos.

Muma forma de realização preferida, a presente in venção refere-se a uma mistura sinérgica de compostos de ou ro e eorticosteróides. A combinação de compostos de ouro e de corticoste róides surpreendentemente verificou-se ser capaz de aumenta? a eficácia terapêutica e também de provocar a diminuição dos efeitos adversos.

Descobriu-se também, surpreendentemente, -que os -compostos de ouro são eficazes contra um grupo de bactérias patogênicas incluindo bactérias gram-negátivas e gram-posi-tivas, sendo partieularmente eficientes contra bactérias gram-positivas.

uiMi/JM ifeJíifGDO Doí· SiilàLIZAOiQ *

A invenção será agora descrita em pormenor* com rei ferência particular a formas de realização preferidas apenas a título de exemplos. A maioria dos compostos usados são hldrofílicos, sendo as excepções relevantes constituídas pelos compostos complexos de fosfina ouro dos tipos E^F-Au-Ol, em que R ê metilo, etilo, isopropilo ou n-butilo* R^P-Au-S-R’ em que R é alquilo» aleoxil ou fenilo e

Rf ê H, alquilo» arilo ou um grupo heterocíclico e pode ser substituído ou insubstituído.

Os agrupamentos R1 preferidos incluem carbo-bidra tos substituídos e CA) -OH-OHgOOgR”, G02R” em que S* e alquilo ou H; e %f-<0n2>nf

Au Au (B) S-(OE2)a-PB5 em que R, podendo todos eles serem iguais ou diferentes* pç> dem ser um radical alquilo, arilo ou beterocíclico e podem ser substituídos ou insubstituídos.

Um exemplo usado clinicamente e a auranofina:

(0)

Qs compostos preferidos para uso na presente invenção incluem fosfinas de ouro (I) e compostos relaciona-» dos, tiolatos de fosfinas (ou fosfito) de ouro (I), sais bi-· -coordenados de ouro (I) e quelatos de ouro (I)* 0 cortieosterôide mais preferivelmente usado cdn-juntamente Gom os compostos complexos de ouro numa forma de realização preferida da invenção ê diprcpionato de betameta sona, apesar de outros eortieosteróides poderem ser igualmente efectivos.

jPOr^ULAOd^S MBtoÁOSeSIOâS

As formulações terapêuticas adequadas para a apln cação de compostos de ouro na pele incluem líquidos, pôs, go les, pomadas, cremes, sprays, incluindo sprays de aerossóis doseados e emplastres. A escolha da formulação depende da terapêutica que se pretende usar, À escolha de formulação para aplicação tópica depende do tipo e da localização da lesão. Â formulação pode incluir agentes estabilizadores e/ou agentes de penetração ou semelhantes. Para aplicação tópica geral, as pomadas de base emulsionáveis hidrofóbicas produzem resultados satisfa tórios; no entanto, uma qualquer outra formulação para apli cação tópica pode ser igualmente aplicável, por exemplo, al canóis, monofuncionais, difuncionais e trifuncionais. Os ál coois podem ser de cadeia curta (G^ a O^q) ou de cadeia lon ga (G12 a 020)*

Os álcoois polifureionais, tais como dietileno-gl:. col ou glicerol, são especialmente preferidos. Uma base hi~ drocarbonada simples ê também efectiva.

Os compostos de acordo com a presente invenção adi ti te-se que são eficazes no alívio de sintomas de doenças inflamatórias quando aplicadas por via tópica tanto em animais

como em seres humanos. Ore-se que as composições são efeeti vas em concentrações comparativamente baixas e que portanto os efeitos secundários são minimizados em comparação com ou tros meios de administração de ouro.

Prefere-se também que as formulações feitas de aecj>, do com a presente invenção possam empreender uma substância queratolítica, sendo especialmente preferido o ácido salieí lieo. Alternativamente, as pomadas contendo hegârinoide e hialuronidase podem facilitar a absorção da auranofina.

De preferência, a pomada de base é uma pomada de lanolina ou uma base hidrocarbonada simples. :L·. ηί:ή'ΧιΟ 1 gormulação da pomada de auranofina çredientes

Comprimidos de Eidaura (auranofina) (5 mg)...60 álcool (90/y) «»»·»..*.»***«*#»*·»*«.»»*,»»**... .20 ml rropileno-glicol *. ♦... * .#.».·. ^

Pomada de lanolina até perfazer ...........

PB^MOlO

Pulverizaram-se os comprimidos de Bid&ura num ma-traz e adicionou-se o álcool. Boi permitido o e&bebimento durante 15 minutos e depois pulverizou-se durante 15 minutos, ao fim do que a maior parte do álcool se tinha evapora do* Adicionou-se propileno-glieol e pulverizou-se a mistura durante mais10 minutos. 0 conteúdo do almofariz foi pesado e adicionou-se pomada de lanolina atê se completar o peso.

Esclarece-se desde já que a pomada de auranofina preparada comercialaente se poderia também obter a partir de- auranofina eia po e não sob a forma de comprimidos.

Eum outro método preferido para a preparação da pomada de auranofina, o pó,, de auranofina I triturado com um óleo mineral, vegetal ou de peixe. A base da pomada I es tão adicionada, podendo ser uma base hidroearbonada pura ou podendo compreender agentes emulsionantes tais como álcoois de lanolina. Ê bem conhecido que as formulações em que os medi camentos tópicos se apresentam podem influenciar a eficácia clínica. A adição de substâncias auxiliares tais como etile no-glicol e ureia pode facilitar a extensão com a qual a dro ga activa penetra na pele. lias doenças de pele inflamatórias, a barreira ã absorção é frequentemente rompida permitindo a absorção sis témica significativa de drogas que normalmente não são absor vidas por via percutânea. loutras condições da pele, a esca mação intensa ou a dermatose podem impedir a penetração local da droga., Uma situação similar ocorre nas palmas das mãos e na planta dos pés. Sm tais casos, os agentes queratolíti-cos, ou adicionados â formulação, ou usados antes do tratamento com o ingrediente activo, podem ser necessários se se pretender que a droga atinha o respeetivo local dé actuaçao na pele.

As formulações padem variar dependendo da condição e áo local das lesões da psoríases. Uma formulação gordurosa, tal como a acima mencionada não I adequada para aplicação no couro· cabeludo* Consequentemente, a formulação pode ser variada pelos peritos na técnica no sentido de se obter a consistência desejada. JAibiirliQ 2

Formulação alternativa

Propileno glicol ......................... 10 ml

Auranof ina ................................ 1,8 mg/g

Pomada de Xasonil^^ .................... 14 g

Fornada de Mprosoue^ .................. 15 g

Fornada de Álcool lanolina............... 90 g

As ta formulação origina uma concentração final de dipropionato de betametasona de aproximadamerte G,008%.

Apesar de apenas composições compreendendo aurano fina terem sido exemplificadas, na presente memória descritiva, admite-se que composições equivalentes contendo um qual quer ou ama qualquer combinação dos seguintes compostos de ouro podem ser igualmente efectivas. ^MIvOSIl é uma marcâ registada da Bayer e compreende 5000 HDBX beparinoide e 15 000 unidades· de Maluroni-dase por 100 g de pomada. ^RIPEOSOEis I uma marca registada da Scbering e compreende 0,0% de dipropionato de betametasona. . ííAíàíítIO 3

As fosfinas de ouro (Ϊ) preferidas e compostos relacionados apresentam a fórmula geral: E-^PAuX (X) em que Hem radical alquilo, arilo ou beterocíclico e pode ser ainda substituído; e 2 I balogéneo.

Os exemplos preferidos incluem Bfc^FAuGl e Ph^PAuCl, em que Pb ê fernilo e St I atilo.

Os compostos de fórmula 1 podem ser preparados fazendo reagir uma solução etaaóliea de HAuX^ (1 mole) com (2 moles), ou fazendo reagir AuZ com FE^. Os compostos produ

sidos por este método apresentam elevada numa solubilidade em lípidos.

Os compostos relacionados úteis na realização da 'presente invenção incluem fosfitos de trialquilo de fórmula (EO)$PAuX (Ia) e os complexos de tiocianato de fórmula: B^PAuSGB (Ib) e (E0)3PAU3GI (Ic) na qual B e X são como se descreveu acima. Be preferência, B ê etilo ou fenilo. ΑΧύ-,Ρ’ηΟ 4-

Os tiolatos de fosfina (ou fosfito) de ouro (I) preferidos, da presente invenção apresentam a fórmula geral B^PAuSB1 (XI) na qual E e ρΛ podem ser H ou um radical alquilo, arilo ou beterocíclico e podem ser substituídos ou não substituídos.

Os exemplos preferidos incluem aqueles em que E ê etilo ou fenilo e E é um agrupamento de carbo-bldrato subs tituído resultando compostos como ΟλϊλΟΧ 1 ^ GHo0X A-— Ov. S-Au-PE3 ou A-0v^Y-(CE2)a S-Au-PB;, _lS>\ | Òl (IIa) XO 1 ÒX (Ilb) nas quais X é II, aeetilo ou formilo; Ϊ é 0 ou S; e n é 1 a 12.

Um outro exemplo preferido deste tipo de composto 0 e

C0002IÍ5 (He)

As expressões reaccionais que se seguem ilustram um método de obtenção preferido para a produção dos compos' tos acima referidos

Bjp * AuCle^pauoi + s1s" + I^PAuOl

+ EjPAuSH 4· Gí

Outros exemplos de compostos apropriados incluem complexos de fosfinas ou fosfitos de Au (I) incluindo derivados de tioáleoois (por exemplo, H^PAuSGH(B'L)GE(Pi^) OR^), tioácidos (por exemplo, RgPAuSGE(E^)GH(S^)-GOOR^), tiofenoi (por exemplo, R^PAuSOgH^R ) em que II1, R^ e I? = H, alquilo ârilo ou Iieterocíclico e pode ser substituído ou insubstitujC do. m caso dos tiofendis, R pode ser um grupo qualquer pop exemplo, UK2*

Outros exemplos de compostos adequados neste caso incluem R^PAuX na qual X = agrupamentos tais como 2-tioazo-linilo, tio-2-bensimazolilo e 2-benzoxazoliltio. Compostos quelatos de em anel comprido, tais como os que se seguem, são também compostos adequados: GHg-S-Au-P(Rg)-Gtío 0íi2-P(R2)-Au-B-GH2

na qual E=H, radical alquilo, arilo òu heteroeíclie© e pôde ser substituído ou insubstituido. Ê também adequado (R^PAu) SKnfetPItO .5

Os sais de ouro (I) bicoordenados preferidos apre sentam fórmula gerais dos tipos que se seguem; [Ê^PAuPbJ +X~ (Illa) [Ê2SAuSS2]+}r (Illb) ÊG^MulC^a^ +z~ (IIIc) [b^paubc^b]^ (Illd) em que B é um radical alquilo» arilo, beterocíclico e pode ser substituído ou insubstituído | ele balogeneto, 010^, 3j?4 ou um anião monovalente ou bivalente conhecido na têeni ca.

Os quelatos de ouro (I) preferidos apresentam a seguinte fórmula: COO. I \ x

E AaQR Λ na qual B é qualquer agrupamento em ponte adequado e pode ser um grupo alquilo substituído ou insubstituído, arilo ou lieterocíclico, I é Ô, Έ ou S021B2 © B**" © li, ou um grupo alquilo, arilo ou heterocíclico e pode ser substituído ou insubstituído.

Um exemplo preferido ê aquele em que E ê ÇLH^» Σ ΙΟβΡ^Ο^. iitliiiuiBXiO 7

Sstudos preliminares em 19 indivíduos Humanos sofrendo de doença de pele designada por psoríase demonstraran uma eficácia terapêutica notável e sinais ou sintomas de eío

s al tos adversos limitados.

Um dos indivíduos era um homem idoso com uma história longa de psoríase severa que não respondia hem aos tpu tamentos convencionais. Sob a orientação de um dermatologis ta, foi aplicada pomada de auranofina (1,8 mg/g) numa vasta área das costas do paciente e numa pequena área da perna es querda. A pomada do placebo foi aplicada no peito e numa p£ quena área da perna direita. Q paciente desconhecia qual era a pomada activa e qual a pomada de placeho. durante o decurso de uma semana aplicaram-se 80 g de pomada equivalentes- a 144- mg de auranofina, lo final da primeira semana, notou-se uma melhoria notável na condição do paciente nas zonas tratadas com o ingrediente activo. lanto o paciente como o dermatologista con cordaram que o melhoramento alcançado foi superior ao alcan çado por qualquer outro medicamento usado no mesmo intervalei de tempo. As áreas da pele tratadas com a pomada de placeho não apresentaram melhorias e pioraram até durante a primeira semana. 0 paciente foi então tratado com uma pomada de me nor concentração mas a condição continuou a melhorar;.

Um outro indivíduo a quem se aplicou pomada de au ranofina sofria de psoríase moderada* 0 paciente aplicou a pomada a um pequeno emplastro da psoríase e ao fim de três dias obteve resolução significativa. Sesultados benéficos fç; ram taiahêa obtidos coei os outros 1? pacientes.

A escolha da formulação para a plicação tópica depende do .tipo e da localização da lesão. A formulação pode incluir estabilizadores e/ou agentes de penetração ou semelhantes. Para uso tópico geral, pomadas de base emulsionáveí hidrofóbicas produzem resultados satisfatórios; no entanto, qualquer outra formulação para aplicação tópica pode ser iguL \

mente aplicável, por exemplo, alcanóis monofuncionais, bifun cionais e trifuncionais. Os álcoois podem ser de cadeia cur ta (0^ a 0^) ou álcoois de cadeia longa (C-, ^ & ^20^ '

Os álcoois polifuncionais tais como áietileno-gli-· col ou glicerol são especialmente preferidos. 'parece que os produtos para aplicação tópica de auranofina.devem estar disponíveis a pelo menos duas concen trações, 0,2% e 0,1%. Para eficiência máxima, pedem ser necessários agentes terapêuticos adicionais. ‘fando em atenção a evidência do efeito sinergéni-co entre a auranofina e os e or t i c o st eró i de s, o uso concomitante ou sequencial destes agentes será uma estratégica apre. priada. 2 também evidente que a auranofina aplicada na pele persiste durante algum tempo após a interrupção da droga e portanto o sinergismo entre o esteróide e a auranofina pare ce persistir após a interrupção da administração da auranofina. A auranofina tem característieas que a podem tornar muito aceitável como fármaco tópico se formulada apropria damente. Parece ser bastante eficiente bem como eosaetieamen te aceitável e de mais fácil uso e mais agradável do que mui tas das terapias convencionais. Não ê possível dar qualquer indicação de provável incidência dos efeitos adversos em vir tude do número limitado de casos estudados. No entanto, o seu risco potencial parece ser bastante inferior do que o de outras drogas poderosas usadas no tratamento da psoríase tais como o metotrexato e etretinato. Parece também ser mais efec tiva terapeuticaaente do que essas drogas. Apesar de' os cor-ticosteróides poderem ser muito efectivos no tratamento da psoríase, a necessidade, en alguns pacientes, de usá-los em substâncias veiculares de base contínua pode conduzir a atro fia da pele e a efeitos não desejados sistémicos sobre a pele doente.

Claims (3)

1. flíal como será evidente aos peritos no assunto, ê possível empregar compostos de ouro, diferentes dos que não os aqui exemplificados e podem ser seleccionados com base nu sua solubilidade em lípides e tais compostos, quando incluí dos numa formulação para aplicação tópica, consideram-se con preendidos no âmbito da invenção* i.o: EãrmdIO. lê. farmacêuticas - Processo para a preparação de composições contendo um complexo orgânico de ouro para ap! .1 cação tópica, caracterisado pelo facto de se misturar um com posto complexo orgânico de ouro com uma mistura veicular far maceuticamente aceitável, com uma viscosidade superior ã da água, numa proporção em peso, de preferência, compreendida ; entre 0,05 e 0,25 por cento em relação à composição total. 2«. - Processo para a preparação de composições . farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caraeteriza-do pelo facto de o composto de ouro ser solúvel em lípidos. 3-* - Processo para a preparação de composições V

   farmacêuticas de acordo com a reivindicação 2» caracteriza-do pelo facto de o ouro do composto de ouro estar no estado de oxidação I. 43, - processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com á reivindicação 3, earacteriza-do pelo facto de o composto de ouro possuir a 'seguinte formula de estrutura:

   na qual J representa H, acetilo ou formilo e A significa -3-Au-PE^ ou -I-(CH2)a S-Áu em que E‘e H, alquilo, ari lo ou um grupo iteterocíclico que podem ser substituídos ou insubstituídos; X representa O ou S; e n significa 1 a 12» 5fi* * Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 4, caracteriza-do pelo facto de o composto de ouro possuir a seguinte formula de estrutura:

   63» - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterisado pelo facto de compreender ainda ma cortico steróide.
2. 73. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 6, caracteriza-do pelo facto de o corticosteróide ser dipropionato de beta metasona. 8ã, « processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caraeterizado pelo facto de o agente veicular ser um unguento. 9Γ-. - Processo para o tratamento de condições inflamatórias locais ou sistémicas em seres humanos, caracte-rizado pelo facto de compreender a aplicação tópica de uma composição farmacêutica que contém um complexo orgânico de ouro preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, contendo entre cerca de 0,05 © 0,25 por cento em peso de ingrediente activo por via tópica, na zona inflamada ou proximidades da zona inflamada de um paciente que sofre das mencionadas condições.
3. 103. - Processo para 0 tratamento de psoríase em seres humanos que precisam de esse tratamento, caracteriza-do pelo facto de se aplicar topicamente uma composição farmacêutica preparada de acordo com.qualquer das reivindicações 1 a 8, contendo entre cerca de 0,05 © 0,25 por cento em peso de ingrediente activo, na região afectada pela psoríase ou na vizinhança da região afectada pela psoríase dos or ganísmos dos referidos pacientes. -11¾. - Processo para o tratamento de uma infecção bacteriana ea seres humanos, caraeterizado pelo facto, de com preender a aplicação tópica de uma composição farmacêutica . que contém um composto complexo de ouro numa quantidade com preendi&a entre cerca de 0,05 © 0,25 por cento em peso de gradiente activo na região infectada ou na vizinhança da 1:1 re

   gi&o infectada do organismo dos pacientes que necessitam es se tratamento. 12§. - método para o tratamento da psoríase, carao terizado pelo facto de se aplicar topicamente na região inflamada ou nas proximidades da região inflamada de um paciente que sofre de psoríase uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4. 15-* ~ método para o tratamento da psoríase, carajs terizado pelo facto de se aplicar topicamente na região inflamada ou nas proximidades da região inflamada de um paciente que sofre de psoríase uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5. 143. - ivlétodo para o tratamento de uma infecção provocada por bactérias, caracterizado pelo facto de se adm:. nistrar topicamente uma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 no sítio em que ê necessário esse tratamento. 15--· - Método para o tratamento de uma infecção provocada por bactérias, caracterizado pelo facto de se apli car na região infectada ôu nas proximidades da região infec tada de um paciente que necessita esse tratamento uma compo sição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4. 163* - método para o tratamento de uma infecção provocada por bactérias, caracterizado pelo facto de se apl:. car na região infectada ou nas proximidades da região infec tada de um paciente que necessita esse tratamento uma compo sição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5· Lisboa, 22 de março de 1989 / 0 Agente Oficial da Propriedade Industrial ujuuJ ÍXXSL^ASl JJABIA SILVINA VIEIRA PEREIRA FÈRREIRA Adjunto AMÉRICO BA UIVA CARVALHO Agente Oficial de Propriedade industriei Rua Caatflho, 201, 3.°-E. 1000 LISBOA