JP2002522357A - 胆汁酸を有する清浄水溶液型製剤の調剤 - Google Patents

胆汁酸を有する清浄水溶液型製剤の調剤

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Abstract

(57)【要約】 水溶液の選ばれたpH値範囲に亘って沈澱が生じない胆汁酸を含有する清浄水溶液を製造するための製薬およびその他の用途の組成物およびその溶液を製造する方法。本発明の組成物は、水、胆汁酸、胆汁酸塩、またはアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸形態の胆汁酸、および高分子量水溶性澱粉転化生成物を含む。この組成物は、いずれの範囲のpH値らに亘って沈澱を生じず溶液内に残留し、ある態様によれば、水性系で得られる全てのpH値で溶液内に残留する。いくつかの態様によれば、これら組成物は、追加に製薬的有効量の製薬化合物を含むことが出きる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） コレステロールから誘導された有機酸である胆汁酸塩は、脂質の吸収・輸送お
よび分泌に決定的な役割をする天然のイオン洗剤である。胆汁酸化学における胆
汁酸塩のステロイド核は、全てのぺルヒドロステロイド類に共通であるぺルヒド
ロシクロぺンタノ−ペナントレン核を有している。胆汁酸塩の著しい特徴は、飽
和された19−炭素ステロール核、５位にあるβ−配向水素、カルボキシル酸で終
わる分岐された飽和５−炭素側鎖、および３位にあるα−配向ヒドロキシル基を
含む。大部分の胆汁酸において存在する唯一の置換基は、ヒドロキシル基である
。大部分の哺乳動物では、ヒドロキシル基は３,６,７または12位置にある。
【０００２】 通常的な胆汁酸らは、主にステロール環にあるヒドロキシル基の数および配向
において互いに差異がある。１次胆汁酸という用語は、肝により新たに合成され
たこれらを指称する。人における１次胆汁酸は、コル酸(３α,７α,12α−トリ
ヒドロキシ−５β−コラン酸)(“CA“)およびケノデオキシコル酸(３α,７α−
ジヒドロキシ−５β−コラン酸)(“CDCA”)を含む。腸細菌によりこれら胆汁酸
が脱ヒドロキシル化されると、より一層疎水性である２次胆汁酸ら、即ち、デオ
キシコル酸(３α，12α−ジヒドロキシ−５β−コラン酸)(“DCA”)とリトコル
酸(３α−ヒドロキシ−５β−コラン酸)(“LCA”)が生産される。これら四つの
胆汁酸CA,CDCA,DCAおよびLCAが一般的に人体内にある胆汁塩プールの99%以上を
構成する。肝により新陳代謝された胆汁酸は、時たま３次胆汁酸と呼称される。
【０００３】 ケト−胆汁酸は、結腸細菌による胆汁酸ヒドロキシル基、特に７−ヒドロキシ
ル基の酸化の結果で人体内で２次的に生産される。しかし、ケト−胆汁酸は、肝
により対応するαまたはβ−ヒドロキシ胆汁酸に迅速に還元される。例えば、CD
CAの対応するケト−胆汁酸は、７−ケトリトコル酸であり、それの対応するβ−
ヒドロキシル胆汁酸による還元生成物中の一つは、３次胆汁酸であるウルソデオ
キシコル酸(３α−７β−ジヒドロキシ−５β−コラン酸)(“UDCA”)である。
【０００４】 熊の胆汁の主成分であるUDCAは、重要な薬剤として70年をやや超す期間の間肝
疾病の治療および予防に用いられて来た。この物質の医薬的用途は、放射線透通
胆石の溶解、胆汁消化不良、主に肝硬変、１次硬化性胆管炎、慢性活性肝炎およ
びＣ型肝炎の治療を含む。他の哺乳動物種類においては、鼠と二十日鼠から発見
される６β−ヒドロキシル基を含む胆汁酸は、ムリコル酸と知られており；豚に
より生成される６α−ヒドロキシ胆汁酸らは、ヒオコル酸およびヒオデオキシコ
ル酸と呼ばれる。水生哺乳動物の23−ヒドロキシ胆汁酸は、ポセコル酸およびポ
セデオキシコル酸であると知られている。
【０００５】 正常状況下では、天然産胆汁塩の99%以上は、共役されている。共役物は、第
２有機置換基(例えば、グリシン、タウリン、グルクロネート、サルフェートま
たは稀にはその他の置換基)がエステル、エーテルまたはアミド連結により側鎖
カルボキシル酸に或いは環ヒドロキシル基らのうちの一つに付着している胆汁酸
である。従って、グリシンまたはタウリンを有する共役胆汁酸のイオン化性質は
、グリシンまたはタウリン置換基の酸性度により決定される。
【０００６】 遊離され非共役された胆汁酸単量体は、約5.0のpKa値を有する。しかし、グリ
シン共役された胆汁酸のｐKa値は平均3.5程度であり、タウリン共役胆汁酸のｐK
a値は1.0未満である。従って、共役の効果は、殆どがどの与えられたpHでもイオ
ン化されているように胆汁酸のｐKa値を減少させるのである。イオン化された塩
は陽性子酸型よりもっと水溶性であるため、共役は低いpHにおける溶解度を上昇
させる。遊離胆汁酸塩はpH6.5〜7の水溶液から沈澱する。それに比べて、グリシ
ン共役胆汁酸の沈澱は単に５未満のpHでのみ生じる。タウリン共役胆汁酸は非常
に強い酸性条件(pH１未満)下でのみ水溶液中に残留する。
【０００７】 しかし、胃内pH範囲ではUDCAおよびCDCAのような或る種の胆汁酸らは可溶的で
ない。 グリシンまたはタウリンによる胆汁酸の側鎖の共役は、完全にイオン化された
胆汁塩の疎水性活性に殆ど影響を及ぼさない。より一層疎水性である胆汁塩は、
燐脂質およびコレステロールに対しより大きい溶解能力を示し、従って、より優
れた洗浄剤になる。また、より疎水性である胆汁塩は、生体内および試験管内で
または各種の膜に対しより有害である。
【０００８】 天然胆汁塩プール(集合)は、常に多数の胆汁酸塩を含む。疏水活性が相違する
二つ以上の胆汁塩の混合物は、その中間の疏水活性を有する単一胆汁塩のように
働くであろう。その結果、相違の疏水活性を有する二つの胆汁酸の混合物の洗浄
性および毒性は、殆ど個別成分ら間の中間になる。これらの両側親和性による生
物学的機能および生物学的特性は、次の通りである。
【０００９】 Ｉ．コレステロールからの胆汁酸の合成は、身体からコレステロールを除去す
るための重要な二つの通路のうちの一つである。 II．胆汁の流れは、胆汁塩が肝を通過して流出することにより起こる。胆汁の
形成は、有機化合物、例えば、ビリルビン、内因性代謝物、例えば、ステロイド
ホルモンの両親媒性誘導体の溶解および分泌のための重要な通路、また、多様な
医薬とその他の異種抗生剤を意味する。 III．胆汁塩が胆汁内に分泌されると、二つの異なる胆汁脂質、即ち、フォス
ファチジルコリン(レシチン)およびコレステロールが分泌されるようになり、こ
のように胆汁塩生産がレシチンおよびコレステロールの生産と合すると、肝コレ
ステロールの除去のための重要な通路を提供するようになる。
【００１０】 IV．胆汁塩は、レシチンと共に微胞と小胞が混合された形態で胆汁内のコレス
テロールを溶解する。胆汁不足、結果的に胆汁内のコレステロール溶解度減少は
コレステロール胆石の発病に役割をするであろう。 Ｖ．胆汁酸は、コレステロール合成調節の因子と思われる。今では胆汁酸がヒ
ドロキシメチールグルタリル−補助酵素A(HMG-CoA)還元酵素に直接作用すること
によりコレステロール合成を調節するのか、またはコレステロールの腸内吸収を
間接的に調整することによりコレステロール合成を調節するのかは確かでない。 VI．腸肝を循環する胆汁塩は、胆汁酸生物合成経路において速度限定酵素であ
るコレステロール７−ヒドロキシラーゼの活性を抑制または圧迫することにより
、胆汁酸合成を調節するものと思われる。
【００１１】 VII．胆汁酸は、肝リポプロテイン収容器を調節する役割をし(apo B.E.)、結
果的に肝によるリポプロテインコレステロールの吸収率を調整するであろう。 VIII．腸内では、混合された微小形態の胆汁塩がコレステロール、脂溶性ビタ
ミンおよびその他の脂質を管腔内溶解、輸送および吸収することに関与するであ
ろう。 IX．胆汁塩は、カルシウムと鉄分が腸管から刷毛境界部まで輸送することに関
与するであろう。
【００１２】 補助剤および/または胆体としての天然胆汁酸の特性と生機能に関する最近の
医薬伝達研究は、腸管と肝に伝達するための新規医薬伝達システム(組成物)とし
ての胆汁酸の誘導体と類似物および胆汁酸自体に力点を置いている。これらシス
テム(組成物)は、経口または嚢胞投与により目標医薬分子を特定標的組織に伝達
するために活性輸送機転(メカニズム)を利用する。そして、胆汁酸または胆汁酸
誘導体が迅速に且つ効率的に肝内に吸収され、結果的に腸肝循環を受けるように
なると、次のような多数の潜在的治療への利用が予見される。即ち、内在的に、
生物学的に活性であるが、吸収が不良な親水および疏水医薬の経口吸収の改善、
体内の他部位には一般的毒性反応を最少にしながら疾病を有する肝に高い治療濃
度を提供するための医薬の肝部位−指向的伝達、および胆嚢光撮影薬剤の胆嚢−
部位伝達システム(組成物質)およびコレステロール胆石溶解促進剤としての利用
等である。例えば、1985年にGordonとMoses医師らは、DCA,UDCA,CDCA,CA,TUDCA,
TCDCA等のような普通の胆汁塩を含有する鼻スプレー(鼻噴霧物)で投与するとき
に治療有効量のインシュリンが人体の鼻粘液により吸収されるのを見せてくれた
。Moses,Alan C.等、Diabets第32卷(1985年11月)1040-1047；Gordon,G.S.等、P
roc.Nat'l Acad.Sci.USA.第82巻(1985年11月)7419-7423参照。彼らの実験では
、胆汁酸が血清インシュリン濃度の著しい上昇および血中葡萄糖濃度の約50％減
少を来した。しかし、補助剤として胆汁酸(塩)を用いるこの革新的な鼻スプレー
溶液剤型(処方)は、胆汁酸塩の沈澱および7.4〜7.8のpH水準でのインシュリンの
不安定性により鼻スプレー溶液を使用直前に調剤する必要があったため、それ以
上開発して商品化することができなかった。しかし、本発明に提示されているも
ののような補助剤としてのウルデオキシコル酸は、7.4〜7.8のpHにおけるインシ
ュリンの不安定性に因り使用することができなかった。
【００１３】 市販のインシュリン注射溶液のpHは、酸性投薬剤型の場合には2.5〜3.5であり
、中性投薬剤型の場合には7.00〜7.4である。従って、胆汁酸(塩)を有するどの
溶液投与型インシュリンの安全で効率的な製剤は、今では商業的に購買すること
ができないが、その理由は、酸性および中性のpHでは胆汁酸塩の不溶性とインシ
ュリンの安定性が物理的・化学的に両立しえない特性であるためである。
【００１４】 最も強力な抗凝固剤であるヘパリンは、血栓塞栓症の治療および予防に広く用
いられている。しかし、ヘパリンは単に注射によってのみ投与できるため、ヘパ
リン治療は通常入院患者に限定される。試図して見た代案的方式は、肺内スプレ
ー、坐薬および潅腸である。数多くの刊行物によれば、胃腸粘膜を通じたヘパリ
ン吸収を容易化するためには、製剤は酸性状態でなければならない。医師Ziv,医
師Eldor等によれば、コル酸ナトリウムまたはデオキシコル酸ナトリウムを含有
する溶液で投与するときにのみヘパリンがげっ歯類および霊長類の直腸粘膜を通
じて吸収された。Ziy E．等、Biochemical Pharmacology，第32巻、第５号、p
．773〜776(1983)参照。不幸にも、ヘパリンは単に酸性状態でのみ安定である。
胆汁酸は、特に酸性状態では溶解されない。従って、そのように相互調和性がな
いため、胃腸粘膜を通じてヘパリンが吸収されうる胆汁酸(塩)を有する商業性投
薬剤型は、今では利用可能でない。
【００１５】 肝疾病に対する標準薬理学的接近方法は、活性薬剤が不適当に肝細胞内に伝達
され、また、非特定的に他の器官に対し毒性があるため挫折を重ねたので、この
胆汁酸を含有する医薬伝達システムは、医薬開発の主な関心事であった肝−特異
的医薬標的化を実現することができた。例えば、医薬の肝−特異的伝達は、肝繊
維症治療のためのコラゲン合成抑制剤において、肝以外の組織に対する非特定的
で望ましくない副作用を防止するために必要である。また、胆嚢系統の癌を治療
するためには肝および胆系統に高い医薬濃度が達成されなければならなく、一方
、正常的な非腫瘍細胞に対する細胞塞栓薬剤の細胞毒性を最少化するために肝以
外の組織では低い医薬濃度が望ましいからである。医師Kramer，医師Wess等は、
医薬が変形された胆汁酸分子に共有結合して形成された混成分子が肝およびNa±
依存型胆汁酸吸収系統により認知されることを見せてくれた。米国特許第5641,7
67号参照。胆汁酸塩およびその誘導体が、既に前述した通り、肝に医薬を特異的
に伝達するシャットル運搬体としての役割をするが、運搬体として胆汁酸または
胆汁酸塩を開発するには多大な危険がある。その理由は、医薬と胆汁酸の共有結
合により形成された胆汁酸または胆汁酸塩の新たな誘導体に対してはその薬理的
作用、毒性および臨床有効性を試験して見る必要があるからである。それで、過
剰の胆汁酸を有している所からの胆汁酸または胆汁酸塩で医薬が腸内に吸収され
うる製剤の開発は、より少ない試験が要求されるため、新たな胆汁酸誘導体の開
発よりずっと容易でずっと価値があるであろう。
【００１６】 既述した胆汁酸の生物学的特性と機能に基づき治療活性薬剤として、また、胆
体および/または補助剤として胆汁酸の極めて価値がある治療活性および長い歴
史的・医薬的使用にも拘わらず、約１〜８のpHで水性媒質に不溶性で、また、味
が極めて苦く数時間持続する同じ苦い後味のため、胆汁酸の商業的投与は錠剤、
カプセルおよび懸濁剤である固体型胆汁酸を含有する製薬剤型に限定されている
。ウルソデオキシコル酸、ケノデオキシコル酸およびリトコル酸は、実際に水に
不溶性であること、デオキシコル酸およびコル酸は、それぞれ0.24g/lおよび0.2
g/lの溶解度を有すること、およびタウロウルソデオキシコル酸、タウロケノデ
オキシコル酸とタウロコル酸は塩酸溶液に不溶性であることを留意すべきである
。利用可能な２〜３種の水性投薬剤型は不安定であり、pH制御および保管問題の
ため、極めて制限された用途のみを有する。尚、胆汁酸の幾つかの商業的投薬剤
型は、European Journal of Clinical Investigation(1985)15、171-178に
記載されている通り、不充分な生物有効性を有するものと判明された。胆汁酸、
特に、ウルソデオキシコル酸は、断食した被検者の胃−十二指腸空腸内容物への
溶解性が不良である。摂取された投薬物の21％は、固体のウルソデオキシコル酸
の胃腸管内における予想外の変動的で非常に遅い溶解過程に因り、固体形態で回
収された。胆汁酸、特に、ウルソデオキシコル酸、デオキシコル酸、ケノデオキ
シコル酸、コル酸、ヒオデオキシコル酸、７−ケトリトコル酸、タウロウルソデ
オキシコル酸およびタウロケノデオキシコル酸が殊に胃液と塩酸水溶液に不溶性
である。しかし、胆汁酸の溶解度は、腸内におけるpHの増加と共に極めて遅く不
完全に増加し、結局には、胆汁酸はpH８〜9.5で可溶性になる。
【００１７】 不完全で遅い胆汁酸溶解に因る腸内での遅く不完全な吸収過程を克服するため
に、強アルカリ性の水溶性固体胆汁酸を含有する徐放剤型のような新たに開発さ
れた多くの製薬製剤が多く調剤された。
【００１８】 これら新開発の製薬的投与剤型は、腸溶解−胃抵抗性(不溶性)である。これら
腸溶解−胃抵抗性投薬剤型は、胃内の胃液ではそのままであるが、一旦それが小
腸に到達すると限定された時間内に標的位置で溶解されて剤型の強アルカリ性固
体胆汁を放出するようになる。
【００１９】 これら類型の投薬剤型は、勿論、米国特許第5,380,533号に記載されているも
ののような現在常用されている投薬剤型よりは優れた生物有効性を示した。しか
し、限定された時間内に望む部位で崩壊・分解および拡散することにより、治療
活性成分を放出しえる正確な遅延放出投与剤型を製造することは、極めて難しく
、また多くの費用が所要される。米国特許第5,302,398号によれば、人を対象と
した胃抵抗腸溶解性胆汁酸、特にウルソデオキシコル酸の投薬剤型の吸収試験は
、その吸収が現在市販中の投与剤型を同量投与したものと比べて約40％程増加す
ることを見せてくれている。それの最大血中濃度は、平均３倍もっと高く、その
濃度が市販の剤型を使用した場合よりずっと早く到達する。いずれの胆汁酸処方
剤型であっても患者に投与した後、既知の一定の方式で胆汁酸を放出することが
できなければならない。放出の速度(率)および範囲(程度)は重要であり再現性が
なければならない。理想的には、放出範囲は100％に接近しなければならなく、
一方、放出速度は投薬剤型の所望の性質を反映しなければならない。
【００２０】 溶解性医薬は、錠剤、カプセルおよび懸濁剤で剤型された医薬に比べてずっと
向上された吸収率および程度を見せたことは周知の事実である。これは溶液投与
型は、二つ以上の物質の物理的および化学的に均質の溶液であるからである。そ
して、どのpH条件下でも溶液体系を壊すことなくそのまま保持できる特別に設計
された溶液投与型は、容易に所望部位に拡散して即刻的で完全に吸収されること
ができるに比べて、錠剤、カプセルまたは徐放剤型は、時間内に所望部位で継続
的に崩壊・溶解および拡散を受けなければならない。再言すれば、pHに依存する
不安定性を有する遅延または即時放出投薬型における崩壊・溶解および拡散によ
る胆汁酸放出の程度と速度における予測しえない変化の結果で、胃と腸の環境の
pHに起因する溶液体系の如何なる破壊もなく胃腸管の全ての標的部位に到達し得
る溶液投薬型に比べて、遅く非効率的な吸収、且つ、低下した生物学的利用効能
を得られるようになる。水溶液形態の治療活性成分らは、胃内の酸性胃液により
、また、腸の諸アルカリpH水準により、固体で沈澱しないときには、崩壊・溶解
および/または拡散による放出程度と速度において、非予測的で望ましくない結
果に起因する低い生物学的利用効能が当然に克服されるであろう。
【００２１】 （発明の要約） 本発明の一様態において、胆汁酸と澱粉転化生成物は、選定されたpH範囲内の
いずれのpHでも溶液に残留するように胆汁酸、その誘導体、またはそのアミンと
の共役物、水、および十分な量の高分子量水溶性澱粉転化生成物を含む組成物が
提供される。 本発明の別の様態において、胆汁酸と製薬化合物および澱粉転化生成物は、選
定されたpH範囲内のいずれのpH水準でも溶液に残留するように胆汁酸、その塩、
またはそのアミンとの共役物、水、製薬的に適宜な量の製薬化合物および十分な
量の高分子量水溶性澱粉転化生成物を含む製薬組成物が提供される。
【００２２】 （発明の詳細な記載） 本発明は、１種以上の可溶性胆汁酸、水溶性胆汁酸誘導体、胆汁酸塩、または
アミンと共役された胆汁酸、（集合的に“胆汁酸”）、水および所望ｐH範囲内
のいずれのpH水準でも沈澱物が生じない、望ましくはpH１〜10で、より好ましく
はpH１〜14で、最も好ましくは水性界で得られる全てのpH値で沈澱しない溶液を
形成するに十分な量の１種以上の高分子量水溶性澱粉転化生成物を含む組成物を
、水溶液に調剤することにより実施される。結果的に、本発明の実施例において
は、酸性条件下で胆汁酸が一般的に不溶性であるにも拘わらず、胆汁酸は遊離胆
汁酸として、酸性条件下で溶解されて留まる。この組成物は口・胃および腸内で
支配的pH水準で沈澱せず溶液内に残留する製薬処方として用いることができる。
この組成物はそれ自体が薬学的効能を有する胆汁酸またはその塩を含有すること
ができ、またはこの製薬処方は担体、補助剤、または望むpH範囲に亘って本発明
の組成物内に溶解されて残留するようにする薬学的物質の溶解度向上剤として作
用する。
【００２３】 胆汁酸、その誘導体、またはその塩、および高分子量水溶性澱粉転化生成物が
溶解されている水溶性系の処方物が酸性からアルカリ性までの全てのpH環境でも
影響を受けずに沈澱されずそのままであることは本発明の利点である。胆汁酸ま
たは胆汁酸塩および高分子量水溶性澱粉転化生成物のこのような水溶液剤は、強
酸またはアルカリの添加後、そして50℃貯蔵の加速条件下で数個月観察しても沈
澱物や粒子を生成せず、且つ、清浄度・色または匂い変化のようないずれの物理
的外観においてもどのような変化も見られない。本発明において経口投与のため
の発明の処方物にある胆汁酸、胆汁酸塩、そのアミンとの共役物、またはその類
似物から成るこれら水溶液系は、酸性胃液およびアルカリ性腸液に露出されるこ
とによっても胆汁酸が固体で沈澱されず胃腸管を過ぎて腸に到達する。腸内で無
疵の溶液系を見せてくれるこれら胆汁酸溶解処方物は、その故に、効果的に、且
つ、完全に吸収され、結果的に腸肝循環を受ける。更に、胆汁酸または胆汁酸塩
および高分子量水溶性澱粉転化生成物、或種胆汁酸の側鎖のカルボキシル酸のこ
れら水溶液系は、pH条件によっても沈澱したり、または物理的外観の変化を受け
ず、陽性子(非イオン化された)またはイオン化されたり、または単純カルボキシ
ル酸で残ることができる。
【００２４】 広いpH範囲に亘るこの溶液現象は、これら水溶液系において胆汁酸の疎水性お
よび親水性に大きな影響を及ぼすため、これらは胆汁酸の毒性・吸収性および両
親媒性を制御するにあって卓越な利点を提供する。胆汁酸は医学的活性成分とし
て、薬補助剤として、薬の担体として、または薬の溶解度向上剤として、これら
水溶液系に溶解されている。これら水溶液系は、長期間後にも沈澱または物理的
外観悪化のような不利点がなく、望むpHを有する経口摂取、潅腸、口腔洗浄、歯
磨き、鼻用製剤、耳用製剤、注射剤、局所洗浄剤、局所皮膚製剤、および美容製
剤のために調剤される。本発明で用いられる胆汁酸は、それに限定されるのでは
ないが、ウルソデオキシコル酸、ケノデオキシコル酸、コル酸、ヒオデオキシコ
ル酸、デオキシコル酸、７−オキソリトコル酸、リトコル酸、ヨードデオキシコ
ル酸、イオコル酸、タウロウルソデオキシコル酸、タウロケノデオキシコル酸、
タウロデオキシコル酸、タウロリトコル酸、グリコウルソデオキシコル酸、タウ
ロコル酸、グリココル酸、およびステロイド核のヒドロキシルまたはカルボキシ
ル酸基におけるそれらの誘導体を含む。
【００２５】 可溶性胆汁酸は、全ての類型の水溶性胆汁酸である。胆汁酸塩は、胆汁酸の全
ての水溶性塩である。本発明の可溶性胆汁酸誘導体は、対応する非誘導胆汁酸と
同じ程度またはそれ以上に水溶液のうち可溶性であるそれらの誘導体である。胆
汁酸誘導体は、それに限定されるのではないが、胆汁酸のヒドロキシルおよびカ
ルボキシル酸基において、他の官能基、それに限定されるのではないがハロゲン
およびアミノ基を含む他の官能基を形成した誘導体を含む。胆汁酸の水溶解塩は
、前記胆汁酸とアミンとの反応により形成されうるが、そのアミンは限定される
のではないトリエンチン、ジエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミンのよ
うな脂肪遊離アミン、およびアルギニン、リシン、オルニチン、およびアンモニ
アのような塩基性アミノ酸、およびD−グルカミン、N−アルキルグルカミンのよ
うなアミノ糖、およびコリンのような４級アンモニウム誘導体、ピペラジン、N
−アルキルピペラジン、ピペリジン、N−アルキルピペリジン、モルフォリン、N
−アルキルモルフォリン、ピロリジンのような複素環アミン、トリエタノールア
ミン、およびトリメタノールアミンを含む。本発明によれば、胆汁酸の水溶性金
属塩および水溶性０−サルフォネート化胆汁酸も可溶性胆汁酸塩として含まれる
。
【００２６】 本発明のために、諸pH条件下で澱粉を部分または完全加水分解することにより
得られる高分子水溶性澱粉生成物には、限定されるのではなく、マルトデキスト
リン、デキストリン、デキストラン、液体葡萄糖、および可溶性澱粉、望ましく
はマルトデキストリンが含まれる。本発明で用いられる高分子水溶性澱粉転化生
成物の量は、少なくとも望むpH範囲で望む濃度で選ばれた胆汁酸塩を可溶化させ
るに必要な量である。望ましくは、本発明の水溶液投与型で胆汁酸の沈澱を防止
することができる転化澱粉のうちの一つとしてのマルトデキストリンの最小必要
量は、100ml水中でウルソデオキシコル酸0.2g当たり約５g、ウルソデオキシコル
酸１g当たり約25g、ウルソデオキシコル酸２g当たり50gである。液体葡萄糖(市
販のライトコーンシロップ)の場合には、液体葡萄糖の望ましい最小必要量は、1
00ml水中でウルソデオキシコル酸500mg当たり約80g、また、200ml水中でウルソ
デオキシコル酸500mg当たり約80gである。高分子水溶性澱粉転化生成物の最小必
要量は、主に濃度よりは処方物溶液中の胆汁酸の絶対量により決定される。また
、マルトデキストリンの望ましい最少必要量は、ケノデオキシコル酸200mg当た
り約30g、７−ケトリトコル酸200mg当たり約12g、コル酸200mg当たり約10g、お
よびデオキシコル酸200mg当たり約50gである。
【００２７】 処方物がその胆汁酸、澱粉転化生成物またはその医薬化合物を沈澱させないよ
うに選ばれるpH範囲は、水性系で得られる任意の範囲のpH水準、望ましくはpH１
〜14、より望ましくはpH１〜10であり、より好ましくは医薬処方物が投与方法に
より調剤から身体に投与・吸収に至るまで溶液で留まるに十分な、水性系で得ら
れる任意の小集合のpH水準である。
【００２８】 処方物に含まれうる追加の製薬的化合物らは、処方物に加えるときに溶解され
うる化合物であれば何でも構わない。処方物に追加の製薬的化合物が加えられる
ことにより、溶液内の胆汁酸は、補助剤、担体として、または或種の製薬的薬剤
の溶解度向上剤として作用し得るし、それらは限定されるのではないが、インシ
ュリン(pH7.4〜7.8)、ヘパリン(pH５〜7.5)、カルシトニン、アンピシリン、ア
マンタジン、リマンタジン、シルデナフィル(sildenafil)、ネオマイシンサルフ
ェート(pH５〜7.5)、アポモルフィン、ヨヒンビン、トラゾドン、リバビリン、
パクリタキセルとその誘導体、レチノール、およびトレチノインを含み、それら
は可溶性で酸および/またはアルカリにおいて安定性を有し、本発明においてい
ずれの濃度の胆汁酸の水溶液投与剤型内に必用に応じて加えることができる。或
種の製薬的活性薬剤は、限定されるのではないが、メトホルミンHCl(pH５〜７)
、ラニチジンHCl、シメチジン、ラミブジン、セトリジン２HCl(pH４〜５)、アマ
ンタジン、リマンタジン、シルデナフィル、アポモルフィン、ヨヒンビン、トラ
ゾドン、リバビリンとデキサメタソン、ハイドロコルチゾン、プレドニゾロン、
トリアンシノロン、コルチゾン、ニアシン、タウリン、ビタミン、天然産アミノ
酸、およびカテキンとその誘導体を含むが、それらは可溶性で酸および/または
アルカリにおいて安定性を有し、本発明においてウルソデオキシコル酸を含有す
る水溶液投与剤型内に必要に応じて加えることができる。
【００２９】 （実施例） 胆汁酸、高分子量水溶性澱粉転化生成物および水で構成された製剤を諸pHおよ
び温度水準で時間経過に従って該当胆汁酸の濃度を測定することにより、本発明
の投薬処方物の安定性を評価した。
【００３０】 安定性試験は、3種の異なる水溶液系に対し行った。 １．胆汁酸と高分子量水溶性澱粉転化生成物を実施例Ｉによる水溶液中で結合
させたが、結果は表Ｉ−１に示した通りである。 ２．混合された胆汁酸と高分子量水溶性澱粉転化生成物を実施例IIによる水溶
液中で結合させたが、結果は表Ｉ−１、Ｉ−２、IIに示した通りである。 ３．胆汁酸、高分子量水溶性澱粉転化生成物および分岐鎖アミノ酸(例えば、
ロイシン、イソロイシン、バリンまたは分岐鎖を有するその他のアミノ酸)を実
施例IVによる水溶液中で結合させたが、結果は表III−１、III−２、III−３、I
II−４、III−５およびIII−６に示した通りである。
【００３１】 安定性試験は、正常および加速条件下で諸pH条件でHPLCおよび顕微鏡光で施行
した。これら全ての安定性試験の結果は、HPLCにより測定した胆汁酸の濃度が諸
pH水準で時間の経過によってもさほど変わらなかった点で満足であった。それで
、実施例の処方物は、商業的液剤投与剤型を製造するに適当であった。特に、胆
汁酸を含有する全ての溶液処方物は、２年以上になっても沈澱が生じず、物理的
外観の変化もなく、安定性試験において卓越な結果を見せた。
【００３２】 更に、治療的活性薬剤として、補助剤または担体、製薬的活性剤、または溶解
度増進剤としての胆汁酸および高分子澱粉転化生成物が溶解されている溶液投与
型の典型的例としての実施例IVにより、水溶性UDCA、分岐鎖アミノ酸(ロイシン
、イソロイシン、バリン)およびマルトデキストリンの混合物から成っている水
溶液投与型に対し溶液安定性試験を行った。これら試験結果によれば、変色、清
浄性変化および沈澱は無かった。そして、pH１，3，5，7，9および10のような諸
pH条件で、加速条件下で、または50℃での保温下でも、HPLCで調査したとき、UD
CAまたは分岐鎖アミノ酸の変質に因る検出可能な不純物は無かった。
【００３３】 本発明による水溶液投与型は、塩酸溶液中で安定性があり、可溶性の治療的お
よび化学的活性剤を添加しても苛酷条件下で諸pH条件で物理的または化学的に変
わらなかった。従って、これら水溶液系は、製薬的に活性である胆汁酸製剤のた
めの、および/または胆汁酸が酸性条件での沈澱を含む安定性問題を引き起こさ
ず諸pH条件で微胞(ミセル)を形成することにより、医薬の補助剤、医薬の担体ま
たは医薬の溶解度向上剤としての役割をする医薬(製薬化合物)伝達製剤のための
、極めて価値がある製薬的投与製剤である。
【００３４】 各胆汁酸に対する溶液安定性試験のために、HPLCを用いて、次の条件下で該当
する可溶胆汁酸の濃度を測定した。溶液は0.02M KH2SO4：アセトニトリル比が
５５：45の溶液、そのpHは3.01、流速は0.8ml/分、注入体積は20μl、検出波長
は195nm、表においては3番号別実施試験のそれぞれに対する表示された胆汁酸の
濃度およびその平均値が各列に記載されている。パーセントは一定期間保温維持
した後、胆汁酸の最初濃度に対する相対濃度を指す。
【００３５】実施例 Ｉ 次の溶液投与剤型を調剤したが、それらはいずれのpHでも沈澱しなかった。 可溶性胆汁酸 200mg(遊離酸で) 最少量のマルトデキスラン (CDCAの場合は約30gのマルトデキストリン；UDCA の場合は約５g；７−ケトリトコル酸の場合は約1 2g；コル酸の場合は10g；デオキシコル酸の場合 は約50g；ヒオデオキシコル酸の場合は3.5g) 精製水 100ml 前記胆汁酸のうちの一つが溶解されている100mlの水溶液を製造した。得られ
た清浄溶液内に高分子量澱粉転化生成物であるマルトデキストリンを室温で攪拌
しながら添加した。 マルトデキストリンの代わりに必要とされる液体葡萄糖の最少量は、約0.1gID
CAの場合は76ml；0.1gCDCAの場合は80ml；0.1gコル酸の場合は10ml；0.1g７−ケ
トリトコル酸の場合は80ml；0.1gヒオデオキシコル酸の場合は70ml；0.1gデオキ
シコル酸の場合は500mlであった。 これら処方に基づき該当する最少量以上の高分子量澱粉転化生成物(例えば、
マルトデキストリン、液体葡萄糖、デキストラン、デキストリンおよび可溶性澱
粉)を含有する諸濃度の幾つの胆汁酸(または塩)の水溶液投与剤型を製造した。
【００３６】実施例 II 次の溶液投与剤型を製造したが、それらはいずれのpHでも沈澱しなかった。 可溶性コル酸 200mg(遊離酸で) 可溶性７−ケトリトコル酸 200mg(遊離酸で) 可溶性ケノデオキシ酸 200mg(遊離酸で) 最少量のマルトデキストリン 40g 精製水 100ml 可溶性７−ケトリトコル酸、可溶性ケノデオキシコル酸、コル酸が溶解されて
いる100mlの水溶液を製造した。得られた清浄溶液内にマルトデキストリンを室
温で攪拌しながら添加した。 この処方物を利用して親水性または親油性を制御できる諸胆汁酸らの混合物水
溶液に対する安定性試験を行った。
【００３７】実施例 III 次の溶液投与剤型を製造したが、それらはいずれのpHでも沈澱しなかった。 可溶性UDCA 200mg(遊離塩基で50〜2000mg） 最少量のマルトデキストリン 約5g(約1.25〜50g) 保存剤 十分量 香味剤 十分量 甘味剤 十分量 精製水 100ml 可溶性UDCAが溶解されている80mlの水溶液を製造し、その後得られた清浄溶液
内に高分子量澱粉転化生成物中の一つであるマルトデキストリンを室温で攪拌し
ながら添加した。得られた清浄溶液内に甘味剤、保存剤および香味剤を製薬処方
に適合な量を加えた。清浄水を総量100mlになるように加えた。 これら処方では、該当する最少量以上の高分子量澱粉転化生成物(例えば、マ
ルトデキストリン、液体葡萄糖、デキストラン、デキストリンおよび可溶性澱粉
)を含む諸濃度の幾つの胆汁酸(または塩)の水溶液投与剤型を製造した。 この溶液製剤内において諸量のUDCAに対するマルトデキストリンの最少該当量
は、次の通りである。0.2gUDCAの場合は約５gのマルトデキストリン；0.4gUDCA
の場合は約10gのマルトデキストリン；１gUDCAの場合は約25gのマルトデキスト
リン；２gUDCAの場合は約50gのマルトデキストリンであった。諸量のUDCAに対す
る液体葡萄糖の最少該当量は、次の通りである。0.2gUDCAの場合は約16gの液体
葡萄糖；0.5gUDCAの場合は約80gの液体葡萄糖；500mgのUDCAに対するデキストラ
ンの最少該当量は約52〜55gである。
【００３８】実施例 IV 次の溶液投与剤型を製造したが、それらは選ばれた、望むpH範囲内でいずれの
pH水準でも沈澱しなかった。 可溶性UDCA 0.2mg(遊離酸で0.05〜2g) 高分子量水溶性澱粉転化生成物中の 一つのマルトデキストリン 約5g(約1.25〜50g) 分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロ イシン、バリン） 15g(遊離酸で５〜15g) 甘味剤 十分量 香味剤 十分量 精製水 100ml 可溶性UDCAが溶解されている85mlの水溶液を製造し、その後清浄溶液内に高分
子量澱粉転化生成物中の一つであるマルトデキストリンを添加した。得られた清
浄溶液内に分岐鎖アミノ酸を攪拌しながらpH(４〜７)を調整しながら添加し、そ
の後甘味剤・保存剤および香味剤を加えた。 これら処方に基づき、諸濃度のウルソデオキシコル酸(またはその塩)、マルト
デキストリン、液体葡萄糖、デキストリン、デキストランのような該当する最少
量以上の高分子量澱粉転化生成物および各量の分岐鎖アミノ酸(ロイシン、イソ
ロイシンおよびバリンの総量)の水溶液投与剤型を製造した。
【００３９】実施例 Ｖ 次の溶液投与剤型を製造したが、得られた溶液は、選ばれた望むpH範囲内のい
ずれのpH水準でも沈澱しなかった。この処方は、製薬用熊胆汁の既知の分析デー
タに基づいている。 タウロUDCA ７g タウロCDCA １g グリコUDCA 0.8g グリコCDCA 0.2g 可溶性UDCA １g(または遊離形で3g) 高分子量水溶性澱粉転化生成物 250g 水 ２ l 甘味剤 十分量 香味剤 十分量可溶性 可溶性UDCAを水に溶解した後、高分子量水溶性澱粉転化生成物と水を加えた。
得られた清浄溶液内にタウロUDCA、タウロCDCA、グリコUDCA、グリコCDCA、甘味
剤と香味剤を添加した。
【００４０】実施例 VI 200mgのウルソデオキシコル酸(UDCA)を含有する、本発明による水溶液投薬剤
型を、前記実施例IIIに記載した方法により製造し、正常体重の健康な3人の男に
絶食後に投与した。周知の化学的方法によりUDCAおよびグリコUDCAの血中水準を
評価した。緩衝させた血清をsep-pakコラムに投入した後、メタノール抽出物を8
0℃で45分間ブローム化ぺナシルで誘導化した。これらブローム化ぺナシル誘導
体をHPLCのための準備としてアセトニトリルに溶解させた。服量投与後、諸所定
時刻に測定した吸収の実験結果は、血清濃度−時間曲線下の面積(AUC：μg/mlｘ
時間で表現された総吸収、得られた最大血中濃度(Cmax;μg/ml)および前記最大
濃度が得られた時間(Tmax;時間)を含む。これらの結果は、表IV、図１および図
２に示した。
【００４１】 人に対し行った、本発明による水溶液投与剤型の実験的薬理運動学的試験は、
今まで知られているいずれの投与剤型による最高結果と比べても、AUC、Cmaxお
よびTmaxの面において著しい改善を見せてくれる。表IVに示されている最大血中
濃度(Cmax)は、8.43±1.69μg/mlの平均値を見せてくれるが、この値は腸被覆型
UDCAのNa塩製剤の使用について報告された値に比べて少なくとも２倍であり、通
常的なUDCA製剤を使用して得られる値より４倍も高い値である。しかも、水溶液
投与剤型からのUDCAの吸収率と緊密な関係を有しているピーク濃度の時間(Tmax)
は、0.25時間で従来に知られている最も早いTmaxより少なくとも３倍も早い。 表Ｉ-１は、pH７と50℃で実施例ＩおよびIIによる時間に亘ってマルトデキス
トリンを含有する溶液中でCA,７-ケトリトコル酸、CDCAおよびDCAの剤型の安定
性試験の結果表であって、胆汁酸の濃度はHPLCにより測定され、第０日の濃度の
パーセントでの胆汁酸の濃度は、パーセントで示した列に記載されている。
【表１】 表Ｉ-２は、表Ｉ-１における通り提供された、pH10と50℃で実施例ＩおよびII
による時間に亘ってマルトデキストリンを含有する溶液中でCA、７-ケトリトコ
ル酸、CDCAおよびDCAの安定性試験の結果表である。
【表２】 表IIは、表Ｉ-１における通り提供された、pH１と50℃で実施例ＩおよびIIに
よる時間に亘ってマルトデキストリンを含有する溶液中でCA,７-ケトリトコル酸
、CDCAおよびDCAの安定性試験の結果表である。
【表３】 表III-１は、表Ｉ-１における通り提供された、pH１と50℃で実施例IVによる
時間に亘ってアミノ酸を含み製造された剤型を含有するUDCAの安定性試験の結果
表である。
【表４】
【表５】 表III-２は、表Ｉ-１における通り提供された、pH３と50℃で実施例IVによる
時間に亘ってアミノ酸を含み製造された剤型を含有するUDCAの安定性試験の結果
表である。
【表６】
【表７】 表III-３は、表Ｉ-１における通り提供された、pH５と50℃で実施例IVによる
時間に亘ってアミノ酸を含み製造された剤型を含有するUDCAの安定性試験の結果
表である。
【表８】
【表９】 表III-４は、表Ｉ-１における通り提供された、pH７と50℃で実施例IVによる
時間に亘ってアミノ酸を含み製造された剤型を含有するUDCAの安定性試験の結果
表である。
【表１０】
【表１１】 表III-５は 表Ｉ-１における通り提供された、pH９と50℃で実施例IVによる
時間に亘ってアミノ酸を含み製造された剤型を含有するUDCAの安定性試験の結果
表である。
【表１２】
【表１３】 表III-６は、表Ｉ-１における通り提供された、pH10と50℃で実施例IVによる
アミノ酸を含み製造された剤型を含有するUDCAの安定性試験の結果表である。
【表１４】
【表１５】 表IVは、実施例IVによる剤型を含有するUDCAを経口投与した後、時間に亘って
3人に対し測定したUDCAおよびGUDCAのプラズマ濃度、およびUDCAの他の製薬処方
を用いた他のものの結果についての結果の比較を示した表である。
【表１６】
【表１７】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例IIとIVおよび表IVによる容量処方を投与した後の時間に対する
UDCA(正方形)とGUDCA(三角形)の血清濃度のグラフである。
【図２】 図２は、実施例IIIとIVおよび表IVによる胆汁酸の容量処方を投与した後の時
間に対するUDCAの血清濃度のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (a）胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミ
    ド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第１物質； (b）高分子量水溶性澱粉転化生成物から成る第２物質；および (c）水を含み、 前記第１物質と第２物質は、共にpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対
    し溶液内に残留する水溶液。
  2. 【請求項２】 前記第１物質は、製薬的有効量で存在する請求項１記載の水
    溶液。
  3. 【請求項３】 前記溶液は、追加的に製薬的有効量の製薬的化合物を含み、
    その製薬的化合物は、選ばれた範囲内の全てのpH値に対し溶液内に残留する請求
    項１記載の水溶液。
  4. 【請求項４】 前記製薬的化合物は、インシュリン、ヘパリン、カルシトニ
    ン、アンピシリン、アマンタジン、リマンタジン、シルデナフィル、アポモルフ
    ィン、ヨヒンビン、トラゾドン、リバビリン、ネオマイシンサルフェート、パク
    リタキセルとその誘導体、レチノール、およびトレチノインで構成された群から
    選ばれる請求項３記載の水溶液。
  5. 【請求項５】 前記第１物質は、ウルソデオキシコル酸であり、製薬化合物
    はメトホルミンHCl、ラニチジンHCl、シメチジン、ラミブジン、セトリジン２HC
    l、アマンタジン、リマンタジン、シルデナフィル、アポモルフィン、ヨヒンビ
    ン、トラゾドン、リバビリン、デキサメタソン、ハイドロコルチゾン、プレドニ
    ゾロン、トリアンシノロン、コルチゾン、ニアシン、カテキンとその誘導体、タ
    ウリン、ビタミンおよび天然産アミノ酸で構成された群から選ばれる請求項３記
    載の水溶液。
  6. 【請求項６】 前記選ばれたpH範囲は、約１〜10(これを含む)である請求項
    １記載の水溶液。
  7. 【請求項７】 前記選ばれたpH範囲は、哺乳動物の口・胃および腸から発見
    される支配的pH値らの上下限値間の範囲である請求項１記載の水溶液。
  8. 【請求項８】 前記選ばれたpH範囲は、人の口・胃および腸から発見される
    支配的pH値らの上下限値間の範囲である請求項１記載の水溶液。
  9. 【請求項９】 前記選ばれたpH値は、溶液が調剤・投与される間に、且つ、
    投与される体内に吸収されるまで経る水性系で得られるpH値らの範囲である請求
    項１記載の水溶液。
  10. 【請求項１０】 前記選ばれたpH値は、水性系で得られる全てのpH値らを全
    て含む請求項１記載の水溶液。
  11. 【請求項１１】 前記第１物質は、ウルソデオキシコル酸、ケノデオキシコ
    ル酸、コル酸、ヒオデオキシコル酸、デオキシコル酸、７−オキソリトコル酸、
    リトコル酸、ヨードデオキシコル酸、イオコル酸、タウロウルソデオキシコル酸
    、タウロケノデオキシコル酸、タウロデオキシコル酸、グリコウルソデオキシコ
    ル酸、タウロコル酸、グリココル酸、ステロイド核にあるヒドロキシルまたはカ
    ルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、またはそれらのアミンとの共役物で構
    成された群から選ばれる請求項１記載の水溶液。
  12. 【請求項１２】 前記胆汁酸塩は、胆汁酸とアミンとの反応生成物である請
    求項１記載の水溶液。
  13. 【請求項１３】 前記胆汁酸は、ウルソデオキシコル酸、ケノデオキシコル
    酸、コル酸、ヒオデオキシコル酸、デオキシコル酸、７−オキソリトコル酸、ヨ
    ードデオキシコル酸、イオコル酸、タウロウルソデオキシコル酸、タウロケノデ
    オキシコル酸、タウロデオキシコル酸、グリコウルソデオキシコル酸、タウロコ
    ル酸、グリココル酸、ステロイド核にあるヒドロキシルまたはカルボキシル酸基
    におけるそれらの誘導体で構成された群から選ばれる請求項12記載の水溶液。
  14. 【請求項１４】 前記アミンは、脂肪族遊離アミンでトリエンチン、ジエチ
    レントリアミン、テトラエチレンペンタミン；塩基性アミノ酸でアルギニン、リ
    シン、オルニチン、アンモニア；アミノ糖でD−グルカミン、N−アルキルグルカ
    ミン；４級アンモニウム誘導体でコリン；複素環アミンでピペラジン、N−アル
    キルピペラジン、ピペリジン、モルフォリン、N−アルキルモルフォリン、ピロ
    リジン；トリエタノールアミン、およびトリメタノールアミンで構成された群か
    ら選ばれる請求項12記載の水溶液。
  15. 【請求項１５】 前記胆汁酸塩は、胆汁酸の可溶性金属塩または水溶性０−
    サルフォン化胆汁酸である請求項１記載の水溶液。
  16. 【請求項１６】 前記第２物質は、澱粉の部分的または不完全加水分解の生
    成物である請求項１記載の水溶液。
  17. 【請求項１７】 前記澱粉は、マルトデキストリン、デキストリン、デキス
    トラン、液体葡萄糖および可溶性澱粉で構成された群から選ばれる請求項16記載
    の水溶液。
  18. 【請求項１８】 前記第１物質は、補助剤である請求項３記載の水溶液。
  19. 【請求項１９】 前記第１物質は、製薬的化合物の担体である請求項３記載
    の水溶液。
  20. 【請求項２０】 前記溶液は、追加にミセル形成物質を含む請求項１記載の
    水溶液。
  21. 【請求項２１】 前記溶液は、経口摂取用製剤に含まれている請求項１記載
    の水溶液。
  22. 【請求項２２】 前記溶液は、潅腸剤に含まれている請求項１記載の水溶液
    。
  23. 【請求項２３】 前記溶液は、口洗浄剤に含まれている請求項１記載の水溶
    液。
  24. 【請求項２４】 前記溶液は、歯磨き剤に含まれている請求項１記載の水溶
    液。
  25. 【請求項２５】 前記溶液は、鼻用投与用製剤に含まれている請求項１記載
    の水溶液。
  26. 【請求項２６】 前記溶液は、耳用投与用製剤に含まれている請求項１記載
    の水溶液。
  27. 【請求項２７】 前記溶液は、注射剤に含まれている請求項１記載の水溶液
    。
  28. 【請求項２８】 前記溶液は、潅注器に含まれている請求項１記載の水溶液
    。
  29. 【請求項２９】 前記溶液は、局所皮膚製剤に含まれている請求項１記載の
    水溶液。
  30. 【請求項３０】 前記溶液は、美容製剤に含まれている請求項１記載の水溶
    液。
  31. 【請求項３１】 (a）胆汁酸、胆汁酸塩または胆汁酸−アミン共役物を水に
    溶解して清浄溶液を形成し； (b)前記清浄溶液に高分子量水溶性澱粉転化生成物を添加し、溶解して清浄溶
    液を形成させ、 (c）選択的に製薬的有効量の製薬化合物を加える工程を含む、pH値の選ばれた
    範囲内の溶液のいずれのpH値でも溶液が沈澱を生じない水溶液を製造する方法。
  32. 【請求項３２】 前記選択された範囲は、水性系から得られる全てのpH値ら
    である請求項31記載の方法。
  33. 【請求項３３】 前記選択された範囲は、約pH１〜10である請求項31記載の
    方法。
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