ES2238843T3

ES2238843T3 - Disoluciones acuosas transparentes de acidos biliares.

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Publication number: ES2238843T3
Application number: ES99935313T
Authority: ES
Inventors: Seo Hong Yoo
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1998-07-24
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2005-09-01
Anticipated expiration: 2019-07-20
Also published as: KR20010074748A; CN1205922C; BR9912395A; EP1113785B1; ID29632A; RU2224523C2; JP4790123B2; ATE292956T1; CA2338457C; WO2000004875A3; IL140986A; JP2002522357A; AU5081999A; DE69924740T2; IL140986A0; CA2338457A1; AU758679B2; DE69924740D1; WO2000004875A2; JP2011021031A

Abstract

Disolución acuosa libre de partículas, que comprende: (a) un primer material seleccionado del grupo que consiste en una sal de ácido biliar soluble y acuosa y un ácido biliar conjugado con una amina con un enlace amida; (b) un segundo material seleccionado de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de la conversión del almidón, acuoso y soluble, de alto peso molecular, obtenido a partir de la hidrólisis parcial del almidón; y (c) agua, en la que los materiales primero y segundo permanecen en disolución para todos los valores de pH de la disolución dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH.

Description

Disoluciones acuosas transparentes de ácidos biliares.

Antecedentes de la invención

Las sales de ácidos biliares, que son ácidos orgánicos derivados del colesterol, son detergentes iónicos naturales que desempeñan un papel fundamental en la absorción, transporte y secreción de lípidos. En la química de los ácidos biliares, el núcleo esteroideo de las sales de ácidos biliares tiene un núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno común a todos los esteroides perhidro. Las características distintivas de los ácidos biliares incluyen un núcleo de esterol de 19 carbonos saturado, un hidrógeno con orientación beta en la posición 5, una cadena lateral de 5 carbonos ramificada y saturada que termina en un ácido carboxílico y un grupo hidroxilo con orientación alfa en la posición 3. El único sustituyente que aparece en la mayoría de los ácidos biliares naturales es el grupo hidroxilo. En la mayoría de los mamíferos, los grupos hidroxilo están en las posiciones 3, 6, 7 ó 12.

Los ácidos biliares comunes difieren principalmente en el número y en la orientación de los grupos hidroxilo en el anillo de esterol. El término ácido biliar primario se refiere al sintetizado de novo por el hígado. En los seres humanos, los ácidos biliares primarios incluyen el ácido cólico (ácido 3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-5\beta-colánico) ("CA") y el ácido quenodesoxicólico (ácido 3\alpha,7\alpha-dihidroxi-5\beta-colánico)("CDCA"). La deshidroxilación de estos ácidos biliares por las bacterias intestinales produce los ácidos biliares secundarios más hidrófobos, el ácido desoxicólico (ácido 3\alpha,12\alpha-dihidroxi-5\beta-colánico) ("DCA") y el ácido litocólico (ácido 3\alpha-hidroxi-5\beta-colánico) ("LCA"). Estos cuatro ácidos biliares CA, CDCA, DCA, y LCA, constituyen generalmente más del 99 por ciento del conjunto de sales biliares en los seres humanos. Los ácidos biliares secundarios que se han metabolizado por el hígado en ocasiones se denominan ácidos biliares terciarios.

Los ácidos ceto-biliares se producen de manera secundaria en los seres humanos, como consecuencia de la oxidación de los grupos hidroxilo de los ácidos biliares, particularmente del grupo 7-hidroxilo, por las bacterias colónicas. Sin embargo, los ácidos ceto-biliares se reducen rápidamente por el hígado hasta los ácidos \alpha o \beta-hidroxi-biliares correspondientes. Por ejemplo, los ácidos ceto-biliares correspondientes de un CDCA es el ácido 7-cetolitocólico y uno de sus productos de reducción con el correspondiente ácido \beta-hidroxi-biliar es el ácido ursodesoxicólico (ácido 3\alpha-7\beta-dihidroxi-5\beta-colánico) ("UDCA"), un ácido biliar terciario.

El UDCA, un componente fundamental de la bilis de oso, se ha utilizado para el tratamiento y la protección frente a muchos tipos de enfermedades hepáticas durante algo más de 70 años como un agente farmacéutico principal. Sus usos médicos incluyen la disolución de los cálculos biliares radiotransparentes, el tratamiento de las dispepsias biliares, la cirrosis biliar primaria, la colangitis esclerosante primaria, la hepatitis activa crónica y la hepatitis C. En otras especies de mamíferos, los ácidos biliares que contienen un grupo 6\beta-hidroxilo, que se encuentran en ratas y ratones, se conocen como ácido muricólico; los ácidos 6\alpha-hidroxi-biliares producidos por el cerdo se denominan ácidos hiocólico y ácido hiodesoxicólico. Los ácidos 23-hidroxi-biliares de los mamíferos acuáticos se conocen como ácidos focecólicos y focedesoxicólicos.

En circunstancias normales, más del 99 por ciento de las sales biliares que se producen naturalmente secretadas en la bilis humana están conjugadas. Los conjugados son ácidos biliares en los que se une un segundo sustituyente orgánico (por ejemplo, glicina, taurina, glucuronato, sulfato o, en raras ocasiones, otros sustituyentes) al ácido carboxílico de la cadena lateral o a uno de los grupos hidroxilo del anillo a través de un enlace éster, éter o amida. Por tanto, las propiedades de ionización de los ácidos biliares conjugados con glicina o taurina están determinadas por la acidez del sustituyente de glicina o taurina.

Los monómeros de ácido biliar libre, no conjugado, tienen valores de pKa de aproximadamente 5,0. Sin embargo, los valores de pKa de los ácidos biliares conjugados con glicina son de media 3,9, y el pKa de los ácidos biliares conjugados con taurina es inferior a 1,0. Por tanto, el efecto de la conjugación es reducir el pKa de un ácido biliar, de manera que una gran fracción se ionice a un pH dado. Puesto que la forma de sal ionizada es más soluble en agua que la forma ácida protonada, la conjugación mejora la solubilidad a un pH bajo. Las sales de ácidos biliares libres precipitan de la disolución acuosa a pH de 6,5 a 7. Por el contrario, la precipitación del ácido biliar conjugado con glicina se produce sólo a un pH inferior a 5. Los ácidos biliares conjugados con taurina permanecen en la disolución acuosa en condiciones muy fuertemente ácidas (pH inferior a 1). Sin embargo, en el intervalo de pH gástrico, ciertos ácidos biliares, tales como UDCA y CDCA dejan de ser solubles.

La conjugación de la cadena lateral de un ácido biliar con glicina o taurina tiene poca influencia sobre la actividad hidrófoba de las sales biliares completamente ionizadas. Las sales biliares más hidrófobas muestran mayor capacidad de solubilización para fosfolípidos y colesterol y, en consecuencia, son mejores detergentes. Las sales biliares más hidrófobas también son más perjudiciales para diversas membranas, tanto in vivo como in vitro.

Los conjuntos de sales biliares naturales contienen múltiples sales de ácidos biliares. Las mezclas de dos o más sales biliares de diferente actividad hidrófoba pueden comportarse como una única sal biliar de una actividad hidrófoba intermedia. Como resultado, las propiedades detergentes y la toxicidad de las mezclas de dos ácidos biliares de diferente actividad hidrófoba a menudo son intermedias entre los componentes individuales. Las funciones biológicas y las propiedades biológicas de los ácidos biliares que resultan de sus propiedades anfifílicas son las siguientes:

I.: La síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol es una de las dos rutas principales para la eliminación del colesterol del organismo.

II.: El flujo de bilis se genera por el flujo de las sales biliares que pasan a través del hígado. La formación de la bilis representa una ruta importante para la solubilización y la excreción de compuestos orgánicos, tales como bilirrubina, metabolitos endógenos, tales como derivados anfipáticos de hormonas esteroideas; y una variedad de fármacos y otros xenobióticos.

III.: La secreción de las sales biliares en la bilis está acoplada a la secreción de otros dos lípidos biliares, es decir, fosfatidilcolina (lecitina) y colesterol; el acoplamiento de la producción de sal biliar con la producción de lecitina y colesterol proporciona una ruta principal para la eliminación del colesterol hepático.

IV.: Las sales biliares, junto con la lecitina, solubilizan el colesterol en la bilis en forma de vesículas y micelas mixtas. El déficit de sales biliares y, en consecuencia, la reducción en la solubilidad del colesterol en la bilis, pueden desempeñar un papel en la patogenia de los cálculos biliares de colesterol.

V.: Se cree que los ácidos biliares son un factor en la regulación de la síntesis de colesterol. En la actualidad, no está claro si regulan la síntesis del colesterol actuando directamente sobre la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa o indirectamente modulando la absorción del colesterol en el intestino.

VI.: Se cree que las sales biliares en la circulación enterohepática regulan la síntesis de ácidos biliares suprimiendo o "desreprimiendo" la actividad de la colesterol 7-hidroxilasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la ruta biosintética de ácidos biliares.

VII.: Los ácidos biliares pueden desempeñar un papel en la regulación de los receptores de lipoproteínas hepáticas (apo B. E.) y, en consecuencia, pueden modular la velocidad de captación de la lipoproteína-colesterol por el hígado.

VIII.: En los intestinos, las sales biliares en forma de micelas mixtas participan en la solubilización intraluminal, el transporte y la absorción del colesterol, vitaminas solubles en grasas y otros lípidos.

IX.: Las sales biliares pueden participar en el transporte del calcio y el hierro a partir de la luz intestinal hasta el borde en cepillo.

La reciente investigación en la administración de fármacos con respecto a las características y funciones biológicas de los ácidos biliares que se producen naturalmente como adyuvante y/o vehículo, se ha centrado en los derivados y análogos de los ácidos biliares y en los propios ácidos biliares como sistemas de administración de fármacos novedosos para la administración al tracto intestinal y al hígado. Estos sistemas se aprovechan del mecanismo de transporte activo para administrar moléculas de fármaco dirigidas al tejido diana específico mediante administración oral o cística. Por tanto, si los ácidos biliares o los derivados de ácidos biliares se absorben rápida y eficazmente en el hígado y, en consecuencia, experimentan circulación enterohepática, se prevén muchas posibles aplicaciones terapéuticas, incluyendo las siguientes: mejora de la absorción oral de un fármaco hidrófilo e hidrófobo, intrínseca y biológicamente activo, pero con escasa absorción; administración al hígado dirigida al sitio de un fármaco para provocar altas concentraciones terapéuticas en el hígado enfermo con la minimización de las reacciones tóxicas generales en otro sitio en el organismo; y sistemas de administración dirigidos a la vesícula biliar de agentes colecistográficos y aceleradores de la disolución de cálculos biliares de colesterol. Como ejemplo, en 1985, los doctores Gordon y Moses et al. demostraron que la cantidad terapéuticamente útil de insulina se absorbe por la mucosa nasal de los seres humanos cuando se administra como un aerosol nasal con sales biliares comunes tales como DCA, UDCA, CDCA, CA, TUDCA, TCDCA, etc. Véase Moses, Alan C., et al., Diabetes vol. 32 (noviembre de 1983) 1040-1047; Gordon, G. S, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, vol. 82 (noviembre de 1985) 7419-7423. En sus experimentos, los ácidos biliares producían marcadas elevaciones en la concentración sérica de insulina y aproximadamente disminuciones del 50 por ciento en la glucemia. Sin embargo, esta forma farmacéutica revolucionaria de disolución en aerosol nasal con ácidos biliares (sales) como un adyuvante no pudo desarrollarse y comercializarse adicionalmente, porque la disolución de aerosol nasal debe prepararse inmediatamente antes de su utilización debido a la precipitación de la sal de ácido biliar y a la inestabilidad de la insulina a niveles de pH de entre 7,4 y 7,8. Además, tal como se indica en esta descripción, el ácido ursodesoxicólico como un adyuvante no pudo utilizarse debido a su insolubilidad a pH de entre 7,4 y 7,8.

El pH de las disoluciones para inyección de insulina comercial es de entre 2,5 y 3,5 para las formas farmacéuticas ácidas y es de entre 7,00 y 7,4 para las formas farmacéuticas neutras. Por tanto, las preparaciones seguras y eficaces de cualquier forma farmacéutica en disolución de insulina con ácido biliar (sal) no están comercialmente disponibles en este momento, debido a características físico y químicamente incompatibles de la insolubilidad de las sales de ácidos biliares y la estabilidad de la insulina a pH ácido y neutro.

La heparina, el anticoagulante más potente, se utiliza ampliamente en el tratamiento y en la prevención de la tromboembolia. Sin embargo, el tratamiento con heparina normalmente se limita a los pacientes hospitalizados, puesto que este fármaco se administra únicamente mediante inyección. Vías alternativas que se han intentado son un aerosol intrapulmonar, supositorios y enema. Según numerosas publicaciones, para facilitar la absorción de heparina a través de la mucosa gastrointestinal, las preparaciones deben estar en condiciones ácidas. Según el Dr. Ziv y el Dr. Eldor et al., la heparina se absorbió a través de la mucosa rectal de roedores y primates sólo cuando se administró en disoluciones que contenían colato de sodio o desoxicolato de sodio. Véase Ziy E. et al., Biochemical Pharmacology, vol. 32, Nº 5, págs. 773-776 (1983). Desgraciadamente, la heparina sólo es estable en condiciones ácidas. Los ácidos biliares son particularmente insolubles en condiciones ácidas. Por tanto, debido a sus características incompatibles, las formas farmacéuticas comerciales en las que la heparina puede absorberse a través de la mucosa gastrointestinal con ácidos biliares (sales) no están disponibles en este momento.

Los sistemas de administración de fármacos que incluyen ácidos biliares pueden proporcionar la selección de la diana del fármaco específica del hígado, lo que es de interés principal para el desarrollo del fármaco, puesto que los enfoques farmacológicos habituales para las enfermedades hepáticas se han frustrado por la administración inadecuada de los principios activos en las células hepáticas, así como por la toxicidad no específica hacia otros órganos. Por ejemplo, la administración específica para el hígado de un fármaco es necesaria para los inhibidores de la síntesis del colágeno para el tratamiento de la fibrosis hepática, con el fin de evitar efectos secundarios inespecíficos y no deseados en tejidos extrahepáticos. Además, para el tratamiento del cáncer del sistema biliar, deben lograrse altos niveles de fármaco en el hígado y en el sistema biliar, mientras que en los tejidos extrahepáticos se desean bajas concentraciones de fármaco para minimizar la citotoxicidad de los agentes citoestáticos para las células no tumorales normales. El Dr. Kramer, el Dr. Wess et al. demostraron que las moléculas híbridas formadas por las uniones covalentes de un fármaco a una molécula de ácido biliar modificada son reconocidas por los sistemas de captación de ácidos biliares dependientes de Na^{+} en el hígado y el íleo. Véase la patente de los EE.UU. número 5.641.767. Aun cuando las sales de ácidos biliares y sus derivados actúen como lanzaderas para la administración específica de un fármaco al hígado, tal como ya se ha mencionado anteriormente, hay riesgos enormes en el desarrollo de derivados de ácidos biliares o sales de ácidos biliares como vehículos, porque los nuevos derivados de ácidos biliares o sales de ácidos biliares formados por uniones covalentes de un fármaco a ácidos biliares deben probarse para determinar su farmacología, toxicidad y eficacia clínica. Por tanto, el desarrollo de preparaciones en las que un fármaco puede absorberse con ácidos biliares o sales de ácidos biliares a partir de los sitios que contienen ácidos biliares excesivos en el intestino es mucho más fácil y mucho más valioso que el desarrollo de nuevos derivados de ácidos biliares, porque se requieren menos pruebas.

A pesar de las actividades terapéuticas extremadamente valiosas y de los prolongados usos médicos en la historia de los ácidos biliares como principios terapéuticamente activos y como vehículos y/o adyuvantes basados en las funciones y propiedades biológicas ya mencionadas de los ácidos biliares, la administración comercial de los ácidos biliares se limita a las formulaciones farmacéuticas con una forma sólida de ácido biliar que está en forma de comprimido, cápsula y suspensión debido a su insolubilidad en un medio acuoso a pH desde aproximadamente 1 hasta 8, y a su sabor extremadamente amargo y su regusto igualmente amargo que dura varias horas. Obsérvese que el ácido ursodesoxicólico, el ácido quenodesoxicólico y el ácido litocólico son prácticamente insolubles en agua; que el ácido desoxicólico y el ácido cólico tienen solubilidades de 0,24 g/l y 0,2 g/l, respectivamente, y que el ácido tauroursodesoxicólico, el ácido tauroquenodesoxicólico y el ácido taurocólico son insolubles en disolución de ácido clorhídrico. Las pocas formas farmacéuticas acuosas que están disponibles son inestables y tienen usos muy limitados debido a los problemas en el control y el mantenimiento del pH. Además, se ha demostrado que algunas formas farmacéuticas comerciales de los ácidos biliares tienen escasa biodisponibilidad, tal como se describe en el European Journal of Clinical Investigation (1985) 15, 171-178. El ácido biliar, especialmente el ácido ursodesoxicólico es escasamente soluble en el contenido gastro-duodeno-yeyunal de los sujetos en ayuno. Desde el 21% hasta el 50% de las dosis ingeridas se recuperaron en forma sólida debido a las variaciones imprevisibles en la solubilización progresiva muy lenta del ácido ursodesoxicólico sólido en el tracto gastrointestinal. Los ácidos biliares, particularmente el ácido ursodesoxicólico, el ácido desoxicólico, el ácido quenodesoxicólico, el ácido cólico, el ácido hiodesoxicólico, el ácido 7-cetolitocólico, el ácido tauroursodesoxicólico y el ácido tauroquenodesoxicólico, entre otros, son especialmente insolubles en los jugos gástricos y en disolución de ácido clorhídrico acuosa. Sin embargo, la solubilidad de los ácidos biliares aumenta con el aumento del pH en el intestino muy lentamente y de manera incompleta y, finalmente, los ácidos biliares se hacen solubles a pH de entre 8 y 9,5.

Para vencer este proceso de absorción lento e ineficaz en el intestino debido a la solubilización incompleta y lenta de los ácidos biliares, se han preparado muchas formulaciones farmacéuticas recientemente desarrolladas, tal como formas farmacéuticas de liberación sostenida con ácidos biliares sólidos solubles en agua que a menudo son fuertemente alcalinos. Estas formas farmacéuticas recientemente desarrolladas son enterosolubles y gastrorresistentes. Estas formas farmacéuticas enterosolubles y gastrorresistentes permanecen intactas en los jugos gástricos en el estómago, pero se disuelven y liberan las sales biliares sólidas fuertemente alcalinas de las formulaciones en la zona seleccionada como diana, en un plazo de tiempo limitado una vez que alcanzan el intestino delgado.

Naturalmente, estos tipos de formas farmacéuticas demostraron una mejor biodisponibilidad que las formas farmacéuticas comercializadas en la actualidad, tal como se describen en la patente de los EE.UU. número 5.380.533. Sin embargo, es extremadamente difícil y muy costoso preparar las formas farmacéuticas de liberación sostenida precisas que puedan liberar los componentes terapéuticamente activos mediante disgregación, disolución y difusión en la zona deseada en un plazo de tiempo limitado. Según la patente de los EE.UU. número 5.302.398, la prueba de absorción de las formas farmacéuticas gastrorresistentes y enterosolubles de los ácidos biliares, particularmente del ácido ursodesoxicólico en el hombre, demuestran que su absorción aumenta un valor de aproximadamente el 40 por ciento, en comparación con la administración de la misma cantidad de las formas farmacéuticas comerciales actuales. Sus concentraciones hemáticas máximas son como promedio tres veces superiores y se alcanzan más deprisa que con las formulaciones comerciales. Cualquier forma farmacéutica de fórmula de ácido biliar debe poder liberar ácidos biliares de una manera conocida y constante tras la administración al paciente. Tanto la velocidad como el grado de liberación son importantes y deben ser reproducibles. De manera idónea, el grado de liberación debe aproximarse al 100 por cien, mientras que la velocidad de liberación debe reflejar las propiedades deseadas de la forma farmacéutica.

Es un hecho bien conocido que las formas farmacéuticas en disolución de los fármacos muestran velocidades y grados significativamente mejorados de absorción, en comparación con el mismo fármaco formulado como un comprimido, cápsula o suspensión. Esto se debe a que las formas farmacéuticas en disolución son disoluciones química y físicamente homogéneas de dos o más sustancias. Además, las formas farmacéuticas en disolución especialmente diseñadas que pueden mantener los sistemas de disolución sin fallar en ninguna condición de pH están listas para difundirse en la zona deseada para su absorción inmediata y completa, mientras que los comprimidos, cápsulas o formulaciones de liberación sostenida deben experimentar invariablemente disgregación, disolución y difusión en la zona deseada en un plazo de tiempo limitado. De nuevo, las variaciones imprevisibles en el grado y la velocidad de la liberación de los ácidos biliares por la disgregación, disolución y difusión de las formas farmacéuticas de liberación inmediata o sostenida que tienen inestabilidad dependiente del pH dan como resultado la absorción lenta e ineficaz y la biodisponibilidad reducida, en comparación con las formas farmacéuticas en disolución que pueden alcanzar la zona seleccionada como diana en todo el tracto gastrointestinal sin ningún fallo en el sistema de disolución producido por el pH del entorno en el estómago y los intestinos. Cuando los principios terapéuticamente activos en las formas en disolución acuosa no precipitan como sólidos por los jugos gástricos ácidos en el estómago y por los diversos niveles de pH alcalinos del intestino, la formulación supera, como una consecuencia natural, la escasa biodisponibilidad que aparece por los resultados inesperados e indeseables para el grado y la velocidad de la liberación por la disgregación, disolución y/o difusión.

El documento JP-A-5522616 describe un compuesto de inclusión de ácido biliar y (beta)-ciclodextrina, y la preparación inyectable del mismo.

El documento JP-A-62153220 describe una composición acuosa que contiene ácido biliar y dextrina, siendo la razón en peso de la dextrina con respecto al ácido biliar de 30 o más, y siendo la concentración de la dextrina inferior al 35% p/p.

Sumario de la invención

En un aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende una sal de ácido biliar soluble y acuosa o el conjugado de un ácido biliar con una amina, agua y una cantidad suficiente de un segundo material seleccionado de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, obtenido a partir de la hidrólisis parcial del almidón, de manera que los componentes continúen en disolución a cualquier pH dentro de un intervalo seleccionado de pH.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende los componentes anteriores y un compuesto farmacéutico en una cantidad farmacéuticamente apropiada, de manera que los componentes continúen en disolución a cualquier nivel de pH dentro de un intervalo de pH seleccionado.

Breve descripción de los dibujos

Tabla I-1: Resultados de la prueba de estabilidad de las formulaciones de CA, ácido 7-cetolitocólico, CDCA y DCA en disolución con maltodextrina a pH 7 y 50ºC a lo largo del tiempo según los ejemplos I y II. Las concentraciones de los ácidos biliares se midieron mediante HPLC y la concentración del ácido biliar como un porcentaje de su concentración en el día 0 se presenta en la columna marcada como porcentaje.

Tabla I-2: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de CA, ácido 7-cetolitocólico, CDCA y DCA en disolución con maltodextrina a pH 10 y 50ºC a lo largo del tiempo según los ejemplos I y II.

Tabla II: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de CA, ácido 7-cetolitocólico, CDCA y DCA en disolución con maltodextrina a pH 1 y 50ºC a lo largo del tiempo según los ejemplos I y II.

Tabla III-1: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con aminoácidos según el ejemplo IV a pH 1 y 50ºC a lo largo del tiempo.

Tabla III-2: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con aminoácidos según el ejemplo IV a pH 3 y 50ºC a lo largo del tiempo.

Tabla III-3: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con aminoácidos según el ejemplo IV a pH 5 y 50ºC a lo largo del tiempo.

Tabla III-4: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con aminoácidos según el ejemplo IV a pH 7 y 50ºC a lo largo del tiempo.

Tabla III-5: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con aminoácidos según el ejemplo IV a pH 9 y 50ºC a lo largo del tiempo.

Tabla III-6: Resultados, presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con aminoácidos según el ejemplo IV a pH 10 y 50ºC a lo largo del tiempo.

Tabla IV: Concentración plasmática de UDCA y GUDCA medida en 3 hombres a lo largo del tiempo tras la administración oral de formulaciones que contienen UDCA y GUDCA según el ejemplo VI y comparación de los resultados con los resultados de otros que emplean formulaciones farmacéuticas diferentes de UDCA.

Dibujo I-1: Gráfico de la concentración en suero sanguíneo de UDCA (cuadrados) y GUDCA (triángulos) frente al tiempo tras la administración de las formas farmacéuticas según los ejemplos II y VI y la tabla IV.

Dibujo II: Gráfico de la concentración en suero sanguíneo de UDCA frente al tiempo tras la administración de las formas farmacéuticas del ácido biliar según los ejemplos III y VI y la tabla IV.

Descripción detallada de la invención

La invención se pone en práctica preparando en disolución acuosa una composición que comprende una o más sales de ácido biliar solubles y acuosas, o el conjugado de un ácido biliar con una amina (colectivamente "ácido biliar"), agua y uno o más productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, obtenidos a partir de la hidrólisis parcial del almidón, o dextrano, glucosa líquida o almidón soluble, en una cantidad suficiente para producir una disolución que no forme un precipitado a ningún nivel de pH dentro del intervalo de pH deseado, que no precipite preferiblemente entre pH 1 y pH 10, más preferiblemente entre pH 1 y pH 14, y más preferiblemente a ningún valor de pH que se pueda obtener en un sistema acuoso. En consecuencia, en una realización de esta invención, la sal o conjugado de ácido biliar permanecen disueltos en condiciones ácidas como un ácido biliar libre, a pesar de la insolubilidad general de los ácidos biliares en condiciones ácidas. La composición puede utilizarse como una formulación farmacéutica que permanece en disolución sin precipitación a los niveles imperantes de pH en la boca, el estómago y los intestinos. La composición puede contener una sal o conjugado de ácido biliar que por sí mismo tenga eficacia farmacéutica o la formulación puede actuar como un vehículo, adyuvante o potenciador de la solubilidad de un material farmacéutico que permanece disuelto en la composición de la invención a través del intervalo de pH deseado.

Es una ventaja de esta invención que la formulación de los sistemas de disolución acuosa, en los que se disuelve una sal de ácido biliar o un conjugado con una amina, y un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, permanezca intacta y en disolución sin precipitación en cualquier entorno de pH desde ácido hasta alcalino. Estos sistemas de disolución acuosa de sal de ácido biliar o conjugado y un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, no producen ninguna precipitación ni partícula, y no muestran ningún cambio en el aspecto físico, tal como cambios en la transparencia, color u olor tras la adición de ácidos o bases fuertes y varios meses de observación en condiciones aceleradas de almacenamiento a 50ºC. Estos sistemas de disolución acuosa de la sal de ácido biliar o conjugado con aminas en la formulación de la invención para la administración oral de esta invención alcanzan el intestino a través del tracto gastrointestinal sin precipitación de los ácidos biliares como sólidos por la exposición a los jugos gástricos ácidos y los jugos alcalinos del intestino. Por tanto, estas formulaciones de ácido biliar disueltas que demuestran sistemas de disolución intactos en el intestino, pueden absorberse eficaz y completamente y, en consecuencia, experimentar circulación enterohepática. Además, debe hacerse hincapié en que estos sistemas de disolución acuosa de la sal de ácido biliar o un conjugado y los productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, un ácido carboxílico de la cadena lateral de ciertos ácidos biliares puede protonarse (no-ionizarse) o ionizarse o transformarse en ácido carboxílico simple dependiendo de las condiciones de pH sin precipitación ni cambios en el aspecto físico.

Puesto que este fenómeno de la solubilidad a través de un amplio intervalo de pH afecta enormemente a la hidrofobicidad y la hidrofilicidad de los ácidos biliares en estos sistemas de disolución acuosa, proporcionan excelentes ventajas para controlar la toxicidad, la absorción y la anfifilicidad de los ácidos biliares. Las sales o conjugados de los ácidos biliares se disuelven en estos sistemas de disolución acuosa como un agente terapéuticamente activo, como un adyuvante de un fármaco, como un vehículo de un fármaco, o como un potenciador de la solubilidad del fármaco. Estos sistemas de disolución acuosa se preparan para el consumo oral, enemas, enjuagues bucales, colutorios, preparaciones nasales, preparaciones óticas, inyecciones, lavados vaginales, preparaciones cutáneas tópicas y preparaciones cosméticas que tienen un pH deseado sin la desventaja de la precipitación o el deterioro en el aspecto físico tras largos periodos de tiempo. Los ácidos biliares utilizados en esta invención incluyen, pero no se limitan a, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido hiodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido 7-oxolitocólico, ácido litocólico, ácido yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido taurolitocólico, ácido glucoursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glucocólico y sus derivados en un grupo hidroxilo o carboxílico en el núcleo esteroideo.

La invención usa una sal de ácido biliar soluble y acuosa, o un conjugado con una amina de ácidos biliares que puede formarse mediante la reacción de los ácidos biliares descritos anteriormente y una amina incluyendo, pero sin limitarse a, aminas libres alifáticas tales como trientina, dietilentriamina, tetraetilenpentamina, y aminoácidos básicos, tal como arginina, lisina, ornitina y amoniaco, y aminoazúcares tal como D-glucamina, N-alquil-glucaminas, y derivados de amonio cuaternario, tal como colina, aminas heterocíclicas tal como piperazina, N-alquilpiperazina, piperidina, N-alquilpiperidina, morfolina, N-alquilmorfolina, pirrolidina, trietanolamina y trimetanolamina. Según la invención, las sales metálicas solubles y acuosas de los ácidos biliares y los ácidos biliares O-sulfonados solubles y acuosos también se incluyen como sales de ácidos biliares solubles.

Para los propósitos de la invención, los productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular que pueden obtenerse de la hidrólisis parcial o incompleta del almidón en diversas condiciones de pH, incluyen, pero no se limitan a, maltodextrina y dextrina. También pueden utilizarse dextrano, glucosa líquida y almidón soluble. Se prefiere la maltodextrina. La cantidad de producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular utilizado en la invención es al menos la cantidad necesaria para dar la sal de ácido biliar escogida en la concentración deseada y en el intervalo de pH deseado. Preferiblemente, las cantidades requeridas mínimas de maltodextrina como uno de los productos de conversión del almidón que evita la precipitación de los ácidos biliares de las formas farmacéuticas en disolución acuosa de la invención son de aproximadamente 5 g por cada 0,2 g de ácido ursodesoxicólico, de aproximadamente 25 g por cada 1 g de ácido ursodesoxicólico y de aproximadamente 50 g por cada 2 g de ácido ursodesoxicólico en 100 ml de agua (en cada caso como sal o conjugado con amina del ácido). En el caso de la glucosa líquida (jarabe de maíz ligero comercial), las cantidades mínimas preferibles de glucosa líquida son de aproximadamente 80 g por cada 500 mg de ácido ursodesoxicólico en 100 ml de agua y de aproximadamente 80 g por cada 500 mg de ácido ursodesoxicólico en 200 ml de agua. La cantidad mínima requerida de productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, se determinan principalmente por la cantidad absoluta de sal o conjugado de ácido biliar en la formulación en disolución, más que por la concentración. Además, las cantidades mínimas requeridas preferibles de maltodextrina son de aproximadamente 30 g por cada 200 mg de ácido quenodesoxicólico, de aproximadamente 12 g por cada 200 mg de ácido 7-cetolitocólico, de aproximadamente 10 g por cada 200 mg de ácido cólico y de aproximadamente 50 g por cada 200 mg de ácido desoxicólico (en cada caso, como una sal o conjugado con amina del ácido).

El intervalo de pH seleccionado para el que la formulación no precipitará su sal o conjugado de ácido biliar, producto de conversión del almidón o su compuesto farmacéutico puede ser cualquier nivel de intervalo de pH que se puede obtener con un sistema acuoso, preferiblemente entre pH 1 y pH 14, más preferiblemente entre pH 1 y pH 10, más preferiblemente cualquier subconjunto de niveles de intervalo de pH que se pueden obtener en un sistema acuoso suficiente para que la formulación farmacéutica permanezca en disolución a partir de la preparación, para la administración, para la absorción en el organismo, según el método de administración.

Los compuestos farmacéuticos adicionales que pueden incluirse en la formulación son cualquier compuesto que siga siendo soluble cuando se añade a la formulación. Con un compuesto farmacéutico adicional en la formulación, un ácido biliar en disolución puede actuar como un adyuvante, vehículo o potenciador para la solubilidad de ciertos principios terapéuticamente activos, incluyendo, pero sin limitarse a, insulina (pH 7,4 - 7,8), heparina (pH 5 - 7,5), calcitonina, ampicilina, amantadina, rimantadina, sildenafilo, sulfato de neomicina (pH 5 - 7,5), apomorfina, yohimbina, trazodona, ribavirina, paclitaxel y sus derivados, retinol y tretinoína, que son solubles y estables en ácido y/o base y pueden añadirse según sea necesario en esas formas farmacéuticas en disolución acuosa para ciertas concentraciones de ácidos biliares en esta invención. Ciertos principios terapéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a, metformina HCl (pH 5 - 7), ranitidina HCl, cimetidina, lamivudina, cetrizina 2HCl (pH 4 - 5), amantadina, rimantadina, sildenafilo, apomorfina, yohimbina, trazodona, ribavirina y dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, cortisona, niacina, taurina, vitaminas, aminoácidos que se producen naturalmente y catequina y sus derivados, que son solubles y estables en ácido y/o base y pueden añadirse según sea necesario en estas formas farmacéuticas en disolución acuosa que contienen una sal o conjugado de ácido ursodesoxicólico en esta
invención.

Ejemplos

La estabilidad de las formas farmacéuticas de la invención se evaluó midiendo la concentración del ácido biliar relevante a lo largo del tiempo en preparaciones que comprenden ácido biliar soluble (es decir, sal soluble y acuosa o conjugado de amina), un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, y agua a diversos niveles de pH y temperatura.

Las pruebas de estabilidad se realizaron en tres sistemas de disolución acuosa diferentes:

1.: Se combinó en disolución acuosa una sal o conjugado de ácido biliar y un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, según el ejemplo I, con resultados tal como se muestra en la tabla I-1.

2.: Se combinaron en disolución acuosa sales o conjugados mixtos de ácido biliar y productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, según el ejemplo II, con resultados tal como se muestra en las tablas I-1, I-2, II.

3.: Se combinaron en disolución acuosa sales o conjugados de ácido biliar, productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular y aminoácidos de cadena ramificada (por ejemplo, leucina, isoleucina, valina, u otro aminoácido con una cadena lateral ramificada) según el ejemplo IV, con resultados tal como se muestra en las tablas III-1, III-2, III-3, III-4, III-5 y III-6.

Las pruebas de estabilidad se realizaron con HPLC y microscopio óptico en diversas condiciones de pH en condiciones normales y aceleradas. Todos los resultados de las pruebas de estabilidad fueron satisfactorios porque la concentración del ácido biliar medida por HPLC no cambió apreciablemente a lo largo del tiempo en los diversos niveles de pH. Por tanto, las formulaciones de los ejemplos son adecuadas para preparar una forma farmacéutica líquida comercial. En particular, todas las formulaciones en disolución que contenían ácidos biliares mostraron excelentes resultados en las pruebas de estabilidad sin precipitación ni cambios en el aspecto físico durante más de 2 años.

Además, las pruebas de estabilidad de la disolución se realizaron en las formas farmacéuticas en disolución acuosa que comprenden la mezcla de UDCA soluble y acuoso, aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina) y maltodextrina según el ejemplo IV como un ejemplo habitual de las formas farmacéuticas en disolución en las que se disuelven el ácido biliar como agente terapéuticamente activo, como un adyuvante o vehículo, agente farmacéuticamente activo o potenciador de la solubilidad, y los productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular. Según los resultados de las pruebas, no hay decoloración ni cambios en la transparencia ni precipitación. Además, no hay impurezas detectables a partir del deterioro de UDCA o de los aminoácidos de cadena ramificada cuando se examinan por HPLC en diversas condiciones de pH tales como pH 1, 3, 5, 7, 9 y 10 en condiciones aceleradas o de incubación a 50ºC.

Las formas farmacéuticas en disolución acuosa según esta invención no cambiaron ni física ni químicamente en las diversas condiciones de pH en las condiciones aceleradas, pese a la adición de principios terapéutica y químicamente activos, que son estables y solubles en disolución de ácido clorhídrico. Por tanto, estos sistemas de disolución acuosa son formas farmacéuticas extremadamente valiosas para preparaciones de ácidos biliares terapéuticamente activos y/o preparaciones de administración de fármaco (compuesto farmacéutico) en las que los ácidos biliares desempeñan papeles como el adyuvante del fármaco, el vehículo del fármaco o el potenciador de la solubilidad de un fármaco mediante la formación de micelas en diversas condiciones de pH sin problemas de estabilidad, incluyendo la precipitación en condiciones ácidas.

Para la prueba de estabilidad de la disolución para cada ácido biliar, se utilizó HPLC para medir la concentración del ácido biliar soluble relevante en las siguientes condiciones: el disolvente de elución de KH_{2}PO_{4} 0,02M : acetonitrilo en una razón de 55 : 45, con un pH de 3,01, la velocidad de flujo fue de 0,8 ml/min, el volumen de inyección fue de 20 \mul, la longitud de onda para la detección fue de 195 nm. En las tablas, la concentración de la sal de ácido biliar indicada para cada uno de los tres ensayos numerados y el promedio de las mismas se facilita en cada línea. El porcentaje indica la concentración relativa de la sal de ácido biliar tras la incubación para una determinada cantidad de tiempo, en comparación con la concentración inicial.

Ejemplo I

Se prepararon las siguientes formas farmacéuticas en disolución y no mostraron ninguna precipitación en cualquiera de los pH.

Ácido biliar soluble	200 mg (como ácido libre)
Cantidad mínima de maltodextrina	\begin{minipage}[t]{103mm} (para CDCA: aprox. 30 g de maltodextrina; para UDCA: aprox. 5 g; para ácido 7-cetolitocólico: aprox. 12 g; para ácido cólico: aprox. 10 g; para ácido desoxicólico: aprox. 50 g; para ácido hiodesoxicólico: aprox.3,5) \end{minipage}
Agua purificada	100 ml.

Se prepararon 100 ml de la disolución acuosa en la que se disuelve uno de los ácidos biliares anteriores. A la disolución transparente resultante se añadió maltodextrina, un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, con agitación a temperatura ambiente.

La cantidad mínima de glucosa líquida necesaria en lugar de maltodextrina fue de aproximadamente: para 0,1 g de UDCA, 76 ml; para 0,1 g de CDCA, 80 ml; para 0,1 g de ácido cólico, 10 ml; para 0,1 g de ácido 7-cetolitocólico, 80 ml; para 0,1 g de ácido hiodesoxicólico, 70 ml; para 0,1 g de ácido desoxicólico, 500 ml.

Basándose en estas fórmulas, se prepararon las formas farmacéuticas en disolución acuosa de diversas concentraciones de determinadas sales de ácido biliar con su correspondiente cantidad mínima o más de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble o productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular (por ejemplo, maltodextrina).

Ejemplo II

Ácido cólico soluble	200 mg (como ácido libre)
Ácido 7-cetolitocólico soluble	200 mg (como ácido libre)
Ácido quenodesoxicólico soluble	200 mg (como ácido libre)
Cantidad mínima de maltodextrina	40 g y
Agua purificada	100 ml.

Se prepararon 100 ml de la disolución acuosa en la que se disuelven ácido cólico soluble, ácido 7-cetolitocólico soluble, ácido quenodesoxicólico soluble y ácido cólico. Se añadió maltodextrina a la disolución transparente resultante con agitación a temperatura ambiente.

Usando esta formulación, se llevó a cabo la prueba de estabilidad para la disolución acuosa de la mezcla de varios ácidos biliares que pueden controlar la hidrofilicidad o hidrofobicidad.

Ejemplo III

UDCA soluble	200 mg (50 mg - 2000 mg como ácido libre)
Cantidad mínima de maltodextrina	aprox. 5 g (aprox. 1,25 g - 50 g)
Conservantes	c.s.
Aromatizante	c.s.
Edulcorante	c.s.
Agua purificada	100 ml.

Se prepararon 80 ml de la disolución acuosa en la que se disuelve UDCA soluble y después se añadió a la disolución transparente maltodextrina como uno de los productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, con agitación a temperatura ambiente. Se añadieron a la disolución transparente resultante el edulcorante, los conservantes y los aromatizantes en cantidades adecuadas para una formulación farmacéutica. Se añadió agua purificada para conseguir un total de 100 ml.

En estas fórmulas, se prepararon las formas farmacéuticas en disolución acuosa de diversas concentraciones de sales de ácido ursodesoxicólico con su correspondiente cantidad mínima o más de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble o productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular (por ejemplo, maltodextrina).

La cantidad mínima correspondiente de maltodextrina para las diversas cantidades de UDCA en esta preparación en disolución son las siguientes: para 0,2 g de UDCA, aprox. 5 g de maltodextrina; para 0,4 g de UDCA: aprox. 10 g de maltodextrina; para 1 g de UDCA: aprox. 25 g de maltodextrina; para 2 g de UDCA: aprox. 50 g de maltodextrina. La cantidad mínima correspondiente de glucosa líquida para las diversas cantidades de UDCA son las siguientes: para 0,2 g de UDCA, aprox. 16 g de glucosa; para 0,5 g de UDCA: aprox. 80 g de glucosa. La cantidad mínima correspondiente de dextrano para 500 mg de UDCA es aproximadamente de 52-55 g de dextrano.

Ejemplo IV

Se prepararon las siguientes formas farmacéuticas en disolución y no mostraron ninguna precipitación en cualquiera de los niveles de pH dentro de intervalo deseado y seleccionado de valores de pH.

UDCA soluble	0,2 g (0,05 g - 2 g como ácido libre)
\begin{minipage}[t]{88mm}Maltodextrina como uno de los productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular \end{minipage}	5 g (1,25 g - 50 g)
Aminoácido de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina)	15 g (5 g - 15 g como base libre)
Edulcorante	c.s.
Aromatizante	c.s.
Agua purificada	100 ml.

Se prepararon 85 ml de la disolución acuosa en la que se disuelve UDCA soluble y después, se añadió a la disolución transparente maltodextrina como uno de los productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular. A la disolución transparente resultante, se añadieron aminoácidos ramificados ajustando el pH (4-7) con agitación y después se añadieron el edulcorante, los conservantes y los aromatizantes.

Basándose en estas formulaciones, se prepararon las formas farmacéuticas en disolución acuosa de diversas concentraciones de sales de ácido ursodesoxicólico y su correspondiente cantidad mínima o más de dextrano, glucosa líquida o productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, tales como maltodextrina, con diversas cantidades de aminoácidos ramificados (cantidad total de leucina, isoleucina y valina).

Ejemplo V

Se preparó la siguiente forma farmacéutica en disolución y la disolución resultante no formó un precipitado en ninguno de los niveles de pH dentro del intervalo de pH deseado y seleccionado. Esta formulación se basa en los conocidos datos analíticos para uso farmacéutico de la bilis de oso.

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Tauro-UDCA	7 g
Tauro-CDCA	1 g
Gluco-UDCA	0,8 g
Gluco-CDCA	0,2 g
UDCA soluble	1 g (ó 3 g como forma libre)
Producto de conversión de almidón, soluble	250 g
y acuoso, de alto peso molecular
Agua	2 l
Edulcorante	c.s.
Aromatizante	c.s.

Se disuelve el UDCA soluble en agua y después se añaden el producto de conversión de almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular y el agua. Se añaden el tauro-UDCA, tauro-CDCA, gluco-UDCA, gluco-CDCA, el edulcorante y el aromatizante a la disolución transparente resultante.

Ejemplo VI

Las formas farmacéuticas en disolución acuosa, según esta invención, que contienen 200 mg de ácido ursodesoxicólico (UDCA), se prepararon según el método descrito en el ejemplo III descrito anteriormente y se administraron a tres hombres sanos que tenían un peso corporal normal tras el ayuno. Los niveles hemáticos de UDCA y gluco-UDCA se evaluaron por medio de métodos químicos bien conocidos. Tras aplicar suero tamponado a una columna Sep-pak, se derivatizó el eluato de metanol con bromuro de fenacilo a 80ºC durante 45 minutos. Estos derivados de bromuro de fenacilo se disolvieron en acetonitrilo en preparación para HPLC. Los resultados experimentales de la absorción medidos a determinados tiempos tras la administración de la dosis incluyen la absorción total expresada como el área bajo la curva de concentración de suero - tiempo (AUC: ug/ml x horas), la concentración hemática máxima (Cmax; ug/ml) que se ha obtenido y el tiempo (Tmax; hora) en el que dicha concentración máxima se ha obtenido. Estos resultados se indican en la tabla IV, dibujo I-1 y II.

Las pruebas de farmacocinética experimental de las formas farmacéuticas en disolución acuosa según esta invención llevadas a cabo en hombres muestran una mejora sustancial en la AUC, Cmax y Tmax en comparación con los mejores resultados de cualquier forma farmacéutica conocida hasta la fecha. La concentración hemática máxima (Cmax) en la tabla IV muestra un promedio de 8,43 \pm 1,69 ug/ml que es al menos dos veces superior a la registrada para el uso de sal de Na con recubrimiento entérico de preparaciones de UDCA y cuatro veces superior a la obtenida utilizando preparaciones de comprimidos de UDCA habituales. Además, el tiempo de concentración pico (Tmax) que se relaciona estrechamente con la velocidad de absorción de UDCA de las formas farmacéuticas en disolución acuosa es de 0,25 horas, al menos tres veces más rápida que la Tmax más rápida conocida hasta la fecha.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA I-1 Estabilidad de la disolución de CA, ácido 7-cetolitocólico, CDCA y DCA según los ejemplos I y II a pH 7, 50ºC

1

TABLA I-2 Estabilidad de la disolución de CA, ácido 7-cetolitocólico, CDCA y DCA según los ejemplos I y II a pH 10, 50ºC

2

TABLA II Estabilidad de la disolución de CA, ácido 7-cetolitocólico, CDCA según el ejemplo II a pH 1, 50ºC

3

TABLA III-1 Estabilidad de la disolución de UDCA según el ejemplo IV a pH 1, 50ºC

4

5

TABLA III-2 Estabilidad de la disolución de UDCA según el ejemplo IV a pH 3, 50ºC

6

7

8

TABLA III-3 Estabilidad de la disolución de UDCA según el ejemplo IV a pH 5, 50ºC

9

10

TABLA III-4 Estabilidad de la disolución de UDCA según el ejemplo IV a pH 7, 50ºC

11

12

TABLA III-5 Estabilidad de la disolución de UDCA según el ejemplo IV a pH 9, 50ºC

13

14

TABLA III-6 Estabilidad de la disolución de UDCA según el ejemplo IV a pH 10, 50ºC

15

16

TABLA IV Concentración plasmática de UDCA y GUDCA tras una administración oral de esta invención a una dosis de 200 mg a tres hombres

17

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Parámetros farmacocinéticos de UDCA en seres humanos tras una administración oral de UDCA (M \pm DE)

18

Claims

1. Disolución acuosa libre de partículas, que comprende:

(a): un primer material seleccionado del grupo que consiste en una sal de ácido biliar soluble y acuosa y un ácido biliar conjugado con una amina con un enlace amida;

(b): un segundo material seleccionado de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de la conversión del almidón, acuoso y soluble, de alto peso molecular, obtenido a partir de la hidrólisis parcial del almidón; y

(c): agua,

en la que los materiales primero y segundo permanecen en disolución para todos los valores de pH de la disolución dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH.

2. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el primer material está presente en una cantidad farmacéuticamente eficaz.

3. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución comprende adicionalmente una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto farmacéutico y el compuesto farmacéutico permanece en disolución para todos los valores de pH dentro del intervalo seleccionado.

4. Disolución acuosa según la reivindicación 3, en la que el compuesto farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en insulina, heparina, calcitonina, ampicilina, amantadina, rimantadina, sildenafilo, apomorfina, yohimbina, trazodona, ribavirina, sulfato de neomicina, paclitaxel y sus derivados, retinol y tretinoína.

5. Disolución acuosa según la reivindicación 3, en la que el primer material es una sal soluble y acuosa del ácido ursodesoxicólico y el compuesto farmacéutico se selecciona del grupo que consiste en metformina HCl, ranitidina HCl, cimetidina, lamivudina, cetrizina 2HCl, amantadina, rimantadina, sildenafilo, apomorfina, yohimbina, trazodona, ribavirina, dexametasona, hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, cortisona, niacina, catequina y sus derivados, taurina, vitaminas y aminoácidos que se producen naturalmente.

6. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el intervalo de pH seleccionado está entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10, inclusive.

7. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el intervalo de pH seleccionado es el intervalo abarcado por los frecuentes valores de pH encontrados en la boca, el estómago y los intestinos de un mamífero.

8. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el intervalo de pH seleccionado es el intervalo abarcado por los frecuentes valores de pH encontrados en la boca, el estómago y los intestinos de un ser humano.

9. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el intervalo de pH seleccionado es un intervalo de valores de pH que se puede obtener en un sistema acuoso encontrado por la disolución durante la preparación, administración y hasta la absorción en el organismo al que se administra la disolución.

10. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el intervalo de pH seleccionado abarca todos los valores de pH que se pueden obtener en un sistema acuoso.

11. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el primer material se selecciona del grupo que consiste en una sal soluble y acuosa de ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido hiodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido 7-oxolitocólico, ácido litocólico, ácido yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido glucoursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glucocólico o los conjugados de tales ácidos con aminas.

12. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la sal de ácido biliar es un producto de la reacción de un ácido biliar y una amina.

13. Disolución acuosa según la reivindicación 12, en la que el ácido biliar se selecciona del grupo que consiste en ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido hiodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido 7-oxolitocólico, ácido yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido glucoursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glucocólico y sus derivados en un grupo hidroxilo o carboxílico en el núcleo esteroideo.

14. Disolución acuosa según la reivindicación 12, en la que la amina se selecciona del grupo que consiste en una amina libre alifática, trientina, dietilentriamina, tetraetilenpentamina, un aminoácido básico, arginina, lisina, ornitina, amoniaco, un aminoazúcar, D-glucamina, N-alquil-glucaminas, un derivado de amonio cuaternario, colina, una amina heterocíclica, piperazina, N-alquilpiperazina, piperidina, N-alquilpiperidina, morfolina, N-alquilmorfolina, pirrolidina, trietanolamina y trimetanolamina.

15. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la sal de ácido biliar es una sal metálica soluble de un ácido biliar o un ácido biliar O-sulfonado soluble y acuoso.

16. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el segundo material es el producto de la hidrólisis parcial o incompleta de un almidón.

17. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que el segundo material se selecciona del grupo que consiste en maltodextrina, dextrina, dextrano, glucosa líquida y almidón soluble.

18. Disolución acuosa según la reivindicación 3, en la que el primer material es un adyuvante.

19. Disolución acuosa según la reivindicación 3, en la que el primer material es un vehículo del compuesto farmacéutico.

20. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución comprende además un material que forma micelas.

21. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en una preparación para el consumo oral.

22. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en un enema.

23. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en un enjuague bucal.

24. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en un colutorio.

25. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en una preparación para la administración nasal.

26. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en una preparación para la administración ótica.

27. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en una inyección.

28. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en un lavado vaginal.

29. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en una preparación cutánea tópica.

30. Disolución acuosa según la reivindicación 1, en la que la disolución está comprendida en una preparación cosmética.

31. Método de preparación de una disolución acuosa, en el que las formas en disolución no precipitan a ningún valor de pH de la disolución dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH, que comprende las etapas de:

(a): disolver una sal de ácido biliar soluble y acuosa, o un conjugado de ácido biliar - amina, en agua pura para formar una disolución transparente;

(b): añadir un segundo material seleccionado de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de la conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, obtenido de la hidrólisis parcial del almidón, a la disolución transparente y permitir que se disuelva para formar una disolución transparente; y

(c): opcionalmente, añadir una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto farmacéutico.

32. Método según la reivindicación 31, en el que el intervalo seleccionado son todos los valores de pH que se pueden obtener en un sistema acuoso.

33. Método según la reivindicación 31, en el que el intervalo seleccionado está entre aproximadamente pH 1 y aproximadamente pH 10.