ES2238843T3 - Disoluciones acuosas transparentes de acidos biliares. - Google Patents
Disoluciones acuosas transparentes de acidos biliares.Info
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Abstract
Disolución acuosa libre de partículas, que comprende: (a) un primer material seleccionado del grupo que consiste en una sal de ácido biliar soluble y acuosa y un ácido biliar conjugado con una amina con un enlace amida; (b) un segundo material seleccionado de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de la conversión del almidón, acuoso y soluble, de alto peso molecular, obtenido a partir de la hidrólisis parcial del almidón; y (c) agua, en la que los materiales primero y segundo permanecen en disolución para todos los valores de pH de la disolución dentro de un intervalo seleccionado de valores de pH.
Description
Disoluciones acuosas transparentes de ácidos
biliares.
Las sales de ácidos biliares, que son ácidos
orgánicos derivados del colesterol, son detergentes iónicos
naturales que desempeñan un papel fundamental en la absorción,
transporte y secreción de lípidos. En la química de los ácidos
biliares, el núcleo esteroideo de las sales de ácidos biliares tiene
un núcleo de ciclopentanoperhidrofenantreno común a todos los
esteroides perhidro. Las características distintivas de los ácidos
biliares incluyen un núcleo de esterol de 19 carbonos saturado, un
hidrógeno con orientación beta en la posición 5, una cadena lateral
de 5 carbonos ramificada y saturada que termina en un ácido
carboxílico y un grupo hidroxilo con orientación alfa en la posición
3. El único sustituyente que aparece en la mayoría de los ácidos
biliares naturales es el grupo hidroxilo. En la mayoría de los
mamíferos, los grupos hidroxilo están en las posiciones 3, 6, 7 ó
12.
Los ácidos biliares comunes difieren
principalmente en el número y en la orientación de los grupos
hidroxilo en el anillo de esterol. El término ácido biliar primario
se refiere al sintetizado de novo por el hígado. En los
seres humanos, los ácidos biliares primarios incluyen el ácido
cólico (ácido
3\alpha,7\alpha,12\alpha-trihidroxi-5\beta-colánico)
("CA") y el ácido quenodesoxicólico (ácido
3\alpha,7\alpha-dihidroxi-5\beta-colánico)("CDCA").
La deshidroxilación de estos ácidos biliares por las bacterias
intestinales produce los ácidos biliares secundarios más
hidrófobos, el ácido desoxicólico (ácido
3\alpha,12\alpha-dihidroxi-5\beta-colánico)
("DCA") y el ácido litocólico (ácido
3\alpha-hidroxi-5\beta-colánico)
("LCA"). Estos cuatro ácidos biliares CA, CDCA, DCA, y LCA,
constituyen generalmente más del 99 por ciento del conjunto de
sales biliares en los seres humanos. Los ácidos biliares
secundarios que se han metabolizado por el hígado en ocasiones se
denominan ácidos biliares terciarios.
Los ácidos ceto-biliares se
producen de manera secundaria en los seres humanos, como
consecuencia de la oxidación de los grupos hidroxilo de los ácidos
biliares, particularmente del grupo 7-hidroxilo, por
las bacterias colónicas. Sin embargo, los ácidos
ceto-biliares se reducen rápidamente por el hígado
hasta los ácidos \alpha o
\beta-hidroxi-biliares
correspondientes. Por ejemplo, los ácidos
ceto-biliares correspondientes de un CDCA es el
ácido 7-cetolitocólico y uno de sus productos de
reducción con el correspondiente ácido
\beta-hidroxi-biliar es el ácido
ursodesoxicólico (ácido
3\alpha-7\beta-dihidroxi-5\beta-colánico)
("UDCA"), un ácido biliar terciario.
El UDCA, un componente fundamental de la bilis de
oso, se ha utilizado para el tratamiento y la protección frente a
muchos tipos de enfermedades hepáticas durante algo más de 70 años
como un agente farmacéutico principal. Sus usos médicos incluyen la
disolución de los cálculos biliares radiotransparentes, el
tratamiento de las dispepsias biliares, la cirrosis biliar primaria,
la colangitis esclerosante primaria, la hepatitis activa crónica y
la hepatitis C. En otras especies de mamíferos, los ácidos biliares
que contienen un grupo 6\beta-hidroxilo, que se
encuentran en ratas y ratones, se conocen como ácido muricólico;
los ácidos
6\alpha-hidroxi-biliares
producidos por el cerdo se denominan ácidos hiocólico y ácido
hiodesoxicólico. Los ácidos
23-hidroxi-biliares de los mamíferos
acuáticos se conocen como ácidos focecólicos y
focedesoxicólicos.
En circunstancias normales, más del 99 por ciento
de las sales biliares que se producen naturalmente secretadas en la
bilis humana están conjugadas. Los conjugados son ácidos biliares
en los que se une un segundo sustituyente orgánico (por ejemplo,
glicina, taurina, glucuronato, sulfato o, en raras ocasiones, otros
sustituyentes) al ácido carboxílico de la cadena lateral o a uno de
los grupos hidroxilo del anillo a través de un enlace éster, éter o
amida. Por tanto, las propiedades de ionización de los ácidos
biliares conjugados con glicina o taurina están determinadas por la
acidez del sustituyente de glicina o taurina.
Los monómeros de ácido biliar libre, no
conjugado, tienen valores de pKa de aproximadamente 5,0. Sin
embargo, los valores de pKa de los ácidos biliares conjugados con
glicina son de media 3,9, y el pKa de los ácidos biliares
conjugados con taurina es inferior a 1,0. Por tanto, el efecto de la
conjugación es reducir el pKa de un ácido biliar, de manera que una
gran fracción se ionice a un pH dado. Puesto que la forma de sal
ionizada es más soluble en agua que la forma ácida protonada, la
conjugación mejora la solubilidad a un pH bajo. Las sales de ácidos
biliares libres precipitan de la disolución acuosa a pH de 6,5 a 7.
Por el contrario, la precipitación del ácido biliar conjugado con
glicina se produce sólo a un pH inferior a 5. Los ácidos biliares
conjugados con taurina permanecen en la disolución acuosa en
condiciones muy fuertemente ácidas (pH inferior a 1). Sin embargo,
en el intervalo de pH gástrico, ciertos ácidos biliares, tales como
UDCA y CDCA dejan de ser solubles.
La conjugación de la cadena lateral de un ácido
biliar con glicina o taurina tiene poca influencia sobre la
actividad hidrófoba de las sales biliares completamente ionizadas.
Las sales biliares más hidrófobas muestran mayor capacidad de
solubilización para fosfolípidos y colesterol y, en consecuencia,
son mejores detergentes. Las sales biliares más hidrófobas también
son más perjudiciales para diversas membranas, tanto in vivo
como in vitro.
Los conjuntos de sales biliares naturales
contienen múltiples sales de ácidos biliares. Las mezclas de dos o
más sales biliares de diferente actividad hidrófoba pueden
comportarse como una única sal biliar de una actividad hidrófoba
intermedia. Como resultado, las propiedades detergentes y la
toxicidad de las mezclas de dos ácidos biliares de diferente
actividad hidrófoba a menudo son intermedias entre los componentes
individuales. Las funciones biológicas y las propiedades biológicas
de los ácidos biliares que resultan de sus propiedades anfifílicas
son las siguientes:
- I.
- La síntesis de los ácidos biliares a partir del colesterol es una de las dos rutas principales para la eliminación del colesterol del organismo.
- II.
- El flujo de bilis se genera por el flujo de las sales biliares que pasan a través del hígado. La formación de la bilis representa una ruta importante para la solubilización y la excreción de compuestos orgánicos, tales como bilirrubina, metabolitos endógenos, tales como derivados anfipáticos de hormonas esteroideas; y una variedad de fármacos y otros xenobióticos.
- III.
- La secreción de las sales biliares en la bilis está acoplada a la secreción de otros dos lípidos biliares, es decir, fosfatidilcolina (lecitina) y colesterol; el acoplamiento de la producción de sal biliar con la producción de lecitina y colesterol proporciona una ruta principal para la eliminación del colesterol hepático.
- IV.
- Las sales biliares, junto con la lecitina, solubilizan el colesterol en la bilis en forma de vesículas y micelas mixtas. El déficit de sales biliares y, en consecuencia, la reducción en la solubilidad del colesterol en la bilis, pueden desempeñar un papel en la patogenia de los cálculos biliares de colesterol.
- V.
- Se cree que los ácidos biliares son un factor en la regulación de la síntesis de colesterol. En la actualidad, no está claro si regulan la síntesis del colesterol actuando directamente sobre la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa o indirectamente modulando la absorción del colesterol en el intestino.
- VI.
- Se cree que las sales biliares en la circulación enterohepática regulan la síntesis de ácidos biliares suprimiendo o "desreprimiendo" la actividad de la colesterol 7-hidroxilasa, que es la enzima limitante de la velocidad en la ruta biosintética de ácidos biliares.
- VII.
- Los ácidos biliares pueden desempeñar un papel en la regulación de los receptores de lipoproteínas hepáticas (apo B. E.) y, en consecuencia, pueden modular la velocidad de captación de la lipoproteína-colesterol por el hígado.
- VIII.
- En los intestinos, las sales biliares en forma de micelas mixtas participan en la solubilización intraluminal, el transporte y la absorción del colesterol, vitaminas solubles en grasas y otros lípidos.
- IX.
- Las sales biliares pueden participar en el transporte del calcio y el hierro a partir de la luz intestinal hasta el borde en cepillo.
La reciente investigación en la administración de
fármacos con respecto a las características y funciones biológicas
de los ácidos biliares que se producen naturalmente como adyuvante
y/o vehículo, se ha centrado en los derivados y análogos de los
ácidos biliares y en los propios ácidos biliares como sistemas de
administración de fármacos novedosos para la administración al
tracto intestinal y al hígado. Estos sistemas se aprovechan del
mecanismo de transporte activo para administrar moléculas de
fármaco dirigidas al tejido diana específico mediante
administración oral o cística. Por tanto, si los ácidos biliares o
los derivados de ácidos biliares se absorben rápida y eficazmente en
el hígado y, en consecuencia, experimentan circulación
enterohepática, se prevén muchas posibles aplicaciones
terapéuticas, incluyendo las siguientes: mejora de la absorción
oral de un fármaco hidrófilo e hidrófobo, intrínseca y
biológicamente activo, pero con escasa absorción; administración al
hígado dirigida al sitio de un fármaco para provocar altas
concentraciones terapéuticas en el hígado enfermo con la
minimización de las reacciones tóxicas generales en otro sitio en
el organismo; y sistemas de administración dirigidos a la vesícula
biliar de agentes colecistográficos y aceleradores de la disolución
de cálculos biliares de colesterol. Como ejemplo, en 1985, los
doctores Gordon y Moses et al. demostraron que la cantidad
terapéuticamente útil de insulina se absorbe por la mucosa nasal de
los seres humanos cuando se administra como un aerosol nasal con
sales biliares comunes tales como DCA, UDCA, CDCA, CA, TUDCA, TCDCA,
etc. Véase Moses, Alan C., et al., Diabetes vol. 32
(noviembre de 1983) 1040-1047; Gordon, G. S, et
al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA, vol. 82 (noviembre de
1985) 7419-7423. En sus experimentos, los ácidos
biliares producían marcadas elevaciones en la concentración sérica
de insulina y aproximadamente disminuciones del 50 por ciento en la
glucemia. Sin embargo, esta forma farmacéutica revolucionaria de
disolución en aerosol nasal con ácidos biliares (sales) como un
adyuvante no pudo desarrollarse y comercializarse adicionalmente,
porque la disolución de aerosol nasal debe prepararse
inmediatamente antes de su utilización debido a la precipitación de
la sal de ácido biliar y a la inestabilidad de la insulina a
niveles de pH de entre 7,4 y 7,8. Además, tal como se indica en
esta descripción, el ácido ursodesoxicólico como un adyuvante no
pudo utilizarse debido a su insolubilidad a pH de entre 7,4 y
7,8.
El pH de las disoluciones para inyección de
insulina comercial es de entre 2,5 y 3,5 para las formas
farmacéuticas ácidas y es de entre 7,00 y 7,4 para las formas
farmacéuticas neutras. Por tanto, las preparaciones seguras y
eficaces de cualquier forma farmacéutica en disolución de insulina
con ácido biliar (sal) no están comercialmente disponibles en este
momento, debido a características físico y químicamente
incompatibles de la insolubilidad de las sales de ácidos biliares y
la estabilidad de la insulina a pH ácido y neutro.
La heparina, el anticoagulante más potente, se
utiliza ampliamente en el tratamiento y en la prevención de la
tromboembolia. Sin embargo, el tratamiento con heparina normalmente
se limita a los pacientes hospitalizados, puesto que este fármaco
se administra únicamente mediante inyección. Vías alternativas que
se han intentado son un aerosol intrapulmonar, supositorios y enema.
Según numerosas publicaciones, para facilitar la absorción de
heparina a través de la mucosa gastrointestinal, las preparaciones
deben estar en condiciones ácidas. Según el Dr. Ziv y el Dr. Eldor
et al., la heparina se absorbió a través de la mucosa rectal
de roedores y primates sólo cuando se administró en disoluciones
que contenían colato de sodio o desoxicolato de sodio. Véase Ziy E.
et al., Biochemical Pharmacology, vol. 32, Nº 5, págs.
773-776 (1983). Desgraciadamente, la heparina sólo
es estable en condiciones ácidas. Los ácidos biliares son
particularmente insolubles en condiciones ácidas. Por tanto, debido
a sus características incompatibles, las formas farmacéuticas
comerciales en las que la heparina puede absorberse a través de la
mucosa gastrointestinal con ácidos biliares (sales) no están
disponibles en este momento.
Los sistemas de administración de fármacos que
incluyen ácidos biliares pueden proporcionar la selección de la
diana del fármaco específica del hígado, lo que es de interés
principal para el desarrollo del fármaco, puesto que los enfoques
farmacológicos habituales para las enfermedades hepáticas se han
frustrado por la administración inadecuada de los principios
activos en las células hepáticas, así como por la toxicidad no
específica hacia otros órganos. Por ejemplo, la administración
específica para el hígado de un fármaco es necesaria para los
inhibidores de la síntesis del colágeno para el tratamiento de la
fibrosis hepática, con el fin de evitar efectos secundarios
inespecíficos y no deseados en tejidos extrahepáticos. Además, para
el tratamiento del cáncer del sistema biliar, deben lograrse altos
niveles de fármaco en el hígado y en el sistema biliar, mientras
que en los tejidos extrahepáticos se desean bajas concentraciones
de fármaco para minimizar la citotoxicidad de los agentes
citoestáticos para las células no tumorales normales. El Dr. Kramer,
el Dr. Wess et al. demostraron que las moléculas híbridas
formadas por las uniones covalentes de un fármaco a una molécula de
ácido biliar modificada son reconocidas por los sistemas de
captación de ácidos biliares dependientes de Na^{+} en el hígado
y el íleo. Véase la patente de los EE.UU. número 5.641.767. Aun
cuando las sales de ácidos biliares y sus derivados actúen como
lanzaderas para la administración específica de un fármaco al
hígado, tal como ya se ha mencionado anteriormente, hay riesgos
enormes en el desarrollo de derivados de ácidos biliares o sales de
ácidos biliares como vehículos, porque los nuevos derivados de
ácidos biliares o sales de ácidos biliares formados por uniones
covalentes de un fármaco a ácidos biliares deben probarse para
determinar su farmacología, toxicidad y eficacia clínica. Por tanto,
el desarrollo de preparaciones en las que un fármaco puede
absorberse con ácidos biliares o sales de ácidos biliares a partir
de los sitios que contienen ácidos biliares excesivos en el
intestino es mucho más fácil y mucho más valioso que el desarrollo
de nuevos derivados de ácidos biliares, porque se requieren menos
pruebas.
A pesar de las actividades terapéuticas
extremadamente valiosas y de los prolongados usos médicos en la
historia de los ácidos biliares como principios terapéuticamente
activos y como vehículos y/o adyuvantes basados en las funciones y
propiedades biológicas ya mencionadas de los ácidos biliares, la
administración comercial de los ácidos biliares se limita a las
formulaciones farmacéuticas con una forma sólida de ácido biliar
que está en forma de comprimido, cápsula y suspensión debido a su
insolubilidad en un medio acuoso a pH desde aproximadamente 1 hasta
8, y a su sabor extremadamente amargo y su regusto igualmente
amargo que dura varias horas. Obsérvese que el ácido
ursodesoxicólico, el ácido quenodesoxicólico y el ácido litocólico
son prácticamente insolubles en agua; que el ácido desoxicólico y
el ácido cólico tienen solubilidades de 0,24 g/l y 0,2 g/l,
respectivamente, y que el ácido tauroursodesoxicólico, el ácido
tauroquenodesoxicólico y el ácido taurocólico son insolubles en
disolución de ácido clorhídrico. Las pocas formas farmacéuticas
acuosas que están disponibles son inestables y tienen usos muy
limitados debido a los problemas en el control y el mantenimiento
del pH. Además, se ha demostrado que algunas formas farmacéuticas
comerciales de los ácidos biliares tienen escasa biodisponibilidad,
tal como se describe en el European Journal of Clinical
Investigation (1985) 15, 171-178. El ácido
biliar, especialmente el ácido ursodesoxicólico es escasamente
soluble en el contenido
gastro-duodeno-yeyunal de los
sujetos en ayuno. Desde el 21% hasta el 50% de las dosis ingeridas
se recuperaron en forma sólida debido a las variaciones
imprevisibles en la solubilización progresiva muy lenta del ácido
ursodesoxicólico sólido en el tracto gastrointestinal. Los ácidos
biliares, particularmente el ácido ursodesoxicólico, el ácido
desoxicólico, el ácido quenodesoxicólico, el ácido cólico, el ácido
hiodesoxicólico, el ácido 7-cetolitocólico, el
ácido tauroursodesoxicólico y el ácido tauroquenodesoxicólico,
entre otros, son especialmente insolubles en los jugos gástricos y
en disolución de ácido clorhídrico acuosa. Sin embargo, la
solubilidad de los ácidos biliares aumenta con el aumento del pH en
el intestino muy lentamente y de manera incompleta y, finalmente,
los ácidos biliares se hacen solubles a pH de entre 8 y 9,5.
Para vencer este proceso de absorción lento e
ineficaz en el intestino debido a la solubilización incompleta y
lenta de los ácidos biliares, se han preparado muchas formulaciones
farmacéuticas recientemente desarrolladas, tal como formas
farmacéuticas de liberación sostenida con ácidos biliares sólidos
solubles en agua que a menudo son fuertemente alcalinos. Estas
formas farmacéuticas recientemente desarrolladas son enterosolubles
y gastrorresistentes. Estas formas farmacéuticas enterosolubles y
gastrorresistentes permanecen intactas en los jugos gástricos en el
estómago, pero se disuelven y liberan las sales biliares sólidas
fuertemente alcalinas de las formulaciones en la zona seleccionada
como diana, en un plazo de tiempo limitado una vez que alcanzan el
intestino delgado.
Naturalmente, estos tipos de formas farmacéuticas
demostraron una mejor biodisponibilidad que las formas
farmacéuticas comercializadas en la actualidad, tal como se
describen en la patente de los EE.UU. número 5.380.533. Sin embargo,
es extremadamente difícil y muy costoso preparar las formas
farmacéuticas de liberación sostenida precisas que puedan liberar
los componentes terapéuticamente activos mediante disgregación,
disolución y difusión en la zona deseada en un plazo de tiempo
limitado. Según la patente de los EE.UU. número 5.302.398, la
prueba de absorción de las formas farmacéuticas gastrorresistentes
y enterosolubles de los ácidos biliares, particularmente del ácido
ursodesoxicólico en el hombre, demuestran que su absorción aumenta
un valor de aproximadamente el 40 por ciento, en comparación con la
administración de la misma cantidad de las formas farmacéuticas
comerciales actuales. Sus concentraciones hemáticas máximas son
como promedio tres veces superiores y se alcanzan más deprisa que
con las formulaciones comerciales. Cualquier forma farmacéutica de
fórmula de ácido biliar debe poder liberar ácidos biliares de una
manera conocida y constante tras la administración al paciente.
Tanto la velocidad como el grado de liberación son importantes y
deben ser reproducibles. De manera idónea, el grado de liberación
debe aproximarse al 100 por cien, mientras que la velocidad de
liberación debe reflejar las propiedades deseadas de la forma
farmacéutica.
Es un hecho bien conocido que las formas
farmacéuticas en disolución de los fármacos muestran velocidades y
grados significativamente mejorados de absorción, en comparación
con el mismo fármaco formulado como un comprimido, cápsula o
suspensión. Esto se debe a que las formas farmacéuticas en
disolución son disoluciones química y físicamente homogéneas de dos
o más sustancias. Además, las formas farmacéuticas en disolución
especialmente diseñadas que pueden mantener los sistemas de
disolución sin fallar en ninguna condición de pH están listas para
difundirse en la zona deseada para su absorción inmediata y
completa, mientras que los comprimidos, cápsulas o formulaciones de
liberación sostenida deben experimentar invariablemente
disgregación, disolución y difusión en la zona deseada en un plazo
de tiempo limitado. De nuevo, las variaciones imprevisibles en el
grado y la velocidad de la liberación de los ácidos biliares por la
disgregación, disolución y difusión de las formas farmacéuticas de
liberación inmediata o sostenida que tienen inestabilidad
dependiente del pH dan como resultado la absorción lenta e ineficaz
y la biodisponibilidad reducida, en comparación con las formas
farmacéuticas en disolución que pueden alcanzar la zona
seleccionada como diana en todo el tracto gastrointestinal sin
ningún fallo en el sistema de disolución producido por el pH del
entorno en el estómago y los intestinos. Cuando los principios
terapéuticamente activos en las formas en disolución acuosa no
precipitan como sólidos por los jugos gástricos ácidos en el
estómago y por los diversos niveles de pH alcalinos del intestino,
la formulación supera, como una consecuencia natural, la escasa
biodisponibilidad que aparece por los resultados inesperados e
indeseables para el grado y la velocidad de la liberación por la
disgregación, disolución y/o difusión.
El documento
JP-A-5522616 describe un compuesto
de inclusión de ácido biliar y
(beta)-ciclodextrina, y la preparación inyectable
del mismo.
El documento
JP-A-62153220 describe una
composición acuosa que contiene ácido biliar y dextrina, siendo la
razón en peso de la dextrina con respecto al ácido biliar de 30 o
más, y siendo la concentración de la dextrina inferior al 35%
p/p.
En un aspecto de la invención, se proporciona una
composición que comprende una sal de ácido biliar soluble y acuosa
o el conjugado de un ácido biliar con una amina, agua y una
cantidad suficiente de un segundo material seleccionado de
dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de
conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular,
obtenido a partir de la hidrólisis parcial del almidón, de manera
que los componentes continúen en disolución a cualquier pH dentro
de un intervalo seleccionado de pH.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
una composición farmacéutica que comprende los componentes
anteriores y un compuesto farmacéutico en una cantidad
farmacéuticamente apropiada, de manera que los componentes continúen
en disolución a cualquier nivel de pH dentro de un intervalo de pH
seleccionado.
Tabla I-1: Resultados de la
prueba de estabilidad de las formulaciones de CA, ácido
7-cetolitocólico, CDCA y DCA en disolución con
maltodextrina a pH 7 y 50ºC a lo largo del tiempo según los
ejemplos I y II. Las concentraciones de los ácidos biliares se
midieron mediante HPLC y la concentración del ácido biliar como un
porcentaje de su concentración en el día 0 se presenta en la columna
marcada como porcentaje.
Tabla I-2: Resultados,
presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de
estabilidad de CA, ácido 7-cetolitocólico, CDCA y
DCA en disolución con maltodextrina a pH 10 y 50ºC a lo largo del
tiempo según los ejemplos I y II.
Tabla II: Resultados, presentados como en la
tabla I-1, de las pruebas de estabilidad de CA,
ácido 7-cetolitocólico, CDCA y DCA en disolución con
maltodextrina a pH 1 y 50ºC a lo largo del tiempo según los
ejemplos I y II.
Tabla III-1: Resultados,
presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de
estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con
aminoácidos según el ejemplo IV a pH 1 y 50ºC a lo largo del
tiempo.
Tabla III-2: Resultados,
presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de
estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con
aminoácidos según el ejemplo IV a pH 3 y 50ºC a lo largo del
tiempo.
Tabla III-3: Resultados,
presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de
estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con
aminoácidos según el ejemplo IV a pH 5 y 50ºC a lo largo del
tiempo.
Tabla III-4: Resultados,
presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de
estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con
aminoácidos según el ejemplo IV a pH 7 y 50ºC a lo largo del
tiempo.
Tabla III-5: Resultados,
presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de
estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con
aminoácidos según el ejemplo IV a pH 9 y 50ºC a lo largo del
tiempo.
Tabla III-6: Resultados,
presentados como en la tabla I-1, de las pruebas de
estabilidad de formulaciones que contienen UDCA preparadas con
aminoácidos según el ejemplo IV a pH 10 y 50ºC a lo largo del
tiempo.
Tabla IV: Concentración plasmática de UDCA y
GUDCA medida en 3 hombres a lo largo del tiempo tras la
administración oral de formulaciones que contienen UDCA y GUDCA
según el ejemplo VI y comparación de los resultados con los
resultados de otros que emplean formulaciones farmacéuticas
diferentes de UDCA.
Dibujo I-1: Gráfico de la
concentración en suero sanguíneo de UDCA (cuadrados) y GUDCA
(triángulos) frente al tiempo tras la administración de las formas
farmacéuticas según los ejemplos II y VI y la tabla IV.
Dibujo II: Gráfico de la concentración en suero
sanguíneo de UDCA frente al tiempo tras la administración de las
formas farmacéuticas del ácido biliar según los ejemplos III y VI y
la tabla IV.
La invención se pone en práctica preparando en
disolución acuosa una composición que comprende una o más sales de
ácido biliar solubles y acuosas, o el conjugado de un ácido biliar
con una amina (colectivamente "ácido biliar"), agua y uno o
más productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto
peso molecular, obtenidos a partir de la hidrólisis parcial del
almidón, o dextrano, glucosa líquida o almidón soluble, en una
cantidad suficiente para producir una disolución que no forme un
precipitado a ningún nivel de pH dentro del intervalo de pH
deseado, que no precipite preferiblemente entre pH 1 y pH 10, más
preferiblemente entre pH 1 y pH 14, y más preferiblemente a ningún
valor de pH que se pueda obtener en un sistema acuoso. En
consecuencia, en una realización de esta invención, la sal o
conjugado de ácido biliar permanecen disueltos en condiciones
ácidas como un ácido biliar libre, a pesar de la insolubilidad
general de los ácidos biliares en condiciones ácidas. La composición
puede utilizarse como una formulación farmacéutica que permanece en
disolución sin precipitación a los niveles imperantes de pH en la
boca, el estómago y los intestinos. La composición puede contener
una sal o conjugado de ácido biliar que por sí mismo tenga eficacia
farmacéutica o la formulación puede actuar como un vehículo,
adyuvante o potenciador de la solubilidad de un material
farmacéutico que permanece disuelto en la composición de la
invención a través del intervalo de pH deseado.
Es una ventaja de esta invención que la
formulación de los sistemas de disolución acuosa, en los que se
disuelve una sal de ácido biliar o un conjugado con una amina, y un
producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso
molecular, permanezca intacta y en disolución sin precipitación en
cualquier entorno de pH desde ácido hasta alcalino. Estos sistemas
de disolución acuosa de sal de ácido biliar o conjugado y un
producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso
molecular, no producen ninguna precipitación ni partícula, y no
muestran ningún cambio en el aspecto físico, tal como cambios en la
transparencia, color u olor tras la adición de ácidos o bases
fuertes y varios meses de observación en condiciones aceleradas de
almacenamiento a 50ºC. Estos sistemas de disolución acuosa de la sal
de ácido biliar o conjugado con aminas en la formulación de la
invención para la administración oral de esta invención alcanzan el
intestino a través del tracto gastrointestinal sin precipitación de
los ácidos biliares como sólidos por la exposición a los jugos
gástricos ácidos y los jugos alcalinos del intestino. Por tanto,
estas formulaciones de ácido biliar disueltas que demuestran
sistemas de disolución intactos en el intestino, pueden absorberse
eficaz y completamente y, en consecuencia, experimentar circulación
enterohepática. Además, debe hacerse hincapié en que estos sistemas
de disolución acuosa de la sal de ácido biliar o un conjugado y los
productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto
peso molecular, un ácido carboxílico de la cadena lateral de ciertos
ácidos biliares puede protonarse (no-ionizarse) o
ionizarse o transformarse en ácido carboxílico simple dependiendo
de las condiciones de pH sin precipitación ni cambios en el aspecto
físico.
Puesto que este fenómeno de la solubilidad a
través de un amplio intervalo de pH afecta enormemente a la
hidrofobicidad y la hidrofilicidad de los ácidos biliares en estos
sistemas de disolución acuosa, proporcionan excelentes ventajas
para controlar la toxicidad, la absorción y la anfifilicidad de los
ácidos biliares. Las sales o conjugados de los ácidos biliares se
disuelven en estos sistemas de disolución acuosa como un agente
terapéuticamente activo, como un adyuvante de un fármaco, como un
vehículo de un fármaco, o como un potenciador de la solubilidad del
fármaco. Estos sistemas de disolución acuosa se preparan para el
consumo oral, enemas, enjuagues bucales, colutorios, preparaciones
nasales, preparaciones óticas, inyecciones, lavados vaginales,
preparaciones cutáneas tópicas y preparaciones cosméticas que tienen
un pH deseado sin la desventaja de la precipitación o el deterioro
en el aspecto físico tras largos periodos de tiempo. Los ácidos
biliares utilizados en esta invención incluyen, pero no se limitan
a, ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico,
ácido hiodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido
7-oxolitocólico, ácido litocólico, ácido
yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido tauroursodesoxicólico,
ácido tauroquenodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido
taurolitocólico, ácido glucoursodesoxicólico, ácido taurocólico,
ácido glucocólico y sus derivados en un grupo hidroxilo o
carboxílico en el núcleo esteroideo.
La invención usa una sal de ácido biliar soluble
y acuosa, o un conjugado con una amina de ácidos biliares que puede
formarse mediante la reacción de los ácidos biliares descritos
anteriormente y una amina incluyendo, pero sin limitarse a, aminas
libres alifáticas tales como trientina, dietilentriamina,
tetraetilenpentamina, y aminoácidos básicos, tal como arginina,
lisina, ornitina y amoniaco, y aminoazúcares tal como
D-glucamina,
N-alquil-glucaminas, y derivados de
amonio cuaternario, tal como colina, aminas heterocíclicas tal como
piperazina, N-alquilpiperazina, piperidina,
N-alquilpiperidina, morfolina,
N-alquilmorfolina, pirrolidina, trietanolamina y
trimetanolamina. Según la invención, las sales metálicas solubles y
acuosas de los ácidos biliares y los ácidos biliares
O-sulfonados solubles y acuosos también se incluyen
como sales de ácidos biliares solubles.
Para los propósitos de la invención, los
productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto
peso molecular que pueden obtenerse de la hidrólisis parcial o
incompleta del almidón en diversas condiciones de pH, incluyen, pero
no se limitan a, maltodextrina y dextrina. También pueden
utilizarse dextrano, glucosa líquida y almidón soluble. Se prefiere
la maltodextrina. La cantidad de producto de conversión del
almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular utilizado en la
invención es al menos la cantidad necesaria para dar la sal de
ácido biliar escogida en la concentración deseada y en el intervalo
de pH deseado. Preferiblemente, las cantidades requeridas mínimas
de maltodextrina como uno de los productos de conversión del
almidón que evita la precipitación de los ácidos biliares de las
formas farmacéuticas en disolución acuosa de la invención son de
aproximadamente 5 g por cada 0,2 g de ácido ursodesoxicólico, de
aproximadamente 25 g por cada 1 g de ácido ursodesoxicólico y de
aproximadamente 50 g por cada 2 g de ácido ursodesoxicólico en 100
ml de agua (en cada caso como sal o conjugado con amina del ácido).
En el caso de la glucosa líquida (jarabe de maíz ligero comercial),
las cantidades mínimas preferibles de glucosa líquida son de
aproximadamente 80 g por cada 500 mg de ácido ursodesoxicólico en
100 ml de agua y de aproximadamente 80 g por cada 500 mg de ácido
ursodesoxicólico en 200 ml de agua. La cantidad mínima requerida de
productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto
peso molecular, se determinan principalmente por la cantidad
absoluta de sal o conjugado de ácido biliar en la formulación en
disolución, más que por la concentración. Además, las cantidades
mínimas requeridas preferibles de maltodextrina son de
aproximadamente 30 g por cada 200 mg de ácido quenodesoxicólico, de
aproximadamente 12 g por cada 200 mg de ácido
7-cetolitocólico, de aproximadamente 10 g por cada
200 mg de ácido cólico y de aproximadamente 50 g por cada 200 mg de
ácido desoxicólico (en cada caso, como una sal o conjugado con
amina del ácido).
El intervalo de pH seleccionado para el que la
formulación no precipitará su sal o conjugado de ácido biliar,
producto de conversión del almidón o su compuesto farmacéutico
puede ser cualquier nivel de intervalo de pH que se puede obtener
con un sistema acuoso, preferiblemente entre pH 1 y pH 14, más
preferiblemente entre pH 1 y pH 10, más preferiblemente cualquier
subconjunto de niveles de intervalo de pH que se pueden obtener en
un sistema acuoso suficiente para que la formulación farmacéutica
permanezca en disolución a partir de la preparación, para la
administración, para la absorción en el organismo, según el método
de administración.
Los compuestos farmacéuticos adicionales que
pueden incluirse en la formulación son cualquier compuesto que siga
siendo soluble cuando se añade a la formulación. Con un compuesto
farmacéutico adicional en la formulación, un ácido biliar en
disolución puede actuar como un adyuvante, vehículo o potenciador
para la solubilidad de ciertos principios terapéuticamente activos,
incluyendo, pero sin limitarse a, insulina (pH 7,4 - 7,8), heparina
(pH 5 - 7,5), calcitonina, ampicilina, amantadina, rimantadina,
sildenafilo, sulfato de neomicina (pH 5 - 7,5), apomorfina,
yohimbina, trazodona, ribavirina, paclitaxel y sus derivados,
retinol y tretinoína, que son solubles y estables en ácido y/o base
y pueden añadirse según sea necesario en esas formas farmacéuticas
en disolución acuosa para ciertas concentraciones de ácidos
biliares en esta invención. Ciertos principios terapéuticamente
activos incluyen, pero no se limitan a, metformina HCl (pH 5 - 7),
ranitidina HCl, cimetidina, lamivudina, cetrizina 2HCl (pH 4 - 5),
amantadina, rimantadina, sildenafilo, apomorfina, yohimbina,
trazodona, ribavirina y dexametasona, hidrocortisona, prednisolona,
triamcinolona, cortisona, niacina, taurina, vitaminas, aminoácidos
que se producen naturalmente y catequina y sus derivados, que son
solubles y estables en ácido y/o base y pueden añadirse según sea
necesario en estas formas farmacéuticas en disolución acuosa que
contienen una sal o conjugado de ácido ursodesoxicólico en
esta
invención.
invención.
La estabilidad de las formas farmacéuticas de la
invención se evaluó midiendo la concentración del ácido biliar
relevante a lo largo del tiempo en preparaciones que comprenden
ácido biliar soluble (es decir, sal soluble y acuosa o conjugado de
amina), un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de
alto peso molecular, y agua a diversos niveles de pH y
temperatura.
Las pruebas de estabilidad se realizaron en tres
sistemas de disolución acuosa diferentes:
- 1.
- Se combinó en disolución acuosa una sal o conjugado de ácido biliar y un producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, según el ejemplo I, con resultados tal como se muestra en la tabla I-1.
- 2.
- Se combinaron en disolución acuosa sales o conjugados mixtos de ácido biliar y productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, según el ejemplo II, con resultados tal como se muestra en las tablas I-1, I-2, II.
- 3.
- Se combinaron en disolución acuosa sales o conjugados de ácido biliar, productos de conversión del almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular y aminoácidos de cadena ramificada (por ejemplo, leucina, isoleucina, valina, u otro aminoácido con una cadena lateral ramificada) según el ejemplo IV, con resultados tal como se muestra en las tablas III-1, III-2, III-3, III-4, III-5 y III-6.
Las pruebas de estabilidad se realizaron con HPLC
y microscopio óptico en diversas condiciones de pH en condiciones
normales y aceleradas. Todos los resultados de las pruebas de
estabilidad fueron satisfactorios porque la concentración del ácido
biliar medida por HPLC no cambió apreciablemente a lo largo del
tiempo en los diversos niveles de pH. Por tanto, las formulaciones
de los ejemplos son adecuadas para preparar una forma farmacéutica
líquida comercial. En particular, todas las formulaciones en
disolución que contenían ácidos biliares mostraron excelentes
resultados en las pruebas de estabilidad sin precipitación ni
cambios en el aspecto físico durante más de 2 años.
Además, las pruebas de estabilidad de la
disolución se realizaron en las formas farmacéuticas en disolución
acuosa que comprenden la mezcla de UDCA soluble y acuoso,
aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina) y
maltodextrina según el ejemplo IV como un ejemplo habitual de las
formas farmacéuticas en disolución en las que se disuelven el ácido
biliar como agente terapéuticamente activo, como un adyuvante o
vehículo, agente farmacéuticamente activo o potenciador de la
solubilidad, y los productos de conversión del almidón, solubles y
acuosos, de alto peso molecular. Según los resultados de las
pruebas, no hay decoloración ni cambios en la transparencia ni
precipitación. Además, no hay impurezas detectables a partir del
deterioro de UDCA o de los aminoácidos de cadena ramificada cuando
se examinan por HPLC en diversas condiciones de pH tales como pH 1,
3, 5, 7, 9 y 10 en condiciones aceleradas o de incubación a
50ºC.
Las formas farmacéuticas en disolución acuosa
según esta invención no cambiaron ni física ni químicamente en las
diversas condiciones de pH en las condiciones aceleradas, pese a la
adición de principios terapéutica y químicamente activos, que son
estables y solubles en disolución de ácido clorhídrico. Por tanto,
estos sistemas de disolución acuosa son formas farmacéuticas
extremadamente valiosas para preparaciones de ácidos biliares
terapéuticamente activos y/o preparaciones de administración de
fármaco (compuesto farmacéutico) en las que los ácidos biliares
desempeñan papeles como el adyuvante del fármaco, el vehículo del
fármaco o el potenciador de la solubilidad de un fármaco mediante la
formación de micelas en diversas condiciones de pH sin problemas de
estabilidad, incluyendo la precipitación en condiciones ácidas.
Para la prueba de estabilidad de la disolución
para cada ácido biliar, se utilizó HPLC para medir la concentración
del ácido biliar soluble relevante en las siguientes condiciones:
el disolvente de elución de KH_{2}PO_{4} 0,02M : acetonitrilo
en una razón de 55 : 45, con un pH de 3,01, la velocidad de flujo
fue de 0,8 ml/min, el volumen de inyección fue de 20 \mul, la
longitud de onda para la detección fue de 195 nm. En las tablas, la
concentración de la sal de ácido biliar indicada para cada uno de
los tres ensayos numerados y el promedio de las mismas se facilita
en cada línea. El porcentaje indica la concentración relativa de la
sal de ácido biliar tras la incubación para una determinada
cantidad de tiempo, en comparación con la concentración inicial.
Se prepararon las siguientes formas farmacéuticas
en disolución y no mostraron ninguna precipitación en cualquiera de
los pH.
| Ácido biliar soluble | 200 mg (como ácido libre) |
| Cantidad mínima de maltodextrina | \begin{minipage}[t]{103mm} (para CDCA: aprox. 30 g de maltodextrina; para UDCA: aprox. 5 g; para ácido 7-cetolitocólico: aprox. 12 g; para ácido cólico: aprox. 10 g; para ácido desoxicólico: aprox. 50 g; para ácido hiodesoxicólico: aprox.3,5) \end{minipage} |
| Agua purificada | 100 ml. |
Se prepararon 100 ml de la disolución acuosa en
la que se disuelve uno de los ácidos biliares anteriores. A la
disolución transparente resultante se añadió maltodextrina, un
producto de conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso
molecular, con agitación a temperatura ambiente.
La cantidad mínima de glucosa líquida necesaria
en lugar de maltodextrina fue de aproximadamente: para 0,1 g de
UDCA, 76 ml; para 0,1 g de CDCA, 80 ml; para 0,1 g de ácido cólico,
10 ml; para 0,1 g de ácido 7-cetolitocólico, 80 ml;
para 0,1 g de ácido hiodesoxicólico, 70 ml; para 0,1 g de ácido
desoxicólico, 500 ml.
Basándose en estas fórmulas, se prepararon las
formas farmacéuticas en disolución acuosa de diversas
concentraciones de determinadas sales de ácido biliar con su
correspondiente cantidad mínima o más de dextrano, glucosa líquida,
almidón soluble o productos de conversión de almidón, solubles y
acuosos, de alto peso molecular (por ejemplo, maltodextrina).
Se prepararon las siguientes formas farmacéuticas
en disolución y no mostraron ninguna precipitación en cualquiera de
los pH.
| Ácido cólico soluble | 200 mg (como ácido libre) |
| Ácido 7-cetolitocólico soluble | 200 mg (como ácido libre) |
| Ácido quenodesoxicólico soluble | 200 mg (como ácido libre) |
| Cantidad mínima de maltodextrina | 40 g y |
| Agua purificada | 100 ml. |
Se prepararon 100 ml de la disolución acuosa en
la que se disuelven ácido cólico soluble, ácido
7-cetolitocólico soluble, ácido quenodesoxicólico
soluble y ácido cólico. Se añadió maltodextrina a la disolución
transparente resultante con agitación a temperatura ambiente.
Usando esta formulación, se llevó a cabo la
prueba de estabilidad para la disolución acuosa de la mezcla de
varios ácidos biliares que pueden controlar la hidrofilicidad o
hidrofobicidad.
Se prepararon las siguientes formas farmacéuticas
en disolución y no mostraron ninguna precipitación en cualquiera de
los pH.
| UDCA soluble | 200 mg (50 mg - 2000 mg como ácido libre) |
| Cantidad mínima de maltodextrina | aprox. 5 g (aprox. 1,25 g - 50 g) |
| Conservantes | c.s. |
| Aromatizante | c.s. |
| Edulcorante | c.s. |
| Agua purificada | 100 ml. |
Se prepararon 80 ml de la disolución acuosa en la
que se disuelve UDCA soluble y después se añadió a la disolución
transparente maltodextrina como uno de los productos de conversión
de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular, con
agitación a temperatura ambiente. Se añadieron a la disolución
transparente resultante el edulcorante, los conservantes y los
aromatizantes en cantidades adecuadas para una formulación
farmacéutica. Se añadió agua purificada para conseguir un total de
100 ml.
En estas fórmulas, se prepararon las formas
farmacéuticas en disolución acuosa de diversas concentraciones de
sales de ácido ursodesoxicólico con su correspondiente cantidad
mínima o más de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble o
productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso
molecular (por ejemplo, maltodextrina).
La cantidad mínima correspondiente de
maltodextrina para las diversas cantidades de UDCA en esta
preparación en disolución son las siguientes: para 0,2 g de UDCA,
aprox. 5 g de maltodextrina; para 0,4 g de UDCA: aprox. 10 g de
maltodextrina; para 1 g de UDCA: aprox. 25 g de maltodextrina; para
2 g de UDCA: aprox. 50 g de maltodextrina. La cantidad mínima
correspondiente de glucosa líquida para las diversas cantidades de
UDCA son las siguientes: para 0,2 g de UDCA, aprox. 16 g de
glucosa; para 0,5 g de UDCA: aprox. 80 g de glucosa. La cantidad
mínima correspondiente de dextrano para 500 mg de UDCA es
aproximadamente de 52-55 g de dextrano.
Se prepararon las siguientes formas farmacéuticas
en disolución y no mostraron ninguna precipitación en cualquiera de
los niveles de pH dentro de intervalo deseado y seleccionado de
valores de pH.
| UDCA soluble | 0,2 g (0,05 g - 2 g como ácido libre) |
| \begin{minipage}[t]{88mm}Maltodextrina como uno de los productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular \end{minipage} | 5 g (1,25 g - 50 g) |
| Aminoácido de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina) | 15 g (5 g - 15 g como base libre) |
| Edulcorante | c.s. |
| Aromatizante | c.s. |
| Agua purificada | 100 ml. |
Se prepararon 85 ml de la disolución acuosa en la
que se disuelve UDCA soluble y después, se añadió a la disolución
transparente maltodextrina como uno de los productos de conversión
de almidón, solubles y acuosos, de alto peso molecular. A la
disolución transparente resultante, se añadieron aminoácidos
ramificados ajustando el pH (4-7) con agitación y
después se añadieron el edulcorante, los conservantes y los
aromatizantes.
Basándose en estas formulaciones, se prepararon
las formas farmacéuticas en disolución acuosa de diversas
concentraciones de sales de ácido ursodesoxicólico y su
correspondiente cantidad mínima o más de dextrano, glucosa líquida o
productos de conversión de almidón, solubles y acuosos, de alto
peso molecular, tales como maltodextrina, con diversas cantidades
de aminoácidos ramificados (cantidad total de leucina, isoleucina y
valina).
Se preparó la siguiente forma farmacéutica en
disolución y la disolución resultante no formó un precipitado en
ninguno de los niveles de pH dentro del intervalo de pH deseado y
seleccionado. Esta formulación se basa en los conocidos datos
analíticos para uso farmacéutico de la bilis de oso.
\newpage
| Tauro-UDCA | 7 g |
| Tauro-CDCA | 1 g |
| Gluco-UDCA | 0,8 g |
| Gluco-CDCA | 0,2 g |
| UDCA soluble | 1 g (ó 3 g como forma libre) |
| Producto de conversión de almidón, soluble | 250 g |
| y acuoso, de alto peso molecular | |
| Agua | 2 l |
| Edulcorante | c.s. |
| Aromatizante | c.s. |
Se disuelve el UDCA soluble en agua y después se
añaden el producto de conversión de almidón, soluble y acuoso, de
alto peso molecular y el agua. Se añaden el
tauro-UDCA, tauro-CDCA,
gluco-UDCA, gluco-CDCA, el
edulcorante y el aromatizante a la disolución transparente
resultante.
Las formas farmacéuticas en disolución acuosa,
según esta invención, que contienen 200 mg de ácido
ursodesoxicólico (UDCA), se prepararon según el método descrito en
el ejemplo III descrito anteriormente y se administraron a tres
hombres sanos que tenían un peso corporal normal tras el ayuno. Los
niveles hemáticos de UDCA y gluco-UDCA se evaluaron
por medio de métodos químicos bien conocidos. Tras aplicar suero
tamponado a una columna Sep-pak, se derivatizó el
eluato de metanol con bromuro de fenacilo a 80ºC durante 45 minutos.
Estos derivados de bromuro de fenacilo se disolvieron en
acetonitrilo en preparación para HPLC. Los resultados
experimentales de la absorción medidos a determinados tiempos tras
la administración de la dosis incluyen la absorción total expresada
como el área bajo la curva de concentración de suero - tiempo (AUC:
ug/ml x horas), la concentración hemática máxima (Cmax;
ug/ml) que se ha obtenido y el tiempo (Tmax; hora) en el que
dicha concentración máxima se ha obtenido. Estos resultados se
indican en la tabla IV, dibujo I-1 y II.
Las pruebas de farmacocinética experimental de
las formas farmacéuticas en disolución acuosa según esta invención
llevadas a cabo en hombres muestran una mejora sustancial en la
AUC, Cmax y Tmax en comparación con los mejores resultados de
cualquier forma farmacéutica conocida hasta la fecha. La
concentración hemática máxima (Cmax) en la tabla IV muestra un
promedio de 8,43 \pm 1,69 ug/ml que es al menos dos veces
superior a la registrada para el uso de sal de Na con recubrimiento
entérico de preparaciones de UDCA y cuatro veces superior a la
obtenida utilizando preparaciones de comprimidos de UDCA
habituales. Además, el tiempo de concentración pico (Tmax) que se
relaciona estrechamente con la velocidad de absorción de UDCA de
las formas farmacéuticas en disolución acuosa es de 0,25 horas, al
menos tres veces más rápida que la Tmax más rápida conocida hasta
la fecha.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Parámetros farmacocinéticos de
UDCA en seres humanos tras una administración oral de UDCA (M \pm
DE)
Claims (33)
1. Disolución acuosa libre de partículas, que
comprende:
- (a)
- un primer material seleccionado del grupo que consiste en una sal de ácido biliar soluble y acuosa y un ácido biliar conjugado con una amina con un enlace amida;
- (b)
- un segundo material seleccionado de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de la conversión del almidón, acuoso y soluble, de alto peso molecular, obtenido a partir de la hidrólisis parcial del almidón; y
- (c)
- agua,
en la que los materiales primero y
segundo permanecen en disolución para todos los valores de pH de la
disolución dentro de un intervalo seleccionado de valores de
pH.
2. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el primer material está presente en una cantidad
farmacéuticamente eficaz.
3. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución comprende adicionalmente una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto farmacéutico y el
compuesto farmacéutico permanece en disolución para todos los
valores de pH dentro del intervalo seleccionado.
4. Disolución acuosa según la reivindicación 3,
en la que el compuesto farmacéutico se selecciona del grupo que
consiste en insulina, heparina, calcitonina, ampicilina,
amantadina, rimantadina, sildenafilo, apomorfina, yohimbina,
trazodona, ribavirina, sulfato de neomicina, paclitaxel y sus
derivados, retinol y tretinoína.
5. Disolución acuosa según la reivindicación 3,
en la que el primer material es una sal soluble y acuosa del ácido
ursodesoxicólico y el compuesto farmacéutico se selecciona del
grupo que consiste en metformina HCl, ranitidina HCl, cimetidina,
lamivudina, cetrizina 2HCl, amantadina, rimantadina, sildenafilo,
apomorfina, yohimbina, trazodona, ribavirina, dexametasona,
hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, cortisona, niacina,
catequina y sus derivados, taurina, vitaminas y aminoácidos que se
producen naturalmente.
6. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el intervalo de pH seleccionado está entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 10, inclusive.
7. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el intervalo de pH seleccionado es el intervalo abarcado
por los frecuentes valores de pH encontrados en la boca, el
estómago y los intestinos de un mamífero.
8. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el intervalo de pH seleccionado es el intervalo abarcado
por los frecuentes valores de pH encontrados en la boca, el
estómago y los intestinos de un ser humano.
9. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el intervalo de pH seleccionado es un intervalo de
valores de pH que se puede obtener en un sistema acuoso encontrado
por la disolución durante la preparación, administración y hasta la
absorción en el organismo al que se administra la disolución.
10. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el intervalo de pH seleccionado abarca todos los valores
de pH que se pueden obtener en un sistema acuoso.
11. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el primer material se selecciona del grupo que consiste
en una sal soluble y acuosa de ácido ursodesoxicólico, ácido
quenodesoxicólico, ácido cólico, ácido hiodesoxicólico, ácido
desoxicólico, ácido 7-oxolitocólico, ácido
litocólico, ácido yododesoxicólico, ácido iocólico, ácido
tauroursodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido
taurodesoxicólico, ácido glucoursodesoxicólico, ácido taurocólico,
ácido glucocólico o los conjugados de tales ácidos con aminas.
12. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la sal de ácido biliar es un producto de la reacción de
un ácido biliar y una amina.
13. Disolución acuosa según la reivindicación 12,
en la que el ácido biliar se selecciona del grupo que consiste en
ácido ursodesoxicólico, ácido quenodesoxicólico, ácido cólico,
ácido hiodesoxicólico, ácido desoxicólico, ácido
7-oxolitocólico, ácido yododesoxicólico, ácido
iocólico, ácido tauroursodesoxicólico, ácido
tauroquenodesoxicólico, ácido taurodesoxicólico, ácido
glucoursodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glucocólico y sus
derivados en un grupo hidroxilo o carboxílico en el núcleo
esteroideo.
14. Disolución acuosa según la reivindicación 12,
en la que la amina se selecciona del grupo que consiste en una
amina libre alifática, trientina, dietilentriamina,
tetraetilenpentamina, un aminoácido básico, arginina, lisina,
ornitina, amoniaco, un aminoazúcar, D-glucamina,
N-alquil-glucaminas, un derivado de
amonio cuaternario, colina, una amina heterocíclica, piperazina,
N-alquilpiperazina, piperidina,
N-alquilpiperidina, morfolina,
N-alquilmorfolina, pirrolidina, trietanolamina y
trimetanolamina.
15. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la sal de ácido biliar es una sal metálica soluble de un
ácido biliar o un ácido biliar O-sulfonado soluble
y acuoso.
16. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el segundo material es el producto de la hidrólisis
parcial o incompleta de un almidón.
17. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que el segundo material se selecciona del grupo que consiste
en maltodextrina, dextrina, dextrano, glucosa líquida y almidón
soluble.
18. Disolución acuosa según la reivindicación 3,
en la que el primer material es un adyuvante.
19. Disolución acuosa según la reivindicación 3,
en la que el primer material es un vehículo del compuesto
farmacéutico.
20. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución comprende además un material que forma
micelas.
21. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en una preparación para el
consumo oral.
22. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en un enema.
23. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en un enjuague bucal.
24. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en un colutorio.
25. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en una preparación para la
administración nasal.
26. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en una preparación para la
administración ótica.
27. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en una inyección.
28. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en un lavado vaginal.
29. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en una preparación cutánea
tópica.
30. Disolución acuosa según la reivindicación 1,
en la que la disolución está comprendida en una preparación
cosmética.
31. Método de preparación de una disolución
acuosa, en el que las formas en disolución no precipitan a ningún
valor de pH de la disolución dentro de un intervalo seleccionado de
valores de pH, que comprende las etapas de:
- (a)
- disolver una sal de ácido biliar soluble y acuosa, o un conjugado de ácido biliar - amina, en agua pura para formar una disolución transparente;
- (b)
- añadir un segundo material seleccionado de dextrano, glucosa líquida, almidón soluble y un producto de la conversión del almidón, soluble y acuoso, de alto peso molecular, obtenido de la hidrólisis parcial del almidón, a la disolución transparente y permitir que se disuelva para formar una disolución transparente; y
- (c)
- opcionalmente, añadir una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto farmacéutico.
32. Método según la reivindicación 31, en el que
el intervalo seleccionado son todos los valores de pH que se pueden
obtener en un sistema acuoso.
33. Método según la reivindicación 31, en el que
el intervalo seleccionado está entre aproximadamente pH 1 y
aproximadamente pH 10.
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