KR20010074748A

KR20010074748A - 담즙산을 가진 청정 수용액 제형의 제조방법

Info

Publication number: KR20010074748A
Application number: KR1020017001037A
Authority: KR
Inventors: 유서홍
Original assignee: 유서홍
Priority date: 1998-07-24
Filing date: 1999-07-20
Publication date: 2001-08-09
Also published as: DE69924740D1; CA2338457A1; CN1205922C; ES2238843T3; BR9912395A; ATE292956T1; JP2011021031A; AU758679B2; RU2224523C2; CN1348360A; PT1113785E; WO2000004875A3; CA2338457C; AU5081999A; JP4790123B2; IL140986A; KR100524358B1; EP1113785B1; US6251428B1; JP2002522357A

Abstract

본 발명은 수용액의 선택된 pH 값 범위에 걸쳐 침전을 형성하지 않는 담즙산을 함유하는 청정 수용액을 제조하기 위한 제약학적 및 기타 용도의 조성물 및 그 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 물; 담즙산, 담즙산 염, 또는 아미드 결합에 의해 아민과 공액된 담즙산의 형태의 담즙산; 및 고분자량 수용성 전분 전화 생성물을 포함한다. 이 조성물은, 선택된 범위의 pH 값들에 걸쳐 침전을 형성함이 없이 용액 상태로 존재하며, 한 실시 형태에 의하면 수성계에서 얻어질 수 있는 모든 pH 값에서 용액 상태로 잔류한다. 일부 실시 형태에 의하면 이들 조성물은 추가로 제약학적 유효량의 제약학적 화합물을 포함할 수 있다.

Description

담즙산을 가진 청정 수용액 제형의 제조방법 {PREPARATION OF AQUEOUS CLEAR SOLUTION DOSAGE FORMS WITH BILE ACIDS}

콜레스테롤로부터 유도된 유기산인 담즙산 염은 지질의 흡수, 수송 및 분비에 결정적 역할을 하는 천연의 이온 세제이다. 담즙산 화학에 있어, 담즙산 염의 스테로이드 핵은 모든 페르히드로 스테로이드류에 공통인 페르히드로시클로펜타노 페난트렌 핵을 갖고 있다. 담즙산의 현저한 특징은 포화된 19-탄소 스테롤 핵, 5 위에 있는 베타-배향 수소, 카르복실 산으로 끝나는 분기된 포화 5-탄소 측쇄, 및 3 위에 있는 알파-배향 히드록실 기를 포함한다. 대부분의 천연 담즙산에 있어 존재하는 유일한 치환기는 히드록실 기이다. 대부분의 포유동물에서는 히드록실 기는 3, 6, 7 또는 12 위치에 있다.

통상적인 담즙산들은 주로 스테롤 환에 있는 히드록실 기의 수 및 배향에 있어 서로 차이가 있다. 일차 담즙산이라는 용어는 이렇게 간에 의해 새로이 합성된 것들을 지칭한다. 인간에 있어서 일차 담즙산은 콜 산(cholic acid; 3α,7α,12α-트리히드록시-5β-콜란 산)("CA") 및 케노데옥시콜 산(chenodeoxycholic acid; 3α,7α-디히드록시-5β-콜란 산)("CDCA")을 포함한다. 장(腸) 세균에 의해 이들 담즙산이 탈 히드록실화되면 보다 더 소수성인 이차 담즙산들, 즉 데옥시콜 산(deoxycholic acid; 3α,12α-디히드록시-5β-콜란 산 )("DCA")과 리토콜 산(lithocholic acid; 3α-히드록시-5β-콜란 산)("LCA")이 생성된다. 이들 네 담즙산 CA, CDCA, DCA 및 LCA가 대체로 인간 내에 있는 담즙염 풀의 99 퍼센트 이상을 구성한다. 간에 의해 신진대사 된 이차 담즙산은 때때로 삼차 담즙산으로 호칭되기도 한다.

케토-담즙산은 결장 세균에 의한 담즙산 히드록실 기, 특히 7-히드록실 기의 산화의 결과로 인간 내에서 이차적으로 생성된다. 그러나, 케토-담즙산은 간에 의해 대응하는 α 또는 β-히드록시 담즙산으로 신속히 환원된다. 예컨대 CDCA의 대응하는 케토 담즙산은 7-케토리토콜 산(ketolithocholic acid)이고, 그것의 대응하는 β-히드록실 담즙산에 의한 환원 생성물 중의 하나는 삼차 담즙산인 우르소데옥시콜 산(ursodeoxycholic acid; 3α-7β-디히드록시-5β-콜란 산)(UDCA")이다.

곰 담즙의 주성분인 UDCA는 중요한 약제로서 70 여 년 동안 많은 유형의 간 질환의 치료 및 예방에 사용되어 왔다. 이 물질의 의약적 용도는 방사선 부분 투과성 담석의 용해, 담즙 소화불량, 주로 간경변, 일차 경화성 담관염, 만성 활성 간염 및 C 형 간염의 치료를 포함한다. 다른 포유동물류에 있어서, 쥐(rat)와 생쥐(mice)에서 발견되는 6β-히드록실 기를 포함하는 담즙산은 무리콜 산(muricholic acid)으로 알려져 있으며, 돼지에 의해 생성되는 6α-히드록시 담즙산들은 히오콜 산(hyocholic acid) 및 히오데옥시콜 산(hyodeoxycholic acid)으로 불린다. 수생 포유동물의 23-히드록시 담즙산은 포세콜 산(phocecholic acid) 및 포세데옥시콜 산(phocedeoxycholic acid)으로 알려져 있다.

정상적인 상태에서, 인간의 담즙으로 분비된 천연산 담즙염의 99 퍼센트 이상은 공액되어 있다. 공액물은, 제 2 유기 치환기(예컨대 글리신, 타우린, 글루쿠로네이트, 설페이트 또는, 드물게는 기타의 치환기)가 에스테르, 에테르 또는 아미드 결합을 통해 측쇄 카르복실 산에 또는 환 히드록실 기들 중의 하나에 부착되어 있는 담즙산이다. 따라서 글리신 또는 타우린을 가진 공액 담즙산의 이온화 성질은 글리신 또는 타우린 치환기의 산성도에 의해 결정된다.

유리되고 비공액된 담즙산 단량체는 약 5.0의 pKa 치를 갖는다. 그러나 글리신 공액된 담즙산의 pKa 치는 평균 3.9 정도이고 타우린 공액 담즙산의 pKa 치는 1.0 미만이다. 따라서 공액의 효과는 대부분이 어떤 주어진 pH에서도 이온화되어 있도록 담즙산의 pKa 치를 감소시키는 것이다. 이온화된 염 형태는 양성자 첨가된 산 형태보다 더 수용성이기 때문에, 공액은 낮은 pH에서의 용해도를 상승시킨다. 유리 담즙산 염이 pH 6.5 내지 7의 수용액으로부터 침전하는 반면, 글리신 공액 담즙산의 침전은 단지 5 미만의 pH에서만 일어난다. 타우린 공액 담즙산은 대단히 강한 산성 조건(pH 1 미만) 하에서만 수용액 중에 잔류한다.

그러나, 위장 내 pH 범위에서 UDCA 및 CDCA와 같은 특정 담즙산들은 더 이상 가용성이 아니다.

글리신 또는 타우린에 의한 담즙산의 측쇄의 공액은 완전히 이온화된 담즙염의 소수성 활성에 거의 영향을 미치지 않는다. 보다 더 소수성인 담즙염은 인 지질 및 콜레스테롤에 대해 보다 큰 용해 능력을 나타내고 따라서 더 우수한 세정제가 된다. 또한 보다 소수성인 담즙염은 생체 내 및 시험관 내에 있어서나 각종 막에 대해서 더욱 유해하다.

천연 담즙염 풀(집합)은 항상 다수의 담즙산 염을 포함한다. 서로 상이한 소수 활성을 가진 둘 이상의 담즙염 혼합물은 그 중간의 소수 활성을 가진 단일 담즙염처럼 거동할 것이다. 그 결과, 상이한 소수 활성을 가진 두 담즙산의 혼합물의 세정성 및 독성은 흔히 개별 성분들 사이의 중간이 된다. 이들의 양쪽 친화성으로 인한 생물학적 기능 및 생물학적 특성은 다음과 같다:

Ⅰ. 콜레스테롤로부터의 담즙산의 합성은 신체로부터 콜레스테롤을 제거하기 위한 중요한 두 경로 중의 하나이다.

Ⅱ. 담즙 흐름은 담즙염이 간을 통과해 유출됨으로서 일어난다. 담즙 형성은 유기 화합물, 예컨대 빌리루빈, 내인성 대사물, 예컨대 스테로이드 호르몬의 특수 질환성 유도체의 용해 및 분비를 위한 중요한 경로, 및 다양한 의약과 기타 이종(異種) 항생제를 의미한다.

Ⅲ. 담즙염의 담즙 내 분비는 두 가지 다른 담즙 지질, 즉 포스파티딜콜린(레시틴) 및 콜레스테롤을 분비시키게 되며, 이러한 담즙염 생산과 레시틴 및 콜레스테롤의 생산의 결합은 간 콜레스테롤의 제거를 위한 중요한 통로를 제공하게 된다.

Ⅳ. 담즙염은 레시틴과 함께 미포(micelle)와 소포(vesicle)가 혼합된 형태로 담즙 내의 콜레스테롤을 용해한다. 담즙염 부족과 이에 따른 담즙 내 콜레스테롤용해도 감소는 콜레스테롤 담석 발병의 구실이 될 것이다.

Ⅴ. 담즙산은 콜레스테롤 합성 조절의 인자로 생각된다. 현재로서는 담즙산이 히드록시메틸글루타릴-보조 효소 A (HMG-CoA) 환원효소에 직접 작용함으로서 콜레스테롤 합성을 조절하는지 또는 콜레스테롤의 장내 흡수를 간접적으로 조정함으로서 콜레스테롤 합성을 조절하는지 확실하지 않다.

Ⅵ. 장간(腸肝)을 순환하는 담즙염은 담즙산 생합성 경로에 있어 속도한정 효소인 콜레스테롤 7-히드록실라아제의 활성을 억제 또는 압박함으로써 담즙산 합성을 조절하는 것으로 생각된다.

Ⅶ. 담즙산은 간 리포프로테인 수용기(apo B.E.)를 조절하는 역할을 하여 결과적으로 간에 의한 리포프로테인 콜레스테롤의 흡수율을 조정할 수도 있다.

Ⅷ. 장 내에서는 혼합된 미포 형태의 담즙염이 콜레스테롤, 지용성 비타민 및 기타 지질을 관강 내 용해, 수송 및 흡수하는 데에 관여할 수도 있다.

Ⅸ. 담즙염은 칼슘과 철분이 장관으로부터 쇄모 경계부에까지 수송되는데 관여할 수도 있다.

보조제 및/또는 담체로서의 천연 담즙산의 특성과 생 기능에 관한 최근의 의약 전달 연구는, 장관과 간에 전달하기 위한 신규 의약 전달 시스템으로서의 담즙산의 유도체와 그 유사물 및 담즙산 자체에 역점을 두고 있다. 이들 시스템은 경구 또는 낭포 투여에 의해 목표 의약 분자를 특정 표적 조직에 전달하기 위하여 활성 수송 메커니즘을 이용한다. 그러므로 담즙산 또는 담즙산 유도체가 신속하면서도 효율적으로 간 내에 흡수되고 이에 따라 장간 순환을 하게 됨에 따라 다음과 같은 다수의 치료 이용 가능성이 예견된다: 즉, 내재적, 생물학적으로 활성이지만 흡수가 불량한 친수 및 소수 의약의 경구 흡수 개선, 체내 타 부위에는 일반적 독성 반응을 최소로 하면서 질병을 가진 간에는 높은 치료 농도를 제공하기 위한 의약의 간 부위-지향적 전달, 또한 담낭광 촬영약제의 담낭-부위 전달 시스템 및 콜레스테롤 담석 용해 촉진제로서의 이용 등이다. 실례로서 1985 년에 Dr. Gordon, Moses 등은, DCA, UDCA, CDCA, CA, TUDCA, TCDCA 등과 같은 치료 유효양의 인슐린은 보통의 담즙염을 함유하는 비형 분무물로 투여될 때에 인간의 비강 점액에 의해 흡수되는 것을 보여주었다.참조Moses, Alan C. 등,Diabetes제 32 권 (1985 년 11 월) 1040-1047; Gordon,G.S. 등,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA,제 82 권(1985 년 11 월) 7419-7423. 그들의 실험에서는 담즙산이 혈청 인슐린 농도의 현저한 상승 및 혈중 포도당 농도의 약 50% 감소를 가져왔다. 그러나 보조제로서 담즙산 (염)을 사용하는 이 혁신적 비형 분무물 용액 처방물은 7.4 내지 7.8의 pH 수준에서의 담즙산 염의 침전 및 인슐린의 불안정성 등의 이유로 인해 비형 분무물 용액을 사용 직전에 조제할 필요가 있었기 때문에, 더 이상 개발하고 상품화할 수 없었다. 게다가 본 발명에 제시되어 있는 것과 같은 보조제로서의 우르소데옥시콜 산은 7.4 내지 7.8의 pH에서의 인슐린의 불용성으로 인해 사용될 수 없었다.

시판 인슐린 주사 용액의 pH는 산성 제형의 경우 2.5 내지 3.5이고 중성 제형의 경우에는 7.00 내지 7.4이다. 따라서 담즙산(염)을 가진 용액 제형 인슐린의 안전하고 효율적인 제제는 현재 상업적으로 구입할 수 없는데, 이는 산성 및 중성의 pH에서 담즙산 염 불용성과 인슐린의 안정성이 물리적 화학적으로 양립할 수 없는 특성 때문이다.

가장 강력한 항응고제인 헤파린은 혈전색전증의 치료 및 예방에 널리 사용되고 있다. 그러나 헤파린은 주사에 의해서만 투여될 수 있기 때문에 헤파린 치료는 통상 입원 환자에 한정된다. 지금까지 시도되어온 대안적 방식으로는 폐 내 스프레이, 좌약, 및 관장이 있다. 수 많은 간행물에 의하면 위장(胃腸) 점막을 통한 헤파린 흡수를 용이화 하기 위하여 제제는 산성 상태에 있어야 한다. Dr. Ziv, Dr. Eldor 등에 의하면 헤파린은 콜 산 나트륨 또는 데옥시콜산나트륨을 함유하는 용액으로 투여될 때에만 설치류 및 영장류의 직장 점막을 통해 흡수되었다.참조Ziy E. 등,Biochemical Pharmacology, 제 32 권, 제 5 호, 페이지 773-776(1983). 유감스럽게도 헤파린은 산성 상태에서만 안정되고, 담즙산은 특히 산성 상태에서 용해되지 않는다. 이렇게 상호 양립 불가능한 특성 때문에, 담즙산(염)을 가지며 위장 점막을 통해 헤파린을 흡수시킬 수 있는 상업적 제형은 현재 이용할 수 없는 것이다.

간 질환에 대한 표준 약리학적 접근 방법은 활성 약제가 부적당하게 간세포 내에 전달되고 또한 비 특정적으로 다른 기관에 대해 독성이 있는 이유로 좌절이 되곤 했기 때문에, 담즙산을 함유하는 의약 전달 시스템은 의약 개발의 주 관심사였던 간-특이적 의약 표적화를 실현할 수 있다. 예컨대 의약의 간-특이적 전달은 간 섬유증 치료를 위한 콜라겐 합성 억제제에 있어 간 외 조직에 대한 불특정적이며 비의도적인 부작용을 방지하기 위해 필요하다. 또한 담낭 계통의 암을 치료하기 위해서는 간 및 담 계통에 높은 의약 농도가 달성되어야 하는 한편, 간 외의 조직에서는 낮은 의약 농도로써 정상적인 비 종양 세포에 대한 세포 색전 약제의 세포독성을 최소화하여야 한다. Dr. Kramer, Dr. Wess 등은 변형된 담즙산 분자에 의약이 공유 결합됨으로써 형성된 혼성 분자가 간 및 회장 내 Na⁺-의존형 담즙산 흡수 계통에 의해 인지됨을 보여 주었다.참조미국 특허 제 5,641,767 호. 담즙산 염 및 그 유도체는 이미 상기한 바와 같이 간에 의약을 특이적으로 전달하는 셔틀 운반체로서의 역할을 하지만 운반체로서의 담즙산 또는 담즙산 염을 개발하는 데에는 엄청난 위험이 수반되는데, 그 이유는 의약과 담즙산의 공유결합에 의해 형성된 담즙산 또는 담즙산 염의 새로운 유도체에 대해 그의 약리 작용, 독성 및 임상 유효성 등을 시험해 볼 필요가 있기 때문이다. 그러므로, 과잉의 담즙산을 가지고 있는 곳의 담즙산이나 담즙산 염과 함께 장 내에 흡수될 수 있는 의약 제제의 개발은 보다 적은 시험이 요구되어 새로운 담즙산 유도체의 개발보다 훨씬 용이하고 가치 있을 것이다.

이미 상술한 담즙산의 생물학적 특성과 기능을 기초로 한 담즙산의 치료 활성 약제 및 담체 및/또는 보조제로서의 치료활동 및 의약적 사용은 매우 유용하면서도 오랜 역사를 가지고 있지만, 약 1 내지 8의 pH에서 수성 매질에 불용성이며 또한 맛이 극히 쓰고도 이 쓴맛이 수 시간 후까지 똑같이 지속된다는 특성 때문에 담즙산의 상업적 투여는 정제, 캡슐 및 현탁제인 고체 형 담즙산을 함유하는 제약 제형에 한정되어있다. 우르소데옥시콜 산, 케노데옥시콜 산 및 리토콜 산은 실제로 물에 불용성이라는 것, 데옥시콜 산 및 콜 산은 각각 0.24g/l, 및 0.2g/l의 용해도를가진다는 것, 또한 타우로우르소데옥시콜 산(tauroursodeoxycholic acid), 타우로케노데옥시콜 산(taurochenodeoxycholic acid), 및 타우로콜 산(taurocholic acid)은 염산 용액에 불용성인 것에 유의하여야 한다. 이용 가능한 두세 가지 수성 제형은 불안정하며, pH 제어 및 보관에 따른 문제 때문에 대단히 제한된 용도만을 갖는다. 더욱이, 담즙산의 몇 가지 상업적 제형은European Journal of Clinical Investigation(1985) 15, 171-178에 기재되어 있는 바와 같이 불충분한 생체내 유용성(bioavailability)을 갖는 것으로 드러났다. 담즙산, 특히 우르소데옥시콜 산은 단식한 피검자의 위-십이지장 공장 내용물에의 용해성이 불량하다. 섭취된 투약물의 21% 내지 50%는, 고체 우르소데옥시콜 산의 위장관 내에 있어 대단히 느린 용해 과정 중의 예상치 못한 변화들로 인하여 고체 형태로 회수되었다. 담즙산, 특히 우르소데옥시콜 산, 데옥시콜 산, 케노데옥시콜 산, 콜 산, 히오데옥시콜 산, 7-케토 리트콜 산, 타우로우르소데옥시콜 산, 및 타우로케노데옥시콜 산이 특히 위액 및 염산 수용액에 불용성이다. 그러나 담즙산의 용해도는 장 내에서의 pH의 증가와 더불어 대단히 느리고 불완전하게 증가하며, 결국에는 pH 8 내지 9.5에서 가용성으로 된다.

불완전하고 느린 담즙산 용해로 인한 장 내에서의 느리고 불완전한 흡수 과정을 극복하기 위해, 흔히 강알칼리성의 수용성 고체 담즙산을 함유하는 서방(徐放) 처방물과 같이 새로 개발된 많은 제약 제제들이 조제되었다.

이들 새로 개발된 제약학적 투여 처방물은 장용성-위 저항성(불용성)이다. 이들 장용성-위 저항성 투약 처방물은 위 내 위액에서는 그대로 있지만 일단 그것이 소장에 도달하면 한정된 시간 이내에 표적 위치에서 용해하여 처방물의 강알칼리성 고체담즙을 방출하게 된다.

이들 유형의 투약 처방물은 물론 미국 특허 제 5,380,533 호에 기재되어 있는 것과 같이 현재 상용되고 있는 투약 처방물보다는 우수한 생체내 유용성을 나타냈다. 그러나 한정된 시간 내에 의도하는 부위에서 붕괴, 분해 및 확산함에 의해 치료 활성 성분을 방출할 수 있는 정확한 서방 투여 처방물을 제조한다는 것은 극히 어려우면서도 많은 비용이 든다. 미국 특허 제 5,302,398 호에 의하면, 인간에서의 담즙산, 특히 우르소데옥시콜 산의 위 저항 장용성 투약 처방물의 흡수 시험은, 그 흡수가 현재 시판 중인 투여 처방물을 같은 양 투여한 것과 비교하여 약 40 퍼센트 치만큼 증가하는 것을 보여주고 있다. 이의 최대 간 농도는 평균 3 배 더 높으며 시판 처방물을 사용했을 경우보다 더 빨리 그 농도에 도달된다. 어떠한 담즙산 제형이건 환자에게 투여한 후 알 수 있으면서도 또한 일정한 방식으로 담즙산을 방출할 수 있어야만 한다. 방출의 속도 및 범위는 중요하고 재현성이 있어야 한다. 이상적으로는, 방출 범위는 100 퍼센트에 접근해야 하며 한편 방출 속도는 투약 처방물의 의도하는 성질을 반영해야 한다.

용액 제형 의약이 정제, 캡슐 및 현탁제로 제형된 같은 의약에 비해 훨씬 향상된 흡수율 및 정도를 보인다는 것은 주지된 사실이다. 이는 용액 제형이 물리적, 화학적으로 균질한 둘 혹은 그 이상 물질의 용액이기 때문이다. 또한 어떤 pH 조건 하에서도 용액 체계를 파괴시키지 않고 그대로 유지할 수 있도록 특별히 설계된 용액 제형은 쉽게 원하는 부위 내에 확산되어 즉각적이고 완전하게 흡수될 수 있으나, 거기에 반해 정제, 캡슐 또는 서방 처방물은 한정된 시간 내에 원하는 부위에서 계속적으로 붕괴, 용해 및 확산되어야 한다. 다시 언급하자면, pH 의존적 불안정성을 지닌 서방 혹은 즉시 방출 제형의 붕괴, 용해 및 확산으로 의한 담즙산 방출 정도와 속도의 예측할 수 없는 변화들은, 위와 장 환경의 pH에 기인하는 용액 체계의 어떤 파괴도 없이 모든 위장관의 표적 부위에 도달할 수 있는 용액 제형에 비해 느리고 비효율적인 흡수 그리고 저하된 생물학적 이용 효능을 야기한다. 수용액 형태의 치료 활성 성분들이 위 내 산성 위액이나 장의 여러 알칼리 pH 수준에 의해 고체로서 침전하지 않을 때에는, 붕괴, 용해 및/또는 확산에 의한 방출 정도 및 속도의 비예측적이고 의도되지 않은 결과에 기인하는 낮은 생물학적 이용효능이 당연히 극복될 것이다.

본 발명은 수용액의 선택된 pH 값 범위에 걸쳐 침전을 형성하지 않는 담즙산을 함유하는 청정 수용액을 제조하기 위한 제약학적 및 기타 용도의 조성물 및 그 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다.

표 Ⅰ-1은, pH 7과 50℃에서 실시예 Ⅰ 및 Ⅱ에 의한 시간에 걸쳐 말토덱스트린을 함유하는 용액 중에서 CA, 7-케토리토콜 산, CDCA 및 DCA의 처방물의 안정성의 시험 결과표로서, 담즙산의 농도는 HPLC에 의해 측정되었고 제 0 일의 농도의 퍼센트로서의 담즙산의 농도는 퍼센트로 표시한 열에 기재되어 있고,

표 Ⅰ-2는, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 10과 50℃에서 실시예 Ⅰ 및 Ⅱ에 의한 시간에 걸쳐 말토덱스트린을 함유하는 용액 중에서 CA, 7-케토리토콜 산, CDCA 및 DCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅱ는, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 1과 50℃에서 실시예 Ⅰ 및 Ⅱ에 의한 시간에 걸쳐 말토덱스트린을 함유하는 용액 중에서 CA, 7-케토리토콜 산, CDCA 및 DCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅲ-1은, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 1과 50℃에서 시간에 걸쳐 실시예 Ⅳ에 따라 아미노산을 포함하여 조제된 처방물을 함유하는 UDCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅲ-2는, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 3과 50℃에서 시간에 걸쳐 실시예 Ⅳ에 따라 아미노산을 포함하여 조제된 처방물을 함유하는 UDCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅲ-3은, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 5와 50℃에서 시간에 걸쳐 실시예 Ⅳ에 따라 아미노산을 포함하여 조제된 처방물을 함유하는 UDCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅲ-4는, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 7과 50℃에서 시간에 걸쳐 실시예 Ⅳ에 따라 아미노산을 포함하여 조제된 처방물을 함유하는 UDCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅲ-5는, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 9와 50℃에서 시간에 걸쳐 실시예 Ⅳ에 따라 아미노산을 포함하여 조제된 처방물을 함유하는 UDCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅲ-6은, 표 Ⅰ-1에서와 같이 제공된, pH 10과 50℃에서 시간에 걸쳐 실시예 Ⅳ에 따라 아미노산을 포함하여 조제된 처방물을 함유하는 UDCA의 안정성의 시험의 결과표이고,

표 Ⅳ는 실시예 Ⅵ에 따른 처방물을 함유하는 UDCA 및 GUDCA를 경구 투여한 후 시간에 걸쳐 3 인에 있어 측정된 UDCA 및 GUDCA의 플라즈마 농도, 및 UDCA의 다른 제약 처방물을 사용한 다른 것의 결과에 대한 결과의 비교를 보여주는 표이고,

도 Ⅰ-1은, 실시예 Ⅱ와 Ⅵ 및 표 Ⅳ에 따라 투여 처방물을 투여한 후의 시간에 대한 UDCA(정방형)와 GUDCA(삼각형)의 혈청 농도의 그래프를 보여주고,

도 Ⅱ는, 실시예 Ⅲ과 Ⅵ 및 표 Ⅳ에 따라 담즙산의 투여 처방물을 투여한 후의 시간에 대한 UDCA의 혈청 농도의 그래프를 보여준다.

본 발명의 한 양태로서 담즙산, 그의 유도체, 그의 염, 또는 그의 아민과의 공액물, 물, 및 충분한 양의 고분자량 수용성(水溶性) 전분 전화 생성물로 구성되며, 상기 담즙산과 전분 전화 생성물이 선택된 pH 범위 내의 어떤 pH 값에서도 용액 상태로 존재하는 조성물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 양태로서 담즙산, 그의 염, 또는 그의 아민과의 공액물, 물, 제약학적으로 적당한 양의 제약학적 화합물 및 충분한 양의 고분자량 수용성(水溶性) 전분 전화 생성물로 구성되며, 상기 제약학적 화합물 및 전분 전화 생성물이 선택된 pH 범위 내의 어떤 pH 수준에서도 용액상태로 존재하는 제약학적 조성물이 제공된다.

본 발명은, 1종 이상의 가용성 담즙산, 수용성 담즙산 유도체, 담즙산 염, 또는 아민과 공액된 담즙산, (총칭으로 담즙산), 물 및 1종 이상의 고분자량 수용성 전분 전화 생성물을 포함하는 조성물을 수용액으로 조제함에 의해 실시되는데, 이때의 고분자량 수용성 전분 전화 생성물은 원하는 pH 범위 내의 어떤 pH 수준에서도 침전물을 형성하지 않으며, 바람직하게는 pH 1 내지 pH 10에서, 보다 바람직하게는 pH 1 내지 pH 14에서, 또한 가장 바람직하게는 수성계에서 얻어질 수 있는 모든 pH 값에서 침전하지 않는 용액을 형성하기에 충분한 양으로 포함된다. 결과적으로, 일반적인 담즙산은 산성 조건 하에서 불용성임에도 불구하고, 본 발명의 실시 형태에 있어 담즙산은 산성 조건 하에서 유리 담즙산으로서 용해된다. 이 조성물은 입, 위 및 장 내의 일반적 pH 수준에서 침전 없이 용액 내에 잔류하는 제약 처방으로서 사용될 수 있다. 이 조성물은 그 자체로서 제약학적 효능을 갖는 담즙산 또는 그의 염을 함유할 수 있으며, 또는 그 처방물은 담체, 보조제, 또는 본 발명의 조성물 내에 원하는 pH 범위에 걸쳐 용해 상태로 존재하게 할 제약학적 물질의 용해도 향상제로서 작용할 수도 있다.

담즙산, 그의 유도체, 또는 그의 염, 및 고분자량 수용성 전분 전화 생성물이 용해되어 있는 수용성 계의 처방물이 산성으로부터 알칼리성까지의 모든 pH 환경에서도 영향을 받지 않고 침전되지 않고 그대로 유지된다는 것이 본 발명의 이점이다. 담즙산 또는 담즙산 염 및 고분자량 수용성 전분 전화 생성물의 이러한 수용액 계는 강산 또는 알칼리의 첨가 및 50℃ 저장의 가속 조건 하에서의 수개월 간 관찰 후에도 아무런 침전물이나 입자를 생성하지 않으며, 또한 청정도, 색 또는 냄새 변화와 같은 어떤 물리적 외관에 있어서도 변화도 보이지 않는다. 본 발명에 있어 이러한 담즙산, 담즙산 염, 그의 아민과의 공액물, 혹은 경구 투여를 위한 발명의 처방물 내의 그 유사물의 수용액 계는 산성 위액 및 알칼리성 장액에 노출됨에 의해서도 담즙산이 고체로 침전되는 일이 없이 위장관을 통해 장에 도달한다. 장 내에서 무자(無疵)의 용액계를 보여주는 이들 담즙산 처방물은 그러므로 효과적이면서도 완전히 흡수되고 결과적으로 장간 순환을 하게 된다. 또한 이들 담즙산 또는 담즙산 염 및 고분자량 수용성 전분 전화 생성물의 수용액계에서, 특정 담즙산 측쇄의 카르복실 산은 침전 또는 물리적 외관의 변화없이 pH 조건에 따라서 양성자화(비이온화) 또는 이온화되거나 또는 단순 카르복실 산으로 남을 수 있다.

넓은 pH 범위에 걸친 이 용해도 현상은 이들 수용액 계에 있어 담즙산의 소수성 및 친수성에 큰 영향을 미치기 때문에, 이들은 담즙산의 독성, 흡수성 및 양 친매성을 제어하는 데에 탁월한 이점을 제공한다. 담즙산은 제약학적 활성 성분으로서, 약 보조제로서, 약의 담체로서 또는 약 용해도 향상제로서 이들 수용액 계에 용해된다. 이들 수용액 계는 장기간 후에도 침전 또는 물리적 외관 악화와 같은 단점 없이 원하는 pH를 갖는 경구 섭취, 관장, 구강세척, 양치질, 비용(鼻用) 제제, 이용(耳用) 제제, 주사제, 국소 세척, 국소 피부 제제, 및 미용 제제를 위해 조제된다. 본 발명에서 사용되는 담즙산은 우르소데옥시콜 산, 케노데옥시콜 산, 콜 산, 히오데옥시콜 산, 데옥시콜 산, 7-옥소리토콜 산, 리토콜 산, 요도데옥시콜 산, 이오콜 산, 타우로우르소데옥시콜 산, 타우로케노데옥시콜 산, 타우로데옥시콜 산, 타우로리토콜 산, 글리코우르소데옥시콜 산, 타우로콜 산, 글리코콜 산, 및 스테로이드 핵의 히드록실 또는 카르복실산 기에 있는 그들의 유도체를 포함하나 이에 국한되지는 않는다.

가용성 담즙산은 임의 유형의 수용성 담즙산이다. 담즙산 염은 담즙산의 임의의 수용성 염이다. 본 발명의 가용성 담즙산 유도체는 수용액 내에서 가용성인 유도체이며, 그 가용성의 정도는 대응하는 비유도 담즙산과 같은 정도 또는 그 이상이다. 담즙산 유도체는 할로겐과 아미노기를 포함하는 다른 작용기와 더불어 담즙산의 히드록실 및 카르복실산 기에 형성된 유도체를 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 담즙산의 수 용해 염은, 상기한 담즙산과 아민과의 반응에 의해 형성될 수 있는데, 그 아민은 트리엔틴, 디에틸렌 디아민, 테트라에틸렌 펜타민과 같은 지방족 유리 아민, 및 아르기닌, 리신, 오르니틴, 및 암모니아를 포함하는 염기성 아미노 산, 및 D-글루카민, N-알킬글루카민과 같은 아미노 당, 및 콜린과 같은 사급 암모늄 유도체, 피페라진, N-알킬피페라진, 피페리딘, N-알킬피페리딘, 모르폴린, N-알킬모르폴린, 피롤리딘과 같은 복소환 아민, 트리에탄올아민, 및 트리메탄올아민을 포함하나, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에 의하면, 담즙산의 수용성 금속염 및 수용성 O-설포네이트화 담즙산도 가용성 담즙산 염으로서 포함된다.

본 발명을 위해, 여러 pH 조건 하에서 전분을 부분 또는 완전 가수분해함에 의해 얻어질 수 있는 고분자량 수용성 전분 전화 생성물에는 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트란, 액체 포도당, 및 가용성 전분, 바람직하게 말토덱스트린이 포함되나, 이에 국한되지는 않는다. 본 발명에서 사용되는 고분자량 수용성 전분 전화 생성물의 양은 적어도 원하는 pH 범위에서 원하는 농도로 선택된 담즙산 염을 가용화 하는데 필요한 양이다. 바람직하게, 본 발명의 수용액 제형에서 담즙산의 침전을 방지할 수 있는 전화 전분 중 하나로서의 말토덱스트린의 최소 필요량은 100 ml의 수용액 중에 우르소데옥시콜 산 0.2 g 당 약 5 g, 우르소데옥시콜 산 1 g 당 약 25 g, 우르소데옥시콜 산 2 g 당 약 50 g이다. 액체 포도당(시판 라이트 콘 시럽)의 경우에는 액체 포도당의 바람직한 최소 필요량은 100 ml의 수용액 중에 우르소데옥시콜 산 매 500 mg 당 약 80 g, 또한 200 ml 수용액 중에 우르소데옥시콜 산 500 mg 당 약 80 g이다. 고분자량 수용성 전분 전화생성물의 최소 필요량은 주로 농도보다는 처방물 용액 내 담즙산의 절대량에 의해 결정된다. 또한 말토덱스트린의 바람직한 최소 필요량은 케노데옥시콜 산 매 200 mg 당 약 30 g, 7-케토리토콜 산 매 200 mg 당 약 12 g, 콜 산 매 200 mg 당 약 10 g, 및 데옥시콜 산 매 200 mg 당 약 50 g이다.

처방물이 그의 담즙산, 전분 전화 생성물 또는 그의 제약학적 화합물을 침전시키지 않도록 선택된 pH 범위는 수성계로 얻을 수 있는 임의 범위의 pH 수준, 바람직하게는 pH 1 내지 pH 14, 보다 바람직하게는 pH 1 내지 pH 10이며, 보다 바람직하게는 제약학적 조성물이 투여 방법에 따라 조제로부터 신체에 투여, 흡수에 이르기까지 용액으로 머물러 있게 하기에 충분한 수성계에서 얻을 수 있는 pH 수준의 임의의 소집합이다.

조성물에 포함될 수 있는 추가의 제약학적 화합물들은 처방물에 가할 때에 용해되어 있을 수 있는 화합물이면 무엇이나 상관없다. 처방물에 추가의 제약학적 화합물이 가해짐에 따라 용액 내의 담즙산은 보조제, 담체, 또는 특정 제약학적 활성 약제의 용해도 향상제로서 작용할 수 있고, 그것들은 인슐린(pH 7.4-7.8), 헤파린(pH 5-7.5), 칼시토닌(calcitonin), 암피실린(ampicillin), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 실데나필(sildenafil), 네오마이신 설페이트(neomycin sulfate)(pH 5-7.5), 아포모르핀(apomorphine), 요힘빈(yohimbin), 트라조돈(trazodone), 리바비린(ribavirin), 파클리탁셀(paclitaxel)과 그 유도체, 레티놀(retinol), 및 트레티노인(tretinoin)을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 이들은 가용성이고 산 및/또는 알칼리에서 안정성을 가지며, 본 발명에 있어서의 특정 농도 담즙산의 수용액 제형 내에 필요한 만큼 가해질 수 있다. 특정 제약학적 활성 약제는 메트포르민(metformin) HCl(pH 5-7), 라니티딘(ranitidine) HCl, 시메티딘(cimetiding), 라미부딘(lamivudine), 세트리진(cetrizine) 2HCl(pH 4-5), 아만타딘, 리만타딘, 실데나필, 아포모르핀, 요힘빈, 트라조돈, 리바비린과 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니솔론(prednisolone), 트리암시놀론(triamcinolone), 코르티손(cortisone), 니아신, 타우린, 비타민, 천연산 아미노 산, 및 카테킨과 그 유도체를 포함하나 이에 국한되지 않고, 이들은 가용성이고 산 및/또는 알칼리에서 안정성을 가지며, 본 발명에 있어서의 우르소데옥시콜 산을 함유하는 수용액 제형 내에 필요한 만큼 가해질 수 있다.

여러 pH 및 온도수준에서 시간 경과에 따라 가용성 담즙산, 고분자량 수용성 전분 전화 생성물 및 물로 구성된 제제 내의 해당 담즙산 농도를 측정함으로써 본 발명의 투약 처방물의 안정성을 평가했다.

안정성 시험은 세 가지 다른 수용액 계에 대해 시행되었다.

1. 담즙산과 고분자량 수용성 전분 전화 생성물을 실시예 Ⅰ에 따른 수용액 중에서 결합시켰고, 그 결과는 표 Ⅰ-1에 표시된 것과 같음.

2. 혼합된 담즙산과 고분자량 수용성 전분 전화 생성물을 실시예 Ⅱ에 따른 수용액 중에서 결합시켰고, 그 결과는 표 Ⅰ-1, Ⅰ-2, Ⅱ에 표시된 것과 같음.

3. 담즙산, 고분자량 수용성 전분 전화 생성물 및 분기쇄 아미노 산(예컨대 로이신, 이소로이신, 발린 또는 분기쇄를 가진 기타의 아미노 산)을 실시예 Ⅳ에 따른 수용액 중에서 결합시켰는데, 결과는 표 Ⅲ-1, Ⅲ-2, Ⅲ-3, Ⅲ-4, Ⅲ-5 및 Ⅲ-6에 표시된 것과 같음.

안정성 시험은, 정상 및 가속 조건 하의 여러 pH 조건에서 HPLC 및 현미경 광으로 시행되었다. 이들 모든 안정성 시험의 결과는 HPLC에 의해 측정된 담즙산의 농도가 여러 pH 수준에서 시간의 경과에도 별로 변하지 않았다는 점에서 만족스러웠다. 따라서 실시예의 처방물은 상업적 액체 제형을 조제하기에 적당했다. 특히, 담즙산을 함유하는 모든 용액 처방물은 2 년 이상이 되어도 침전이 생기지 않고 물리적 외관 변화도 없어 안정성 시험에서 탁월한 결과를 보였다.

또한, 치료적 활성 약제, 보조제 또는 담체, 제약학적 활성제, 또는 용해도 증진제로서의 담즙산 및 고분자량 전분 전화 생성물이 용해되어 있는 용액 제형의 전형적 예로서의 실시예 Ⅳ에 따라, 수용성 UDCA, 분기쇄 아미노 산(로이신, 이소로이신, 발린) 및 말토덱스트린의 혼합물로 이루어진 수용액 제형에 대한 용액 안정성 시험을 시행하였다. 이들 시험 결과에 의하면 변색, 청정성 변화 및 침전이 일어나지 않는다. 나아가, 가속 조건 또는 (50℃)에서의 배양 조건 하의 pH 1,3,5,7,9 및 10과 같은 여러 pH 조건에서 HPLC로 조사했을 때에, UDCA 또는 분기쇄 아미노산의 변질로 인한 검출 가능한 불순물은 없다.

본 발명에 의한 수용액 제형은 염산 용액 내에서 안정성이 있고 가용성인 치료적 및 화학적 활성제를 첨가하더라도 가속 조건 하의 여러 pH 조건에서 물리적으로나 화학적으로 변하지 않았다. 따라서 이들 수용액 계는 제약학적으로 활성인 담즙산 제제 및/또는 의약(제약 화합물) 전달 제제를 위한 극히 가치 있는 제약학적 제형인데, 이의 담즙산은 산성 조건에서의 침전을 포함한 안정성 문제를 야기하지 않고도 다양한 pH 조건 하에서 미포를 형성함으로써 의약의 보조제, 의약의 담체 또는 의약의 용해도 향상제로서의 역할을 하게 된다.

각 담즙산에 대한 용액 안정성 시험을 위해, 다음 조건 하에 해당하는 가용 담즙산의 농도를 HPLC를 사용하여 측정하였다. 용리 용액 0.02M KH₂SO₄: 아세토니트릴 비가 55:45인 용액, pH는 3.01, 유속은 0.8 ml/분, 주입 체적 20㎕, 검출 파장 195nm. 도표에는 각 번호별로 실시된 실험 각각에 대하여 지시된 담즙산의 농도 및 평균치가 각 열에 기재되어 있다. 퍼센트는 일정 기간 동안 보온 유지한 후의 담즙산의 최초 농도에 대한 상대 농도를 가리킨다.

실시예 1

다음 용액 제형을 조제했는데 이들은 어떤 pH에서도 침전하지 않았다.

가용성 담즙산 200mg(유리산으로서)

최소량의 말토덱스트린 (CDCA의 경우: 약 30g의 말토덱스트린,

UDCA의 경우: 약 5g,

7-케토리토콜 산의 경우 : 약 12g,

콜 산의 경우: 10g,

데옥시콜 산의 경우 약 50g,

히오데옥시콜 산의 경우: 3.5g)

정제수 100ml

상기 담즙산 중의 하나가 용해되어 있는 100ml의 수용액을 제조했다. 얻어진 청정 용액 내에 고분자량 전분 전화 생성물인 말토덱스트린을 실온에서 교반하면서 첨가했다.

말토덱스트린 대신 필요한 액체 포도당의 최소량은 대략 0.1g UDCA의 경우 76ml, 0.1g CDCA의 경우 80ml, 0.1g 콜 산의 경우 10ml, 0.1g 7-케토리토콜 산의 경우 80ml, 0.1 g 히오데옥시콜 산의 경우 70ml, 0.1g 데옥시콜 산의 경우 500ml이었다.

이들 처방에 기초하여, 해당하는 최소량 이상의 고분자량 전분 전화 생성물(예컨대, 말토덱스트린, 액체 포도당, 덱스트란, 덱스트린 및 가용성 전분)을 함유하는 다양한 농도의 몇 가지 담즙산(또는 염)의 수용액 제형을 제조했다.

실시예 Ⅱ

가용성 콜 산 200mg(유리산으로서)

가용성 7-케토리토콜 산 200mg(유리산으로서)

가용성 케노데옥시콜 산 200mg(유리산으로서)

최소량의 말토덱스트린 40g, 및

정제수 100ml

가용성 콜 산, 가용성 7-케토리토콜 산, 가용성 케노데옥시콜 산, 콜 산이 용해되어 있는 100ml의 수용액을 제조했다. 얻어진 청정 용액 내에 실온에서 말토덱스트린을 교반하면서 첨가했다. 이 처방물을 이용하여, 친수성 또는 친유성을 제어할 수 있는 여러 담즙산들의 혼합물 수용액에 대한 안정성 시험을 행했다.

실시예 Ⅲ

가용성 UDCA 200mg(유리 염기로서 50mg-2000mg)

최소량의 말토덱스트린 약 5g(약 1.25g-50g)

보존제 충분량

향미제 충분량

감미제 충분량

정제수 100ml

가용성 UDCA가 용해되어 있는 80ml의 수용액을 제조한 후, 얻어진 청정 용액 내에 고분자량 전분 전화 생성물 중의 하나인 말토덱스트린을 실온에서 교반하면서 첨가했다. 얻어진 청정 용액 내에 제약 처방에 적합한 양의 감미제, 보존제 및 향미제를 가했다. 청정수를 총량 100ml가 되도록 가했다.

이들 처방에서는, 해당하는 최소량 이상의 고분자량 전분 전화 생성물(예컨대, 말토덱스트린, 액체 포도당, 덱스트란, 덱스트린 및 가용성 전분)을 포함하는 여러 농도의 몇 가지 담즙산(또는 염)의 수용액 제형을 제조했다.

이 용액 제제 내에 있어 여러 양의 UDCA에 대한 말토덱스트린의 최소 해당량은 다음과 같다: 0.2g UDCA의 경우 약 5g의 말토덱스트린, 0.4g UDCA의 경우 약 10g의 말토덱스트린, 1g UDCA의 경우 약 25g의 말토덱스트린, 2g UDCA의 경우 약 50g의 말토덱스트린. 다양한 양의 UDCA에 대한 액체 포도당의 최소 해당량은 다음과 같다: 0.2g UDCA의 경우, 약 16g의 액체 포도당, 0.5g UDCA의 경우, 약 80g의 액체 포도당. 500mg의 UDCA에 대한 덱스트란의 최소 해당량은 약 52-55g이다.

실시예 Ⅳ

다음 용액 제형을 조제했는데 이들은 정해진 원하는 pH치 범위 내의 어떤 pH 수준에서도 침전하지 않았다.

가용성 UDCA 0.2g(유리산으로서 0.05g-2g)

고분자량 수용성 전분 전화 생성물 중 하나로서의 말토덱스트린

약 5g(약 1.25g-50g)

분기쇄 아미노 산(로이신, 이소로이신, 발린) 15g(유리산으로서 5-15g)

감미제 충분량

향미제 충분량

정제수 100ml

가용성 UDCA가 용해되어 있는 85ml의 수용액을 제조한 후, 청정 용액 내에 고분자량 전분 전화 생성물 중의 하나인 말토덱스트린을 첨가했다. 얻어진 청정 용액 내에 분기쇄 아미노산을 pH(4-7)를 조정하면서 교반하며 첨가한 후, 감미제, 보존제 및 향미제를 가했다.

이들 처방에 기초하여, 다양한 농도의 우르소데옥시콜 산(또는 그의 염)의 수용액 제형을, 말토덱스트린, 액체 포도당, 덱스트린, 덱스트란과 같은 해당 최소량 이상의 고분자량 전분 전화 생성물 및 각 양의 분기쇄 아미노산(로이신, 이소로이신 및 발린의 총량)과 함께 제조했다.

실시예 Ⅴ

다음의 용액 제형을 조제했는데, 얻어진 용액은 정해진 원하는 pH 범위 이내의 어떤 pH 수준에서도 침전하지 않았다. 이 처방은 제약용 곰 담즙의 기지의 분석 데이터에 기초를 두고 있다.

타우로 UDCA 7g

타우로 CDCA 1g

글리코 UDCA 0.8g

글리코 CDCA 0.2g

가용성 UDCA 1g(또는 유리형으로서 3g)

고분자량 수용성 전분 전화 생성물 250g

물 2l

감미제 충분량

향미제 충분량

가용성 UDCA를 물에 용해시킨 후, 고분자량 수용성 전분 전화 생성물과 물을 가했다. 얻어진 청정 용액 내에 타우로 UDCA, 타우로 CDCA, 글리코 UDCA, 글리코 CDCA, 감미제와 향미제를 첨가했다.

실시예 Ⅵ

본 발명에 의거하여 200 mg의 우르소데옥시콜 산(UDCA)을 함유하는 수용액 투약 제형을 상기한 실시예 Ⅲ에 기재된 방법에 따라 제조하고, 정상 체중을 가진 건강한 세 남자에게 단식 후 투여했다. 공지의 화학적 방법에 의해 UDCA 및 글리코 UDCA의 혈중 수준을 평가했다. 완충시킨 혈청을 sep-pak 칼럼에 투입한 후, 메탄올 추출물을 80℃에서 45 분간 브롬화 페나실로 유도화시켰다. HPLC를 위한 준비로서 이들 브롬화 페나실 유도체를 아세토니트릴에 용해시켰다. 복량 투여 후 여러 일정 시각에 측정한 흡수의 실험 결과는, 혈청 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC: ㎍/ml×시간)으로 표현된 총 흡수, 얻어진 최대 혈중 농도(Cmax; ㎍/ml), 및 상기 최대 농도가 얻어진 시간(Tmax; 시간)을 포함한다. 이들 결과는 표 Ⅳ, 도 Ⅰ-1 & Ⅱ에 표시되어 있다.

본 발명에 의한 수용액 제형의 실험적 약리운동학적 인체 실험은 현재 알려져 있는 어떤 제형에 의한 최고 결과와 비교해서도 AUC, Cmax 및 Tmax의 면에 있어 현저한 개선을 보여준다. 표 Ⅳ에 있는 최대 혈중 농도(Cmax)는 8.43±1.69 ㎍/ml의 평균치를 보여주는데, 이 값은 장 피복형 UDCA의 Na 염 제제의 사용에 대하여 보고된 값에 비해 최소한 2 배 이상이고, 통상적인 UDCA 정제를 사용해서 얻어지는 값보다 4 배 이상 높은 값이다. 더욱이, 수용액 제형으로부터의 UDCA의 흡수율과 긴밀한 관계를 갖고 있는 피크 농도의 시간(Tmax)은 0.25 시간으로 종전에 알려져 있는 가장 빠른 Tmax보다 최소한 3배 이상 빠르다.

pH 7, 50℃에서 실시예 Ⅰ&Ⅱ에 의한 CA, 7-케토리토콜 산, CDCA 및 DCA의

용액의 안정성

[표 I-1]

pH 7, 50℃에서 실시예 Ⅰ&Ⅱ에서 의한 CA, 7-케토리토콜 산, CDCA 및

DCA 용액의 안정성

[표 Ⅰ-2]

pH 1, 50℃에서 실시예 Ⅱ에 의한 CA, 7-케토리토콜 산, CDCA 용액의

안정성

[표 Ⅱ]

pH 1, 50℃에서 실시예 Ⅳ에 의한 UDCA의 용액의 안정성

[표 III-1]

pH 1, 50℃에서 실시예 Ⅳ에 의한 UDCA 용액의 안정성

[표 III-2]

pH 1, 50℃에서 실시예 Ⅳ에 의한 UDCA 용액의 안정성

[표 III-3]

pH 1, 50℃에서 실시예 Ⅳ에 의한 UDCA 용액의 안정성

[표 III-4]

pH 1, 50℃에서 실시예 Ⅳ에 의한 UDCA 용액의 안정성

[표 III-5]

pH 1, 50℃에서 실시예 Ⅳ에 의한 UDCA 용액의 안정성

[표 III-6]

[표 IV]

200 mg의 투여량으로 3 사람에게 본 발명품을 경구 투여한 후 UDCA 및

GUDCA의 플라즈마 농도

UDCA의 경구 투여 후 인간에 있어 UDCA의 약리운동학적 패라미터(M±S.E)

Claims

(a) 담즙산, 담즙산의 수용성 유도체, 담즙산 염, 및 아미드 결합에 의해 아민과 공액된 담즙산으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 1 물질,

(b) 고분자량 수용성 전분 전화 생성물을 포함하는 제 2 물질, 및

(c) 물

을 포함하며,

상기 제 1 물질과 제 2 물질은 모두 선택된 pH 범위 이내의 모든 용액의 pH 값에 대해 용액 상태로 존재하는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 제 1 물질은 제약학적 유효량으로 존재하는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 추가적으로 제약학적 유효량의 제약학적 화합물을 포함하고, 상기 제약학적 화합물은 선택된 범위 내의 모든 pH 값에 대해 용액 상태인 수용액.
제 3 항에 있어서,

상기 제약학적 화합물이 인슐린, 헤파린, 칼시토닌, 암피실린, 아만타딘, 리만타딘, 실데나필, 아포모르핀, 요힘빈, 트라조돈, 리바비린, 네오마이신 설페이트, 파클리탁셀과 그 유도체, 레티놀, 및 트레티노인으로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
제 3 항에 있어서,

상기 제 1 물질은 우르소데옥시콜 산이며, 상기 제약학적 화합물은 메트포르민 HCl, 라니티딘 HCl, 시메티딘, 라미부딘, 세트리진 2HCl, 아만타딘, 리만타딘, 실데나필, 아포모르핀, 요힘빈, 트라조돈, 리바비린, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 코르티손, 니아신, 카테킨과 그 유도체, 타우린, 비타민 및 천연산 아미노 산으로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 선택된 pH 범위가 약 1 내지 10(이들을 포함)인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 선택된 pH 범위가 포유동물의 입, 위 및 장에서 발견되는 일반적 pH 값들의 상하한치 사이의 범위인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 선택된 pH 범위가 인간의 입, 위 및 장에서 발견되는 일반적 pH 값들의 상하한치 사이의 범위인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 선택된 pH 범위가 용액이 조제, 투여되는 동안에 또한 투여될 체내에 흡수되기까지 거치게 되는 수성계에서 얻어질 수 있는 pH 값들의 범위인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 선택된 pH 범위가 수성계에서 얻어질 수 있는 모든 pH 값들을 포함하는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 제 1 물질이 우르소데옥시콜 산, 케노데옥시콜 산, 콜 산, 히오데옥시콜 산, 데옥시콜 산, 7-옥소리토콜 산, 리토콜 산, 요도데옥시콜 산, 이오콜 산, 타우로우르소데옥시콜 산, 타우로케노데옥시콜 산, 타우로데옥시콜 산, 글리코우르소데옥시콜 산, 타우로콜 산, 글리코콜 산, 스테로이드 핵에 있는 히드록실 또는 카르복실 산 기에서의 그들의 유도체, 그들의 염 또는 그들의 아민과의 공액물로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 담즙산 염이 담즙산과 아민과의 반응 생성물인 수용액.
제 12 항에 있어서,

상기 담즙산이 우르소데옥시콜 산, 케노데옥시콜 산, 콜 산, 히오데옥시콜 산, 데옥시콜 산, 7-옥소리토콜 산, 요도데옥시콜 산, 이오콜 산, 타우로우르소데옥시콜 산, 타우로케노데옥시콜 산, 타우로데옥시콜 산, 글리코우르소데옥시콜 산, 타우로콜 산, 글리코콜 산 및 스테로이드 핵에 있는 히드록실 또는 카르복실 산 기에서의 그들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
제 12 항에 있어서,

상기 아민이, 지방족 유리 아민으로서 트리엔틴, 디에틸렌 트리아민, 테트라에틸렌 펜타민, 염기성 아미노 산으로서 아르기닌, 리신, 오르니틴, 암모니아, 아미노 당으로서 D-글루카민, N-알킬글루카민, 사급 암모늄 유도체로서 콜린, 복소환 아민으로서 피페라진, N-알킬피페라진, 피페리딘, N-알킬피페리딘, 모르폴린, N-알킬모르폴린, 피롤리딘, 트리에탄올아민, 및 트리메탄올아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 담즙산 염이 담즙산의 가용성 금속염 또는 수용성 O-설폰화 담즙산인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 제 2 물질이 전분의 부분적 또는 불완전 가수분해의 생성물인 수용액.
제 16 항에 있어서,

상기 전분이 말토덱스트린, 덱스트린, 덱스트란, 액체 포도당 및 가용성 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 수용액.
제 3 항에 있어서,

상기 제 1 물질이 보조제인 수용액.
제 3 항에 있어서,

상기 제 1 물질이 제약학적 화합물의 담체인 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 추가로 미포 형성 물질을 포함하는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 경구 섭취용 제제에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 관장제에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 구강 세척제에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 양치질 약에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 비성(鼻性) 투여용 제제에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 이성(耳性) 투여용 제제에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 주사제에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 세척제(관주욕; douche)에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 국소 피부 제제에 포함되어 있는 수용액.
제 1 항에 있어서,

상기 용액이 미용 제제에 포함되어 있는 수용액.
(a) 담즙산, 담즙산 염 또는 담즙산-아민 공액물을 물에 용해시켜 청정 용액을 형성하는 단계;

(b) 상기 청정 용액에 고분자량 수용성 전분 전화 생성물을 가하고 그것이 용해하도록 하여 청정 용액을 형성하는 단계; 및

(c) 선택적으로 제약학적 유효량의 제약학적 화합물을 가하는 단계

를 포함하는 선택된 pH 범위 내의 용액의 어떤 pH 값에서도 용액이 침전을 형성하지 않는 수용액을 제조하는 방법.
제 31 항에 있어서,

상기 선택된 범위가 수성계에서 얻어질 수 있는 모든 pH 값들인 방법.
제 31 항에 있어서,

상기 선택된 범위가 약 pH 1 내지 약 pH 10인 방법.