JP2004500378A - 胆汁酸を含有する清浄水溶液製型の製造 - Google Patents
胆汁酸を含有する清浄水溶液製型の製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004500378A JP2004500378A JP2001556239A JP2001556239A JP2004500378A JP 2004500378 A JP2004500378 A JP 2004500378A JP 2001556239 A JP2001556239 A JP 2001556239A JP 2001556239 A JP2001556239 A JP 2001556239A JP 2004500378 A JP2004500378 A JP 2004500378A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- bile
- group
- substance
- bile acids
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
本発明の組成物は、水、胆汁酸、胆汁酸塩、またはアミド結合によりアミンと共役された胆汁酸形態の胆汁酸、および水溶性澱粉転化物と非澱粉多糖類のうちのひとつまたは両方を含む。この組成物は、いずれの範囲のpH値以上で沈澱物を生じなく溶液内に残留し、一実施例によれば、水性系で得られる全てのpH値で溶液内に残留する。幾つの実施例によれば、これら組成物は、薬剤学的に有効な量の製薬化合物をさらに含むことができる。製薬化合物の例は、インシュリン、ヘパリン、ビスマス化合物、アマンタジン、およびリマンタジンなどを含み、それに限定されるものではない。
Description
(発明の背景)
コレステロールから誘導された有機酸である胆汁酸塩は、脂質の吸収・輸送および分泌に決定的な役割をする天然のイオン性洗剤である。胆汁酸化学における胆汁酸塩のステロイド核は、全てのぺルヒドロステロイド類に共通であるぺルヒドロシクロぺンタノ−ペナントレン核を有している。胆汁酸塩の著しい特徴は、飽和された19−炭素ステロール核、5位にあるβ−配向水素、カルボキシル酸で終わる分岐された飽和5−炭素側鎖、および3位にあるα−配向ヒドロキシル基を含む。大部分の胆汁酸において存在する唯一の置換基は、ヒドロキシル基である。大部分の哺乳動物では、ヒドロキシル基は3,6,7または12位置にある。
【0002】
通常的な胆汁酸らは、主にステロール環にあるヒドロキシル基の数および配向において互いに差異がある。1次胆汁酸という用語は、肝により新たに合成されたこれらを指称する。人における1次胆汁酸は、コール酸(3α,7α,12α−トリヒドロキシ−5β−コラン酸)(“CA”)およびケノデオキシコール酸(3α,7α−ジヒドロキシ−5β−コラン酸)(“CDCA”)を含む。腸細菌によりこれら胆汁酸が脱ヒドロキシル化されると、より一層疎水性である2次胆汁酸ら、即ち、デオキシコール酸(3α,12α−ジヒドロキシ−5β−コラン酸)(“DCA”)とリトコール酸(3α−ヒドロキシ−5β−コラン酸)(“LCA”)が生産される。これら四つの胆汁酸CA,CDCA,DCAおよびLCAが一般的に人体内にある胆汁塩プールの99%以上を構成する。肝により新陳代謝された胆汁酸は、時たま3次胆汁酸と呼称される。
【0003】
ケト−胆汁酸は、結腸細菌による胆汁酸ヒドロキシル基、特に7−ヒドロキシル基の酸化の結果で人体内で2次的に生産される。しかし、ケト−胆汁酸は、肝により対応するαまたはβ−ヒドロキシ胆汁酸に迅速に還元される。例えば、CDCAの対応するケト−胆汁酸は、7−ケトリトコール酸であり、それの対応するβ−ヒドロキシル胆汁酸による還元生成物中の一つは、3次胆汁酸であるウルソデオキシコール酸(3α−7β−ジヒドロキシ−5β−コラン酸)(“UDCA”)である。
【0004】
熊の胆汁の主成分であるUDCAは、重要な薬剤として70年をやや超す期間の間肝疾病の治療および予防に用いられて来た。この物質の医薬的用途は、放射線透通胆石の溶解、胆汁消化不良、主に肝硬変、1次硬化性胆管炎、慢性活性肝炎およびC型肝炎の治療を含む。他の哺乳動物種類においては、鼠と二十日鼠から発見される6β−ヒドロキシル基を含む胆汁酸は、ムリコール酸と知られており;豚により生成される6α−ヒドロキシ胆汁酸らは、ヒオコール酸およびヒオデオキシコール酸と呼ばれる。水生哺乳動物の23−ヒドロキシ胆汁酸は、ポセコール酸およびポセデオキシコール酸であると知られている。
例によって、天然産胆汁塩の99%以上は、共役されている。共役物は、第2有機置換基(例えば、グリシン、タウリン、グルクロネート、サルフェートまたは稀にはその他の置換基)がエステル、エーテルまたはアミド連結により側鎖カルボキシル酸に或いは環ヒドロキシル基らのうちの一つに付着している胆汁酸である。従って、グリシンまたはタウリンを有する共役胆汁酸のイオン化性質は、グリシンまたはタウリン置換基の酸性度により決定される。
【0005】
遊離され非共役された胆汁酸単量体は、約5.0のpKa値を有する。しかし、グリシン共役された胆汁酸のpKa値は平均3.5程度であり、タウリン共役胆汁酸のpKa値は1.0未満である。従って、共役の効果は、殆どがどの与えられたpHでもイオン化されているように胆汁酸のpKa値を減少させるのである。イオン化された塩は陽性子酸型よりもっと水溶性であるため、共役は低いpHにおける溶解度を上昇させる。遊離胆汁酸塩はpH6.5〜7の水溶液から沈澱する。それに比べて、グリシン共役胆汁酸の沈澱は単に5未満のpHでのみ生じる。タウリン共役胆汁酸は非常に強い酸性条件(pH1未満)下でのみ水溶液中に残留する。
【0006】
しかし、胃内pH範囲ではUDCAおよびCDCAのような或る種の胆汁酸らは可溶的でない。
【0007】
グリシンまたはタウリンによる胆汁酸の側鎖の共役は、完全にイオン化された胆汁塩の疎水性活性に殆ど影響を及ぼさない。より一層疎水性である胆汁塩は、燐脂質およびコレステロールに対しより大きい溶解能力を示し、従って、より優れた洗浄剤になる。また、より疎水性である胆汁塩は、生体内および試験管内でまたは各種の膜に対しより有害である。
【0008】
天然胆汁塩プール(集合)は、常に多数の胆汁酸塩を含む。疏水活性が相違する二つ以上の胆汁塩の混合物は、その中間の疏水活性を有する単一胆汁塩のように働くであろう。その結果、相違の疏水活性を有する二つの胆汁酸の混合物の洗浄性および毒性は、殆ど個別成分らの中間になる。これらの両側親和性による生物学的機能および生物学的特性は、次の通りである。
【0009】
1. ウルソデオキシコール酸は、免疫調節剤として有用である。
2. ウルソデオキシコール酸は、ミトコンドリア膜の横断電位および反応性酸素種の生産を調節することによって、デオキシコール酸の誘導による細胞壊死を防止する。
3. ウルソデオキシコール酸は、人体の内臓上皮細胞および生体内での酸化質素合成酵素の誘導を防止する。
4. ウルソデオキシコール酸の親水性は、肝臓の壊死炎症疾患について細胞保護機能を付与する。
5. ウルソデオキシコール酸は、アミノ転移酵素および慢性肝炎において、胆汁鬱滞性肝障害の酵素指数を顕著に向上させる。
6. 胆汁酸は、実質的にH.pyloriの成長を妨害する。
7. ウルソデオキシコール酸は、胆汁酸の中で最も有力なペプシン抑制剤である。
8. 高数値の胆汁酸は、C型肝炎ウイルスの増殖を顕著に抑制する。
9. ウルソデオキシコール酸は、細胞膜を安定化させる作用をする。
10. ウルソデオキシコール酸は、アルコール性脂肪肝炎を軽減させる。
11. ウルソデオキシコール酸は、血管上に体系的な血管拡張効果を現すが、肺血管機能も心臓機能も変化させない。
12. コレステロールからの胆汁酸の合成は、身体からコレステロールを除去するための重要な二つの通路のうちの一つである。
13. 胆汁の流れは、胆汁塩が肝を通過して流出することにより起こる。胆汁の形成は、有機化合物、例えば、ビリルビン、内因性代謝物、例えば、ステロイドホルモンの両親媒性誘導体の溶解および分泌のための重要な通路、また、多様な医薬とその他の異種抗生剤を意味する。
14. 胆汁塩が胆汁内に分泌されると、二つの異なる胆汁脂質、即ち、フォスファチジルコリン(レシチン)およびコレステロールの分泌と結合される。このように胆汁塩生産がレシチンおよびコレステロールの生産と合すると、肝コレステロールの除去のための重要な通路を提供するようになる。
15. 胆汁塩は、レシチンと共に微胞と小胞が混合された形態で胆汁内のコレステロールを溶解する。胆汁不足、結果的に胆汁内のコレステロール溶解度減少はコレステロール胆石の発病の一つの原因なるであろう。
16. 胆汁酸は、コレステロール合成調節の因子と思われる。今では胆汁酸がヒドロキシメチールグルタリル−補助酵素A(HMG−CoA)還元酵素に直接作用することによりコレステロール合成を調節するのか、またはコレステロールの腸内吸収を間接的に調整することによりコレステロール合成を調節するかは確かでない。
17. 腸肝を循環する胆汁塩は、胆汁酸生物合成経路において速度限定酵素であるコレステロール7−ヒドロキシラーゼの活性を抑制または圧迫することにより、胆汁酸合成を調節するものと思われる。
18. 胆汁酸は、肝リポプロテイン収容器を調節する役割をし(apo B.E.)、結果的に肝によるリポプロテインコレステロールの吸収率を調整するであろう。
19. 腸内では、混合された微小形態の胆汁塩がコレステロール、脂溶性ビタミンおよびその他の脂質を管腔内溶解、輸送および吸収することに関与するであろう。
20. 胆汁塩は、カルシウムと鉄分が腸管から刷毛境界部まで輸送することに関与するであろう。
【0010】
補助剤および/または胆体としての天然胆汁酸の特性と生機能に関する最近の薬物伝達研究は、腸管と肝に伝達するための新規薬物伝達システム(組成物)としての胆汁酸の誘導体と類似物および胆汁酸自体に力点を置いている。これらシステム(組成物)は、経口または嚢胞投与により目標薬物分子を特定標的組織に伝達するために活性輸送機転(メカニズム)を利用する。そして、胆汁酸または胆汁酸誘導体が迅速に且つ効率的に肝内に吸収され、結果的に腸肝循環を受けるようになると、次のような多数の潜在的治療への利用が予見される。即ち、内在的に、生物学的に活性であるが、吸収が不良な親水および疏水医薬の経口吸収の改善、体内の他部位には一般的毒性反応を最少にしながら疾病を有する肝に高い治療濃度を提供するための医薬の肝部位−指向的伝達、および胆嚢光撮影薬剤の胆嚢−部位伝達システム(組成物質)およびコレステロール胆石溶解促進剤としての利用等である。例えば、1985年にGordonとMoses医師らは、DCA,UDCA,CDCA,CA,TUDCA,およびTCDCAのような普通の胆汁塩を含有する鼻スプレー(鼻噴霧物)で投与するときに治療有効量のインシュリンが人体の鼻粘液により吸収されるのを見せてくれた。Moses,Alan C.等、Diabets第32巻(1985年11月)1040−1047;Gordon,G.S.等、Proc. Nat’l Acad. Sci. USA.第82巻(1985年11月)7419−7423参照。彼らの実験では、胆汁酸が血清インシュリン濃度の著しい上昇および血中ぶどう糖濃度の約50%減少を来した。しかし、補助剤として胆汁酸(塩)を用いるこの革新的な鼻スプレー溶液剤型(処方)は、胆汁酸塩の沈澱および7.4〜7.8のpH水準でのインシュリンの不安定性により鼻スプレー溶液を使用直前に調剤する必要があったため、それ以上開発して商品化することができなかった。しかし、本発明に提示されているもののような補助剤としてのウルデオキシコール酸は、7.4〜7.8のpHにおけるインシュリンの不安定性に因り使用することができなかった。
【0011】
従って、胆汁酸塩とインシュリンは、化学的および物理的に両立しないものということが明らかになった。市販のインシュリン注射溶液のpHは、酸性投薬剤型の場合には2.5〜3.5であり、中性投薬剤型の場合には7.00〜7.4である。従来の技術によって製造された胆汁酸塩の剤型は、これらpH 範囲で胆汁沈殿という問題を克服できず、また、インシュリンはpH 7.4、またはそれ以上で不安定である。従って、胆汁酸(塩)を有するどの溶液投与型インシュリンの安全で効率的な製剤は、今では商業的に購買することができない。
【0012】
最も強力な抗凝固剤であるヘパリンは、血栓塞栓症の治療および予防に広く用いられている。しかし、ヘパリンは単に注射によってのみ投与できるため、ヘパリン治療は通常入院患者に限定される。試図して見た代案的方式は、肺内スプレー、坐薬および潅腸である。数多くの刊行物によれば、胃腸粘膜を通じたヘパリン吸収を容易化するためには、製剤は酸性状態でなければならない。医師Ziv,医師Eldor等によれば、コール酸ナトリウムまたはデオキシコール酸ナトリウムを含有する溶液で投与するときにのみヘパリンがけっ歯類および霊長類の直腸粘膜を通じて吸収された。Ziy E.等、Biochemical Pharmacology,第32巻、第5号、p.773〜776(1983)参照。しかし、ヘパリンは単に酸性状態下でのみ安定である。胆汁酸は、特に酸性状態下では溶解されない。従って、そのように相互調和性がないため、ヘパリン含有の胆汁酸の商業性投薬剤型は、現在では利用できない。
【0013】
肝疾病に対する標準薬理学的接近方法は、活性薬剤が不適当に肝細胞内に伝達され、また、非特定的に他の器官に対し毒性があるため挫折を重ねたので、この胆汁酸を含有する薬物伝達システムは、薬物開発の主な関心事であった肝−特異的薬物標的化を実現することができた。例えば、薬物の肝−特異的伝達は、肝繊維症治療のためのコラゲン合成抑制剤において、肝以外の組織に対する非特定的で望ましくない副作用を防止するために必要である。また、胆嚢系統の癌を治療するためには肝および胆系統に高い医薬濃度が達成されなければならなく、一方、正常的な非腫瘍細胞に対する細胞塞栓薬剤の細胞毒性を最少化するために肝以外の組織では低い医薬濃度が望ましいからである。医師Kramer,医師Wess等は、医薬が変形された胆汁酸分子に共有結合して形成された混成分子が肝およびNa±依存型胆汁酸吸収系統により認知されることを見せてくれた。米国特許第5641,767号参照。胆汁酸塩およびその誘導体が、既に前述した通り、肝に医薬を特異的に伝達するシャットル運搬体としての役割をするが、運搬体として胆汁酸または胆汁酸塩を開発するには多大な危険がある。その理由は、医薬と胆汁酸の共有結合により形成された胆汁酸または胆汁酸塩の新たな誘導体に対してはその薬理的作用、毒性および臨床有効性を試験して見る必要があるからである。それで、過剰の胆汁酸を有している所からの胆汁酸または胆汁酸塩で医薬が腸内に吸収されうる製剤の開発は、より少ない試験が要求されるため、新たな胆汁酸誘導体の開発よりずっと容易でずっと価値があるであろう。
【0014】
既述した胆汁酸の生物学的特性と機能に基づき治療活性薬剤として、また、胆体および/または補助剤として胆汁酸の極めて価値がある治療活性および長い歴史的・医薬的使用にも拘わらず、約1〜8のpHで水性媒質に不溶性で、また、味が極めて苦く数時間持続する同じ苦い後味のため、胆汁酸の商業的投与は錠剤、カプセルおよび懸濁剤である固体型胆汁酸を含有する製薬剤型に限定されている。これはpH約1ないし8の範囲で、水性媒質に胆汁酸が不溶性という事実から起因する。また、胆汁が極度に苦みを持っており、この苦みが数時間後までそのまま持続するためでもある。ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸およびリトコール酸は、実際に水に不溶性である。デオキシコール酸およびコール酸は、それぞれ0.24g/Lおよび0.2g/Lの溶解度を有する。タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸とタウロコール酸は塩酸溶液に不溶性である。利用可能な2〜3種の水性投薬剤型は不安定であり、pH制御および保管問題のため、極めて制限された用途のみを有する。尚、胆汁酸の幾つかの商業的投薬剤型は、European Journal of Clinical Investigation(1985)15、171−178に記載されている通り、不充分な生物有効性を有するものと判明された。胆汁酸、特に、ウルソデオキシコール酸は、断食した被検者の胃−十二指腸空腸内容物への溶解性が不良である。摂取された投薬物の21%は、固体のウルソデオキシコール酸の胃腸管内における予想外の変動的で非常にのろい溶解過程に因り、固体形態で回収された。胆汁酸、特に、ウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、7−ケトリトコール酸、タウロウルソデオキシコール酸およびタウロケノデオキシコール酸が殊に胃液と塩酸水溶液に不溶性である。しかし、胆汁酸の溶解度は、腸内におけるpHの増加と共に極めてのろく不完全に増加し、結局には、胆汁酸はpH8〜9.5で可溶性になる。
【0015】
不完全でのろい胆汁酸溶解に因る腸内でののろく不完全な吸収過程を克服するために、強アルカリ性の水溶性固体胆汁酸を含有する徐放剤型のような新たに開発された多くの製薬製剤が多く調剤された。
【0016】
これら新開発の製薬的投与剤型は、腸溶解−胃抵抗性(不溶性)である。これら腸溶解−胃抵抗性投薬剤型は、胃内の胃液ではそのままであるが、一旦それが小腸に到達すると限定された時間内に標的位置で溶解されて剤型の強アルカリ性固体胆汁を放出するようになる。
【0017】
これら類型の投薬剤型は、勿論、米国特許第5,380,533号に記載されているもののような現在常用されている投薬剤型よりは優れた生物有効性を示した。しかし、限定された時間内に望む部位で崩壊・分解および拡散することにより、治療活性成分を放出しえる正確な遅延放出投与剤型を製造することは、極めて難しく、また多くの費用が所要される。米国特許第5,302,398号によれば、人を対象とした胃抵抗腸溶解性胆汁酸、特にウルソデオキシコール酸の投薬剤型の吸収試験は、その吸収が現在市販中の投与剤型を同量投与したものと比べて約40%程増加することを見せてくれている。それの最大血中濃度は、平均3倍もっと高く、その濃度が市販の剤型を使用した場合よりずっと早く到達する。いずれの胆汁酸処方剤型であっても患者に投与した後、既知の一定の方式で胆汁酸を放出することができなければならない。放出の速度(率)および範囲(程度)は重要であり再現性がなければならない。理想的には、放出範囲は100%に接近しなければならなく、一方、放出速度は投薬剤型の所望の性質を反映しなければならない。
【0018】
溶解性医薬は、錠剤、カプセルおよび懸濁剤で剤型された医薬に比べてずっと向上された吸収率および程度を見せたことは周知の事実である。これは溶液投与型は、二つ以上の物質の物理的および化学的に均質の溶液であるからである。そして、どのpH条件下でも溶液体系を壊すことなくそのまま保持できる特別に設計された溶液投与型は、容易に所望部位に拡散して即刻的で完全に吸収されることができるに比べて、錠剤、カプセルまたは徐放剤型は、時間内に所望部位で継続的に崩壊・溶解および拡散を受けなければならない。再言すれば、pHに依存する不安定性を有する遅延または即時放出投薬型における崩壊・溶解および拡散による胆汁酸放出の程度と速度における予測しえない変化の結果で、胃と腸の環境のpHに起因する溶液体系の如何なる破壊もなく胃腸管の全ての標的部位に到達し得る溶液投薬型に比べて、のろく非効率的な胆汁吸収、且つ、低下した生物学的利用効能を得られるようになる。
【0019】
胃の体腔表面は、厚い層の保護粘液で被われている。粘液ゲル被覆は、内腔内の区画から先端膜までpH勾配を維持し、細胞保護現状に寄与することで知られている。H.pylori感染は、粘液内の胃粘膜の内腔表面状、上皮細胞状、および胃斑状で発生する。細菌性酵素は、粘液糖たんぱく質網を分解させ、重合体を単量体(小単位)で減少させるが、その粘液はこれ以上ゲル状態で存在しない。そのうえ、粘液素発生が減少し、粘膜は酸に腐食しやすくなる。このような状態は、胃炎と消化性潰瘍を誘発する。
【0020】
胃・十二指腸障害の治療、および特に疾患の原因に関連すると思われるヘリコバクター・ピロリ、Helicobacter pyloriの除菌において、ビスマス化合物に対する関心が高まっている。多くの経口用ビスマス製剤が使用されてきた。多様な製剤が躍動的でだけでなく、臨床効能でも相異なことで知られた。使われた無機塩に硝酸塩、炭酸塩、胆汁炎、酒石酸炎、クエン酸塩、およびサリチル酸塩が含まれる。市販の製剤は一般的に処方箋なしでも手に入れることができ、ビスマス塩以外の化合物を含むこともある。市販の製剤は、胃と十二指腸の潰瘍症いずれも治療するにあたって成功的に使用することができる。これらの製剤は、胃と十二指腸の潰瘍を治療するのに、ヒスタミンH2きっ抗剤と同程度の効果があることが明らかになり、治療を中止した後にもより低い再発率を現す。
【0021】
ビスマス製剤を用いた初期治療後のより低い再発率は、H.pyloriを除菌し、この有機体による感染が伴う胃・十二指腸炎を緩和させる能力に起因する。H.pyloriの長期間にわたる除菌は、ビスマス製剤が胆汁酸のような抗生剤、または防腐剤(局所伝達)と併用投与される時、効果は大きくなる。多様な抗生剤と防腐剤は、生体の外でH.pyloriに対する優れた活性を現わす。臨床研究において単独剤で試験したときは、有機体を成功的に撲滅できなかった。治療の失敗と再発は珍しいことではない。生体外実験および臨床結果の不一致についての理由は明らかでない。胃粘液内への化合物の浸透が円滑にできず、酸性pHで破壊、酸性雰囲気で不溶、およびこれらが複合的に作用することを、その原因として説明することができる。
【0022】
結果的にH.pyloriの除菌のためには、毎日抗生剤を過多服用する必要がある。こうした治療過程は、疫痢、吐き気、嘔吐、および一般的な腸内細菌叢の破壊のような逆効果のため、患者が慣れにくいのでよく効能を発揮できない。完璧な除菌ができないもう一つの理由は、胃の中に抗生剤の残留時間があまりも短いので、H.pyloriの存在する胃粘膜層または上皮細胞内で、効果的な殺菌濃度を達成できないということである。そのため、H.pyloriの除菌は、局所活性のための抗生剤伝達および体系的な活性のための吸収を増進させる治療によってより良好に達成することができる。しかし、局所活性のための胃残留時間を遅延して、胃・腸管内の高い吸収率を有する製剤を利用した生体内の除菌の試みに対する報告はない。これまで最高の結果は、局所活性、コロイド状のビスマス化合物と非吸収剤の組合せ、および体系的な活性、アモキシリン(Van Caekemberghe and Breyssens, 1987, Antimicrobial Agent and Chemotherapy, pp 1429−1430)と高吸収剤の組合せで達成されてきた。しかし、確かにH.pyloriの感染に対する治療が、相変わらず部分的にのみ最適化になったということである。殺菌効果以外に幾つかのビスマス化合物は、粘膜を傷付けるH.pyloriについて一部のバクテリア酵素に深刻な影響を及ぼす。ビスマス化合物は、有力な非特異的酵素抑制剤である。生体外の研究で、これらの化合物は脂肪分解酵素、たんぱく質分解酵素を包み、細菌性酵素およびH.pyloriによって合成されたグリコシダーゼを抑制する。細菌性酵素の抑制と円状態の粘弾性ゲル被覆を維持することが胃炎と消化性潰瘍を伴うH.pyloriに対するビスマス化合物の治療作用に関連すると考えられる。
【0023】
ビスマス化合物は、H.pyloriが上皮細胞に粘着することを遮断する。これらの化合物を経口投与してからしばらくの間有機体は下部、粘液ゲルよりは内部に位置した。これは胃上皮細胞の先端膜に粘着されないことに起因すると思われる。前記の密集体の形態において、ビスマスは細菌性細胞の表面、および内部に粘着するのを見ることができる。しかし、飲食物の稀釈効果、市販の錠剤のpH1.1未満での長い崩壊時間、および酸性雰囲気で不溶性によるビスマス沈澱のため、粘液内のビスマス濃度は、時々H.pyloriに対するビスマス化合物の平均抑制濃度以下に落ちる。それに、ビスマス化合物の成長抑制濃度に露出されることによって非活性化されたH.pyloriは、数時間生存可能な状態で残るため、ビスマスが除去される時、一般的な成長を再度始めることができる。
【0024】
胆汁内の抑制要素は、沈澱したグリシン−接合胆汁酸を除去するために遠心分離し、続いて酸性化させることによって顕著に減少することになり、胆汁酸隔離剤のコレスティラミンを使用することによって完全に除去された。こうした結果は、十二指腸口内の酸性条件が抑制性胆汁産(またはその他抑制性物質)を沈澱させ、H.pyloriが違う好気的な雰囲気で成長するように寄与する事実と一致する。D.Y. Graham (Osato et al., 1999, Digestive Diseases and Sciences 44(3):462−464)による逆流性胃炎に関連するこうした観察は、確かに酸分泌と十二指腸潰瘍との関係を理解するのに役立つ。高い酸分泌、急速な胃空腹、および酸の局所生産に関連する十二指腸潰瘍疾患の患者の十二指腸口内の低いpHは、胃化生の開発を促進させるだけでなく、有害なグリシン−接合胆汁酸を沈澱させてH.pyloriを増殖させる。
【0025】
(発明の要約)
本発明は第一に、(i)胆汁酸、その誘導体、その塩、またはそのアミンとの共役物、(ii)水、および(iii)と澱粉転化生成物は、および(iii)十分な量の高分子量水溶性澱粉転化生成物を含み、このような胆汁酸と澱粉転化生成物は、選定されたpH範囲内のいずれのpHでも溶液内に残留することを特徴とする造成物に関するものである。
【0026】
本発明は第2に、(i)胆汁酸、その誘導体、その塩、またはそのアミンとの共役物、(ii)水、および(iii)十分な量の水溶性非澱粉多糖類を含み、このような胆汁酸と多糖類は、選定されたpH範囲内のいずれのpH水準でも溶液内に残留することを特徴とする造成物に関するものである。
【0027】
本発明は第三に、(i)胆汁酸、その塩、またはそのアミンとの共役物、(ii)水、(iii)薬剤製学的に適当な量の製薬化合物、および(iv)十分な量の水溶性澱粉転化生成物、または非澱粉多糖類を含み、このような胆汁酸、製薬化合物、および炭水化物は、選定されたpH範囲内のいずれのpHでも溶液内に残留することを特徴とする製薬造成物に関するものである。
【0028】
本発明は第四に、胆汁酸造成物の液状剤型に関するものである。このような液状剤型の長所には、胆汁酸の増進された生物学的利用性および吸収などが含まれる。液状剤型のさらなる長所には、製薬化合物の増進された生物学的利用性および吸収などが含まれる。
【0029】
本発明の幾つかの実施例において、(i)胆汁酸、その誘導体、その塩、またはそのアミンとの共役物、(ii)水、および(iii)十分な量の炭水化物を含む造成物が提供され、このような胆汁酸成分と炭水化物は、選定されたpH範囲内のいずれのpHでも溶液内に残留することを特徴とし、上記の炭水化物は、水溶性澱粉転化生成物と水溶性非澱粉多糖類の組合せである。可溶性非澱粉多糖類と高分子量澱粉転化生成物のいずれもを含有する実施例において、造成物内に共に組み合わされるとき、それぞれの量はそれらが胆汁酸成分、高分子量澱粉転化生成物、可溶性非澱粉多糖類、およびもしあれば製薬化合物までも選定されたpH範囲内のいずれのpHでも溶液内に残留することを許容するのに十分な程度のものである。
【0030】
本発明の幾つかの実施例において、薬物への反応、または効能の強さを増加させ得る組合せ治療造成物が提供される。そのような造成物はより少量の製薬化合物を投与するようにし、相違な支点で疾病群を攻撃して除去に影響を及ぼしたり、または製薬化合物の吸収を変化させる。そうした造成物は、薬物の毒性および/または不作用を減少させる結果を招来したり、または減少させることに寄与する。
【0031】
本発明は第五に、(i)胆汁酸、その塩、またはそのアミンとの共役物、(ii)水、(iii)水溶性ビスマス化合物、および(iv)十分な量の水溶性澱粉転化生成物、または水溶性非澱粉多糖類を含み、このような胆汁酸、ビスマス、および炭水化物は、選定されたpH範囲内のいずれのpHでも溶液内に残留することを特徴とする造成物に関するものである。
【0032】
本発明は第六に、本発明の造成物を投与することを含む人間、または動物の疾病を治療したり予防する方法に関するものである。
【0033】
(発明の詳細な説明)
本発明は、(i)1種以上の可溶性胆汁酸、水溶性胆汁酸誘導体、胆汁酸塩、またはアミンと共役された胆汁酸、(集合的に“胆汁酸”)、(ii)水、および(iii)1種以上の水溶性澱粉転化生成物、または所望pH範囲内のいずれのpHでも沈澱物が生じない水溶性非澱粉多糖類を含む水溶液に関するものである。本発明の望ましい実施例において、胆汁酸と炭水化物はpH1〜10で、より好ましくはpH1〜14で、最も好ましくは水性界で得られる全てのpH値で沈澱しない。本発明の幾つかの実施例において、酸性条件下で胆汁酸が一般的に不溶性であるにも拘わらず、胆汁酸は遊離胆汁酸であって、酸性条件下で溶解されて留まる。この組成物は製剤として使われるため、上記製薬化合物は、口・胃および腸内の一般的pH水準で沈澱なく溶液内に残留する。この組成物は、その自体が薬学的効能を有する胆汁酸、またはその塩を含有することができる。本発明の製剤は担体、補助剤、または望むpH範囲に亘って本発明の組成物内に溶解されて残留するようにする薬学的物質の溶解度向上剤として作用する。本発明の幾つかの実施例において、溶液内に存在しなくても非胆汁酸薬物が使用される。
【0034】
本発明の長所は胆汁酸と炭水化物が、酸性からアルカリ性までのいずれのpHでも沈澱なく溶液に残留することである。この胆汁酸水溶液系では、実質的に沈澱物や粒子が存在しない。本発明のさらなる長所は、この水溶液系が強酸またはアルカリの添加、および50℃貯蔵の加速条件下で数個月観察しても清浄度・色または匂いの変化のようないかなる物理的性相の変化も起こらなかったことを示すものである。本発明に幾つかの実施例において、胆汁酸水溶液系が経口投与された場合、酸性胃液およびアルカリ性腸液に露出されることによっても胆汁酸が固体で沈澱されなく胃腸管を過ぎて腸に到達する。この溶解された胆汁酸製剤は、その故に、腸内にある純粋な溶液系が効果的にかつ完全に吸収され、結果的に腸肝循環を受ける。本発明によると、胆汁酸溶解度(例、沈澱および物理的な性相変化)は、胆汁酸のカルボキシル酸の側鎖が陽性子(非イオン化)されたり、イオン化されたり、または単純カルボキシル酸であってもその影響を受けない。胆汁酸のカルボキシル酸の側鎖のイオン化状態は、この水溶液内にある胆汁酸の疎水性および親水性に大きく影響を及ぼす。本発明の幾つかの実施例において、イオン化状態は、胆汁酸の毒性、吸収、および両親媒性を制御するためにpHを調節することによって操作される。1種以上の胆汁酸が治療活性剤、薬物補助剤、薬物の担体、または薬物の溶解度向上剤として、これら水溶液系に溶解されている。これら水溶液系は、長期間後にも沈澱、または物理的な外観悪化のような短所なく、希望するpHを持つ経口摂取、潅腸、口腔洗浄、歯磨き、鼻用製剤、耳用製剤、注射剤、局所洗浄剤、局所皮膚製剤、および美容製剤のために調剤される。可溶性胆汁酸は、すべての類型の水溶性胆汁酸である。胆汁酸塩は、すべての水溶性塩である。本発明の可溶性胆汁酸誘導体は、水溶液内で可溶性である誘導体であり、その可溶性の程度は対応する非誘導胆汁酸と同じ程度またはそれ以上である。胆汁酸誘導体は、ハロゲンとアミノ基を含む他の機能基と共に胆汁酸のヒドロキシルおよびカルボキシル酸基に形成された誘導体を含むが、それに限定されるものではない。胆汁酸の水溶解塩は、前記の胆汁酸とアミンとの反応により形成されうるが、そのアミンはトリエンチン、ジエチレンジアミン、テトラエチレンペンタミンのような脂肪遊離アミン、およびアルギニン、リシン、オルニチン、およびアンモニアを含む塩基性アミノ酸、およびD−グルカミン、N−アルキルグルカミンのようなアミノ糖、およびコリンのような4級アンモニウム誘導体、ピペラジン、N−アルキルピペラジン、ピペリジン、N−アルキルピペリジン、モルフォリン、N−アルキルモルフォリン、ピロリジンのような複素環アミン、トリエタノールアミン、およびトリメタノールアミンを含むが、それに限定されるものではない。本発明によれば、水溶性胆汁酸の金属塩、胆汁酸とシクロデキストリン、およびその誘導体の間の封入化合物、および水溶性0−スルホン化胆汁酸も可溶性胆汁酸塩として含まれる。可溶性胆汁酸は、塩酸、アセトン酸、アンモニア、またはアルギニンのうち、1つと結合された遊離酸形態の胆汁酸水性製剤を含むことができる。
【0035】
本発明で用いられる胆汁酸は、それに限定されるものではないが、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、タウロリトコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核のヒドロキシル、またはカルボキシル酸基にあるそれらの誘導体を含むが、それに限定されるものではない。
【0036】
本発明の重要な長所は、溶液内胆汁酸の伝達によって、生体内で通常の製剤より高い数値の胆汁酸を達成するということである。従って、胆汁酸の治療効能は、従来の製剤より完全に達成される。胆汁が不完全に溶解される従来の製剤は、到達できる生体内の胆汁の数値は低く、多量の胆汁の投与が必要であって、本発明の製剤内で胆汁は、完全に溶解されるので、少量を投与しても生体内に高い数値の胆汁酸が到達する。本発明の幾つかの実施例において、多数の胆汁酸は単一の製剤と用いられる。相異な疎水活性を持つ2種以上の胆汁塩混合物は、中間疎水活性を現す単一の胆汁塩として挙動する。その結果、相異な疎水活性を有する2つの胆汁塩混合物の清浄能力と毒性は、各成分の間の中間程度を占める。
【0037】
本発明に用いられた炭水化物は、水溶性澱粉転化生成物と水溶性非澱粉多糖類を含む。本発明のために、水溶性澱粉転化生成物は、下記のように定義される。1.それらは、多様なpH条件下で澱粉の部分的、または不完全な加水分解によって得ることができる。
2.例えば、マルトデキストリン、デキストリン、液状ぶどう糖、コーンシロップ固形分(液状ぶどう糖の乾燥粉末)、可溶性澱粉、および望ましくはマルトデキストリンまたはコーンシロップ固形分、より望ましくはコーンシロップ固形分が含まれるが、それに限定されるものではない。特別に望ましくはMALTRIN(登録商標)M200コーンシロップ固形分、およびMALTRIN(登録商標)M700マルトデキストリンがあるが、 いずれも米国アイオワ州のGPC(登録商標), Grain Processing Corporation of Muscatineによって製造されたものである。本発明のために、「コーンシロップ」という用語は、コーンシロップと液状ぶどう糖を含んでいるものである。
3.もし、重合体的なものであるなら、その重合体は少なくとも1つの還元末端と、少なくとも1つの非還元末端を有する。その重合体は線形、または分岐したものであり得る。
4.分子量は、約100 mass単位から106 mass単位以上までである。望ましい分子量は105 mass単位以上である。
【0038】
本発明のために、水溶性非澱粉多糖類は、下記のように定義される。
1.それらは、多様なpH条件下で様々な加水分解、または合成メカニズムによって得ることができる。
2.例えば、デキストラン、グアガム、ペクチン、非消化性の可溶性繊維が含まれるが、それに限定されるものではない。
3.もし、重合体的なものであるなら、その重合体は少なくとも1つの還元末端と、少なくとも1つの非還元末端を有する。その重合体は線形、または分岐したものであり得る。
4.分子量は、約100 mass単位から106 mass単位以上までである。望ましい分子量は105 mass単位以上である。
【0039】
本発明で用いられる高分子量水溶性澱粉転化生成物、および/または可溶性非澱粉多糖類の量は、少なくとも希望のpH範囲で希望の濃度で選ばれた胆汁酸塩を可溶化させるのに必要な量である。本発明の望ましい実施例において、できれば本発明の水溶液剤型から胆汁酸の沈澱を防止するために求められるマルトデキストリンの最小必要量は、水100mLの中でウルソデオキシコール酸0.2g当たり約5g、ウルソデオキシコール酸1g当たり約25g、ウルソデオキシコール酸2g当たり50gである。本発明の望ましい実施例において、マルトデキストリンの望ましい最少必要量は、ケノデオキシコール酸200mg当たり30g、7−ケトリトコール酸200mg当たり12g、コール酸毎200mg当たり10g、およびデオキシコール酸200mg当たり約50gである。本発明の望ましい実施例において、本発明の水溶液剤型から胆汁酸の沈澱を防止するために求められる液体ぶどう糖(市販のライトコーンシロップ)の近似的な最少量は、水100mLの中でウルソデオキシコール酸500mg当たり80g、また、水200mLの中でウルソデオキシコール酸500mg当たり80gである。本発明の望ましい実施例において、本発明の水溶液剤型から胆汁酸の沈澱を防止するために求められる液体ぶどう糖の乾燥粉末(コーンシロップ固形分、例.,MALTRIN(登録商標)M200)の近似的な最少量は、水100mLの中でウルソデオキシコール酸500mg当たり30g、およびおおよそ水200mLの中でウルソデオキシコール酸500mg当たり30gである。本発明の望ましい実施例において、本発明の水溶液剤型から胆汁酸の沈澱を防止するために求められる可溶性非澱粉多糖類(例、ペクチン、グアガム、アラビアガム)の近似的な最少量は、水100mLの中でウルソデオキシコール酸500mg当たりグアガム50gと、水100mLの中でウルソデオキシコール酸500mg当たりペクチン80gである。高分子水溶性澱粉転化生成物、または非澱粉多糖類の最少必要量は、主に濃度よりは処方物溶液内の胆汁酸の絶対量により決定される。
【0040】
本発明の幾つかの実施例において、ある剤型はシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の幾つかの実施例において、その剤型は食餌性繊維をさらに含むことができる。食餌性繊維の例としてグアガム、ペクチン、サイリウム、オートムギガム、大豆繊維、オートムギふすま、コーンふすま、セルロース、およびコムギふすまなどが含まれるが、それに限定されるものではない。本発明の幾つかの実施例において、その剤型は乳化剤をさらに含むことができる。本発明のために、「乳化剤」という用語は、乳化剤と懸濁剤を含む。乳化剤の例で、グアガム、ペクチン、アカシア、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、トラガカントガム、ザンサンガム、およびソルビタンエステルが含まれるが、それに限定されるものではない。
【0041】
製剤がその胆汁酸、澱粉転化生成物、可溶性非澱粉多糖類、またはその製薬化合物を沈澱させないように選ばれるpH範囲は、水性系で得られる任意の範囲のpH数値である。望ましくはpH1〜14、より望ましくはpH1〜10であり、より好ましくは剤型が投与方法により調剤から身体に投与・吸収に至るまで溶液内で留まるに十分な水性系で得られるpH水準の任意の小集合である。
【0042】
本発明は広範囲の製薬化合物の用途を考察している。例えば、ホルモン、ホルモンきっ抗剤、鎮痛剤、解熱剤、抗炎症性薬物、免疫活性薬物、抗腫瘍性薬物、抗生剤、抗炎症剤、交感神経興奮性薬物、抗感染性薬物、抗腫瘍剤、麻酔剤などが含まれるが、それに限定されるものではない。もう一つの例では、胃腸管、肝、心血関係、および呼吸系に指向されたり影響を及ぼす薬物が含まれるが、それに限定されるものではない。
【0043】
さらに製薬化合物のもう一つの例では、インシュリン、ヘパリン、カルシトニン、アンピシリン、 オクトレオチド、クエン酸シルデナピル、カルシトリオール、ディヒドロタキステリン、アポモルヒネ、ヨハンビン、トラゾドン、アシクロビル、塩酸アマンタジン、塩酸リマンタジン、シドフォビル、デラビルジン・メシレート、ディダノシン、ファムシクロビル、フォースカネットナトリウム、フルオロウラジル、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、インターフェロン−、ラミブジン、ネビラピン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、トリフルリジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ジドブジン、硫酸インディナビル、リトナビル、メタンスルホン酸ネルフィナビル、メタンスルホン酸サキナビル、D−ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン・レバミゾール、DTC、イソプリノシン、メチルイノシン一リン酸、ミュラミル・ジペプチド (MDP)、ジアゾキサイド、塩酸ヒドララジン、ミノキシジル、ジピリダモール、塩酸イソクスプリン、ニアシン、塩酸ニリドリン、フェントーラミン、メチルスルホン酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、塩酸クロニジン、ニフェジピン、モルシドミン、アミオダロン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、イスラジピン、ベプリジル、硝酸イソソルビド、四硝酸五エリスリトール、ニトログリセリン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ミソプロストール、スクラルファート、塩酸メトクラプラミド、エリスロマイシン、アルプロスタジル、アルブテロール、ピルブテロール、硫酸テルブタリン、サルメトロール、アミノフィリン、ダイフィリン、エフェドリン、エチルノルエピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、n−ドクロミル、オキシトリフィリン、テオフィリン、ビトルテロール、フェノテロール、ブデソニド、フルニソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、コデイン、コデイン硫酸塩、コデインリン酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、トリアムシノロンアセトニド、モンテルカスナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、ネドクロミル安息香酸塩ナトリウム、塩酸ジフェンヒドラミン、ヒドロコドン・ビタルタテ、塩酸メタドン、硫酸モルヒネ、アセチルシステイン、グアイフェネシン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、テルピン水和物、パルミチン酸コルフォスセリル、アトルバスタチンカルシウム、セバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチン、ピクロールハジア・クルルバ、穿心蓮、ワサビノキ(山葵の木)、アルビジア・レベック、アドハタ・バシカ、ウコン、モモルディカ カランティア、ギムネマシルベスタ、テルミナリア・アルジュナ、インドセンダン、チノスポリア・コルジフォリアメトロニダゾール、アムホテリシンB、クロトリマゾール、フルコナゾール、ハロプロギン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、塩酸テルビナフィン、硝酸エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、二塩酸セチリジン、デキサメタソン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コーチゾン、カテキン、およびその誘導体、グリチルリチン、グリチルリチン酸、ベタメタゾン、酢酸ルドロコルチゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ソマトスタチン、リスプロ、グルカゴン、アカルボース、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、塩酸メトホルミン、レパグリニド、トルブタミド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、アロプリノール、ピロキシカム、トルメチンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ジフルニサル、メフェナム酸、ナプロキセン、およびトリエンチンが含まれるが、それに限定されるものではない。
【0044】
剤型に含まれうる追加の製薬的化合物らは、剤型に加えるときに溶解されうる化合物であれば何でも構わない。剤型に追加の製薬的化合物が加えられることにより、溶液内の胆汁酸は、補助剤、担体、または特定の製薬的活性薬剤の溶解度向上剤として作用し得るし、それらはインシュリン(pH7.4〜7.8)、ヘパリン(pH5〜7.5)、カルシトニン、アンピシリン、アマンタジン、リマンタジン、シルデナピル、ネオマイシンサルフェート(pH5〜7.5)、アポモルヒネ、ヨハンビン、トラゾドン、リバビリン、パクリタキセルとその誘導体、レチノール、およびトレチノインを含むが、それに限定されるものではない。それらは可溶性で酸および/またはアルカリにおいて安定性を有し、本発明においていずれの濃度の胆汁酸の水溶液投与剤型内に必用に応じて加えることができる。特定の製薬的活性薬剤は、メトホルミンHCL(pH5〜7)、ラニチジンHCL、シメチジン、ラミブジン、セトリジン2HCL(pH4〜5)、アマンタジン、リマンタジン、シルデナピル、アポモルヒネ、ヨハンビン、トラゾドン、リバビリンとデキサメタソン、ハイドロコルチシン、プレドニソロン、トリアンシノロン、コルチソン、ニアシン、タウリン、ビタミン、天然産アミノ酸、およびカテキンとその誘導体、グリチルチリンとグリチルチリン酸のようなグリチルチザル抽出物およびその主成分、水溶性ビスマス化合物(例、ビスマス酒石酸ナトリウム)を含むが、それに限定されるのではなく、それらは可溶性で酸および/またはアルカリにおいて安定性を有し、本発明において、ウルソデオキシコール酸を含有する水溶液投与剤型内に必要に応じて加えることができる。
【0045】
本発明によると、ビスマス化合物は、ビスマスイオンとキレート剤の間の水溶性反応生成物を含む。キレート剤の例としては、クエン酸、酒石酸、りんご酸、没食子酸、乳酸、およびエイデティック酸とアルカリが含まれるが、それに限定されるものではない。ビスマス化合物の例としては、ビスマスキレーション錯体のアンモニウム塩、クエン酸ビスマス、没食子酸ビスマス、硫酸ビスマス、ビスマス硝酸塩、ビスマスサリチル酸塩、TDB(tripotassium dicitrato bismuthate)、酒石酸ビスマスナトリウムが含まれるが、それに限定されるものではない。本発明は、pH調節剤の使用を考察している。例えば、塩酸、硫酸、硝酸、アセトン酸、クエン酸、没食子酸、酒石酸、乳酸、リン酸塩、エイデティック酸、およびアルカリが含まれるが、それに限定されるものではない。
【0046】
本発明の幾つかの実施例において、その剤型は、人間および哺乳動物の疾病を治療するために使用されることができる。本発明は胃腸障害、肝疾患、胆石、および高脂血症の治療について考察している。肝疾患の例としては、アルコール性肝疾患と非アルコール性肝疾患が含まれるが、それに限定されるものではない。胃腸障害の例としては、慢性胃炎、逆流性胃炎、および消化性潰瘍疾患が含まれるが、それに限定されるものではない。非アルコール性肝疾患の例としては、原発性胆汁性肝硬変、急性および慢性肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性活動性肝炎、および肝に脂肪が過度に蓄積されることが含まれるが、それに限定されるものではない。本発明はウイルス性、細菌性、真菌性疾患の治療についてさらに考察している。本発明の幾つかの実施例において、Helicobacter pylori感染を治療したり、撲滅するために一つの製剤が投与される。
【0047】
本発明の幾つかの実施例において、C型肝炎ウイルス感染、インフルエンザA、インフルエンザC、パラインフルエンザ1、仙台、風疹、および仮性狂犬病ウイルスを治療したり、撲滅するために一つの製剤が投与される。本発明の幾つかの実施例において、急性または慢性炎症性疾患を治療するために一つの製剤が投与される。炎症性疾患のここでは気管支炎,慢性人数炎,急性片道炎が包含されるがこれに局限されない。
【0048】
本発明のいくつかの実施例において、コレステロール過剰血症(血液に関係のある病気の総称)を治療するために一つの製剤が投与される。
【0049】
本発明の幾つかの実施例において、その剤型は液体、固体、粉末、または錠剤の形態で投与するために変形される。本発明の幾つかの実施例において、その剤型はシロップ、濃いシロップ、またはペースト状を含む。シロップの例としては、マルトデキストリンの濃度が1.0kg/l未満のマルトデキストリン溶液が含まれるが、それに限定されるものではない。濃いシロップの例としては、マルトデキストリンの濃度が1.0kg/lと1.2kg/lの封入物の間のもののマルトデキストリンが含まれるが、それに限定されるものではない。ペースト状の例としては、マルトデキストリンの濃度が1.2kg/l以上のマルトデキストリン溶液が含まれるが、それに限定されるものではない。
【0050】
(例)
胆汁酸、高分子量水溶性澱粉転化生成物および水で構成された製剤を諸pHおよび温度水準で時間経過に従って該当胆汁酸の濃度を測定することにより、本発明の投薬処方物の安定性を評価した。各胆汁酸の残留時間は、多様なサンプル、即ち多数の胆汁酸を含有するサンプルに存在する胆汁酸についての個別分析が、必要に応じて調節されることができる。
【0051】
安定性試験は、3種の異なる水溶液系に対し行った。
1.胆汁酸と高分子量水溶性澱粉転化生成物を実施例Iによる水溶液中で結合させたが、その結果は表1A、および1Bに示した通りである。
2.混合された胆汁酸と高分子量水溶性澱粉転化生成物を実施例IIによる水溶液中で結合させたが、その結果は表2に示した通りである。
3.胆汁酸、高分子量水溶性澱粉転化生成物、および分岐鎖アミノ酸(例えば、ロイシン、イソロイシン、バリン、または分岐鎖を有するその他のアミノ酸)を実施例IVによる水溶液中で結合させたが、その結果は表3Aから3Fに示した通りである。
【0052】
安定性試験は、正常および加速条件下において諸pH条件でHPLCおよび顕微鏡光で施行した。製薬造成物を試験するための加速条件は文献に記載されている(Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., p. 640)。これら全ての安定性試験の結果は、HPLCにより測定した胆汁酸の濃度が諸pH水準で時間の経過によってもさほど変わらなかった点で満足であった。それで、実施例の製剤は、商業的液状剤型を製造するに適当であった。特に、胆汁酸を含有する全ての溶液製剤は、試験期間が経過しても沈澱が生じなく、物理的性相の変化もなく、安定性試験において卓越な結果を見せた。幾つかの製剤は、2年以上経っても安定性を維持する。
【0053】
更に、治療的活性薬剤、補助剤または担体、製薬的活性剤、または溶解度増進剤としての胆汁酸および高分子澱粉転化生成物、または可溶性非澱粉多糖類が溶解されている溶液剤型の典型的例としての実施例IVにより、水溶性UDCA、分岐鎖アミノ酸(例:ロイシン、イソロイシン、バリン)、およびマルトデキストリンの混合物から成っている水溶液剤型についての溶液安定性試験を行った。これら試験結果によれば、変色、清浄性変化および沈澱は起こらなかった。さらに、加速条件または(50℃)での培養条件下のpH1,3,5,7,9,および10のような諸pH条件で、HPLCで調査したとき、UDCAまたは分岐鎖アミノ酸の変質に因る検出可能な不純物は無かった。
【0054】
本発明による水溶液剤型は、塩酸溶液中で安定性があり、可溶性の治療的および化学的活性剤を添加しても苛酷条件下において諸pH条件で物理的または化学的に変わらなかった。従って、これら水溶液系は、製薬的に活性である胆汁酸製剤、および/または医薬(製薬化合物)伝達製剤のための非常に価値ある製薬的投与剤型であるが、この胆汁酸は、酸性条件での沈澱を含み、安定性問題を引き起こし無く諸pH条件で微胞を形成することにより、医薬の補助剤、医薬の担体、または医薬の溶解度向上剤としての役割をするようになる。
【0055】
各胆汁酸に対する溶液安定性試験のために、HPLCを用いて、次の条件下で該当する可溶胆汁酸の濃度を測定した。溶液は0.02M KH2SO4:アセトニトリル比が55:45の溶液、そのpHは3.01、流速は0.8mL/分、注入体積は20μL、検出波長は195nm、表においては各番号別に実施された試験のそれぞれに対して指示された胆汁酸の濃度、およびその平均値が各列に記載されている。パーセントは一定期間保温維持した後、胆汁酸の最初濃度に対する相対濃度を指す。
【0056】
例I
下記に従って製造された液状剤型は、試験したいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0057】
可溶性胆汁酸 200mg(遊離酸で)
最少量のマルトデキスラン CDCAの場合:約30g、
UDCAの場合:約5g、
7−ケトリトコール酸の場合:約12g、
コール酸の場合:10g、
デオキシコール酸の場合:約50g、
ヒオデオキシコール酸の場合:3.5g
精製水 総体積100mLで調節
【0058】
前記胆汁酸のうち、一つが溶解されている100mLの水溶液を製造した。得られた清浄溶液内に高分子量澱粉転化生成物であるマルトデキストリンを室温で攪拌しながら添加した。本発明とすべての実施例によれば、精製水はイオン交換水、蒸留されたイオン交換・蒸留水であるか、または製剤のために通常使用される等級である。
【0059】
これらの造成に基づき該当する最少量以上の高分子量澱粉転化生成物(例えば、マルトデキストリン、液体ぶどう糖、液体ぶどう糖の乾燥粉末(市販のコーンシロップ固形分)、デキストラン、デキストリンおよび可溶性澱粉)、または非澱粉多糖類(例、グアガム、ペクチン、アラビアガム)を含有する諸濃度の幾つの胆汁酸(または塩)の水溶液剤型を製造した。
【0060】
例 II
下記に従って製造された液状剤型は、試験したいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0061】
可溶性コール酸 200mg(遊離酸で)
可溶性7−ケトリトコール酸 200mg(遊離酸で)
可溶性ケノデオキシ酸 200mg(遊離酸で)
最少量のマルトデキストリン 40g
精製水 総体積100mLで調節
【0062】
可溶性コール酸、可溶性7−ケトリトコール酸、可溶性ケノデオキシコール酸、コール酸が溶解されている60mLの水溶液を製造した。得られた清浄溶液内にマルトデキストリンを室温で攪拌しながら添加した。精製水は100mLの総体積になるよう調節して添加した。この剤型を利用して親水性または親油性を制御できる諸胆汁酸らの混合物水溶液に対する安定性試験を行った。
【0063】
表1Aは、例Iに従って製造されたマルトデキストリン含有溶液内のCA、7−ケトリトコール酸、CDCA、およびDCA剤型の時間の経過による安定性をpH 7および50℃で試験した結果を示す。胆汁酸の濃度はHPLCで測定し、その胆汁酸の初期濃度は、パーセントで表示されたコラムに記録されている。
【0064】
表1Bは、例Iに従って製造されたマルトデキストリン含有溶液内のCA、7−ケトリトコール酸、CDCA、およびDCA剤型の時間の経過による安定性をpH 10および50℃で試験した結果を示す。
【0065】
表2は、例IIに従って製造されたマルトデキストリン含有溶液内のCA、7−ケトリトコール酸、CDCA、およびDCA剤型の時間の経過による安定性をpH1および50℃で試験した結果を示す。
【0066】
【0067】
【0068】
【0069】
例 III
下記に従って製造された液状剤型は、試験したいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0070】
可溶性UDCA 200mg(遊離塩基で100〜2000mg)
最少量のマルトデキストリン 約5g(約1.25g〜50g)
保存剤 十分量
香味剤 十分量
甘味剤 十分量
精製水 100mL
【0071】
可溶性UDCAが溶解されている80mLの水溶液を製造し、その後得られた清浄溶液内にマルトデキストリンを室温で攪拌しながら添加した。得られた清浄溶液内に甘味剤、保存剤、および香味剤を製剤に適合な量を加えた。清浄水を総体積100mLになるように加えた。
【0072】
これらの製剤には、該当する最少量、またはそれ以上の水溶性澱粉転化生成物(例えば、マルトデキストリン、液体ぶどう糖、液体ぶどう糖乾燥粉末(市販のコーンシロップ固形分)、デキストラン、および可溶性澱粉)が含まれる。
【0073】
図6は、例IIIに従って製造された造成物内のUDCAが、完璧な遊離UDCAであることを示すUDCAの核磁気共鳴分析スペクトルである。即ち、24番炭素位置のUDCAカルボキシル酸は、遊離された形態(R−COOH)であり、3番炭素と7番炭素位置の2つのヒドルキシル基も遊離された形態 (R−OH)である。
【0074】
さらに、例IIIに従って製造された造成物内のUDCAのHPLCプロフィール(図7)は、メタノールに溶解されたUDCAのHPLCプロフィール(図8)と類似である。このデータは、UDCA−錯体化合物が全く存在せず、遊離UDCAのみ存在することを示す。UDCA標準溶液は、100mLのメタノールにUDCA100mgを溶解して製造された。アセトニトリル(51)、水(49)、およびアセトン酸(1)の混合物が移動相で使用された。
【0075】
例 IV
下記に従って製造された液状剤型は、試験したいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0076】
可溶性UDCA 0.2g(遊離酸で1g〜2g)
マルトデキストリン 5g(35g〜50g)
分岐鎖アミノ酸 15g(遊離酸で5〜15g)
(例:ロイシン、イソロイシン、バリン)
甘味剤 十分量
香味剤 十分量
精製水 総体積100mLで調節
【0077】
可溶性UDCAが溶解されている85mLの水溶液を製造し、その後清浄溶液内にマルトデキストリンを添加した。得られた清浄溶液内に分岐されたアミノ酸を攪拌しながらpH(4〜7)を調整しながら添加し、その後甘味剤・保存剤および香味剤を加えた。精製水は総体積が100mLになるよう加えた。
【0078】
これらの剤型に基づき、諸濃度のウルソデオキシコール酸(またはその塩)の水溶液剤型を、該当する最少量以上のマルトデキストリン、液体ぶどう糖、デキストリン、液体ぶどう乾燥粉末(市販のコーンシロップ)、および各量の分岐鎖アミノ酸(例:ロイシン、イソロイシン、およびバリンの総量)と共に製造した。
【0079】
表3Aから表3Fまでは、実施例IVに従ってアミノ酸を含有して製造された剤型の時間の経過に伴う安定性試験の結果を示した。すべての安定性試験は、50℃で実施した。pH 1(表3A)、pH 3(表3B)、pH 5(表3C)、pH 7(表3D)、pH 9(表3E)、およびpH 10(表3F)での安定性試験の結果を示した。
【0080】
【0081】
【0082】
【0083】
【0084】
【0085】
【0086】
例V
下記に従って製造された液状剤型は、試験したいずれのpHでも全く沈澱しなかった。この剤型は、熊胆汁の薬剤学的な用途に対する既知の分析データに基づいている。
【0087】
タウロUDCA 7g
タウロCDCA 1g
グリコUDCA 0.8g
グリコCDCA 0.2g
可溶性UDCA 1g(または遊離型として3g)
水溶性澱粉転化生成物 250g
甘味剤 十分量
香味剤 十分量
精製水 総体積2.0Lで調節
【0088】
可溶性UDCAを水に溶解した後、高分子量水溶性澱粉転化生成物と水を加えた。得られた清浄溶液内にタウロUDCA、タウロCDCA、グリコUDCA、グリコCDCA、甘味剤と香味剤を添加した。精製水は、総体積が2.0Lになるよう調節して添加した。
【0089】
例 VI
本発明に基づき、200mgのウルソデオキシコール酸(UDCA)を含有する水溶液投薬剤型を、前記実施例IIIに記載した方法により製造し、正常体重の健康な3人の男に断食後に投与した。周知の化学的方法によりUDCAおよびグリコUDCAの血中水準を評価した。緩衝させた血清をsep−pakコラムに投入した後、メタノール抽出物を80℃で45分間ブローム化ぺナシルで誘導化した。これらブローム化ぺナシル誘導体をHPLCのための準備としてアセトニトリルに溶解させた。服量投与後、諸所定時刻に測定した吸収の実験結果は、血清濃度−時間曲線下の面積(AUC:μg/mLx時間で表現された総吸収、得られた最大血中濃度(Cmax;μg/mL)、および前記最大濃度が得られた時間(Tmax;時間)を含む。これらの結果は、表4と図1、図2に示した。
【0090】
本発明による水溶液投与剤型の実験的薬理運動学的人体試験は、これまで知られているいずれの投与剤型による最高結果と比べても、AUC、Cmax、およびTmaxの面において著しい改善を見せてくれる。表IVに示されている最大血中濃度(Cmax)は、8.43±1.69μg/mLの平均値を見せてくれるが、この値は腸被覆型UDCAのNa塩製剤の使用について報告された値に比べて少なくとも2倍であり、通常的なUDCA製剤を使用して得られる値より4倍もっと高い値である。しかも、水溶液投与剤型からのUDCAの吸収率と緊密な関係を有しているピーク濃度の時間(Tmax)は、0.25時間で従来に知られている最も早いTmaxより、少なくとも3倍早い。
【0091】
表4Aと表4Bは、実施例IVによる製剤を含むUDCAとGUDCAの経口投与後、時間の経過に従って3人の人から測定したUDCAとGUDCAの血漿濃度、およびUDCAの相異な製薬造成物を用いたほかの人々の結果に対する比較値を現わす。
【0092】
表5は、UDCA液状製剤を経口投与してから、人体内のUDCAの躍動的媒介変数を現わす。Cmaxが分かる。要するに、表4と表5および図3と図4のデータを通じてCmaxとTmaxに関して、通常的な剤型より本発明の剤型の方が優れていることが分かる。
【0093】
本発明の溶液は、胃と内臓内の環境のpHによって起こる溶液系のいかなる破壊も生じないように影響を及ぼす。胆汁酸の治療効能と添加された薬物までも本発明の剤型を利用することによって完璧に実現される。水溶液内の治療学的活性成分が胃内の酸性胃液によって、そして腸内の多様なアルカリpH数値によって固体で沈澱しない時、その剤型は自然的な結果として予測せず希望しない結果によって引き起こされる、珍しい生物学的な利用可能性を克服し、崩壊、溶解、および/または拡散による放出量、および速度を克服するだろう。
【0094】
【0095】
【0096】
【0097】
【0098】
例 VII
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0099】
可溶性UDCA 0.2g(遊離酸で0.05g−2g)
液体ぶどう糖乾燥粉末 20 g (3g−120g)
(市販のコーンシロップ固形分)
可溶性非澱粉多糖類 0.01g(0.001g−0.05g)
(グアガムまたはペクチン等。)
清浄水 総体積100 mLで調節
【0100】
可溶性UDCAが溶解された水溶液85mLが製造され、続いて液体ぶどう糖乾燥粉末、高分子量水溶性澱粉転化生成物、および非澱粉多糖類(グアガム、ペクチン等)が清浄溶液内に添加された。精製水は、総体積100mLになるよう調節して添加した。
【0101】
例 VIII:混合溶液
例VIII、IX、およびXの製剤は、硫酸ビスマスを含んでいる。これらの各サンプルにおいて、溶液剤型は、指示された量の硫酸ビスマスを提供するに十分な量の硫酸ビスマスアンモニウム塩を添加して製造された。
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0102】
UDCA 5g
CDCA 5g
クエン酸ビスマス 5g
コーンシロップ固形分 260g
クエン酸 十分量
精製水 総体積1.0Lで調節
【0103】
まず、UDCAとCDCAを1N水酸化ナトリウム溶液1.5mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内にクエン酸ビスマスと水150mLを添加した。それからコーンシロップ固形分を強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸を利用してpH 4に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0104】
例 IX:UDCA−シロップ(20g UDCA/L)
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0105】
UDCA 20g
1N水酸化ナトリウム 60mL
マルトデキストリン 700g
クエン酸ビスマス 4g
クエン酸または乳酸 十分量
精製水 総体積1.0Lで調節
【0106】
まず、UDCAを1N水酸化ナトリウム溶液60mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内に硫酸ビスマスと水150mLを添加した。それからマルトデキストリンを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸を利用してpH3.5に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0107】
例X:UDCA−シロップ(20g UDCA/L)
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0108】
UDCA 20g
1N水酸化ナトリウム 60mL
コーンシロップ固形分 1,050g
クエン酸ビスマス 4g
クエン酸または乳酸 十分量
精製水 総体積1.0Lで調節
【0109】
まず、UDCAを1N水酸化ナトリウム溶液60mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内に硫酸ビスマスと水280mLを添加した。それからコーンシロップ固形分1,050gを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸を利用してpH3.5に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0110】
例 XI:UDCA−濃いシロップ(30g UDCA/L)
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0111】
UDCA 30g
1N水酸化ナトリウム 90mL
マルトデキストリン 1,050g
クエン酸または乳酸 50g
精製水 総体積1.0Lで調節
【0112】
まず、UDCAを1N水酸化ナトリウム溶液90mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内に硫酸ビスマスと水250mLを添加した。それからマルトデキストリン1,050gを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸50gを添加してpH3に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0113】
例 XII:UDCA−濃いシロップ(30g UDCA/L)
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0114】
UDCA 30g
1N水酸化ナトリウム 90mL
コーンシロップ固形分 1,500g
クエン酸または乳酸 50g
精製水 総体積1.0Lで調節
【0115】
まず、UDCAを1N水酸化ナトリウム溶液90mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内に硫酸ビスマスと水230mLを添加した。それからコーンシロップ固形分1,500gを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸50gを添加してpH3に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0116】
実施例 XIII:UDCA−ペースト状(45g UDCA/L)
実施例XIII、XIV、XV、およびXVIの剤型は、クエン酸ビスマスを含んでいる。これらの各サンプルにおいて、溶液剤型は、指示された量のクエン酸ビスマスを提供するに十分な量のクエン酸ビスマスアンモニウム塩を添加して製造された。
【0117】
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0118】
UDCA 45g
1N水酸化ナトリウム 135mL
マルトデキストリン 1,575g
クエン酸ビスマス 10g
クエン酸または乳酸 十分量
精製水 総体積1.0Lで調節
【0119】
まず、UDCAを1N水酸化ナトリウム溶液135mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内にクエン酸ビスマスと水200mLを添加した。それからマルトデキストリン1,575gを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸を添加してpH3に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0120】
5人の人々にこの例に従って製造された剤型を提供した。その結果を表5Aと表5Bに示し、図3と図4で、グラフで表示した。図3の鋭いピーク値と図4の広いピーク値の比較によって剤型を調節することによって、開業医が胆汁酸CmaxおよびTmaxを操作することができる。
【0121】
H.pyloriは、実施例IXの製剤を含有するColumbia Bood Agar Base(CRAB)培地で培養された。2LのCRAB板が製造されたが、ここには9.9gのCRAB、9.1gのトリプチカーゼ大豆寒天、50mLの羊血、バコマイシン、アムホテリシンB、ポリミキシンB、2mLの実施例IXのサンプル、および358mLの蒸留水が含まれた。48時間または72時間微好気性培養後、カルノブスキ固定液を利用して細菌が固定され、エポンに挿入された。H.pylori 細胞の電子顕微鏡写真は、図5Aから図5Cまでにわたって示した。
【0122】
実施例 XIV:UDCA−ペースト状 (45g UDCA/L)
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0123】
UDCA 45g
1N水酸化ナトリウム 135mL
コーンシロップ固形分 2,300g
クエン酸または乳酸 50g
精製水 総体積1.0Lで調節
【0124】
まず、UDCAを1N水酸化ナトリウム溶液135mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内にクエン酸ビスマスと水150mLを添加した。それからコーンシロップ固形分2,300gを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸を添加してpH3に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0125】
実施例 XV: UDCA(22g)とCDCA(3g)の混合溶液
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0126】
UDCA 22g
1N水酸化ナトリウム 75mL
CDCA 3g
マルトデキストリン 875g
クエン酸ビスマス 4g
クエン酸または乳酸 十分量
精製水 総体積1.0Lで調節
【0127】
まず、UDCAとCDCAを1N水酸化ナトリウム溶液75mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内にクエン酸ビスマスと水240mLを添加した。それからマルトデキストリン875gを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸を添加してpH3に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0128】
実施例 XVI: UDCA(22g)とCDCA(3g)の混合溶液
下記に従って製造された液状剤型は、選択かつ希望した範囲におけるpH値内のいずれのpHでも全く沈澱しなかった。
【0129】
UDCA 22g
1N水酸化ナトリウム 75mL
CDCA 3g
コーンシロップ固形分 1,320g
クエン酸ビスマス 4g
クエン酸または乳酸 十分量
精製水 総体積1.0Lで調節
【0130】
まず、UDCAとCDCAを1N水酸化ナトリウム溶液75mLに溶解させた。続いて、得られた清浄溶液内にクエン酸ビスマスと水240mLを添加した。それからコーンシロップ固形分1,320gを強力な撹拌と共に比率に従って添加した。得られた溶液を、クエン酸を添加してpH3に適正した。精製水は、総体積が1.0Lになるよう調節して添加した。
【0131】
例 XVII
本発明の溶液剤型を利用してH.pyloriに感染したネズミの治療効果を試験した。6週経ったC57BL/6メスのネズミに109 CFU/mL H.pylori, SSIストレインを含む飲食物を与えて感染させた。ネズミは、この飼料を一週間おきに二回摂取した。付随的に、実施例VIIIに伴う0.2 mLの溶液剤型を一週間一日に二度四匹の感染したネズミに投与した。本発明の溶液を最後に投与してから一週間過ぎて二匹のネズミが死んだ。残りの二匹は、本発明の溶液を最後に投与してから4週後に死んだ。胃粘膜と組織の残存物を除去するために、胃全体を食塩水で清浄した。それぞれのネズミの胃組織サンプルで速やかなウレア分解酵素試験キット(Delta West, Australia)を利用してCLO実験を行った。それぞれの残っている胃を10%のフォルマリン溶液で固定させ、パラフィンに含浸させた。断面(厚さ4μm)をガラススライド状に採取し、H&E染色溶液とWarthin染色溶液で染色した。一般光学顕微鏡を使って組織の病理学的な状態を評価した。
【0132】
表6に要約されたように、液状剤型の投与を中止した後、一週間経ってからネズミは、ウレア分解酵素試験結果に陰性を現し、H.pyloriはWarthin検査で観察されなかった。残り二匹のネズミのうち、一匹はウレア分解酵素試験結果に陰性を現し、H.pyloriはWarthin検査で観察されなかった。しかし、もう一匹はWarthin検査で若干のH.pyloriが観察されたが、ウレア分解酵素試験結果に陽性を現した。
【0133】
【0134】
例 XVIII
UDCA、クエン酸ビスマスまたはUDCA、クエン酸ビスマスを含有する培地状で、H.pyloriの成長に対する分析を行った。この分析のために下記の培地が使用された。
【0135】
pH 4.0である525g/Lのマルトデキストリンと、15g/LのUDCAを含んでいる
000112B−1
pH 3.7である1kg/Lのコーンシロップ固形分と、6g/Lのクエン酸ビスマス
を含んでいるOSABY
【0136】
pH、濃度、および露出時間を変化させながらUDCA、ビスマスまたはUDCA、およびビスマスの存在下でH.pyloriの成長能力を評価するために3つの分析を行った。
【0137】
1. 生理食塩水にHelicobacter pyloriを懸濁させ、mL当たり約109の個体を増殖させた。50μLの接種物をpH3.0、4.0、および4.5に維持したクエン酸塩・リン酸塩緩衡溶液1mLを含む試験管に移した。6mMのウレアを含有するものと含有しないもの、一組の試験管を準備した。常温で30分間培養してから、1μLループを利用して000112B−1を含有する寒天培地で懸濁液を継代培養させた。培養板は、37Cで72時間、微好気性雰囲気の中で培養された。このプロセスを図9に示した。
表7で示したようにH.pyloriは、pH3とpH4対照培地状で微弱な成長を現した。表7は、UDCAを含有するpH3とpH4培地状では、H.pyloriが成長しないことも示している。“3ml”、“4ml”、および“5ml”という表記は、培地板当たり000112B−1培地の総体積積を指称する。“PBS”は、pH7.0のリン酸塩緩衝食塩水である。
【0138】
【0139】
【0140】
2. 生理食塩水にHelicobacter pyloriを懸濁させ、mL当たり約109個体を増殖させた。50μLの接種物を1/10、1/30、1/50、1/100、1/200、1/500、1/800、1/1000、1/2000のような様々な培地濃度でクエン酸塩・リン酸塩緩衡溶液1mLを含む試験管に移した。すべてのチューブは、6mMのウレアを含有するものを準備した。常温で30分間培養してから、1μLループを利用して000112B−1を含有する寒天培地の板状で懸濁液を継代培養させた。この板には、実質的にビスマスおよび胆汁酸が存在しない。板は、37Cで72時間、微好気性雰囲気の中で培養された。このプロセスを図10に示した。
【0141】
表8は、UDCA(000112B−1)、クエン酸ビスマス(OSABY)またはUDCA、およびクエン酸ビスマス稀釈液を含有する培地状にH.pyloriを72時間成長させた後、行ったウレア分解酵素試験結果を示している。UDCAまたはクエン酸ビスマスを含有する培地状では、H.pyloriが微弱に成長したことを観察することができる(表8)。UDCAおよびクエン酸ビスマスの二つを含有する培地で培養された時、H.pyloriの成長は、もっと稀薄になった。
【0142】
【0143】
【0144】
3. 生理食塩水にHelicobacter pyloriを懸濁させ、mL当たり約109個体を増殖させた。50μLの接種物を15分間1/2、1/4、および1/10、30分間1/2、1/4、および1/10、45分間1/2、1/4、および1/10のような様々な濃度でクエン酸塩・リン酸塩緩衡溶液1mLを含む試験管に移した。6mMのウレアを含有するものと含有しないものの一組の試験管に接種した。常温で30分間培養してから、1μLループを利用して寒天培地の板状で懸濁液を継代培養させた。この板には、実質的にビスマスおよび胆汁酸が存在しない。板は、37Cで72時間、微好気性雰囲気の中で培養された。このプロセスを図11に示した。
【0145】
表9は、UDCA(000112B−1)、クエン酸ビスマス(OSABY)またはUDCA、およびクエン酸ビスマス稀釈液を含有する培地状にH.pyloriを72時間成長させた後、行ったウレア分解酵素試験結果を示している。指摘したようにより長い露出時間は、H.pyloriに対する溶液の逆効果を増加させる。
【0146】
【図面の簡単な説明】
【図1】
例II、IV、および表4に伴う製剤の投与後、時間経過対比UDCA(四角形)とGUDCA(三角形)の血清濃度グラフ。
【図2】
例III、IV、および表4に伴う胆汁酸製剤の投与後、時間経過対比UDCAの血清濃度グラフ。
【図3】
ビスマスなしで実施例IXに従って製造されたUDCA液状製剤の経口投与後、身体内のUDCAの躍動的媒介変数に関するグループIの5回平均値図表。
【図4】
例IXに従って製造されたUDCA液状製剤の経口投与後、身体内のUDCAの躍動的媒介変数に関するグループIIの5回平均値図表。
【図5A】
コロンビア培地で培養したピロリ菌(H.pylori)の透過電子顕微鏡写真。
【図5B】
例IXに従って製造されたUDCAとクエン酸ビスマスで処理し、48時間経過後に撮影したH.pyloriの透過電子顕微鏡写真。
【図5C】
UDCAとクエン酸ビスマスで処理し、72時間経過後に撮影したH.pyloriの透過電子顕微鏡写真。
【図6】
防腐剤、香味料、および甘味料なしで例IIIに従って製造された液状剤型内のUDCAの核磁気共鳴分析データ。
【図7】
防腐剤、香味料、および甘味料なしで例IIIに従って製造された液状剤型内のUDCAの高速液体クロマトグラフ(HPLC)分析データ。
【図8】
標準UDCAのHPLC分析データ。
【図9】
H.pyloriの培養法。
【図10】
H.pyloriの培養法。
【図11】
H.pyloriの培養法。
Claims (87)
- (i) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第1物質;
(ii) 水溶性澱粉転化生成物および水溶性非澱粉多糖類から成る群から選ばれた第2物質;および
(iii) 水から成っており、
前記第1物質と第2物質は、二つが全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする
(a) 経口液状剤型の投与を含む胃炎、および消化性潰瘍症の治療方法。 - 剤型はシロップ、濃いシロップ、ペースト状から成る群から選ばれる請求項1記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に製薬的有効量のビスマス化合物を含む請求項1記載の方法。
- ビスマス化合物は、ビスマスイオンとキレート剤の間の水溶性反応生成物を含む請求項3記載の方法。
- キレート剤はクエン酸、酒石酸、りんご酸、乳酸、およびエイデティック酸から成る群から選ばれる請求項4記載の方法。
- ビスマス化合物は硫酸ビスマスのアンモニウム塩、クエン酸ビスマスのアンモニウム塩、および酒石酸ビスマスナトリウムから成る群から選ばれる請求項5記載の方法。
- 第1物質はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項1記載の方法。
- 第2物質は例えば、マルトデキストリン、デキストリン、コーンシロップ固形分、可溶性澱粉、およびデキストランから成る群から選ばれる請求項1記載の方法。
- 経口液状剤型は1種以上の追加的な胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結により共役されたアミン−接合胆汁酸を含む請求項1記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に少なくとも1つの乳化剤を含む請求項1記載の方法。
- 乳化剤はグアガム、ペクチン、アカシア、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、トラガカントガム、ザンサンガム、およびソルビタンエステルから成る群から選ばれる請求項10記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に製薬的有効量の少なくとも1つの薬物を含む請求項1記載の方法。
- 薬物は抗生剤、水素−受容体きっ抗剤、および抗原生動物性薬物から成る群から選ばれる請求項12記載の方法。
- 薬物はアンピシリン、アモキシシリン、セファクロル、セファドロキシル、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、塩酸デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、塩酸ミノサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、シメチジン、ファモスタジン、ニザチジン、ラニチジン、スクラルファート、メトロニダゾール、アトヴァクオン、およびイセチオン酸ペンタミジンから成る群から選ばれる請求項12記載の方法。
- (i) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第1物質;
(ii) 水溶性澱粉転化生成物および水溶性非澱粉多糖類から成る群から選ばれた第2物質;および
(iii) 水から成っており、
前記第1物質と第2物質は、二つが全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする
(a) 経口液状剤型の投与を含む胃炎、および消化性潰瘍症の治療方法。 - 剤型はシロップ、濃いシロップ、ペースト状から成る群から選ばれる請求項15記載の方法。
- 第1物質はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項15記載の方法。
- 第2物質はマルトデキストリン、デキストリン、コーンシロップ固形分、可溶性澱粉、およびデキストランから成る群から選ばれる請求項15記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に製薬的有効量の少なくとも1つの薬物を含む請求項15記載の方法。
- 薬物はアシクロビル、塩酸アマンタジン、塩酸リマンタジン、シドフォビル、メチル酸デラビルジン、ディダノシン、ファムシクロビル、フォースカネット、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、ラミブジン、ネビラピン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、トリフルリジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ジドブジン、 硫酸インディナビル、リトナビル、メタンスルホン酸ネルフィナビル、メタンスルホン酸サキナビル、インターフェロン、分岐鎖アミノ酸、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、アセトン酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、プレドニソーン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、トラメイノロン、クロランブシル、アザチオプリン、アザシチジン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、メトトレキサート、二塩酸トリエンチン、およびカテキンから成る群から選ばれる請求項19記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に分岐鎖アミノ酸を含む請求項15記載の方法。
- 分岐鎖アミノ酸はロイシン、イソロイシン、およびバリンから成る群から選ばれる請求項21記載の方法。
- (i) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第1物質;
(ii) 水溶性澱粉転化生成物および水溶性非澱粉多糖類から成る群から選ばれた第2物質;および
(iii) 水から成っており、
前記第1物質と第2物質は、二つが全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする
(a) 経口液状剤型の投与を含む胆石の治療方法。 - 剤型はシロップ、濃いシロップ、ペースト状から成る群から選ばれる請求項23記載の方法。
- 第1物質はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項23記載の方法。
- 第2物質はマルトデキストリン、デキストリン、コーンシロップ固形分、可溶性澱粉、およびデキストランから成る群から選ばれる請求項23記載の方法。
- 経口液状剤型は1種以上の追加的な胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結により共役されたアミン−接合胆汁酸を含む請求項23記載の方法。
- (i) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸、およびそれらの組合せから成る群から選ばれた第1物質;
(ii) 水溶性澱粉転化生成物および水溶性非澱粉多糖類から成る群から選ばれた第2物質;および
(iii) 水から成っており、
前記第1物質と第2物質は、二つが全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする
(a) 経口液状剤型の投与を含む結腸・直腸腺腫の治療方法。 - 剤型はシロップ、濃いシロップ、ペースト状から成る群から選ばれる請求項28記載の方法。
- 第28項において、第1物質はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項28記載の方法。
- 第2物質はマルトデキストリン、デキストリン、コーンシロップ固形分、可溶性澱粉、およびデキストランから成る群から選ばれる請求項28記載の方法。
- 経口液状剤型は1種以上の追加的な胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結により共役されたアミン−接合胆汁酸を含む請求項28記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に少なくとも1つの乳化剤を含む請求項28記載の方法。
- 乳化剤はグアガム、ペクチン、アカシア、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、トラガカントガム、ザンサンガム、およびソルビタンエステルから成る群から選ばれる請求項33記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に製薬的有効量の少なくとも1つの薬物を含む請求項28記載の方法。
- 薬物はコルヒチン、スルフィンピラゾン、アロプリノール、ピロキシカム、ドルメチンナトリウム、イドメタシン、イブプロフェン、ジフルニサル、メフェンナム酸、およびメサラミンから成る群から選ばれる請求項35記載の方法。
- (i) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第1物質;
(ii) 水溶性澱粉転化生成物および水溶性非澱粉多糖類から成る群から選ばれた第2物質;および
(iii) 水から成っており、
前記第1物質と第2物質は、二つが全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする
(a) 経口液状剤型の投与を含む高脂血症の治療方法。 - 剤型はシロップ、濃いシロップ、ペースト状から成る群から選ばれる請求項37記載の方法。
- 第1物質はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項37記載の方法。
- 第2物質はマルトデキストリン、デキストリン、コーンシロップ固形分、可溶性澱粉、およびデキストランから成る群から選ばれる請求項37記載の方法。
- 経口液状剤型は1種以上の追加的な胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結により共役されたアミン−接合胆汁酸を含む請求項1に記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に少なくとも1つの乳化剤を含む請求項37記載の方法。
- 乳化剤はグアガム、ペクチン、アカシア、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、トラガカントガム、ザンサンガム、およびソルビタンエステルから成る群から選ばれる請求項38記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に製薬的有効量の少なくとも1つの薬物を含む請求項37記載の方法。
- 薬物はアトルバスタチンカルシウム、セリバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、およびシムバスタチンから成る群から選ばれる請求項44記載の方法。
- 経口液状剤型は、追加的に食餌性繊維を含む請求項37記載の方法。
- 食餌性繊維はサイリウム、オートムギガム、大豆繊維、オートムギふすま、コーンふすま、セルロース、およびコムギふすまから成る群から選ばれる請求項46記載の方法。
- (i) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第1物質;
(ii) 水溶性非澱粉多糖類、および
(iii) 水から成っており、
前記第1物質と多糖類は、二つが全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする清浄水溶液。 - 第1物質は、製薬的有効量で存在する請求項48記載の水溶液。
- 前記溶液は、追加的に製薬的有効量の製薬的化合物を含み、その製薬的化合物は、選ばれた範囲内の全てのpH値に対し溶液内に残留する請求項48記載の水溶液。
- 製薬的化合物は、インシュリン、ヘパリン、カルシトニン、アンピシリン、塩酸アマンタジン、塩酸リマンタジン、プロインシュリン、不溶性インシュリン、およびアミノ酸から成る群から選ばれる請求項50記載の水溶液。
- 薬学的化合物はオクトレオチド、クエン酸シルデピル、カルシトリオール、ディヒドロタキステロール、アポモルヒネ、ヨヒンビン、トラゾドン、アシクロビル、シドフォビル、メチル酸デラビルジン、ディダノシン、ファムシクロビル、フォースカネットナトリウム、フルオロウラジル、ガンシクロビルナトリウム、イドクスウリジン、インターフェロン−、ラミブジン、ネビラピン、ペンシクロビル、リバビリン、スタブジン、トリフルリジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ジドブジン、硫酸インディナビル、リトナビル、メタンスルホン酸ネルフィナビル、メタンスルホン酸サキナビル、D−ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン・レバミゾール、DTC、イソプリノシン、メチルイノシン一リン酸、ミュラミル・ジペプチド(MDP)、ジアゾキサイド、塩酸ヒドララジン、ミノキシジル、ジピリダモール、塩酸イソクスプリン、ニアシン、塩酸ニリドリン、フェントーラミン、メチルスルホン酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、塩酸クロニジン、ニフェジピン、モルシドミン、アミオダロン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、ジルチアゼム、ニソルジピン、イスラジピン、ベプリジル、硝酸イソソルビド、四硝酸五エリスリトール、ニトログリセリン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ミソプロストール、スクラルファート、塩酸メトクラプラミド、エリスロマイシン、アルプロスタジル、アルブテロール、ピルブテロール、硫酸テルブタリン、サルメトロール、アミノフィリン、ダイフィリン、エフェドリン、エチルノルエピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール、n−ドクロミル、オキシトリフィリン、テオフィリン、ビトルテロール、フェノテロール、ブデソニド、フルニソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、コデイン、コデイン硫酸塩、コデインリン酸塩、臭化水素酸デキストロメトルファン、トリアムシノロンアセトニド、モンテルカスナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、クロモリンナトリウム、臭化イプラトロピウム、ネドクロミル安息香酸塩ナトリウム、塩酸ジフェンヒドラミン、ヒドロコドン・ビタルタテ、塩酸メタドン、硫酸モルヒネ、アセチルシステイン、グアイフェネシン、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酒石酸アンチモンカリウム、グリセリン、テルピン水和物、パルミチン酸コルフォスセリル、アトルバスタチンカルシウム、セバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム、シムバスタチン、ピクロールハジア・クルルバ、穿心蓮、ワサビノキ(山葵の木)、アルビジア・レベック、アドハタ・バシカ、ウコン、モモルディカ カランティア、ギムネマシルベスタ、テルミナリア・アルジュナ、インドセンダン、チノスポリア・コルジフォリアメトロニダゾール、アムホテリシンB、クロトリマゾール、フルコナゾール、ハロプロギン、ケトコナゾール、グリセオフルビン、イトラコナゾール、塩酸テルビナフィン、硝酸エコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、二塩酸セチリジン、デキサメタソン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、コーチゾン、カテキン、およびその誘導体、グリチルリチン、グリチルリチン酸、ベタメタゾン、酢酸ルドロコルチゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、ソマトスタチン、リスプロ、グルカゴン、アカルボース、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリド、塩酸メトホルミン、レパグリニド、トルブタミド、コルヒチン、スルフィンピラゾン、アロプリノール、ピロキシカム、トルメチンナトリウム、インドメタシン、イブプロフェン、ジフルニサル、メフェナム酸、ナプロキセン、およびトリエンチンから成る群から選ばれる請求項50記載の水溶液。
- 第1物質はウルソデオキシコール酸であり、薬学的化合物はメトホルミン、塩酸ラニチジン、シメチジン、ラミブジン、二塩酸セトリジン、アマンタジン、リマンタジン、シルデナピル、アポモルヒネ、ヨハンビン、トラゾドン、リバビリン、デキサメタソン、ハイドロコルチシン、プレドニソロン、トリアンシノロン、コルチソン、ニアシン、カテキン、およびその誘導体、タウリン、ビタミン、天然産アミノ酸、およびグリチルチザル抽出物から成る群から選ばれる請求項50記載の水溶液。
- 選ばれたpH範囲は、約pH1〜10の請求項48記載の水溶液。
- 選ばれたpH範囲は、哺乳動物の口・胃および腸から発見される一般的pH値らの上下限値間の範囲である請求項48記載の水溶液。
- 選ばれたpH範囲は、人間の口・胃および腸から発見される一般的pH値らの上下限値間の範囲である請求項48記載の水溶液。
- 選ばれたpH値は、溶液を調剤・投与し、体内に吸収されるまで、その溶液によって遭遇する水性系で得られるpH値らの範囲である請求項48記載の水溶液。
- 選ばれたpH範囲は、水性系で得られる全てのpH値らの上下限値間の範囲である請求項48記載の水溶液。
- 第1物質はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項48記載の水溶液。
- 胆汁酸塩は、胆汁酸とアミンとの反応生成物である請求項48記載の水溶液。
- 第1物質はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項48記載の水溶液。
- アミンは、脂肪族遊離アミン、トリエンチン、ジエチレントリアミン、テトラエチレンペンタミン、塩基性アミノ酸、アルギニン、リシン、オルニチン、アンモニア、アミノ糖、D−グルカミン、N−アルキルグルカミン、4級アンモニウム誘導体、コリン、複素環アミン、ピペラジン、N−アルキルピペラジン、ピペリジン、N−アルキルピペリジン、モルフォリン、N−アルキルモルフォリン、ピロリジン、トリエタノールアミン、およびトリメタノールアミンで構成された群から選ばれる請求項60記載の水溶液。
- 胆汁酸塩は、可溶性胆汁酸金属塩、胆汁酸とシクロデキストリン、およびその誘導体の間の封入化合物、または水溶性O−スルホン胆汁酸である請求項48記載の水溶液。
- 第1物質は補助剤である請求項50記載の水溶液。
- 第1物質は薬学的化合物の胆体である請求項50記載の水溶液。
- 溶液は微胞形成物質を含む請求項48記載の水溶液。
- 溶液は経口用製剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は灌腸剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は歯磨き剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は口腔清浄剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は鼻性投与用製剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は耳性投与用製剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は注射剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は洗浄剤(潅注浴)に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は局所皮膚製剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液は美容製剤に含まれている請求項48記載の水溶液。
- 溶液はシロップ、濃いシロップ、ペースト状から成る群から選ばれた剤型に含まれる請求項48記載の水溶液。
- (a) 胆汁酸、胆汁酸塩、または胆汁酸−アミン共役物を水に溶解させ清浄溶液を形成し、
(b) 清浄溶液に少なくとも1つの水溶性非澱粉多糖類を加えて溶解させ、清浄溶液を形成し、
(c) 選択的に製薬的有効量の製薬化合物を加える段階を含む、
pH値の選ばれた範囲内の溶液のいずれのpH値でも溶液に沈澱が生じないことを特徴とする水溶液を製造する方法。 - 選択された範囲が水性系から得られる全てのpH値である請求項78記載の方法。
- 選択された範囲が約pH1〜10である請求項78記載の方法。
- (a) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第1物質;
(b) 少なくとも1つの還元末端と少なくとも1つの非還元末端を有する多糖類、および
(c) 水から成っており
前記第1物質と多糖類は、二つが全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする清浄水溶液。 - (a) 胆汁酸、胆汁酸の水溶性誘導体、胆汁酸塩、およびアミド連結によりアミンと共役された胆汁酸から成る群から選ばれた第1物質;
(b) 水溶性澱粉転化生成物および水溶性非澱粉多糖類から成る群から選ばれた第2物質;および
(c) 水溶性ビスマス化合物を含む第3物質、および、
(d) 水からなっており、
前記第1,2,3物質は、全てpH値の選ばれた範囲内の全ての溶液pH値に対し溶液で残留することを特徴とする水溶液。 - 胆汁酸はウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸、ヒオデオキシコール酸、デオキシコール酸、7−オキソリトコール酸、リトコール酸、ヨードデオキシコール酸、イオコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、タウロデオキシコール酸、グリコウルソデオキシコール酸、タウロコール酸、グリココール酸、およびステロイド核にあるヒドロキシル、またはカルボキシル酸基におけるそれらの誘導体、それらの塩、またはそれらのアミンとの共役体から成る群から選ばれる請求項82記載の水溶液。
- pHの範囲は、約pH2〜9の間から選ばれる請求項82記載の水溶液。
- ビスマス化合物は、ビスマスイオンとキレート剤の間の水溶性反応生成物を含む請求項82記載の水溶液。
- キレート剤はクエン酸、酒石酸、りんご酸、乳酸、およびエイデティック酸から成る群から選ばれる請求項85記載の水溶液。
- ビスマス化合物は硫酸ビスマスのアンモニウム塩、クエン酸ビスマスのアンモニウム塩、および酒石酸ビスマスナトリウムから成る群から選ばれる請求項85記載の水溶液。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US18026800P | 2000-02-04 | 2000-02-04 | |
PCT/US2001/003745 WO2001056547A2 (en) | 2000-02-04 | 2001-02-05 | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004500378A true JP2004500378A (ja) | 2004-01-08 |
JP2004500378A5 JP2004500378A5 (ja) | 2008-03-27 |
Family
ID=22659829
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001556239A Pending JP2004500378A (ja) | 2000-02-04 | 2001-02-05 | 胆汁酸を含有する清浄水溶液製型の製造 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7166299B2 (ja) |
EP (1) | EP1255566A2 (ja) |
JP (1) | JP2004500378A (ja) |
KR (1) | KR100848344B1 (ja) |
CN (1) | CN100558407C (ja) |
AU (2) | AU3668501A (ja) |
BR (1) | BR0108080A (ja) |
CA (1) | CA2406930C (ja) |
IL (2) | IL150952A0 (ja) |
RU (1) | RU2277913C2 (ja) |
WO (1) | WO2001056547A2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008516977A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | セオ ホン ユー | 薬剤学的化合物の毒性を減少させるための方法及び組成物 |
JP2008521800A (ja) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | セオ ホン ユー | 水可溶化胆汁酸投薬処方の乾燥形態、その製造方法及び用途 |
JP2009511577A (ja) * | 2005-10-14 | 2009-03-19 | ヨー、セオ、ホン | 胃腸疾患用胆汁製剤 |
JP2010503667A (ja) * | 2006-09-15 | 2010-02-04 | ホン ユー,ソ | 大腸疾患用胆汁製剤 |
JP2013542961A (ja) * | 2010-11-08 | 2013-11-28 | シンソニックス、インク. | 生理活性物質の性質を調節するビスマス含有化合物 |
JP2017519833A (ja) * | 2014-06-27 | 2017-07-20 | メディートックス インコーポレイテッド | 脂肪減少のための胆汁酸及びその塩の方法、並びにその組成物 |
US10946030B2 (en) | 2011-04-05 | 2021-03-16 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
US11179404B2 (en) | 2009-03-03 | 2021-11-23 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050158408A1 (en) * | 1998-07-24 | 2005-07-21 | Yoo Seo H. | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof |
US7303768B2 (en) * | 1998-07-24 | 2007-12-04 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
US20070072828A1 (en) * | 1998-07-24 | 2007-03-29 | Yoo Seo H | Bile preparations for colorectal disorders |
KR100765026B1 (ko) * | 2000-11-24 | 2007-10-09 | 제파마 가부시키가이샤 | 수용성 내복 액제 |
KR20030082053A (ko) * | 2002-04-16 | 2003-10-22 | 진갑덕 | 담염(膽鹽)을 함유한 치약 조성물 |
AU2003900096A0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-20 | Nature Vet | Orally deliverable pharmaceutical composition protein pump inhibitors |
US7145125B2 (en) | 2003-06-23 | 2006-12-05 | Advanced Optical Technologies, Llc | Integrating chamber cone light using LED sources |
US20050053664A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
US7622130B2 (en) * | 2004-05-19 | 2009-11-24 | Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor UCLA-Medical Center | Methods and compositions for the non-surgical removal of fat |
US7754230B2 (en) * | 2004-05-19 | 2010-07-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and related compositions for reduction of fat |
US20060127468A1 (en) | 2004-05-19 | 2006-06-15 | Kolodney Michael S | Methods and related compositions for reduction of fat and skin tightening |
BRPI0514725A (pt) * | 2004-08-30 | 2008-06-24 | Seo Hong Yoo | efeito neuroprotetor de udca solubilizado no modelo isquêmico focal |
DE602005025391D1 (de) * | 2004-11-01 | 2011-01-27 | Seo Hong Yoo | Verfahren und zusammensetzungen zur verringerung der neurodegeneration bei amyotrophischer lateralsklerose |
ES2358089T3 (es) * | 2004-11-01 | 2011-05-05 | Seo Hong Yoo | Métodos y composiciones para reducir la neurodegeneración en esclerosis lateral amiotrófica. |
WO2007022105A2 (en) | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Rubicon Research Pvt. Ltd. | Stable pharmaceutical compositions, processes for making the same, and methods of their use |
WO2008011216A2 (en) | 2006-05-16 | 2008-01-24 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies |
JOP20180077A1 (ar) | 2007-06-19 | 2019-01-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي |
US20080318870A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
US8242294B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-08-14 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
EP2266619B1 (de) | 2008-03-04 | 2015-05-13 | Dikovskiy, Aleksander Vladimirovich | Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines leberschützenden mittels und eines präbiotischen mittels, ihre herstellung und verwendung |
GB2480632A (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | Preparation of 12-keto and 12-alpha-hydroxy steroids |
US20120237492A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-09-20 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Treatment of submental fat |
JP6185473B2 (ja) * | 2011-09-16 | 2017-08-23 | ガレクティン・セラピューティクス・インコーポレイテッドGalectin Therapeutics, Inc. | 非アルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪肝疾患を処置するためのガラクト−ラムノガラクツロネート組成物 |
CN103957919B (zh) * | 2011-09-19 | 2018-10-16 | 瑞士苏黎世联邦理工学院 | RORγ调节剂 |
EP2606747A1 (en) * | 2011-12-22 | 2013-06-26 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH | Sweetness enhancer, sweetener compositions, and consumables containing the same |
CN103169650A (zh) * | 2012-03-28 | 2013-06-26 | 沈阳津昌制药有限公司 | 抗流感糖浆及其制备方法 |
KR102071739B1 (ko) | 2012-06-06 | 2020-01-30 | 갈렉틴 테라퓨틱스, 인크. | 상승된 유도성 산화 질소 합성효소와 연관된 질환의 치료를 위한 갈락토-람노갈락투로네이트 조성물 |
KR102064890B1 (ko) * | 2013-10-22 | 2020-02-11 | 삼성전자 주식회사 | 내부 및 외부 메모리를 선택적으로 사용하는 harq 데이터 처리 장치 및 그 처리 방법 |
CN104546695A (zh) * | 2013-10-25 | 2015-04-29 | 北京韩美药品有限公司 | 一种孟鲁司特钠口服液体制剂及其制备方法 |
EP3082428A4 (en) | 2013-12-09 | 2017-08-02 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
NO2723977T3 (ja) | 2014-03-19 | 2018-03-10 | ||
CA2966422C (en) | 2014-10-31 | 2022-06-28 | University Of Utah Research Foundation | Compositions and methods for bile acid particles |
WO2017149536A1 (en) * | 2016-02-29 | 2017-09-08 | Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. | Use of bile acids and bile salts as anti bacterial agents for inhibition of bacterial conjugation and horizontal gene transfer |
KR20180036580A (ko) * | 2016-09-30 | 2018-04-09 | 주식회사 유스바이오팜 | 수가용화(水加溶化)된 우르소데옥시콜산을 함유하는 염증성 피부질환 또는 중증 소양증 예방 또는 치료용 조성물 |
CN106619670A (zh) * | 2016-12-17 | 2017-05-10 | 郑州郑先医药科技有限公司 | 一种治疗胃痛的西药组合物 |
KR102252450B1 (ko) * | 2017-02-09 | 2021-05-14 | 주식회사 아미코젠파마 | 우르소데옥시콜산을 함유하는 시각장애 예방 또는 치료용 조성물 |
US9989519B1 (en) * | 2017-05-04 | 2018-06-05 | Clayton Pharmaceuticals, LLC | Method for determining in vitro bioequivalence of a sucralfate suspension sample to a sucralfate suspension reference listed drug (RLD) |
TWI778069B (zh) * | 2017-06-02 | 2022-09-21 | 日商特一華製藥股份有限公司 | 難水溶性成分經可溶化之微膠粒及含有該微膠粒之液劑 |
CN108685919A (zh) * | 2018-07-23 | 2018-10-23 | 卡梅德生物科技(天津)有限公司 | 奥美拉唑用于制备肝癌干细胞抑制剂的应用 |
KR102111346B1 (ko) * | 2019-08-20 | 2020-05-22 | 아영창 | 침전으로부터 안정한 소듐디옥시콜레이트를 포함하는 수용액상 조성물 |
US20220401457A1 (en) * | 2019-08-30 | 2022-12-22 | Emory University | Use of Deoxycholic Acid, Derivatives, or Salts Thereof in Managing Bacterial Infections and Compositions Related Thereto |
WO2022060121A1 (ko) * | 2020-09-18 | 2022-03-24 | 주식회사 아미코젠파마 | 수가용화된 담즙산을 포함하는 패혈증, 급성 폐손상 질환, 또는 급성 호흡곤란증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0820543A (ja) * | 1994-05-02 | 1996-01-23 | Kaigai Seiyaku Kk | ヘリコバクター・ピロリ菌殺菌のための局所用口腔内投与剤 |
WO1999043327A1 (fr) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Kaneka Corporation | Compositions antimicrobiennes a effet synergique, medicaments et remedes pour maladies digestives contenant ces compositions, leur procede de production et preparations associees |
WO2000004875A2 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4320146A (en) | 1978-03-17 | 1982-03-16 | The Johns Hopkins University | Treatment of hepatic and renal disorders with ornithine and arginine salts of branched chain keto acids |
JPS5522616A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Bile acid inclusion compound and injection containing the same |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
IT1210874B (it) * | 1982-04-15 | 1989-09-29 | Istituto Chemioterapico | Sale di magnesio dell'acido chenodesossicolico e dell'acido ursodesossicolico, processo per lasua preparazione e composizioni terapeutiche che lo contengono come principio attivo. |
IT1152801B (it) * | 1982-08-17 | 1987-01-14 | Proter Spa | Composti steroidei ad attivita' coleretica, processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li contengono come principio attivo |
GB8313217D0 (en) | 1983-05-13 | 1983-06-22 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB8417895D0 (en) | 1984-07-13 | 1984-08-15 | Marples B A | Pharmaceutical anti-fungal composition |
JPS62153220A (ja) * | 1985-12-27 | 1987-07-08 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 胆汁酸内用水剤 |
US4999287A (en) * | 1988-05-19 | 1991-03-12 | Chemtrak Corporation | Direct measuring assay strip and method of use thereof |
HU203204B (en) | 1987-09-15 | 1991-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing suppository containing calcitonin and taurocholic acid |
ATE99543T1 (de) | 1987-10-15 | 1994-01-15 | Syntex Inc | Pulverfoermige zubereitungen zur intranasalen verabreichung von polypeptiden. |
US5446026A (en) | 1989-08-09 | 1995-08-29 | Advanced Peptides & Biotechnology Sciences | Potent non-opiate analgesic |
US5157022A (en) | 1989-11-22 | 1992-10-20 | Adrian Barbul | Method for reducing blood cholesterol using arginine |
AU658565B2 (en) | 1990-04-04 | 1995-04-27 | Berwind Pharmaceutical Services, Inc. | Aqueous maltodextrin and cellulosic polymer film coatings |
US5057321A (en) | 1990-06-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Dosage form comprising drug and maltodextrin |
US5269011A (en) * | 1990-09-24 | 1993-12-07 | Emc Corporation | Dynamically reconfigurable data storage system with storage system controllers selectively operable as channel adapters on storage device adapters |
IT1245891B (it) | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali. |
IT1245890B (it) | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari. |
IT1245889B (it) | 1991-04-12 | 1994-10-25 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche per uso orale gastroresistenti contenenti sali di acidi biliari. |
CH680704A5 (ja) | 1991-05-15 | 1992-10-30 | Medichemie Ag | |
HU209251B (en) | 1992-03-13 | 1994-04-28 | Synepos Ag | Process for producing stable, peroral solution drug forms with controlled release of active ingredient and comprising beta-blocking pharmacons |
GB9212511D0 (en) * | 1992-06-12 | 1992-07-22 | Cortecs Ltd | Pharmaceutical compositions |
US5578304A (en) | 1992-06-22 | 1996-11-26 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
US5302400A (en) | 1992-06-22 | 1994-04-12 | Digestive Care Inc. | Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids |
US5260074A (en) | 1992-06-22 | 1993-11-09 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
US5977070A (en) * | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
AU683049B2 (en) | 1993-03-31 | 1997-10-30 | Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. | Cholestasis ameliorant |
EP0773029A4 (en) | 1993-07-19 | 1997-09-03 | Tokyo Tanabe Co | HEPATITIS C VIRUS PROLIFERATION INHIBITOR |
ES2121599T3 (es) * | 1993-08-30 | 1998-12-01 | Medichemie Ag | Medicamento que contiene acido ursodeoxicolico en forma de administracion liquida. |
DE4432708A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US5653987A (en) | 1995-05-16 | 1997-08-05 | Modi; Pankaj | Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals |
DE19523204A1 (de) * | 1995-06-27 | 1997-01-02 | Hoechst Ag | Pulverförmige Pigmentzubereitung |
US5686588A (en) | 1995-08-16 | 1997-11-11 | Yoo; Seo Hong | Amine acid salt compounds and process for the production thereof |
JP2000507938A (ja) | 1996-03-22 | 2000-06-27 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | 結腸直腸の化学的保護のためのウルソデオキシコール酸化合物及びnsaidの組合せ |
US5843929A (en) | 1996-03-22 | 1998-12-01 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Chemoprevention of metachronous adenomatous colorectal polyps |
DE29717252U1 (de) | 1997-09-26 | 1998-02-19 | Dr. Falk Pharma GmbH, 79108 Freiburg | Arzneimittelkit aus einem Budesonid-haltigen und einem Ursodesoxycholsäure-haltigen Arzneimittel zur Behandlung von cholestatischen Lebererkrankungen |
-
2001
- 2001-02-05 EP EP01908862A patent/EP1255566A2/en not_active Withdrawn
- 2001-02-05 CN CNB018045499A patent/CN100558407C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-05 AU AU3668501A patent/AU3668501A/xx active Pending
- 2001-02-05 KR KR1020027009885A patent/KR100848344B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 JP JP2001556239A patent/JP2004500378A/ja active Pending
- 2001-02-05 CA CA2406930A patent/CA2406930C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-05 BR BR0108080-6A patent/BR0108080A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 WO PCT/US2001/003745 patent/WO2001056547A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-05 IL IL15095201A patent/IL150952A0/xx unknown
- 2001-02-05 RU RU2002123352/14A patent/RU2277913C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-02-05 AU AU2001236685A patent/AU2001236685B2/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-07-29 IL IL150952A patent/IL150952A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 US US10/309,603 patent/US7166299B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0820543A (ja) * | 1994-05-02 | 1996-01-23 | Kaigai Seiyaku Kk | ヘリコバクター・ピロリ菌殺菌のための局所用口腔内投与剤 |
WO1999043327A1 (fr) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Kaneka Corporation | Compositions antimicrobiennes a effet synergique, medicaments et remedes pour maladies digestives contenant ces compositions, leur procede de production et preparations associees |
WO2000004875A2 (en) * | 1998-07-24 | 2000-02-03 | Seo Hong Yoo | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008516977A (ja) * | 2004-10-15 | 2008-05-22 | セオ ホン ユー | 薬剤学的化合物の毒性を減少させるための方法及び組成物 |
JP2008521800A (ja) * | 2004-11-24 | 2008-06-26 | セオ ホン ユー | 水可溶化胆汁酸投薬処方の乾燥形態、その製造方法及び用途 |
JP2009511577A (ja) * | 2005-10-14 | 2009-03-19 | ヨー、セオ、ホン | 胃腸疾患用胆汁製剤 |
JP2010503667A (ja) * | 2006-09-15 | 2010-02-04 | ホン ユー,ソ | 大腸疾患用胆汁製剤 |
US11179404B2 (en) | 2009-03-03 | 2021-11-23 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
JP2013542961A (ja) * | 2010-11-08 | 2013-11-28 | シンソニックス、インク. | 生理活性物質の性質を調節するビスマス含有化合物 |
JP2017101029A (ja) * | 2010-11-08 | 2017-06-08 | シンソニックス、インク. | 生理活性物質の性質を調節するビスマス含有化合物 |
US10150792B2 (en) | 2010-11-08 | 2018-12-11 | Synthonics, Inc. | Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients |
US10946030B2 (en) | 2011-04-05 | 2021-03-16 | Allergan Sales, Llc | Formulations of deoxycholic acid and salts thereof |
JP2017519833A (ja) * | 2014-06-27 | 2017-07-20 | メディートックス インコーポレイテッド | 脂肪減少のための胆汁酸及びその塩の方法、並びにその組成物 |
US10729700B2 (en) | 2014-06-27 | 2020-08-04 | Medytox Inc. | Methods and compositions of bile acids and salts for reduction of fat |
US11517576B2 (en) | 2014-06-27 | 2022-12-06 | Medytox Inc. | Methods and compositions of bile acids and salts for reduction of fat |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2002123352A (ru) | 2004-03-27 |
CN100558407C (zh) | 2009-11-11 |
WO2001056547B1 (en) | 2003-02-20 |
KR100848344B1 (ko) | 2008-07-25 |
IL150952A (en) | 2010-11-30 |
RU2277913C2 (ru) | 2006-06-20 |
US7166299B2 (en) | 2007-01-23 |
EP1255566A2 (en) | 2002-11-13 |
CN1450914A (zh) | 2003-10-22 |
WO2001056547A2 (en) | 2001-08-09 |
CA2406930A1 (en) | 2001-08-09 |
US20030186933A1 (en) | 2003-10-02 |
BR0108080A (pt) | 2006-02-07 |
IL150952A0 (en) | 2003-02-12 |
AU2001236685B2 (en) | 2006-05-18 |
AU3668501A (en) | 2001-08-14 |
CA2406930C (en) | 2011-02-15 |
WO2001056547A3 (en) | 2002-07-18 |
KR20020084109A (ko) | 2002-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100848344B1 (ko) | 담즙산 함유 청정 수용액 제형의 제조 | |
US7303768B2 (en) | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids | |
JP4790123B2 (ja) | 胆汁酸を有する透明水溶液型製剤の調剤 | |
IL151132A (en) | Patridine compounds for the treatment of psoriasis | |
JP2002522357A5 (ja) | ||
US7932243B2 (en) | Bile preparations for gastrointestinal disorders | |
RU2428987C2 (ru) | Нейрозащитное действие растворимой урсодезоксихолевой кислоты в моделях фокальной ишемии | |
US5089482A (en) | Pharmaceutical compositions for nasal administration containing steroid hormones and dimethyl-β-cyclodextrin | |
US7772220B2 (en) | Methods and compositions for reducing toxicity of a pharmaceutical compound | |
JP2017052782A (ja) | 味覚マスキングのためのイオン交換樹脂を含有する可食性経口ストリップ又はウエハース剤形 | |
KR20070089926A (ko) | 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물 | |
US20050158408A1 (en) | Dried forms of aqueous solubilized bile acid dosage formulation: preparation and uses thereof | |
JP2008521800A (ja) | 水可溶化胆汁酸投薬処方の乾燥形態、その製造方法及び用途 | |
JP2003512329A (ja) | シクレソニド含有粘膜投与用医薬組成物 | |
RU2738444C2 (ru) | Комбинированное средство, содержащее удхк, гимекромон и силимарин (варианты) | |
AU2006203315B2 (en) | Preparation of aqueous clear solution dosage forms with bile acids | |
JP2921872B2 (ja) | 経粘膜製剤 | |
KR20070098821A (ko) | 건조 형태의 수가용화 담즙산 투약 제형, 그의 제조방법 및용도 | |
WO2004082589A2 (en) | Nasally administrable, bioavailable pharmaceutical composition of loratadine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080205 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110513 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110812 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110819 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110912 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110922 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111209 |