DE68916958T2

DE68916958T2 - Topisch angebrachter goldorganokomplex.

Info

Publication number: DE68916958T2
Application number: DE68916958T
Authority: DE
Inventors: Ralph Papandrea
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: Cantel Medical UK Ltd
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1989-03-22
Publication date: 1995-01-19
Anticipated expiration: 2009-03-23
Also published as: EP0417105B1; GR1000698B; IE890896L; DK175775B1; AU616755B2; CA1337928C; PT90085B; WO1989009054A1; IE61381B1; EP0417105A1; PT90085A; GR890100183A; MX9203739A; CH676325A5; EP0417105A4; JPH03505572A; ES2021898A6; DK227090D0; JPH0725681B2; NZ228367A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft topisch angewendete Arzneimittel aus Goldverbindungen und ihre Verwendung in der Behandlung von Psoriasis und als antibakterielle Mittel.
In früheren Zeiten glaubte man, daß elementares Gold verschiedene heilende Eigenschaften besitzt. In den 1960zigern jedoch wurde die Wirksamkeit einfacher, intravenös verabreichter anorganischer Goldsalze bei der Behandlung rheumatoider Arthritis gezeigt. Daraufhin wurde festgestellt, daß Aurothiomalat und Aurothioglucose, parenteral verabreicht, noch wirksamer sind. Dieses sind wasserlösliche Komplexe, die annährend 50 Gewichtsprozent Gold enthalten und Thiolatliganden aufweisen. Aurothiopolypeptid wurde ebenfalls injiziert. Auranofin, ein lipidlöslicher Komplex, der annäherend 29 Gewichtsprozent Gold enthält und einen Phosphin- und einen Schwefelliganden aufweist, ist oral verabreicht worden.
Goldverbindungen ( dieser Ausdruck wird hier allgemein verwendet, um Komplexe, in denen Gold mit einem oder mehreren Liganden einen Komplex bildet oder an sie gebunden ist, organische Goldverbindungen, anorganische Goldverbindungen und Salze davon zu umfassen ), sind bis jetzt für therapeutische Zwecke nur auf parenteralem oder auf oralem Wege und zur Behandlung von Asthma, Tuberkulose, Phemphigus vulgaris, verschiedenen Formen der Arthritis, Krebs und Infektion, verabreicht worden.
Trotz etablierter klinischer Wirksamkeit ist der Wirkmechanismus von Goldverbindungen in der Behandlung der vorstehenden Krankheitsbilder unbekannt, obwohl eingesehen wird, daß verschiedene chemische Formen von Gold unterschiedliche Wirksamkeiten bei der Behandlung der vorstehenden Störungen aufweisen.
Gold ist ein Übergangsmetall, daß fähig ist Komplexe der Oxidationsstufen I und III zu bilden, nämlich: Gold
Die Chemie der Goldverbindungen wird durch die Tendenz vieler Verbindungen zur Bildung komplexer Polymere erschwert.
Eine weitere Erschwerung ist, daß Goldverbindungen im Körper sehr stark modifiziert werden können, um die aktiven Formen zu erzeugen.
Schließlich scheint keine Korrelation zwischen den Blutspiegelwerten der verschiedenen Goldverbindungen und der biologischen Aktivität vorhanden zu sein.
Die biologische Aktivität von Goldverbindungen wird nicht nur durch die Gegenwart von Gold selbst bestimmt, sondern hängt auch von: -
a) dem Oxidationszustand ( I oder III )
b) dem Polymerisationsgrad
c) den Ligandentypen
d) der Stereochemie des Moleküls
ab.
Vermutete Mechanismen für die Wirkung von Goldarzneimitteln beinhalten:-
a) Beeinflussung der humoralen und zellvermittelten Immunität,
b) Hemmung der Bildung von Immunkomplexen und/oder der Transmittersubstanzen, die als Folge einer Immunkomplexbildung frei gesetzt werden,
c) Hemmung der Bildung und/oder Freisetzung lysosomaler Enzyme,
d) Hemmung der Bildung und/oder Wirkung von Prostaglandinen,
e) Hemmung der Proliferation von synovialen und anderen Zelltypen, einschließlich Krebszellen,
f) Beeinflussung des Kupfer- und Zinkmetabolismus,
g) Enzymhemmung.
Oral verabreichtes Auranofin zeigt im Vergleich zu parenteral verabreichten Goldverbindungen protrahierte Goldblutspiegelwerte und wird geringfügig im Gewebe zurückbehalten. Die parenteralen wie auch die oralen Verabreichungswege sind bekannt dafür, daß sie in einigen Fällen schwerwiegende schädliche Wirkungen auf Niere und Blut, sowie andere schädliche Wirkungen, einschließlich Haut- und Schleimhautläsionen, hervorrufen. Schwerwiegende gastrointestinale Störungen treten häufig bei oraler Verabreichung von Gold auf.
Es ist bekannt, daß die synoviale Membran, insbesondere wenn sie entzündet ist, anfänglich eine selektive Aufnahme von injiziertem oder oral verabreichtem Gold zeigen kann, woraufhin es in die anderen Gewebe verteilt wird.
Ein Beispiel selektiver Wirksamkeit wird durch Auranofin gezeigt, das eine größere Affinität zur Penetration von Lymphozytmembranen als viele andere Goldverbindungen besitzt, insbesondere als solche der hydrophilen Art.
1984 wendeten Brown et al. einen wasserlöslichen und einen fettlöslichen Goldkomplex als Lösung in Ethanol auf der Haut von Ratten an, um die Goldspiegel, die vom Blutstrom bei topischer Anwendung absorbiert wurden, zu messen. Es wurde hieraus geschlossen, daß der fettlösliche Komplex schneller in das Blut absorbiert wurde als der wasserlösliche Komplex, und daß die Blutabsorptionsspiegel mit denen bei der oralen Verabreichung vergleichbar waren. Es wurde jedoch über keine entsprechenden Versuche auf menschlicher Haut berichtet und Untersuchungen haben keine Korrelation zwischen Goldblutspiegelwerten und klinischer Wirksamkeit in der Behandlung irgendeiner der vorstehenden Krankheiten, weder bei Ratten noch beim Menschen, gezeigt.
In US-A-4 096 250 sind trisubstituierte Phosphingold(I)-1-thio-β-D-glucopyranoside offenbart, die in der Behandlung von rheumatoider Arthritis verwendbar sein sollen. In US-A-4 657 763 sind Natriumaurothiophosphat und die Gold(I)verbindung Auranofin offenbart, die in der Behandlung von Autoimmunkrankheiten, insbesondere bei rheumatoider Arthritis, synergistisch wirken sollen.
In WO 85/01 653 sind weitere Arzneimittel offenbart, die kosmetische Eigenschaften aufweisen und Gold(III)ionen enthalten.
Auch bei D.H. Brown et al., Inorganica Chemica Acta, 93 (1984), 141-142 sind Verbindungen offenbart, die Gold(I)komplexe zur topischen Anwendung enthalten. D.E. Griswold et al., Journal of Rheumatology, 12(3), (1985), 490-497 offenbart Lösungen der Gold(I)verbindung Auranofin, zur epikutanen Verabreichung.
Es wurde nun überraschend entdeckt, daß topisch verabreichte Goldverbindungen in einigen Fällen signifikant wirksamer sind als Goldverbindungen, die auf parenteralen oder oralen Wegen verabreicht wurden, wobei die zuvor diskutierten Nachteile vermieden oder verbessert werden.
Es wurde ebenso überraschend gefunden, daß topisch verabreichte Goldverbindungen in der Behandlung von lokalen und systemischen entzündlichen Erkrankungen, wie Psoriasis und rheumatoide Arthritis und/oder als antibakterielle Mittel wirksam sind.
Es wurde ebenfalls gefunden, daß topisch verabreichte Goldverbindungen in der therapeutischen Behandlung von lokalen entzündlichen Erkrankungen, insbesondere Psoriasis, zusammen mit Kortikosteroiden synergistisch wirken.
In einem Gesichtspunkt betrifft die vorliegende Erfindung deshalb die Verwendung der topischen Anwendungen einer Goldverbindung ( wie vorstehend definiert ) zur Behandlung lokaler und systemischer entzündlicher Erkrankungen, insbesondere Psoriasis und rheumatoide Arthritis.
Entsprechend einem zweiten Gesichtspunkt betrifft die vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung zur topischen Anwendung, die eine Goldverbindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, der eine größere Viskosität als Wasser aufweist, umfaßt.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Goldverbindungen sind bevorzugt fettlöslich.
Die vorliegende Erfindung beruht in einer bevorzugten Ausführungsform auf einem synergistischen Gemisch aus Goldverbindungen und Kortikosteroiden.
Es wurde überraschend gefunden, daß die Kombination von Goldverbindungen und Kortikosteroiden die therapeutische Wirksamkeit erhöht und die schädlichen Wirkungen vermindert.
Es wurde auch überraschend gefunden, daß Goldverbindungen gegen viele pathogene Bakterien wirksam sind, umfassend gramnegative und grampositive Bakterien, und insbesondere gegenüber grampositiven Bakterien wirksam sind.
Die Erfindung wird nun nur beispielhaft ausführlicher unter Bezugnahme auf spezifische Ausführungsformen beschrieben.
Die meisten verwendeten Goldverbindungen sind hydrophil, wovon Goldphosphinverbindungen des Typs:
R&sub3;P-Au-Cl
wobei R eine Methyl-, Ethyl-, Iso-propyl- oder n-Butylgruppe ist,
R&sub3;P-Au-S-R'
wobei R ein Alkyl-, Alkoxylrest oder eine Phenylgruppe ist, und R' ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann,
eine wesentliche Ausnahme bilden.
Bevorzugte R'-Einheiten umfassen substituierte Kohlenhydrate und
wobei R" ein Alkylrest oder ein Wasserstoffatom ist; und
wobei die Reste R, die alle gleich oder verschieden sein können, ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest sein können und substituiert oder unsubstituiert sein können.
Ein klinisch verwendetes Beispiel ist Auranofin:
In der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendete Verbindungen umfassen Gold(I)phosphine und verwandte Verbindungen, Gold(I)phosphin ( oder phosphit ) thiolate, bis-coordinierte Gold(I)salze und Gold(I)chelate.
Das am stärksten bevorzugte Kortikosteroid, das in Verbindung mit Goldverbindungen in einer bevorzugten Ausführungsform dieser vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Betamethasondipropionat, obwohl andere Kortikosteroide gleichwertig wirksam sein können.
Geeignete pharmazeutische Rezepturen zur Anwendung der Goldverbindungen auf der Haut beinhalten Flüssigkeiten, Pulver, Gele, Salben, Creams, Sprays, einschließlich dosierte Aerosolsprays und Pflaster. Die Wahl der Rezeptur hängt von der beabsichtigten therapeutischen Verwendung ab.
Die Wahl der Rezeptur für topische Verwendungen hängt von der Art und der Lage der Läsion ab. Die Rezeptur kann Stabilisatoren und/oder Penetrationsmittel oder dergleichen enthalten. Zur allgemeinen topischen Verwendung erzeugt eine hydrophobe, emulgierbare Salbengrundlage zufriedenstellende Ergebnisse, jede andere Rezeptur zur topischen Anwendung kann jedoch auch angewendet werden, zum Beispiel einwertige, zweiwertige, dreiwertige Alkanole. Die Alkohole können kurzkettige Alkohole ( C&sub1; bis C&sub1;&sub0; ) od er langkettige Alkohole ( C&sub1;&sub2; bis C&sub2;&sub0; ) sein.
Besonders bevorzugt sind Polyalkohole, wie Diethylenglycol oder Glycerin. Eine einfache Kohlenwasserstoff-Grundlage ist ebenfalls wirksam.
Es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei topischer Anwendung, sowohl beim Menschen als auch bei Tieren, zur Linderung von Symptomen entzündlicher Krankheiten wirksam sind. Es wird angenommen, daß die Zusammensetzungen bei vergleichweise niedrigen Konzentrationen wirksam sind und daß deshalb die Nebenwirkungen im Vergleich mit anderen Arten der Goldverabreichung minimiert sind.
Es wird weiterhin bevorzugt, daß Rezepturen, die in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, manchmal eine keratolytische Substanz enthalten können, die weiterhin mehr bevorzugt Salicylsäure ist. Alternativ dazu können Salben, die Heparinoid und Hyaluronidase enthalten, die Absorption von Auranofin erleichtern.
Bevorzugt ist die Salbengrundlage eine Wollwachsalkoholsalbe oder eine einfache Kohlenhydrat-Grundlage.

Beispiel 1

Rezeptur einer Auranofinsalbe

Inhaltsstoffe

Ridaura ( Auranofin ) Tabletten ( 3 mg ) 60 Tabletten
Alkohol ( 90% ) 20 ml
Propylenglycol 5 ml
Wollwachsalkoholsalbe auf 100 g

Herstellung

Ridaura Tabletten wurden in einem Glassmörser gemahlen und es wurde Alkohol zugesetzt. Dies wurde 15 min. einziehen gelassen und dann 15 min. gemahlen, wobei der größte Teil des Alkohols verdunstet ist. Nach Zugabe von Propylenglycol wurde das Gemisch weitere 10 min. gemahlen. Der Inhalt des Mörsers wurde gewogen und Wollwachsalkoholsalbe gemäß dem Gewicht zugesetzt.
Es wird vorweggenommen, daß handelsiiblich hergestellte Auranofinsalbe aus reinem Auranofinpulver und nicht aus Tabletten hergestellt wird.
In einem weiteren bevorzugten Verfahren zur Herstellung der Salbe wird das Auranofinpulver mit medizinischem Öl, Pflanzen- oder Fischöl verrieben. Dann wird die Salbengrundlage zugesetzt. Letztere kann eine reine Kohlenhydrat-Grundlage sein oder kann emulgierende Mittel, wie Wollwachsalkohole, enthalten.
Es ist bekannt, daß Rezepturen, die topische Arzneimittel enthalten, die klinische Wirksamkeit beeinflussen können. Die Zugabe von Zusätzen, wie Propylenglycol und Harnstoff, kann das Ausmaß, in dem das aktive Arzneimittel die Haut penetrieren kann, vergrößern.
Bei entzündlichen Hautkrankheiten ist die Absorptionsbarriere oft unterbrochen, so daß eine signifikante systemische Absorption von Arzneimitteln ermöglicht wird, die üblicherweise nicht perkutan absorbiert werden. Bei anderen Hauterkrankungen kann eine ausgeprägte Schuppenbildung oder Lichenifikation die lokale Penetration des Arzneimittels verhindern. Eine ähnliche Situation entsteht, wenn die Erkrankung auf den Handflächen und Fußsohlen auftritt. In solchen Fällen können keratolytische Mittel, die entweder der Rezeptur zugesetzt werden oder vor der Behandlung mit dem wirksamen Arzneimittel verwendet werden, notwendig sein, damit das Arzneimittel seinen Wirkungsort in der Haut erreichen kann.
Die Rezepturen können abhängig von der Erkrankung und dem Ort der psoriatischen Läsion variieren. Eine fettartige Rezeptur, wie die vorstehend erwähnten, sind fiir die Anwendung auf der Kopfhaut nicht geeignet. Daher kann die Rezeptur vom Fachmann variiert werden, um die gewünschte Konsistenz zu erreichen.

Beispiel 2

Alternative Rezeptur

Propylenglycol 10 ml
Auranofin 1,8 mg/g
Lasonil Salbe 14 g
Diprosone Salbe 15 g
Wollwachsalkoholsalbe auf 90 g
Diese Rezeptur ergibt eine Endkonzentration von annährend 0,008% Beta- methasondipropionat.
Lasonil ist ein Warenzeichen von Bayer und enthält 5000 HDBY Heparinoid Substanz und 15000 Einheiten Hyaluronidase pro 100 g Salbe.
Diproson ist ein Warenzeichen von Schering und enthält 0,05% Beta- methason als Dipropionat.
Obwohl hierin nur Zusammensetzungen, die Auranofin enthalten, beispielhaft gezeigt wurden, wird vermutet, daß äquivalente Zusammensetzungen, die beliebige oder eine Kombination der folgenden Goldverbindungen enthalten, genauso wirksam sein können.

Beispiel 3

Die bevorzugten Gold(I)phosphine und verwandte Verbindungen haben die allgemeine Formel:
R&sub3;PAuX ( I )
in der R ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist und weiter substituiert sein kann; und X ein Halogenatom ist.
Bevorzugte Beispiele beinhalten Et&sub3;PAuCl und Ph&sub3;PAuCl, wobei Ph eine Phenylgruppe und Et eine Ethylgruppe ist.
Verbindungen der Formel I können durch Umsetzung einer ethanolischen Lösung von HAuX&sub4; ( 1 mol ) und R&sub3;P ( 2 mol ) oder durch Umsetzung von AuX und PR&sub3; hergestellt werden. Verbindungen, die durch diese Verfahren hergestellt wurden, weisen eine hohe Lipidlöslichkeit auf.
Verwandte Verbindungen, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, beinhalten Trialkylphosphite der Formel:
(RO)&sub3;PAuX ( Ia )
und Thiocyanatkomplexe der Formeln:
R&sub3;PAuSCN ( Ib )
und
(RO)&sub3;PAuSCN ( Ic )
wobei R und X wie vorstehend beschrieben sind. Bevorzugt ist R eine Ethyl- oder Phenylgruppe.

Beispiel 4

Die bevorzugten Gold(I)phosphin( oder -phosphit )thiolate der vorliegenden Erfindung haben die allgemeine Formel:
R&sub3;PAuSR¹ ( II )
in der R und R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest und substituiert oder unsubstituiert sein können.
Bevorzugte Beispiele beinhalten solche, in denen R eine Ethyl- oder Phenylgruppe und R¹ eine substituierte Kohlenhydrateinheit ist, woraus Verbindungen wie
entstehen,
in denen X ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Formylgruppe ist;
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; und n 1 - 12 ist.
Ein weiteres bevorzugtes Beispiel dieser Art Verbindung ist
Im folgenden wird ein bevorzugter synthetischer Weg gezeigt, der bei der Herstellung der vorstehenden Verbindungen angewendet wird:
R&sub3;P + AuCl T R&sub3;PAuCl
R&sub3;PAuCl + R¹S&supmin; T R&sub3;PAuSR¹ + Cl&supmin;
Andere Beispiele geeigneter Verbindungen beinhalten Phosphin- oder Phosphit-Au(I)-Komplexe, einschließlich Derivate von Thioalkoholen ( z.B., R&sub3;PAuSCH(R¹)CH(R²)OR³), Thiosäuren (z.B., R&sub3;PAuSCH(R¹)CH(R²)COOR³), Thiophenolen ( z.B., R&sub3;PAuSC&sub6;H&sub4;R² ), wobei R¹, R², R³ Wasserstoffatome, Alkyl-, Arylreste oder heterocyclischer Reste sind und substituiert oder unsubstituiert sein können. Im Falle der Thiophenole kann R² ein beliebiger Rest sein, z.B., eine NH&sub2;-Gruppe.
Weitere Beispiele geeigneter Verbindungen in diesem Fall beinhalten R&sub3;PAuX, wobei X Einheiten, wie 2-Thiazolinyl-, Thio-2-benzimidazolyl- und 2-Benzoxazolylthiogruppen, bedeutet. Große Ringchelatverbindungen, wie die Folgenden, sind ebenfalls geeignete Verbindungen
wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann. Ebenfalls geeignet ist (R&sub3;PAu)&sub2;S.

Beisplel 5

Die bevorzugten bis-coordinierten Gold(I)salze haben allgemeine Formeln der folgenden Art:
[ R&sub3;PAuPR&sub3; ]&spplus; X&supmin; ( IIIa )
[ R&sub2;SAuSR&sub2; ]&spplus; X&supmin; ( IIIb )
[ RC&sub5;H&sub4;NAuNC&sub5;H&sub4;R ]&spplus; X&supmin; ( IIIc )
[ R&sub3;PAuNC&sub5;H&sub4;R ]&spplus; X&supmin; ( IIId )
in denen R ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist und sowohl substituiert als auch unsubstituiert sein kann; und X ein Halogenatom, eine CLO&sub4;-, BF&sub4;-Gruppe oder jedes auf dem Fachgebiet bekannte einwertige oder zweiwertige Anion ist.

Beispiel 6

Die bevorzugten Gold(I)chelate haben die folgende Formel:
in der R jede geeignete Brückeneinheit ist und ein substituierter oder unsubstituierter Alkyl-, Arylrest oder heterocyclischer Rest sein kann; X ein Sauerstoff-, Stickstoffatom oder eine SO&sub2;NR&sub2;-Gruppe ist und R¹ ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann.
In einem bevorzugten Beispiel ist R eine C&sub6;H&sub4;-Gruppe, X ein Sauerstoffatom und R¹ eine C&sub2;H&sub5;-Gruppe ist.

Beispiel 7

Vorläufige Studien an 19 Menschen mit Psoriasis zeigten bemerkenswerte therapeutische Wirksamkeit und begrenzte Anzeichen und Symptome nachteiliger Wirkungen.
Eine Versuchsperson war ein älterer Mann mit einer langen Krankengeschichte von schwerer Psoriasis, die nicht gut auf die übliche Therapie ansprach. Unter Aufsicht eines Dermatologen wurde Auranofinsalbe ( 1,8 mg/g ) auf einem großen Bereich des Rückens und einem kleinen Bereich des linken Beines des Patienten angewendet. Placebosalbe wurde auf der Brust und auf einem kleinen Bereich des rechten Beines angewendet. Der Patient wußte nicht welche Salbe wirksam und welche das Placebo war. Während des Ablaufs einer Woche wurden 80 g Salbe, äquivalent zu 144 mg Auranofin, angewendet.
Am Ende der ersten Woche wurde bei den Bereichen, die mit dem wirksamen Arzneimittel behandelt wurden, eine merkbare Verbesserung des Zustands des Patienten beobachtet. Sowohl der Patient als auch der behandelnde Dermatologe stimmten überein, daß die Verbesserung allen anderen an dem Patienten vorher durchgeführten Behandlungen, bezogen auf das gleiche Zeitintervall, überlegen war. Die mit Placebosalbe behandelten Hautbereiche zeigten keine Verbesserung und könnten sich während der ersten Woche verschlechtert haben.
Der Patient wurde dann mit einer weniger starken Salbe behandelt, aber sein Zustand verbesserte sich weiterhin.
Eine andere Versuchsperson, die Auranofinsalbe erhielt, litt an einer schwächeren Form der Psoriasis. Diese Person wendete die Salbe auf einer kleinen Stelle der Psoriasis an und stellte eine signifikante Verbesserung nach drei Tagen fest. Gute Resultate wurden auch bei 17 anderen Versuchspersonen erhalten.
Die Wahl der Rezeptur zur topischen Verwendung hängt von der Art und der Lage der Läsion ab. Die Rezeptur kann Stabilisatoren und/oder Penetrationsmittel oder dergleichen enthalten. Zur allgemeinen topischen Verwendung zeigt eine hydrophobe, emulgierbare Salbengrundlage zufriedenstellende Ergebnisse, jede andere Rezeptur zur topischen Anwendung kann jedoch äquivalent anwendbar sein, zum Beispiel einwertige, zweiwertige und dreiwertige Alkanole. Die Alkohole können kurzkettige Alkohole ( C&sub1; bis C&sub1;&sub0; ) oder langkettige Alkohole ( C&sub1;&sub2; bis C&sub2;&sub0; ) sein. Besonders bevorzugt sind Polyalkohole, wie Diethylenglycol oder Glycerin.
Es scheint, daß topische Auranofin-Produkte in mindestens zwei Stärken, zu 0,2% und 0,1%, verfiigbar sein sollten. Für eine maximale Wirksamkeit können zusätzliche therapeutische Mittel notwendig sein. Wenn zum Beispiel eine starke Schuppenbildung vorhanden ist, kann die vorherige Anwendung eines keratinolytischen Mittels notwendig sein.
Für den Nachweis einer synergistischen Wirkung zwischen Auranofin und Kortikosteroiden scheint die gleichzeitige oder aufeinander folgende Verwendung dieser Mittel eine geeignete Strategie zu sein. Es scheint auch so zu sein, daß auf der Haut angewendetes Auranofin auch nach dem Absetzen des Arzneimittels dort einige Zeit verbleibt und so der Synergismus zwischen dem Steroid und Auranofin auch nach dem Absetzen des Auranofins bestehen zu bleiben scheint.
Auranofin hat Eigenschaften, die es zu einem sehr annehmbaren topischen Arzneimittel machen könnten, wenn es es richtig formuliert wird. Es scheint sehr wirksam und auch kos metisch annehmbar zu sein und viel einfacher und angenehmer verwendbar zu sein, als viele der üblichen Therapien. Wegen der begrenzten Anzahl der untersuchten Fälle ist es nicht möglich, auf das wahrscheinliche Auftreten von Nebenwirkungen hinzuweisen. Sein potentielles Risiko scheint jedoch geringer als das anderer starker Arzneimittel zu sein, die in der Behandlung von Psoriasis verwendet werden, wie Methotrexat und Etretinat. Es scheint auch therapeutisch wirksamer als diese Arzneimittel zu sein. Obwohl die Kortikosteroide bei der Behandlung von Psoriasis recht wirksam sein können, birgt die Notwendigkeit der kontinuierlichen Anwendung bei einigen Patienten das Risiko einer Hautatrophie mit unerwünschten systemischen Wirkungen, was bei verlängerter Anwendung auf geschädigter Haut auftreten kann.

Claims

1. Arzneimittel zur topischen Anwendung umfassend:

- eine Goldverbindung der Struktur ( I ):

in der X ein Wasserstoffatom, eine Acetyl- oder Formylgruppe ist und A ein Rest -S-Au-PR&sub3; oder -Y-(CH&sub2;)nS-AuPR&sub3; ist; wobei R ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Arylrest oder ein heterocyclischer Rest ist und substituiert oder unsubstituiert sein kann; Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist; und n von 1 bis 12 ist,

- ein Kortikosteroid, und

- einen pharmazeutisch verträglichen Träger mit einer größeren Viskosität als Wasser.

2. Arzeimittel nach Anspruch 1, in dem die Goldverbindung eine Verbindung der Struktur ( IA) ist:

3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, in dem das Kortikosteroid Betamethasondipropionat ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3, in dem die Konzentration der Goldverbindung zwischen 0,05 und 0,25 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung liegt.

5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in dem der Träger eine Salbe ist.

6. Verwendung einer Goldverbindung der Struktur ( I ):

zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Psoriasis.

7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Goldverbindung eine Verbindung der Struktur ( IA ) ist:

8. Verwendung eines Arzneimittels wie in einem der Anspruche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Psoriasis.

9. Verwendung eines Arzneimittels wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als topisches antibakterielles Mittel.

10. Verwendung nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung gegen grampositive Bakterien.