DE3780343T2

DE3780343T2 - Antivirale 8-phenylxanthine.

Info

Publication number: DE3780343T2
Application number: DE8787303625T
Authority: DE
Inventors: Susan Mary Daluge; Sandra Nusinoff Lehrman
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1986-04-25
Filing date: 1987-04-24
Publication date: 1993-03-04
Anticipated expiration: 2007-04-25
Also published as: JPS62267230A; GB8610136D0; EP0243192B1; EP0243192A2; EP0243192A3; DE3780343D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte 8-Phenylxanthin-Derivate und Salze und Solvate davon und insbesondere deren Verwendung in der Medizin zur Behandlung und Prophylaxe von Virusinfektionen, insbesondere von Retrovirusinfektionen.
Auf dem Gebiet der Chemotherapie zur Virenbekämpfung sind relativ wenige Wirkstoffe entdeckt worden, welche in wirksamer Weise den Virus per se bekämpfen, da die Schwierigkeit darin besteht, den Virus anzugreifen und die nichtinfizierten Wirtszellen unbeeinflußt zu lassen. Es hat sich in jüngster Zeit erwiesen, daß bestimmte Stufen im Lebenszyklus des Virus, die von Art zu Art variieren, durch den Virus selbst spezifiziert werden. Diese Stufen können einem Angriff zugänglich sein, wenn sie sich ausreichend von einer entsprechenden Wirtszellenfunktion unterscheiden. Aufgrund der großen Ähnlichkeit zwischen den Funktionen von Virus und Wirt hat es sich gezeigt, daß es sehr schwierig ist, wirksame Behandlungsformen zu finden.
Eine Gruppe von Viren, die in jüngster Zeit besondere Bedeutung erlangt hat, sind die Retroviren. Retroviren bilden eine Untergruppe von RNA-Viren, welche zu ihrer Vermehrung zunächst die RNA ihres Genoms einer "reversen Transkription" in DNA unterwerfen müssen (wobei die "Transkription" üblicherweise die Synthese von RNA aus DNA beschreibt). In Form der DNA wird das Virus-Genom in das Genom der Wirtszelle eingebracht, wo es den Transkriptions/Translations-Mechanismus der Wirtszelle zu Zwecken der Vermehrung ausnützt. Nach dem Eindringen ist die Virus-DNA von der DNA des Wirts praktisch nicht mehr unterscheidbar, so daß das Virus in diesem Zustand weiterexistieren kann, solange die Zelle lebt. Da das Virus in dieser Form praktisch nicht mehr angegriffen werden kann, muß jegliche Behandlung auf ein anderes Stadium des Lebenszyklus des Virus gerichtet werden und muß in der Tat so lange fortgesetzt werden, bis sämtliche vom Virus infizierten Zellen abgestorben sind.
Eine Spezies von Retrovirus wurde reproduzierbar aus Patienten mit dem Acquired Immune Deficiency-Syndrom (AIDS) isoliert. Das Virus wurde zuvor als Human T-Cell Lymphotropic Virus III (HTLV III), AIDS-assoziiertes Retrovirus (ARV) oder Lymphoadenopathie-assoziiertes Virus (LAV) bezeichnet, ist jedoch international als Human-Immunodeficiency-Virus (HIV) bekannt (Nature, Vol. 321,1. Mai 1986). Es hat sich gezeigt, daß dieses Virus (nachfolgend als HIV bezeichnet) bevorzugt T-Zellen infiziert und zerstört, die den OKT&sup4;-Oberflächenmarker tragen, und wird im allgemeinen als der Verursacher von AIDS angesehen. Der Patient verliert nach und nach seine T-Zellen, wodurch das Gesamtgleichgewicht des Immunsystems gestört wird, seine Fähigkeit, andere Infektionen zu bekämpfen, vermindert wird und der Patient für opportunistische Infektionen anfällig wird, die sich häufig als tödlich erweisen. Somit ist die übliche Todesursache von AIDS-Opfern eine opportunistische Infektion, wie Lungenentzündung, oder ein durch ein Virus ausgelöster Krebs und nicht das direkte Ergebnis einer HIV-Infektion. Andere Zustände, die mit einer HIV-Infektion einhergehen, schließen Thrombocytopaenia purpura und das Kaposis-Sarkom ein.
In jüngster Zeit ist HIV auch aus anderen Gewebetypen isoliert worden, einschließlich B-Zellen, die den T&sup4;-Marker exprimieren, Makrophagen und nicht mit Blut verknüpftem Gewebe des zentralen Nervensystems. Diese Infektion des zentralen Nervensystems ist nicht notwendigerweise mit klassischem AIDS verknüpft und wurde bei Patienten entdeckt mit asymptomatischen HIV-Infektionen. Die HIV-Infektion des zentralen Nervensystems ist mit einer progressiven Demyelierung verbunden, die zu einem Dahinsiechen und Symptomen, wie Encephalopathie, progressiver Dysarthrie, Ataxie und Desorientierung führt, wobei eine periphere Neuropathie auch mit einer HIV-Infektion verknüpft sein kann. Weitere mit HIV-Infektionen verbundene Zustände sind ein asymptomatischer Trägerzustand, progressive allgemeine Lymphadenopathie (PGL) und der AIDS-bezogene Komplex (ARC).
Die Existenz dieser menschlichen Retroviren und anderer Viren dieser Art konnte erst kürzlich erkannt werden und da die Erkrankungen, die sie verursachen, von lebensbedrohender Natur sind, besteht ein dringendes Bedürfnis zur Entwicklung von Methoden zur Bekämpfung dieser Viren.
De Clercq (Antiviral Research (1985), Suppl. 1, Seiten 11-19) berichtet über den Trend und die Entwicklung in der antiviralen Chemotherapie und befaßt sich insbesondere mit selektiven Antiherpesmitteln und Breitspektrum-Antivirusmitteln. Es findet sich jedoch keine Lehre oder Offenbarung der Verwendung der Verbindung der nachfolgend angegebenen Formel (I) zur Behandlung oder Prophylaxe von HIV-Infektionen oder anderen Virusinfektionen.
In der Europäischen Patentschrift EP-A-0 203721 ist eine Klasse von 8-Phenylxanthin-Derivaten beschrieben und beansprucht, die als für die medizinische Therapie geeignet beschrieben sind, insbesondere zur Behandlung oder Prophylaxe von pathophysiologischen Zuständen, die sich von der Wirkung von Adenosin auf die Zelloberfläche ergeben.
Es wurde nunmehr gefunden, daß bestimmte der 8-Phenylxanthin-Verbindungen, die in der oben angegebenen Europäischen Patentschrift angesprochen werden, eine antivirale Wirkung besitzen, insbesondere gegen Retroviren und namentlich gegen HIV.
Demzufolge schafft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I)
worin X&sub1; und X&sub2; gleichartig oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;&sub6;-Alkyl C&sub2;&sub6;-Alkenyl oder C &sub1;&sub1;&sub2;-Aralkyl mit der Maßgabe bedeuten, daß X&sub1; und X&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten; oder ein physiologisch annehmbares Salz, ein Ester oder ein Solvat davon zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion, insbesondere einer Retrovirusinfektion und insbesondere einer HIV-Infektion.
Die Verbindungen der Formel (I) und deren oben angegebenen Salze, Ester und Solvate werden nachfolgend als Verbindungen der Erfindung bezeichnet. Die Verbindungen der Erfindung können in einer Reihe von tautomeren Formen vor liegen, wobei sämtliche diese Formen, einzeln oder in Form von Mischungen durch die obige Definition der Formel (I) umfaßt sind, wenngleich der Einfachheit halber nur ein Tautomer dargestellt ist.
Eine bevorzugte Untergruppe von X&sub1; und X&sub2; als C&sub7;&sub1;&sub2;-Aralkyl ist die Benzylgruppe.
Beispiele für X&sub1; und X&sub2; als C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl schließen sowohl die verzweigtkettigen als auch die geradkettigen Alkylgruppen ein, beispielsweise Methyl-, Ethyl- n- und iso-Propyl- und n-, iso- und tert.-Butylgruppen. Ein bevorzugtes Beispiel für X&sub1; und X&sub2; als C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist die n-Butylgruppe.
Die Verbindungen der Formel (I), worin X&sub1; und X&sub2; gleichartig oder verschieden und C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkyl (beispielsweise Benzyl) oder geradkettiges C&sub3;&submin;&sub4;-Alkyl darstellen, haben eine besonders gute Anti-Retroviruswirkung, insbesondere gegen HIV.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als geometrische und optische Isomere vorliegen. Alle diese Isomeren, einzeln und in Form von Mischungen, sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen in Form der geometrischen E-Isomeren sind besonders bevorzugt.
Von den nachfolgend näher verdeutlichten Verbindungen sind bevorzugt:
1. (E)-4-(1,3-Dibutyl-1,2,3,6-tetrahydro-1,6-dioxo-9 purin-8-yl)-zimtsäure,
2. (E)-4-(1,3-Dibenzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9 purin-8-yl)-zimtsäure
3. (E)4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-3-propyl-9 purin-8-yl)-zimtsäure,
4. (E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-1-propyl-9 purin-8-yl)-zimtsäure,
5. (E)-4-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-3-butyl-9 purin-8-yl)-zimtsäure,
6. (E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo- 1-butyl-9 -purin-8-yl)-zimtsäure.
Die Verbindung 2 ist aufgrund ihrer besonders starken Anti-HIV-Wirkung besonders bevorzugt.
Beispiele für Salze einer Verbindung der Formel (I) schließen Ammoniumsalze Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium- und Calciumsalze, und mit organischen Basen gebildete Salze, bei spielsweise Aminsalze, abgeleitet von Mono-, Di- oder Tri-(niedrigalkyl)- oder (Niedrigalkanol)-aminen, wie Triethanolamin und Diethylaminoethylamin, und Salze mit heterocyclischen Aminen, wie Piperidin. Pyridin, Piperazin und Morpholin ein. Die Salze können bei der Isolierung und/oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, wobei pharmazeutisch nicht annehmbare Salze dadurch nützlich sein können, daß sie mit Hilfe an sich bekannter Verfahrensweisen in die annehmbaren Salze umgewandelt werden können.
Beispiele für erfindungsgemäße Ester schließen die Alkyl- (beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-) oder Aryl- (beispielsweise Phenyl-)-carboxylatester ein.
Beispiele für ein Solvat einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes davon schließen die Hydrate, beispielsweise das Monohydrat, ein.
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe einer menschlichen oder nicht-menschlichen, tierischen Virus-, insbesondere Retrovirus-Infektion, einschließlich der HIV-Infektion, welches eine wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virus- oder Retrovirus-Infektion, insbesondere einer HIV-Infektion.
Beispiele für andere Human-Retrovirus-Infektionen schließen jene ein, die durch HTLV-I verursacht sind (beispielsweise HTLV-1-positive Leukämie und Lymphome). Beispiele für nicht-menschliche tierische Retrovirus-Infektionen schließen Katzen-Leukämievirus ein. Beispiele für mit HIV und anderen Retrovirus-Infektionen verknüpfte klinische Zustände, die erfindungsgemäß behandelt oder vorbeugend behandelt werden können, schließen AIDS, den AIDS-bedingten Komplex (ARC), die progressive allgemeine Lymphadenopathie (PGL) sowie mit Retroviren verknüpfte chronische neurologische Zustände, wie Multiple Sklerose und tropische spastische Paraparesis ein. Patienten, die Anti-HIV-Antikörper oder Serum-HIV-Antigene aufweisen, können erfindungsgemäß ebenfalls behandelt werden.
Das Lebewesen, welches mit einer Verbindung der vorliegenden Erfindung behandelt oder prophylaktisch behandelt werden soll, ist im allgemeinen ein Mensch oder ein nichtmenschliches Säugetier.
Der Weg, auf dem die erfindungsgemäße Verbindung an das Lebewesen verabreicht wird, kann oral, parenteral (einschließlich subcutan, intradermal, intramuskulär, intravenös) oder rektal sein. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung in Form einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegt, die, wie sie nachfolgend noch erläutert werden wird, bevorzugt ist, hängt natürlich die tatsächlich verwendete Formulierung von dem von dem Arzt oder Veterinär ausgewählten Verabreichungsweg ab. Wenn beispielsweise eine orale Verabreichung bevorzugt ist, ist die verwendete pharmazeutische Formulierung vorzugsweise eine solche, die für diesen Verabreichungsweg geeignet ist.
Eine therapeutisch oder prophylaktisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie beispielsweise dem Alter und dem Gewicht des Tieres, dem genauen Zustand, der eine Behandlung oder eine Prophylaxe erforderlich macht, und dessen Schwere, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt oder Veterinär bestimmt.
Eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion liegt im allgemeinen im Bereich von 3,0 bis 200 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 6 bis 150 mg pro kg Körpergewicht pro Tag und am bevorzugtesten im Bereich von 15 bis 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag. Die gewünschte Dosis wird vorzugsweise in Form von zwei, drei, vier, fünf, sechs oder mehr Unterdosierungen gegeben, die zu geeigneten Zeitintervallen im Verlaufe des Tages verabreicht werden. Diese Unterdosierungen können in Einheitsdosierungsformen gegeben werden, die beispielsweise 10 bis 2000 mg, bevorzugter 20 bis 1500 mg und am bevorzugtesten 50 bis 1000 mg des Wirkstoffs pro Einheitsdosisform enthalten.
Eine wirksame Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats einer Verbindung der vorliegenden Erfindung kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung als solcher bestimmt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, beispielsweise anderen Anti-HIV-Wirkstoffen, beispielsweise 3'-Azidonucleosiden, wie 3'-Azido-3'-deoxy-thymidin, 2',3'-Dideoxynucleosiden, wie 2',3'-Dideoxyadenosin oder 2',3'-Dideoxycytidin, Immunomodulatoren oder ähnlichen Mitteln, wie Interleukin-II, Interferon, Granulocyten-Makrophagen-Kolonien stimulierenden Faktoren sowie Mitteln, die bei der Behandlung von opportunistischen Infektionen von Wert sind, wie Acyclovir, Ganciclovir, Desciclovir, Idoxuridin (IUDR) oder Trifluridin.
Wenngleich es möglich ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen alleine zu verabreichen, ist es bevorzugt, sie in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zu geben, welche eine erfindungsgemäße Verbindung und einen dafür geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
Die pharmazeutische Zubereitung kann gegebenenfalls andere therapeutische Wirkstoffe enthalten, die in geeigneter Weise zusammen mit der erfindungsgemäßen Verbindung verwendet werden können, wobei solche Mittel die oben angesprochenen einschließen. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar", wie er hierin in bezug auf das Trägermaterial verwendet wird, wird in dem Sinne benutzt, daß das Material mit der in der Formulierung verwendeten erfindungsgemäßen Verbindung und mit irgendwelchen anderen gegebenenfalls vorhandenen therapeutischen Mitteln verträglich ist und die für den Empfänger nicht schädlich ist. Der Träger kann als solcher eines oder mehrere Trägermaterialien umfassen, die üblicherweise in der Pharmazie verwendet werden und die es ermöglichen, daß die erfindungsgemäße Verbindung und irgendwelche anderen therapeutischen Wirkstoffe, die vorhanden sein können, zu einer pharmazeutischen Zubereitung formuliert werden können.
Die pharmazeutischen Zubereitungen schließen jene ein, die für die orale, parenterale (einschließlich subcutane, intradermale, intramuskuläre und intravenöse) und rektale Verabreichung geeignet sind, wenngleich der geeignetste Weg beispielsweise von der genauen Art und der Schwere des Zustandes und der Identität des Empfängers abhängt. Die Formulierungen können bequemerweise in Einheitsdosisformen vorliegen und können mit Hilfe irgendeiner der in der Pharmazie an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Sämtliche Methoden umfassen die Maßnahme der Kombination des Wirkstoffs, d. h. der Verbindung der vorliegenden Erfindung, mit dem Träger. Im allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff mit einem flüssigen Träger oder einem feinverteilten festen Träger oder beidem gleichmäßig und innig durchmischt und erforderlichenfalls die erhaltene Mischung in die gewünschte Verabreichungsform bringt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in Form von diskreten Einheiten vorliegen, wie Kapseln, Cachets, Tabletten oder Lutschtabletten, welche jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthalten; eines Pulvers oder eines Granulats; in Form einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit, wie in Form eines Sirups, eines Elixiers oder eines Trinkpräparats; oder in Form einer flüssigen Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in-Öl-Emulsion. Die Formulierung kann in Form eines Bolus, eines Latwergs oder einer Paste vorliegen. Die Kapseln und Tabletten sind vorzugsweise mit einem sich im Verdauungstrakt lösenden Überzug versehen.
Im allgemeinen stellt die Tablette die geeignetste pharmazeutische Zubereitung dar, die für die orale Verabreichung geeignet ist. Eine Tablette kann durch Verpressen hergestellt werden oder man kann die Tabletten formen, indem man den Wirkstoff in freifließender Form, beispielsweise in Form eines Pulvers oder eines Granulats, in Mischung mit beispielsweise einem Bindemittel oder einem inerten Verdünnungsmittel, einem Gleitmittel, einem Sprengmittel und/oder einem oberflächenaktiven Mittel in einer geeigneten Vorrichtung preßt. Die geformten Tabletten können durch Formen einer Mischung aus dem mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten pulverförmigen Wirkstoff in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Überzug versehen oder eingekerbt sein und können derart formuliert werden, daß der Wirkstoff langsam oder gesteuert freigesetzt wird.
Die für die parenterale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen schließen wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen ein, die beispielsweise ein Antioxidans, einen Puffer, ein Bakteriostatikum und ein Lösungsmittel, welches die Zubereitung mit dem Blut des Empfängers isotonisch macht, enthalten kann, und wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die beispielsweise ein Suspendiermittel und einen Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis oder Mehrfachdosis-Behältern vorliegen, beispielsweise in Form von geschlossenen Ampullen oder Fläschchen, und können in gefriergetrocknetem Zustand gelagert werden, der lediglich die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasse für Injektionszwecke, unmittelbar vor der Verwendung erforderlich macht. Die fertigen Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten der oben beschriebenen Art hergestellt werden.
Die für die rektale Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zubereitungen können in Form von Suppositorien vorliegen, die beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykol enthalten.
Ein Vorteil der Verbindungen der Formel (I) und der pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon ist darin zu sehen, daß sie im allgemeinen wasserlöslich sind und daß sie daher in Form von wäßrigen Lösungen formuliert werden können. Im Gegensatz dazu ist eine Reihe der verschiedenen substituierten 8-Phenylxanthine des Standes der Technik (Biochem. Pharmac., 1981, 30, 325 bis 353; und Proc. Nat. Acad. Sci., 1983, 80, 2077 bis 2080) in Wasser nicht löslich oder bleibt nicht ausreichend lange löslich, um deren Formulierung auf diesem Wege zu ermöglichen.

Beispiel 1

Injektionsformulierung

Bestandteil Menge pro Ampulle
Erfindungsgemäße Verbindung 10,0 mg
Puffer, soweit erforderlich -
Wasser ad 1,0 ml
Die erfindungsgemäße Verbindung wird fein vermahlen und in dem Wasser gelöst. Dann wird der pH-Wert mit dem Puffer auf den geeigneten Wert eingestellt und die Lösung wird filtriert und durch Behandeln im Autoklaven sterilisiert, bevor sie unter sterilen Bedingungen in eine Ampulle abgefüllt wird.

Beispiel 2

Suppositorien-Formulierung

Bestandteil Menge pro Suppositorium
Erfindungsgemäße Verbindung 75,0 mg
Kakaobutter 2,0 g
oder WecobeeTM-Base
(Wecobee ist ein Warenzeichen und das Produkt umfaßt eine hydrierte Fettsäure)
Die erfindungsgemäße Verbindung wird fein vermahlen und mit der geschmolzenen Kakaobutter oder der WecobeeTM-Base vermischt. Sie wird dann in Formen gegossen und zur Bildung der Suppositorien abkühlen gelassen.

Beispiel 3

Sirupformulierung

Bestandteil Menge pro 5 ml
Erfindungsgemäße Verbindung 35,0 mg
Saccharose 2,0 mg
Methylparaben 0,5 mg
Natriumbenzoat 0,5 mg
Kirscharoma, soweit erforderlich
Farbstoff, soweit erforderlich
Wasser, ad 5,0 ml
Man gibt Ethanol, Saccharose, Natriumbenzoat, Methylparaben und den Aromastoff zu 70% der Gesamtmenge des Wassers. Dann löst man den Farbstoff und die erfindungsgemäße Verbindung in dem restlichen Wasser und vermischt schließlich die beiden Lösungen und klärt sie durch Filtration unter Bildung eines Sirups.

Beispiel 4

Tablettenformulierung

Bestandteil Menge pro Tablette
Erfindungsgemäße Verbindung 75,0 mg
Lactose 110,0 mg
Prägelatinierte Maisstärke 2,5 mg
Kartoffelstärke 12,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Die erfindungsgemäße Verbindung wird fein vermahlen und innig mit den pulverförmigen Trägermaterialien, Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke und Magnesiumstearat vermischt. Die Formulierung wird dann unter Bildung von Tabletten verpreßt.

Beispiel 5

Kapselformulierung

Bestandteil Menge pro Kapsel
Erfindungsgemäße Verbindung 75,0 mg
Lactose 400,0 mg
Magnesiumstearat 5,0 mg
Die erfindungsgemäße Verbindung wird fein vermahlen und dann mit den pulverförmigen Trägermaterialien, Lactose, Maisstärke und Stearinsäure vermischt und in zweiteilige Gelatinekapseln verpackt.

Toxizitätswerte

Die Toxizität einer repräsentativen Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde unter Anwendung des Standard LD&sub5;&sub0;-Tests bestimmt. Die Verbindungen wurden intraperitoneal an Mäuse verabreicht und die Ergebnisse sind nachfolgend angegeben.
Verbindung L10&sub5;&sub0;(mg/kg)
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-methyl- > 500 2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-isobutyl- > 100 2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(1,2,3,6-Tetrahydro-3-isobutyl-1- > 100 methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(1,3-Dibutyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- > 100 dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(3-Butyl-1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl- > 100 2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-1- > 100 methyl-2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure

Antivirus-Test

Die Anti-HIV-Wirkung von verschiedenen Verbindungen wurde unter Anwendung eines in-vitro-Prüfsystems, wie es von H. Mitsuya et al. beschrieben worden ist (Proc. Natl. Acad. Sci., USA, Band 82, Seiten 7096-7100, Oktober 1985) untersucht.
Aus den erhaltenen Informationen wurde die effektive Dosis 50 % (ED&sub5;&sub0;-Wert) abgeschätzt und die Ergebnisse sind als aktiv (+) oder sehr aktiv (++) angegeben. Die Wirkungen wurden bei verschiedenen Konzentrationen des Wirkstoffs festgestellt, die sich von 3 uM bis 30 uM erstrecken.
Verbindung uM ED&sub5;&sub0;
(E)-4-(1,3-Dibutyl-1,2,3,6-tetrahydro- 30 + 2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(1-Benzyl-1,2,3,6tetrahydro-2,6- 30 + dioxo-3-propyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(3-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6- 30 + dioxo-1-propyl-9H-purin-8-yl)-zimtsäure
(E)-4-(1,3-Dibenzyl-1,2,3,6-tetrahydro- 3-15 ++ 2,6-dioxo-9H-purin-8-yl)-zimtsäure

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)

in der

X&sub1; undX&sub2; gleichartig oder verschieden sind und Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkenyl oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub2;-Aralkyl, gegebenenfalls am Arylring durch C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiert, mit der Maßgabe bedeuten, daß X&sub1; und X&sub2; nicht gleichzeitig Wasserstoffbedeuten; oder ein physiologisch annehmbares Salz, ein Ester oder ein Solvat davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht), worin die Virusinfektion eine Human-Retrovirusinfektion ist.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht), worin die Virusinfektion eine HIV-Infektion ist.

4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von AIDS.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von progressiver allgemeiner Lymphadenopathie (PGL).

6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Esters oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe des AIDS-bedingten Komplexes (ARC).

7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer HTLV-I-Infektion.

8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe des HIV-Trägerzustands.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe eines Anti-HIV-Antikörper aufweisenden Menschen.

10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Solvats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von neurologischen Störungen, die durch Human-Retrovirusinfektionen bedingt sind.

11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) (wie in Anspruch 1 beansprucht), nämlich von (E)-4-(1,3-Dibenzyl-1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioxo-9 -purin-8-yl)-zimtsäure oder dessen Salze bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion oder eines der Zustände gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10.

12. Verwendung der Verbindung nach Anspruch 11, worin die Salze Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder mit organischen Basen gebildete Salze sind.