JPS62267230A - 抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある８−フェニルキサンチン誘導体およびその
塩類および溶媒化合物に関するものであり、さらに特に
ウィルス感染、特にレトロウィルス感染の治療または予
防のために七扛らを医薬に使用することに関する。

抗ウイルス化学療法の領域では、非感染宿主を損傷する
ことなくウィルスを攻撃することが困難なため、ウィル
ス自身を効果的に阻止する薬剤は比較的少数しか発見さ
れていない。最近、ウィルスの極毎に異なる増殖サイク
ルの中のある段階はウィルス自体により特定されること
がわかってきた。その段階は対応する宿主の機能と十分
区別できるのでウィルス攻撃に有オリであることがわか
る。

しかしながら、ウィルスと宿主の機能の間に高い類似性
があるために効果的治療法を確立するのは非常に困難と
されている。

最近特に重要と考えられているウィルスの一群としてレ
トロウィルスがある。レトロウィルスは、作製するため
に先すその遺伝子であるＲＮＡ　７ｉｌ−ＤＮＡに逆転
写しなければならないＲＮＡウィルスの一つの亜群を成
す（１−転写」というのは通常ＤＮＡからＲＮＡ　ｉ合
成することをいう。）。一度ＤＮＡとなると、ウィルス
遺伝子は宿主細胞遺伝子中に取シ込ま詐、その結果ａ！
製のために宿主細胞の転写／翻訳機構を利用する。取り
込ま扛た後はウィルスＤＮＡは宿主のＤＮＡと事実上区
別がつかす、そのためウィルスは細胞が生きている限シ
存続する。このような状態でウィルス全攻撃することは
本質的に不可能であるので、治療方法としてはウィルス
の増殖サイクルの他の段階を目標としなければならす、
当然ウィルス感染側Ｊｕｌが全て死滅するまで続けねば
ならない。

レトロウィルスの一つの種が後天性免疫不全症候群（Ａ
ＩＤＢ）の患者から再現されて単離されている。本ウィ
ルスは以前は、ヒトＴ−細胞リンパ趨向性ウィルスＩ　
（ＥＴＬＶ　Ｉ、）　、ＡＩＤＢ関連レトロウィルス（
ＡＲＶ）或いはリンパ腺症関連ウィルス（ＬＡＶ）など
と呼ばれていたが、今では国際的にヒト免疫不全ウィル
ス（Ｅ工Ｖ）　（Ｎａｔｕｒｅ　、　５２１巻、１９８
６年５月１日）として知られる。本ウィルス（以後Ｈ工
■と叶ぷ）はＯＵＴ’表面マーカーを有するＴ細胞に選
択的に感染して破壊することが知られており、現在では
一般にＡＩＤＳの病因物質と考えられている。この種の
Ｔ−細胞を次第に失なっている患者は免疫系の全体的バ
ランスをくずし、他の感染と戦う能力が低下し、日和見
感染にか＼）易く、それがしばしば致命的となる。従っ
て、人よりＢ患者の死因は通常、肺炎或いはウィルス誘
発性の癌であってＨＩＶ感染の直接的結果ではない。Ｈ
工■感染に関連した他の状態として匍小板減少性紫斑病
およびカボジ肉肺がある。

最近ではＨＩＶはＴ４マーカーを発現するＢ−細胞、マ
クロフマージおよび中枢神経系の非匍液関連組織などの
他の組緻からも単離されている。中枢神経系のこの感染
は古典釣人よりＢに必すしも関連しているのではなく、
無症候性ＨＩＶ感染の患者に発見されている。ＯＮＳの
ＨＩｖ感染は進行性脱髄と関連し、＃＆をきたし、また
脳疾患、進行性納語症、運動失調、見当識障害、末梢神
経障害などの徴候もＨ工■感染と関連している。ＨＩＶ
感染に伴なう続く症状としては、無症候性保有者状態、
進行性一般的リンパ腺症（ＰＧＬ）およびＡよりＥＩ−
関連症候群（ＡＲＣ）がある。

これらのヒトレトロウィルスその他の存在は最近になっ
てはじめてわかったもので、これらに連結した疾患が生
命を脅かすものであるためにこれらのウィルスを抑える
方法を緊急に開発する必要がある。

ヨーロッパ特許明細書第２０３７２１番には医薬療法、
特にアデノシンの細胞表層作用から生じる病理生理的状
態の治療または予防に８−フェニルキサンチン誘導体の
一群が有用であることが記載され主張さｎている。

発明者らは上記ヨーロッパ判許明細書に引用されている
８−フェニルキザンチン化合物のあるものが抗ウィルス
活性、竹にレトロウィルス、とシわけＨ工■に対する抗
ウィルス活性を有することを見つけた。

しかるに、本発明は次の（１）式の化合物；但し、Ｘよ
およびｘ２は同じか我なるかで水素、Ｃニー。アルキル
、ｃａ−６アルケニルまたは０７−１２７ラルキルであ
ってｘｌおよびＸ、の両方が水素ではない； 或いはそれらの医薬的に許容できる地、エステルまたは
溶媒化合物をウィルス感染、特にレトロウィルス感染、
とシわけＨ工■感染の治療または予防に使用するために
提供するものである。

上記（１１式の化合物およびそれらの塩類、エステル類
および溶媒化合物を以後本発明の化合物と呼ぶ。本発明
の化合物は多くの互変異性体として存在し、（Ｉ）式の
定義では便宜上一つの異性体のみ示しているが、個々の
異性体およびそれらの混合物の全てを（１）式は包含す
る。

ＸｌおよびＸ２が０７−１２アラルキルの場合の好まし
いものはベンジルである。ｘｌおよびｘ２がＣニー６ア
ルキルの時の例としては、メチル、エチル、ｎ−および
イソ−プロピルおよびｎ−、イソおよびｔｅｒｔ−ブチ
ルのような分枝および直鎖アルキルがある。Ｃよ−。ア
ルキルの場冶のＸｌおよびｘ２の好ましい例はｎ−ブチ
ルである。

（１）式でＸｏおよびｘ２が同じか異なってお９．０７
−１２アラルキル（例えばベンジル）またはＣ３−４直
鎖アルキルである化合物が特に良好な抗レトロウイルス
活性、竹にＨ工■に対する抗ウィルス活性を有すること
が見つかった。

本発明の化合物は立体および光学異性体として存在する
ことが出来る。それらの異性体全てが、個々に゛また混
合物として本発明の態様に包含される。Ｅ−立体異性体
の化合物が肴に好ましい。

本明細書で例示される化合物の中で好ましいものとして
は、 １゜（Ｂり　−４−（１、３−ジプチル−１，２，５゜
６−テトラヒドロ−１，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−
８−イル）ケイ皮酸 ２、　　（Ｅ）−４−（１，３−ジベンジル−１、２，
６゜６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリ
ン−８−イル）ケイ皮酸 ３、（Ｅ）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テ
トラヒドロ−２，６−ジオキソ−６−ゾロぎルー９旦−
プリン−８−イル）ケイ皮酸４、（Ｅ）−４−（３−ベ
ンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオ
キソ−１−プロピル−９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮
酸５、（Ｅ）　−４−（１−ベンジル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−６−ゾチルー９Ｈ
−プリン−８−イル）ケイ皮酸 ６、（ｉｌｉ）−４−（３−ベンジル−１，２，３，６
−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１−ブチル−９Ｈ
−プリンー８−イル）ケイ皮酸 がある。

化合物２は特に強い抗−ＨＩＶ活性を有するため特に好
ましい。

（１）式の化合物の１ｕ類の例としてれ、アンモニウム
塩、ナトリウムやカリウム塩のようなアルカリ金属環、
！グネシウムやカルシウム塩のようなアルカリ土壌、お
よび有機錫基と形成する塩類、例えばトリエタノールア
ミンおよびジエチルアミノエチルアミンのような七ノー
、ジーまたはトリー（低級アルキル）或いは（低級アル
カノール）アミン類から誘導されるアミノ塩、およびピ
ペリジン、ピリジン、ピペラジンおよびモルホリンのよ
うなヘテロ環アミン類の地などがある。ｔＭ類は本発明
の化合物の単離および／゛または精製に有用でちゃ、医
薬品として容認できない塩類も公知の技術によシ容認さ
ｎる塩に変換され有用である。

本発明によるエステル類の例としてはカルボン酸のアル
キル（例えばＯよ一４アルキル）またはアリル（例、ｔ
ばフェニル）エステルでアル、（１）式の化合物の溶媒
化合・物またはその塩の例としては例えばモノ水和物の
ような水和物がある。

本発明はヒトおよびそむ以外の動物ウィルス、特にＨＩ
Ｖを含むレトロウィルスの感染の治療および予防のため
の方法全提供するものであし、その方法はヒトおよびそ
れ以外の動物に本発明による化合物の効果ある量全投与
することより成る。さらに本発明は、ウィルスまたはレ
トロウィルスの感染、竹にＨＩＶの感染の治療および予
防のための薬物製造への本発明化合物の使用法全提供す
る。

他のヒトレトロウィルス感染の例としてはＨＴＬＶ−■
により起る感染（例えはＨＴ：ＬＶ−ニー陽性白廂病お
よびリンパ腫）がある。ヒト以外の動物レトロウィルス
感染の例としてはネコ白抑病ウィルスがある。本発明に
従って治療または予防できるＨＩＶおよび１１ｕのレト
ロウィルス感染に関連した臨床症状としてはＡＩＤＢ、
ＡＩＤＢ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性一般リンパ腺
症（ＰＧりおよび多発性硬化症抗−ＨＩＶ抗体またはＩ
ＩＩ］渭ＨＩＶ抗坤を有する患名も本発明の方法により
治療できる。

本発明の化合物による治療または予防會必蛮とする動物
は通常ヒト或いはヒト以外の咄乳動物である。

本発明の化合物の動物への投与経路は経口または皮下、
皮内、筋肉内、静脈全台む非経口または半割である。以
下に示す医薬製剤の形で本発明の化合物を用いるのが好
ましい場合には、実際に使用する製剤は医者や獣医が選
択する投与経路に依存する。例えば、もし経口投与が望
ましい時には、医薬製剤も好ましくはその経路に適した
ものを用いる。

本発明の化合物の治療用および予防用に有効な童は、例
えは動物の年令および体重、治療または予防を必要とす
る詳細な症状とその重症度および投与経路などを含む多
くの撤回に依っておシ、最終的にはかかっている医者ま
たは獣医の自由である。

ウィルス感染の治療または予防のために有効なる本発明
の化合物の菫は通常、−日当り患名の体Ｎ１ゆ当シロ、
０〜２００〜の範囲であシ、好ましくは一日当９体ｍ１
にす当り６〜１５０ＴｎＩ／、さらに好ましくは一日体
重１ｋｇ当り１５〜１００ｍ９である。望ましい投与回
数は一日当シ適当な間隔で２．３，４，５．６またはそ
れ以上の回数に分けて投与するのが好ましい。−回の投
与は単位量の投与形態、例えは１０〜２０００ｒｎ９、
好ましくは２０〜１５００Ｔｎ９、さらに好ましくは５
０〜１０００■の活性成分を含む投与形態で投与する８
本発明の化合物の医薬的容認塩類または溶媒化合物の有
効量は化合物自体の有効量の割合で決められる。

本発明による化合物は単剤として、または一つ或いはそ
れ以上の治療剤、例えば、その他の抗ＨＩＶ剤、たとえ
は、６′−アジド−６′−デオキシ−チミジンのような
６′−アジドヌクレオシド類、２’、３’−ジデオキシ
アデノシンまたは２’　、　３’−ジデオキシシチジン
のような２’　、　３’−ジブオキヌクレオシド類、イ
ンターリューキン−川、インタフエロン、顆粒球マクロ
ファージコロニー促進因子のような免疫調節剤や類似物
質、および日和見感染の治療に有効な薬剤、たとえばア
シクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ　）　、ガンシクロビ
ル（ｇａｎＱｉｏｌＯＶｉｒ入デシクロビル（ｄｅｓｃ
ｉｃ’１ｏｖｉｒ　）、イドキシウリジン（１ａｏｘｕ
ｒｉａｉｎｅ　）　（よりＵＲ）またはトリフルウリジ
ン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎθ）ガとと共に用いられる
。

本発明の化合物を単独で投与することは出来るが、本発
明の化合物およびそのための医薬上使用できる担体より
成る医薬品製剤として使用するのが好ましい。

医薬製剤は本発明の化合物と共に有効に使用できる他の
治療剤を含むこともでき、上に記載した薬剤などを含む
。担体と関連して「医薬上使用できる」という表現は本
発明の化合物と適合性があって製剤に使用でき、共存す
る他の治療剤とも適合性があって有害でないという意味
で用いている。

相体自身が製薬の技術で通常用いる賦形剤となり、本発
明の化合物および存在する他の治療剤の医薬品製剤とし
ての製剤化をさせることもできる。

医薬品製剤としては経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内
および静脈を含む）および半割投与に適したものを含む
が、最も適した投与経路は例えば症状の詳細な特質およ
びその度合および患者などによ）異なるであろう。製剤
は便宜的に単位投与量として製剤化され、製薬の技術で
よく知られる方法によシ調製できる。いずれの方法も活
性成分、即ち本発明の化合物、を担体と混ぜ合すステッ
プを含む。一般には製剤化は活性成分と液状相体または
微細に粉砕した固型担体或いはそれらの両方とを一緒に
合わせ、必要であれば混合物を目的の製剤に成型する。

経口投与に適した本発明の医薬品製剤は夫々活性成分の
規定量を含有するカプセル、カシェ剤、錠剤またはロゼ
ンジ（トローチ剤）；粉床または顆粒；シロップ、エリ
キジールまたは頓服水剤のように水性液体または非水液
体中の溶液またはけん濁液；或いは油／水液体エマルジ
ョンまたは水／油液体エマルジョンなどがある。製剤は
また丸薬、砥削またはパスタ剤でもよい。カプセルおよ
び錠剤は腸溶剤皮であることが望ましい。

一般には経口投与に適した最も便宜的な医薬品製剤は錠
剤である。錠剤は圧縮または成型にょ９作製し、適当な
機械の中で活性成分を例えば粉末または顆粒のような自
由に流動するようにし、例えば結合剤、不活性布釈剤、
潤滑剤、崩壊剤および／または界面活性剤と共に圧縮す
ることによシ調製できる。成型錠剤は適当な機械を用い
て粉末状活性成分を不活性液状希釈剤で加湿して成型す
ることによシ調製できる。

錠剤は任意に糖衣し、または刻み目をつけ、また活性成
分全徐放させるように製剤化する仁ともできる。

非経口投与に適した医薬品製剤としては例えば抗酸化剤
、緩衝剤、静菌剤および患者の通液と等張とする溶質を
含有する水性または非水性滅菌注射溶液、および例えば
けん濁剤および増量剤を含有する水性または非水性滅菌
けん濁液などがある。

製剤は単位投４量または機数投与蓋の容れ物、例えば密
閉したアンプルやバイアルとして調製でき、使用直前に
例えば注射用の水など滅菌液体担体を添加するだけが必
要なように凍結乾繰した状態で保存できる。一時的な注
射浴液またはけん濁液祉前述のような滅菌粉末、顆粒お
よび錠剤から調製することもできる。

（１）式の化合物および医薬的に容認できるその塩類お
よび溶媒化合物の利点はそれらが一般に水浴性であシ、
従って水溶液としての製剤に適している点である。これ
に反し、先行技術の８−フェニルキサンチンの多くの各
種置換体（Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、、１９８１年、３０巻、３２５〜３５
３頁：およびＰｒｏｃ、　Ｎａｔ、　Ａｃａａ、　８Ｑ
ｉ、ｓ　１９８３年、８０巻、２０７７〜２０８０頁）
は水に溶解しないか少々くども水溶液としての製剤化を
行なう程に十分に可溶性でない。

（１）式の化合物およびそれらの塩類および溶媒化合物
はいかなる適当な方法ででも調製することが出来、例え
ば酸化剤の存在下で（１）式の化合物を閉環するなどで
ある： 但し、ｘｌおよびＸ２はωノに定義した通シであシ；任
意に（１）式の生成化合物ではＸｌまたはｘ２が他のｘ
ｌまたはｘ２に変換している。

酸化剤の存在下での（１）式の化合物の閉環は、例えば
常温または加Ｕ−Ｆでニトロベンゼンのような溶媒中で
通常通９行なうことができる。

（１）式の化合物の閉環反応に使用する酸化剤の例とし
てはニトロベンゼン、パラジウム／訣素触媒の存在また
は非存在での酸素、或いは塩化第二鉄がある。これらの
中でニトロベンゼンが閉環反応を行なう溶媒としての機
能も果すことから好゛ましい。

ｘｌまたはｘ２の（１）式の生成化合物中でのそれぞれ
他のｘｌｔたはＸ２への任意の変換の例は一般に知られ
ている。

（１）式の化合物の塩または溶媒化合物の生成は本技術
でよく知られる技術を用いて行なうことができる。

（璽）式の化合物は（薯）式で示す化合物を；Ｘ２ 但し、ＸｌおよびＸ２は前に定義したとおり。（ＩＶ）
式の化合物と反応することにより調製できる。

（１１式の化合物とＯＶ）式の化合物との反応は、例え
ば酢酸とメタノールとの混合物のような浴媒中で還流加
の加熱によるなど通常の方法で行々うことができる。し
かし、本発明の好ましい態様としては生成するシッフ塩
基を単離せずに本発明の化合物を導くまでの二段階−（
１）および（９））式の化合物間の反応および生成する
（ＩＩ）式の化合物の閉環反応−を同じ反応槽中で一つ
の操作で行なう。このような場合には（１）式と（ＩＶ
）式の化合物の間の反応は好まシクハニトロベンゼン中
で還流して行なう。

（１）式の化合物は（Ｖｌ式の化合物を還元することに
よシ調製できる。

但し、ｘｌおよびＸ２は前に定義したとおシである。

（■式の化合物の還元は好ましくは米国特許２．６０２
，７９５番に記載されるような方法にょシ硫化アンモニ
ウムにより行なうことができる。

（′Ｖ）式の化合物は（ｖＩ）式の化合物を；但し、ｘ
ｏおよびＸ２は前に定義した通り。亜硝酸と反応させ、
任意にＸｙＬまたはＸ２を他のｘｏまたはｘ２に前述の
ように変換して調製できる。

（Ｖｌ）式の化合物と亜硝酸（亜硝酸ナトリウムと氷酢
酸とから調製）との反応は好ましくはＪ−Ｏｒｇ。

ｃｈｅｍ−、１９５１年、１６巻、１８７９頁に記載の
手順によって行なう。

ＸｌまたはＸ２の他のＸｏまたはＸ２への任意の変換の
例としては、水素の０１−６アルキル、Ｃ２−６アルケ
ニルまたはＣ７−１２アラルキルへの任意の変換がある
。事実、もしＸ、よシもｘｏの力が大きい置換体である
ような（Ｉ）式の化合物を調製したい場合、先ずｘｏが
水素である（Ｖｌ）式の化合物を調製し、次に水素を目
的とするＸｌの基に変換するのが望ましい。

本発明は先に定義した（１）式の化合物またはそれらの
墳或いは溶媒化合物の製造のための第二の方法も提供す
るものであシ、その方法は（鴇式の化合物を閉環するこ
とよシ成っている。

但し、Ｘｌおよびｘ２は先に定義した通シであり、Ａお
よびＢの一方は水素で他方は６−（Ｘ３）−４−（Ｘ４
〕−ベンゾイルであってｘ３は水素でＸ４は−（：！Ｈ
−ＣＨＯＯＯＨであシ、生成物である（１）式の化合物
中ではｘｌまたはＸ２は他のｘｌまたはＸ２に任意に変
換される。

（４）式の化合物の閉環反応は通常の方法によシ行なう
ことが出来る。例えばＢが水素であってＡが３−　（Ｘ
３）−４−（Ｘ４片ベンゾイルであり、Ｘ、およびｘ４
は先に定義した通シである場合、閉環反応は好ましくは
水酸化ナトリウム溶液のような水性塩基の存在下で加温
下で行ない、Ａが水素でＢが６−　（Ｘ３）　−４−（
Ｘ４）−ベンゾイルの場合には閉環反応は求核性の高い
５−アミノ置換のため通常瞬間的に進行する。

ｘｌまたはＸ２の（１）式の化合物中での他のｘｌまた
はｘ２への任意変換の例は（１）式の化合物の閉環に由
来する（１）式の化合物での対応する任意変換との相関
で起る。

（１）式の化合物の塩または溶媒化合物の任意の形成は
前述のとお９行なう事が出来る。この点に関してもしく
６）式の化合物の閉環を水性地基中で行なう場合には（
１）式の化合物は正常には地として得られることに留意
すべきである。（Ｉ）式の遊離酸は塩を酸で処理するこ
とにより得られる。

本発明によるエステル類は通常の方法、例えば（１）式
のカルボン酸を適当なエステル化剤で反応して調製でき
る。

Ｂが水素でＡが５−　（Ｘ３）　−４−（ｘ４）−ベン
ゾイルであ’）、ｘｒｓおよびｘ４が先に定義した通９
である（口）式の化合物は前に定義した（１）式の化合
物を（至）式の化合物と反応することによシ調製できる
。

０Ｈ−ＯＨ００２Ｈ 但し、ｘ７は水酸基、塩素、臭素または０□−６アルキ
ルカルがニルオキシである。

（１）式と（至）式の化合物の間の反応は通常の方法に
よシ行なうことが出来る。例えばＸ、が水酸基である場
合、反応はジシクロへキシル力ルポジイミＦのような縮
合促進剤の存在下で行なう。

Ａが水素でＢが５−　（Ｘ３）　−４−（Ｘ４）−ペア
ｓＪ”イルであＣ１Ｘ３およびｘ４が先に定義したもの
である（口）式の化合物は（幻式の化合物を還元するこ
とによシ調製できる。

但し、Ｘよおよびｘ２は既に定義した通シ。

（幻式の化合物の還元は通常の方法、例えば米国特許２
．６０２，７９５号に記載されるように硫化アンモニウ
ムを用いて行なうことが出来る。既に述べたように、ム
が水素でＢが５−　（Ｘ３）　−４−（ｘ４）−ベンゾ
イルである（６）式で示す生成化合物は求核性が強く、
その結果（６）式の化合物は瞬間的に目的の（１）式の
化合物に通常進行する。

（至）式の化合物は先に定義した（■式の化合物を前に
定義した（至）式の化合物と反応することにより調製で
きる。

ｆｆ）式および（至）式の化合物の間の反応は既に述べ
た（１）式および（至）式の化合物の間の反応と類似に
行なうことができる。

（ｎ式、（ｖｌ）式、（至）式および（２）式の化合物
線市販されておシ、また通常の方法、或いは構造的に類
似した化合物の調製のための報告されている方法と類似
の方法によシ調製できる。

以下の実施例および薬理データは本発明を例示するもの
であ〕、本発明を限定するものでは決してない。

〈実施例１〉 一メチルー２，６−ジオキソ−１−プロピル−９Ｈ−プ
リン−８−イル）ケイ皮酸の合成６−アミノ−１−メチ
ル−６−プロピル−２゜４（ＩＨ，３Ｈ）ピリミジンジ
オン（Ｖ−Ｐａｐｅａｃｈおよびり、？、８ｃｈｒｏｅ
ｄｅｒ、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　１９５１年、１６巻
、１８７９Ｊｊ）Ｃ５，５５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ　）
を熱９５％エタノール（２０ｄ）−水（１２０ｓｇ）に
溶解する。亜硝酸ナトリウム（２，３２ｇ）および氷酢
酸（２，４ｄ　）　ｋ添加する。得られる混合液を室温
に冷却する。橙−桃色の結晶を個別し、５０℃真空下で
乾燥して紫色結晶の６−アミノ−１−メチル−５−ニト
ロソ−６−ブロール−２゜４−（ＩＨ，５Ｈ）−ピリミ
ジンジオン（２，９２ｇ１８０％）會１↓する：　）１
１１１１点２５０℃（刃角イ）。元素分析、理論値（Ｏ
ｓＨｘ。Ｎ４＋３３）　：　Ｏ−４ｂ、２８　ｓＨ、５
，７０；　Ｎ　、　２６．４０、実測値：　ａ　、　４
　ｂ、１２；Ｈ，５，７４；Ｎ、２６．３４゜ ５．６−ジアミツー１−メチル−６−ブロビルー２．４
（ＩＨ，３Ｈ）−ピリミジンジオンは６−アミノ−１−
メチル−５−ニトロソ−６−ブロール−２，４（ＩＨ，
３）（）ピリミジンジオンよｔ）　Ｖ、　Ｐａｐｅｓｃ
ｈ、　Ｍ、ＧｒｏｖｅおよびＥ、Ｆ、　５ｃｈｒｏｓｄ
ｅｒの方法（米国特許２，６０２，７９５番）を用い、
硫化アンモニウム迄元によシ使用直前に調製する。

本ジアミン（２，００Ｆ、１０．Ｏｍｍｏｌ）と４−フ
ォルミルケイ皮酸（１，７６ｇ、１０−Ｏｍｍｏｌ）と
をニトロベンゼン（５［］Ｏｍｚ）中で還流する。ニト
ロベンゼンは生成する水と一緒にゆっくシと蒸製させる
。容量を一定に保つために坊しいニトロベンゼンを添加
する。５時間遠流稜、混合液を冷却して沈でん物を吠め
る。Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド−水から再結晶
する：融点６００℃よシ大の表記化合物を象牙色粉末と
して得る。元素分析、理論値（Ｃ工。Ｈ工。Ｎ４（Ｊ、
・１１５ＤＭ：Ｅつ；　ａ　、　６０−５４；Ｈ、５，
３０；Ｎ　、　１５．９４、実画１値：ａ、６０−５２
；Ｈ＃　５−２２　；Ｎ　、　１６．０５゜〈実施例２
〉 （Ｂ）　−４−（１、５−ジエチル−１，２，３，６−
テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−
イル）ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉の方法と同様な方法によル融点が３６０℃
よシ高い表記化合物を合成する。元素分析、理論値（Ｃ
工。Ｈ１ＢＮ４０４）　：　Ｏ＃　６１−１　；　Ｈ＋
５−１２　；　Ｎ　、　１５．８１　、実測値：ａＩ６
１−０４＊Ｈ、５，１５；　Ｎ、１５−８１゜ 〈実施例３〉 （ＩＩＣ）　−４−（１、３−ジアリル−１，２，３，
６ンー８−イル）ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉の方法と類似の方法によｐ融点が３００℃
以上の表記化合物を合成する。元素分析、理論値（０２
０Ｈ１８Ｎ４０４）　：　Ｏ＋　６５．４８　；　Ｈｅ
　４．８０；　Ｎ　、　１４．８１　。実測値：　ａ　
、　６５−２６　；　Ｈｔ４．８６　；　Ｎ　、　１４
．７１゜ 〈実施例４〉 （１）　−４−（１、２、３、６−テトラヒドロ−６−
メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）
ケイ皮酸 〈実施例１〉の方法と同様な方法によシ融点６００℃よ
シ大の表記化合物を合成する。元素分析、理論値（０２
５ＨｘｚＮ４０４）　：　Ｏ＋　５７．６９　；　Ｈ。

３．８７　；Ｎ、１７．９４ｏ実測値：ａ、５７．４７
；Ｈ，５，９０；　Ｎ　−１７−８７゜ 〈実施例５〉 （Ｂ）　−４−（５−エチル−１，２，３，６−テトラ
ヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル）
ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉の方法と同様な方法によシ融点が６００℃
以上の表記化合物を調製する。元素分析、理論値（Ｇｘ
６Ｈよ、Ｎ、Ｏ，）　：　ｃ　、　５　Ｂ、８９　；　
Ｈｌ　４．５２；Ｎ、１７．１７０実測値：　ａ　、　
５８．６４　；　Ｈ。

４．５６　；　Ｎ　、　１７．２４゜ 〈実施例６〉 （Ｅ）　−４−（１、２、５、６−チトラヒドロー２゜
６−ジオキソ−６−プロビルー９Ｈ−プリン−８−イル
）ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉の方法と同様な方法により融点３００℃以
上の表記化合物を合成する。元素分析、理論値（（！、
、Ｈよ。Ｎ４０４）　：　Ｃ＋　５９−９４　；　Ｈｅ
　４７４；Ｎ＊１６−４６゜実ｊｌｌｌ値：　ｏ　、　
５９−７８　；Ｈ１４，７６；　Ｎ　、　１６．４１゜ 〈実施例７〉 〈実施例１〉と同様な方法によ）一点が６００℃以上の
表記化合物を合成する。元素分析、理論値（０１ＢＨＩ
ＢＮ４０４）　：　ｃｅ　６１−０１　；　Ｈ＊　５−
１２　；Ｎ　、　１５．８１　、集菌Ｊ値：　ｏ　−６
０−８５；　Ｈ−５−１７；　Ｎ　、　１５．７４゜ 〈実施例８〉 ℃以上の表記化合物を合成する。元素分析、理論値（０
１８Ｈ１８Ｎ４０４）　：　Ｏａ　６１．０１　；　Ｈ
＋　５−１２　：Ｎ　、　１５．８１　、実測値：Ｃ２
６０，８６；Ｈ２Ｓ、１６；　Ｎ　＃　　１　５．７６
゜ 〈実施例９〉 （Ｆｉ）　−４−（１、２、５、６−チトラヒＰロー３
−イソブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−
プリン−８−イル）ケイ皮酸の合成〈実施例１〉の方法
と類似の方法により融点６００℃以上の表記化合物を合
成する。元素分析、理論値（０１ｏ）（ｚｏＮ４０４）
　：　Ｏｅ　６１−９５　、”　Ｈ＃　５−４７；　Ｎ
　、　１５．２１　。実測値：０，６１−９９；Ｈｅ５
．５１　；　Ｎ　、　１５．１９゜ 〈実施例１０〉 （１１：）　−４−（１−エチル−１，２，３，６−チ
トラヒＦロー６−メチル−２，６−シオキンー９Ｈ−プ
リン−８−イル）ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉と類似の方法により融点が６００℃以上の
表記化合物を合成する。元素分析、理論値（Ｃ１７）（
ｘｓＮ４０４）　：　Ｏ＃　６０．００　：　Ｈｅ　４
−７４　；Ｎ　、　１６．４６゜実測値：ｃ、５９．９
１；Ｈｅ４．７７　；　Ｎ　、　１６−４５゜ 〈実施例１１〉 （殉−４−（１，３−ジプチル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８−イル
）ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉と類似の方法により融点が６５０−３５５
℃の表記化合物を合成する。元素分析、理論値（Ｏｇｓ
Ｈ２ａＮ４（ｌｔ）　：　０　＊　６４−５８　；　’
Ｈｅ　６−５９；　　Ｎ　、１３．６５．　　実６ＩＩ
Ｊ　１直　：ａ、６４．１１　　；Ｈ，６，４２；Ｎ　
、　１　！１−５７゜ 〈実施例１２〉 （Ｋ）　−４−（５−ブチル−１，２，３，６−チトラ
ヒＦロー１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン
−８−イル）ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉と類似の方法により融点が６００℃以上の
表記化合物を合成する。元素分析、理論値（０１９Ｈ２
ＧＮ４０４）　：　０　＃　６１−９４　；　Ｈ＋　５
−４７　ｉＮ　、　１５．２１゜実６１１ｊ値：０１６
１．７７；Ｈ。

５．５２　；Ｎｌ　１５．１６゜ 〈実施例１６〉 （縛−４−（１−ブチル−１，２，Ｓ、６−テトジヒド
ロ−３−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−８
−イル）ケイ皮酸の合成 〈実施例１〉と類似の方法によシ融点が３００℃以上の
表記化合物を合成する。元素分析、理論値（０１ｇＨ２
ＯＮ４０４）　：　Ｏ＃　６１−９４　；　Ｈｅ　５−
４７　；Ｎ　、　１５．２１．実測値：０，６１．７０
；Ｈ。

５．５０　；　Ｎ　ｅ　１５．１　Ｉ　ｎ〈実施例１４
〉 （１１０−４−（３−ベンジル−１，２，５，６−テト
ラヒドロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリ
ン−８−イル）ケイ皮酸の合成〈実施例１〉と類似の方
法によシ融点が３００℃以上の表記化合物全合成する。

元素分析、理論値（Ｃ２２ＨＩＢＮ４０４）　−：　Ｏ
ｓ　６５−６６　；　Ｈａ　４−５１　；Ｎ　、　１３
．９２、実測値：　ａ　、　６５−４３　；Ｈ−４，６
０；　Ｎ　、　１３．８７゜ 〈実施例１５〉 （Ｒ）　−４−（１−ベンジル−１，２，！１，６−チ
トラヒドロー２，６−ジオキソ−６−プロビルー９Ｈ−
プリン−８−イル）ケイ皮酸の合成〈実施例１〉と類似
の方法によシ融点が６００℃以上の表記化合物を合成す
る。元素分析、理論値（Ｃ２４Ｉ■２２Ｎ４０４）　：
　Ｏｅ　６６−９７　；　Ｈｅ　り−１５；Ｎ、１３−
０２、実６（！１値：　ａ　、　６７．０７　；　ＨＣ
５，１９；Ｎ　ｔ　１５．０２ｎ 〈実施例１６〉 （（ホ）−４−（３−ベンジル−１，２，３，６−テト
ラヒドロ−２，６−ジオキソ−１−ゾロビル−９Ｈ−プ
リン−８−イル）ケイ皮酸の合成〈実施例１〉と類似の
方法により融点が６００℃以上の表記化合物を合成する
。元素分析、理論値（Ｃ２，Ｈ，２Ｎ、Ｏ，）　：　ａ
　ｓ　６６．９７　；　Ｉ（ｍ　５．１５　；Ｎ、１５
．０２、実測値：　ｏ　ｅ　６６．８０　；　Ｈ。

５．１６　；　Ｎ、　１３．０１　。

〈実施例１７〉 （Ｂ）　−４−（１ｍ　５−ジベンジル−１，２，！ｔ
。

６−チトラヒＰロー２，６−ジオキソ−９Ｈ−プリン−
８−イル）クイ皮酸の合成 ６−アミノ−１，５−ジベンジル−５−二）０ソウラシ
ル（Ｖ、Ｐａｐｅｓｏｈ、　Ｍ、ＧｒｏｖｅおよびＲｉ
、Ｆ。

Ｓｃｈ、ｒｏａｄｅｒ　、米国特許２，６０２，７９５
番）′（［−同じ文献の方法によシ硫化アンモニウムで
５，６−ジアミツー１，６−ジベンジルウラシルに還元
する。

本ジアミンＣ１，４７９，４−５６ｍｍｏｌ）を愈流ニ
トロベンゼン（７５ｉ＋６）中で４−ホルミルケイ皮酸
（０，７９９、Ａ、５叶■０１）と縮合する。ニトロベ
ンゼン−水（２５ｙ）ｔ３０分間、ディーンースター・
クトラップに県める。濃黄色の浴液を冷却し、エタノー
ル（５０ｗｅ　）で希釈する。沈でんを集め、エーテル
で洗滌し、Ｎ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタノ
ールよシ再結晶して表記化合物を淡黄色粉末（０，７！
ｉ、３４％）として得る。

融点〉６００℃。元素分析、理論値（０２８Ｈ２２Ｎ４
０４）　：ｃ、７［］、２８；Ｈｔ４．６３；Ｎ、１１
．７１、実測値：　ｃ、　７０．１７　；Ｉ（、４，６
７；Ｎ、　１１．７１゜〈実施例１８〉 注射用製剤 成　分　　　　　　　アンプル当りの量率発明の化合物
　　　　　　　１０．０１）η緩衝剤　　　　　　　　
　　適量 水　　　　　　　　　　　　１．０ｄとするに十分な量
率発明の化合物を微細に粉砕して水に溶解する。

ＰＩ（の値を緩衝剤により適当な値に調整し、溶液を始
過してオートクレーブにて成苗した後、無菌］Ｓでアン
プルに刺入する。

く実ｈ１例１９〉 ）υ１剤 成　　分　　　　　　　　　　　　　アンプル当シの量
ココアバターまたはウニコピー　　　　２．０　ｇ（Ｗ
ｅｃｏｏａｅ　　）　ｊｊ）基 （ウニコピーは商標で水添脂肪カルボン酸である。）本
発明の化合物を微細に粉砕し、融解したコニＩアバター
またはクニコビー（ＷθｃｏｂθθＴＭ）塩基と混合す
る。次にこれを型に流し込み、冷却して座薬を得る。

〈実施例２０〉 シロップ製剤 成　分　　　　　　　　５−当シの量 前軸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２−Ｏ
ｍｇメナルパラベン　　　　　　　　　　０−５　ｍｇ
安息二杏ばナトリウム　　　　　　　　　０．５１ｎ９
チエリー香料　　　　　　　　　　　適量色素　　　　
　　　　　　　　　　　適量水　　　　　　　　　　　
　　　　５．０−とするのに十分な量エタノール、ｍ糖
、安息香酸ナトリウム、メチルパラベンおよび香料を全
量の７０％の量の水に混合する。色素および本発明の化
合物の残シの水に溶解し、最後に二つの溶液を混合して
濃過にょシ清浄化してシロップを得る。

く実施例２１〉 錠剤製剤 成　分　　　　　　　　錠剤肖りの量 率発明の化合物　　　　　　　　　７５．０１ｎｇ乳Ｍ
　　　　　　　　　　　　　　１１　［１，０ｍｇトウ
モロコシでん粉　　　　　　　　２．５１ｎ＆（未ゼラ
チン化） 馬鈴薯でん粉　　　　　　　　　　１２．０ｍ？ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　０．５Ｉｎ９本発明
の化合物を細かく粉砕し、粉末とした成分、乳糖、トウ
モロコシでん粉、馬鈴薯でん粉およびステアリン酸マグ
ネシウムと十分に混ぜ合わせる。製剤を圧搾して錠剤と
する。

〈実施例２２〉 カプセル製剤 乳糖　　　　　　　　　　　　４００．０７１タステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　５．Ｏ１ψ本発明の
化合物を細かく粉砕し、粉末成分、乳糖、トウモロコシ
でん粉およびステアリン酸マグネシウムと混ぜ合せ、ゼ
ラチンカプセルの画部分につめる。

毒性データ 本発明の代表的な化合物の毒性全標準のＬＤ５゜テスト
を用いて調べた。化合物はマウスに腹腔円投与し、その
結果を以下に示す。

化合物の実施例番号　　　　ＬＤ５ｏ　（ダ／ｋｌ）４
　　　　　　　　　　　＞５００ ７　　　　　　　　　　　　　　　　＞１００９　　　
　　　　　　　　　　　　　　＞１００１　１　　　　
　　　　　　　　　　　　＞Ｉ　　ＤＯ１２＞１００ １４　　　　　　　　　　　　　　　　＞１００各種化
合物の抗−ＨＩＶ活性ｆ　Ｍｉｔｓｕｙａら（Ｐｒｏｃ
、Ｎａｔｌ、ムｃａｄ、日ｃ１．ｔｒｓＡ、　　８　２
巻、　７０９６−７１００頁、１９８５年１０月）によ
り記載されている試験管内試験系音用いて試験した。得
られた情報よル５０％効果濃度（ＭＤ５０値）を推定し
、結果を活性有夛（＋）または非常に活性有Ｄ　Ｃ＋＋
）として記載した。６μＭから６０μＭの範囲の各種薬
剤濃度で効果が見られた。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異り、水素、
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルま
   たはＣ＿２＿−＿１＿２アルアルキルであり、但し、Ｘ
   ＿１およびＸ＿２の両方が水素ではない）で表わされる
   化合物、またはその生理学的に使用可能な塩、エステル
   もしくは溶媒化物を含有するウイルス感染の治療または
   予防のための医薬組成物。
2. （２）ウイルス感染がヒトのレトロウイルス感染である
   特許請求の範囲第１項の組成物。
3. （３）ウイルス感染がＨＩＶ感染である特許請求の範囲
   第１項の組成物。
4. （４）ＡＩＤＳの治療または予防のための特許請求の範
   囲第１項の組成物。
5. （５）進行性全身性リンパ節障害（ＰＧＬ）の治療また
   は予防のための特許請求の範囲第１項の組成物。
6. （６）ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）の治療または予防
   のための特許請求の範囲第１項の組成物。
7. （７）ＨＴＬＶ−Ｉ感染の治療または予防のための特許
   請求の範囲第１項の組成物。
8. （８）ＨＩＶ保菌状態の治療または予防のための特許請
   求の範囲第１項の組成物。
9. （９）抗ＨＩＶ抗体を有する患者の治療または予防のた
   めの特許請求の範囲第１項の組成物。
10. （１０）ヒトレトロウイルス感染に関連した神経系障害
    の治療または予防のための特許請求の範囲第１項の組成
    物。
11. （１１）活性成分が（Ｅ）−４−（１，３−ジベンジル
    −１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−
    ９Ｈ−プリン−８−イル）ケイ皮酸またはその塩である
    特許請求の範囲第１項の組成物。
12. （１２）塩がアンモニウム塩、アルカリ金属塩、アルカ
    リ土金属塩または有機塩基と形成される塩である特許請
    求の範囲第１１項の組成物。