JPH0245423A - 抗ウイルス性組合わせ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、ウィルス感染、とりわけヘルペス群のウィル
スによる感染の化学療法による治療または予防のための
新規抗ウィルス性組合わせ剤ならびにこのような組合わ
せ剤に使用するためのある種の化合物に関する。

背景技術 ここ最近１５年間に、各種抗ウィルス化学療法剤が臨床
的評価に向けて開発されて来た。このような薬剤の開発
に関する一つの問題は、細菌と違いウィルスは自由に生
きる生物ではなく、複製のためにそれらが感染している
宿主細胞の生命過程に依存することである。それ故に、
正常な（非感染）細胞の複製過程に及ぼすよりもウィル
スの複製過程に対して特異的に効果を及ぼすことの方が
抗ウィルス剤にとって極めて望ましい。これまでに開発
された抗ウィルス剤は種々な機構を経てそれらの抗ウィ
ルス効果を及ぼすように作用する。

これらの機構は宿主細胞中でのウィルス複製過程の種々
な段階の抑制を含む。

ウィルスが抑制を受は易い一つの特別な複製段階は、核
酸複製の段階、即ち、そのウィルスがＤＮＡウィルスか
ＲＮＡウィルスかによってＤＮＡからＤＮＡを、ＲＮＡ
からＲＮＡを、あるいはＲＮＡからＤＮＡをつくる段階
であり、ここでウィルスのＤＮＡまたはＲＮＡは新しい
ＤＮＡまたはＲＮＡの生産の鋳型として作用する。ＤＮ
Ａウィルスの場合に、新しいウィルスＤＮＡの生産は、
酵素のＤＮＡポリメラーゼと新しいＤＮＡの建築ブロッ
クとして作用する構成成分ヌクレオチド（詳しくは、デ
オキシリボヌクレオチド）との相互作用である。この段
階での抗ウィルス作用は一般に「偽の」あるいは有害な
ヌクレオチドの使用から生じる。このヌクレオチドは正
常なウィルス物質の模倣であり、ＤＮＡポリメラーゼに
対して競合し、そして（または）ウィルスＤＮＡ鎖の中
に取り込まれてそれの機能を無効にする。

これらの「偽」ヌクレオチドあるいは害となるヌクレオ
チドはヌクレオチド類縁体から誘導されるトリホスフェ
ートからなり、このものは酵素により先ずモノホスフェ
ートに、次にジホスフェートに、そして最後にトリホス
フェートに変換される。この型の抗ウィルス剤の１例は
市場に出ている化合物、アシクロビル、即ち９−（２−
ヒドロキシエトキシメチル）グアニンであり、このもの
はグアニンの９位に非環状側鎖を含み、この位置に環状
糖残基をもつグアノシンと異なっている。

アシクロビルの抗ウィルス作用の機構は、ヘルペス感染
細胞に特異的な酵素チミジンキナーゼによって先ずアシ
クロビルモノホスフェートに変換されることから始まる
と考えられる。アシクロビルモノホスフェートがいった
ん生成すると、このものは正常な細胞酵素（キナーゼ）
によってジホスフェートを経てアシクロビルトリホスフ
ェート（ＡＣＶＴＰ）に変換される。アシクロビルトリ
ホスフェートは天然のヌクレオチド基質であるデオキシ
グアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）と似ているのでウィル
スＤＮＡポリメラーゼの抑制剤として働き、結果として
ＤＮＡポリメラーゼへの結合をｄＧＴＰと競合し、この
ようにして酵素の働きを競合阻害し、結局ウィルスの複
製を抑制する。

ＡＣＶＴＰがＤＮＡポリメラーゼに対する基質として作
用する場合、これがウィルスＤＮＡ鎖の中に取り込まれ
るようになるが、このものは天然のヌクレオチド基質の
環状糖部分に存在する３′ヒドロキシル基をもたないの
で、ＤＮＡ鎖停止物質として作用する。これはまたウィ
ルスＤＮＡポリメラーゼを見掛は上下活性化する。この
ようにしてウィルス複製が妨害される。

アシクロビルおよび同様な作用様式によって働く関連化
合物の抗ウィルス効果は競合的阻害、ウィルスＤＮＡポ
リメラーゼの見掛は上の不活性化および生長しつつある
ＤＮＡ鎖の停止を含むと考えられる。

競合的抑制剤の不利な一面は正常な基質が蓄積し、抑制
剤の結合を競合的に一層能率よく妨害するようになるこ
とである。このようにして、例えばｄＧＴＰの蓄積はポ
リメラーゼへのＡＣＶＴＰの結合を妨げ、そのためウィ
ルスＤＮＡ複製の抑制及び停止を妨害する。

欧州特許第１’３５，７１３号明細書（米国特許第４．
７５８．５７２号明細書）は、ヌクレオシド類縁体とチ
オセミカルバゾンリボヌクレオチド還元酵素抑制剤との
抗ウィルス作用合わせ剤を開示している。米国特許第４
．７１９．２２１号明細書は欧州特許第１３５，７１３
号明細書記載のチオセミカルバゾンを開示している。

課題を解決するための手段 本明細書に開示されたある種のりボヌクレオチドレダク
ターゼ（ＲＲ）抑制剤は抗ヘルペスウィルス活性を有す
ることがここに発見された。更にまた、これらＲＲ抑制
剤は、アシクロビルのような抗ウィルス化合物の効力を
有意に強化する。

ＲＲ抑制剤と抗ウィルス化合物との組合わせは、ウィル
スに感染した細胞において、ウィルスＤＮＡポリメラー
ゼのデオキシヌクレオチド基質の蓄積を減らし、そして
驚くべきことに、抗ウィルス化合物のトリホスフェート
形を増加させる効果をもつ。このように、抗ウィルス化
合物のトリホスフェート形対ウィルスＤＮＡポリメラー
ゼの競合するデオキシヌクレオチド基質、例えばデオキ
シグアノシントリホスフェートの比は大いに改善され、
ウィルスＤＮＡポリメラーゼに対する抗ウィルス化合物
のトリホスフェート形の結合が促進される。

本明細書中に開示されている通り、上記型の抗ウィルス
化合物との組合わせ剤にある種のＲＲ抑制剤を使用する
ことによって、組合わせ剤の成分の個々の抗ウィルス効
果と比較して、抗ウィルス効力に驚くべき相乗的増加が
もたらされたというのが正味の結果である。本発明に係
るある種のＲＲ抑制剤は、前記欧州特許明細書に引用さ
れたチオセミカルバゾンＲＲ抑制剤よりも、生体内でア
シクロビルとの相乗作用が実質的により強力で且つ毒性
が低い。

発明の目的 本発明の特徴は、（１）ウィルス誘発酵素に依存する一
つの段階を含んだ代謝過程を経て、生体内でウィルスＤ
ＮＡポリメラーゼの抑制剤に、あるいは前記ポリメラー
ゼに対する別個の基質に、変換されうる抗ウィルス性化
合物および（２）式（）： ［式中、Ｒ１およびＲ２の各々は独立して水素またはＣ
アルキルを表わし；Ｒ３は式（Ａ）：１〜６ Ｓ　　　　　　　Ｘ ＣＮＲ’ＮＲ５ＣＮＲ６Ｒ７（Ａ） （式中、Ｘは酸素または硫黄を表わし；Ｒ４およびＲ５
の各々は独立して水素または０１〜６アルキルを表わし
；Ｒ６は水素を表わし；Ｒ７は酸素および窒素から選ば
れる少なくとも１個のへテロ原子を含む５員または６員
複素環（例えば、モルホリノまたはピリジル）により置
換されたＣ　　　アルキル（例えば、メチルまたはエチ
１〜６ ル）；アダマンチル；アリール（例えば、フェニルまた
はナフチル）−Ｃアルキル（例えば、１〜６ メチル）；アロイル（例えば、フェニルカルボニル）；
アリール（例えば、フェニルまたはナフチル）；酸素お
よび窒素から選ばれる少なくとも１個のへテロ原子を含
む５員または６員複素環（例えば、モルホリノまたはピ
リジル）；Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロペ
ンチル）；あるいはエステル化されたカルボキシルを表
わし、Ｒ７により表わされるこのような基は少なくとも
１個のＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）、Ｃアルコ
キシ（例えば、メトキシ）、７１０１〜６ Ｃアルキル（例えば、トリフルオロメチ１〜６ ル）、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ（例え
ば、ジメチルアミノ）、ニトロ、７１口（例えば、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード）、シアノまたは
カルボキシルにより任意に置換される）を有する基ある
いは式（Ｂ）：（式中、Ｒ８は式（ａ） ＮＲ６Ｒ７（ａ） （式中、Ｒ６およびＲ７は式（Ａ）で定義した通りであ
る）の基；あるいは式（ｂ）ニ ーＮＲ９Ｒ１０（ｂ） （式中、Ｒ９とＲ１０はこれらが結合している窒素原子
と共に２位がチオ基またはオキソ基により置換されたベ
ンゾイミダゾリジン環を形成する）の基；あるいは式（
Ｃ）ニ ーＳＲ”　　　　　　　　　（Ｃ） （式中、Ｒは水素またはＣ１〜６アルキルを表わす）の
基を表わす）を有する基を表わす］を有量る化合物およ
びその製薬上容認しうる塩であるリボヌクレオチドレダ
クターゼ抑制剤からなる組合わせ剤を提供することにあ
り、この組合わせ剤の成分（りおよび（２）は相乗的抗
ウィルス効果が達成される比で使用する。用語「相乗的
抗ウィルス効果とは、組合わせ剤の上に定義された個々
の成分の純粋に加酸的な効果より有意に大きい抗ウィル
ス効果を指す言葉として用いている。

本発明はまた医学的療法、例えばヒトおよび動物体にお
けるウィルス性疾患の治療または予防に使用するための
前記組合わせ剤をも提供するものである。このようなウ
ィルス性疾患の例にはヘルペス属のウィルス、例えばヘ
ルペスシンプレクス１および２ウィルス（ＨｓＶ　１、
Ｈ３Ｖ　　２）、水痘帯状疱疹ウィルス（ｖｚｖ）、サ
イトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、およびＥｐｇｔｅｉ
ｎ−１ｌａｒｔウィルス（ＥＢＶ）により起こる病気が
含まれるが、他のヘルペスウィルス感染症も治療できる
（例えば、ネコのヘルペスウィルス感染症）。

更に本発明はヒトまたは動物体におけるウィルス性疾患
の治療または予防法を提供するものであり、本坊はヒト
または動物体に無毒性有効量の前に定義した組合わせ剤
を投与することからなる。

本発明によると、抗ウィルス化合物およびＲＲ抑制剤は
同時に（同じか異なる医薬品製剤として）または順次に
投与しうろことは明らかであろう。

しかし、後者の場合に、組合わせ剤の成分は、相乗的抗
ウィルス効果が確実に達成される十分に短い時間間隔内
に投与するのがよい。

更に本発明はＨｓＶ　　１、Ｈ８Ｖ　　２、ＶＺＶ。

ＣＭＶおよびＥＢＶから選ばれるウィルス感染、とりわ
けヘルペスの治療または予防に使用するための治療薬の
製造に本発明に係る組合わせ剤を使用する方法を提供す
る。

本発明はまた次の方法も提供する： （イ）ウィルス感染をもち抗ウィルス化合物を投与され
た哺乳動物におけるウィルスＤＮＡポリメラーゼの有害
基質および（または）抑制剤の貯蔵量（前記哺乳動物に
おける有害基質および（または）抑制剤への変換を行な
うウィルス誘発酵素（複数のこともある）に依存）を療
法的に増加させる方法ならびに前記哺乳動物へ式（ＩＩ
Ｉ）（前に定義した通り）のＲＲ抑制剤あるいはその製
薬上容認しうる塩を、前記哺乳動物におけるウィルスＤ
ＮＡポリメラーゼの前記抑制剤および（または）有害基
質の貯蔵を増加させるのに有効な量で投与する方法の改
良。

（ロ）ウィルス感染をもっ哺乳動物に投与される抗ウィ
ルス化合物の抗ウィルス活性（ウィルスＤＮＡポリメラ
ーゼの有害基質および（または）抑制剤への変換を行な
うウィルス誘発酵素（複数のこともある）に依存）を前
記哺乳動物体内で強化する方法。この方法は式（ＩＩＩ
）（前に定義した通り）のＲＲ抑制剤またはその生理学
上容認しうる塩の強化有効量を前記哺乳動物へ投与する
ことからなる。

本発明に係る組合わせ剤の一利点は向上した抗ウィルス
効力が得られることである。更にまた、単独使用の化合
物と比較してより少量の抗ウィルス化合物を有効ならし
めるので、抗ウィルス化合物の療法係数を改善できる。

従って、例えば単独使用では比較的大量（毒性の問題が
起こりうる）の抗ウィルス化合物を必要とする症状をこ
の組合わせ剤を用いて治療することができる。

本発明に係る組合わせ剤は、ヘルペスシンプレシス１型
および２型による感染および水痘・帯状疱疹ウィルス感
染（例えば、帯状疱疹）の治療に特に適用できる。

好ましい具体例の記述 抗ウィルス化合物に関しては、前に定義したウィルス誘
発酵素（複数のこともある）により生体内で活性化され
るいずれの化合物からも選ぶことができる。このような
化合物は、一般にウィルス由来の適当なキナーゼ酵素に
対する基質であり、前記酵素はこの化合物をホスホリル
化してモノホスフェートとし、次にこのモノホスフェー
トはそのままで、あるいは代謝的に変換された形で、ウ
ィルス由来あるいは細胞由来のキナーゼ酵素によりホス
ホリル化されてジホスフェートを生じ、そして最後にト
リホスフェートＤＮＡポリメラーゼ抑制剤あるいは有害
基質を生ずる。細胞酵素でなくウィルス酵素により選択
的にホスホリル化される抗ウィルス化合物を使用するこ
とにより、非感染細胞中よりも感染細胞中にホスホリル
化された（活性化された）抗ウィルス化合物が高濃度で
得られる。このようにして、活性化された抗ウィルス化
合物はウィルスに対して選択毒性を及ぼしウィルスの復
製を抑制する。ＤＮＡポリメラーゼ抑制剤となるだけで
なく、ウィルスＤＮＡ鎖中に取り込まれた場合に、鎖の
停止剤ともなり、そして恐らくはウィルスＤＮＡポリメ
ラーゼの見掛は上の不活性化剤ともなる抗ウィルス化合
物を使用するのがよい。

このようにして、例えば前記アシクロビルは、ウィルス
コード化チミジンキナーゼによって変換され（しかし、
細胞チミジンキナーゼによっては実質的に変換されない
）モノホスフェートになり、次にこれが細胞酵素によっ
てジホスフェートおよびトリホスフェートに変換される
。アシクロビルトリホスフェートはＤＮＡ鎖停止剤でも
ある。アシクロビルおよび他の抗ウィルス化合物の機構
はＥ、　　ｄｅ　Ｃ１ｅｒｑにより”Ｎｅｗ　Ｔ＋ｅｎ
ｄｓ　ｉｎ　Ａｎｌｉｖｉ＋ａＣｈｅｍｏｌｈｅｒａｐ
７　　、＾＋ｃｈｉｖｅｓ　Ｉｎ１ｅ＋ｎａｌｉｏｎｘ
ｌｅ　ｄｅＰｈＨｉｏｌｏｇｉｅ　　ｅｌ　　ｄｅ　Ｂ
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３９５　（１９７９）にミまたＰ、Ｆａ＋ｍｘｎ　Ｎ１
３．により“＾ｃ７ｃ！ｏｙｉｒ：　Ｍｅｃｈａｎｉｓ
ｍ　ｏｆ＾ｃｔｉｏｎＨｕｍａｎ　Ｈｅ＋ｐｅ＠Ｉｎｆ
ｅｃｔｉｏｎ（Ｃ，ＬｏｐｅｘおよびＢ、　Ｒｏｉｘｍ
ａｎ、編、１２９〜１３８頁、ＲａマｅｎＰｒｅｓｓ、
　Ｎｅｗ　Ｙｏ＋ｋ（１９８６）に記載されている。

本発明に係る組合わせ剤に使用する抗ウィルス化合物は
、例えばアシクロビルおよびその類似体から、例えば式
（Ｉ）： （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素、ヒドロ
キシまたはアミノであり、Ｙは水素またはヒドロキシメ
チルである）で表わされる化合物およびその製薬上容認
される塩およびエステルから選ぶことができる。

アシクロビル以外に、本発明に使用するのに特に適した
式（Ｉ）の化合物の例に次のものがある＝９−［（２−
ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）メチルコ
グアニン（米国特許第４，６０９．６６２号明細書参照
）ならびに生体内で上記化合物に変換される前駆薬物、
例えば２−アミノ−９−（２−ヒドロキシエトキシメチ
ル）アデニンおよび９−［（２−ヒドロキシ−１−ヒド
ロキシメチルエトキシ）メチル］−２，６−ジアミツプ
リン（米国特許第４，３２３，５７３号明細書および英
国特許第２，１０４，０７０号明細書参照）。

他方、抗ウィルス化合物は１−［２−ヒドロキシ−１−
（ヒドロキシメチル）エトキシメチル］シトシンまたは
その製薬上容認しうる塩およびエステルでもよい。欧州
特許第１６７．３８５号明細書参照。

本発明組合わせ剤に使用される他の一群の抗ウィルス化
合物には式（ＩＩＡ）： ［式中、Ｒ１はハロゲン（例えば、塩素、またはヨウ素
）原子、Ｃアルコキシ基（例えば、１〜５ メトキシまたはエトキシ）；ハロゲン置換Ｃアルコキシ
（例えば、トリフルオロエト１〜５ キシ）；アミノ基（これはＣアルキル（例１〜５ えば、メチルまたはエチル）、１個以上のフッ素原子に
より置換されたＣ　　　アルキル（例えば、１〜５ ２−フルオロエチルまたは２．２．２−トリフルオロエ
チル）、またはＣシクロアルキル３〜６ （例えば、シクロプロピル）によりモノ−またはジー置
換されたもの）；あるいは４〜７炭素原子および任意に
二重結合および（または）更に１個の窒素原子を含む環
のアミノ基（例えば、ピペリジノまたはピロリジノ）を
表わし、Ｒ２は水素、ハロゲンまたはアミノを表わす］
を有する化合物ならびにその製薬上容認しうる塩および
エステルが包含される。欧州特許第２９４．１１４号明
細書参照。式（ＩＩＡ）の好ましい化合物は、９−β−
Ｄ−アラビノフラノシル−６−メトキシ−９Ｈ−プリン
及び６−メドキシー９−　［２−０−ペンタノイル−β
−Ｄ−アラビノフラノシル］　−９８−プリンである。

本発明に係る組合わせ剤に使用されるもう一つの群の抗
ウィルス化合物には式（ｎＢ）：［式中、Ｘはビニレン
またはエチニレン基を表わし；Ｒはオキソまたはイミン
基を表わし；Ｒ２は水素原子、Ｃアルキル、Ｃ分枝ア ｌ〜２　　　　　３〜４ ルキシまたはシクロアルキル基、例えばイソプロピルま
たはシクロプロピルを表わし；Ｒ３は水素原子またはア
シル、例えばＣアルカノイル１〜４ またはベンゾイル基（例えば、１個以上のハロゲン、ア
ルキル、ヒドロキシまたはアルコキシ置換基により任意
に置換される）を表わし；Ｒ４は水素原子またはヒドロ
キシ基を表わすが、ただし、（イ）Ｒ、ＲおよびＲ４の
各々が水素原子を表わす場合、Ｒ１はオキソ基を表わさ
ず、そして（ロ）Ｘがビニレン基を表わしそしてＲ２が
水素を表わす場合にはＲ３はアシル基を表わすことを条
件とする］を有する化合物が含まれる。

Ｒ３がアシル基でない場合、式（ＩＩ　Ｂ）の化合物は
その互変異性形で存在しうろことは明らかであろう。

上記ヌクレオシド類縁体は製薬上容認しうる塩、エステ
ル、またはこのようなエステルの塩、あるいはヒトの患
者に投与したとき抗ウィルス活性代謝物あるいはその残
留物を直接あるいは間接的に与えうる他の化合物を包含
する。欧州特許第２７２．０６５号明細書参照。

本明細書に用いているＣ　　　アルキルは直鎖ｌ〜６ および分枝鎖を包含する。式（ＩＩ　Ｂ）の好ましい化
合物は、■−［β−Ｄ−アラビノフラノシル］−５−プ
ロピニルウラシル及び５−プロピル−１−［５−０−ピ
バロイル−β−Ｄ−アラビノフラノシル］ウラシルであ
る。

式（Ｊｒ）を有する特に適当なＲＲ抑制剤の例は、Ｒが
水素を表わし；そして（または＞Ｒ２がメチルを表わし
；そして（または）Ｒ３が式（Ａ）の基、とりわけＲ、
ＲおよびＲ６の各々が水素を表わし、そして（または）
Ｒ７がハロゲン（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、フ
ルオロ）、Ｃアルキル（例えば、メチル）および １〜６ Ｃ＋〜６アルコキシ（例えば、メトキシ）から選ばれる
１個以上の置換基により任意に置換されたフェニルであ
る基を表わす化合物である。

特に適当なりボヌクレオチドレダクターゼ抑制剤の例は
、下記新規化合物およびこれらの製薬上容認しつる塩を
包含する。

２−アセチルピリジン　５−［（２−クロロアニリノ）
チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジン　５−［（２−メトキシ５−ニト
ロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジン　５−［（２−ピリジルアミノ）
チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾ２−アセチルピ
リジン　５−　［（２，３，４−トリクロロアニリノ）
チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジン　５−［（３−クロロ−４−メチ
ルアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジン　５−［（５−クロロ−２−メト
キシアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾ
ン ２−アセチルピリジン　５−［（４−クロロ−２メチル
アニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジン　５−　［（２，３−ジクロロア
ニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジン　５−［（２−ヨードアニリノ）
チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン。

上記化合物のうち、２〜アセチルピリジン　５［（２−
クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラ
ゾンは、とりわけ本発明によるアシクロビルとの組合わ
せ剤への使用に最も好ましい。

上で定義した式（ＩＩＩ）のＲＲ抑制剤およびこれらの
製薬上容認しつる塩類は新規であり、本発明の更に一つ
の特徴を表わすものである。それはこれら化合物が前記
抗ウィルス化合物の抗ウィルス効果を相乗的に強化する
ことが分かったからである。式（ＩＩＩ）のＲＲ抑制剤
は、ヘルペスウィルスに対しても活性をもち、このため
該化合物はヘルペスウィルス感染の治療または予防にそ
れ自身有用となる。

本発明の更に一つの特徴は、式（ＴＩ）の化合物ならび
にその製薬上容認しつる塩を製造する下記の方法を提供
することにある。即ち、本性は（イ）Ｒ２が式（Ａ）（
本明細書中で定義されている通り）の基を表わす式（［
）の前記化合物の製造法であり、式（ＩＶ）： （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式（ＩｆＩ）で
定義した通りである）の化合物を、式（■）：Ｘ＝Ｃ＝
Ｎ−Ｒ７（Ｖ） （式中、ＸおよびＲ７は式（Ａ）中で前に定義されてい
る）の化合物と反応させることからなる。

反応は適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ、　　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中Ｏ℃から８０℃の温度で有利に行なわ
れる。

式（ＩＶ）の化合物は、例えば国際特許第ＷＯ３５００
９５５号明細書に記載のこの分野で知られる方法により
、あるいはこれと同様の方法により合成できる。

（ロ）Ｒ３が式（Ｂ）（ａ）（上で定義した通り）の基
を表わす式（ＩＩＩ）の化合物の製造法であり、この場
合　Ｒ３が式（Ａ）（式中、ＲおよびＲ５は水素である
）の基を表わす式（ＩＩＩ）の化合物を、 （ｉ）適当な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノー
ル）中で少なくとも４０℃、なるべくは４０℃から１０
０℃の範囲内の温度に加熱するか、あるいは （ｉｉ）塩基性条件下で、例えば第３級アミン（例えば
、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン
）存在下、また必要に応じ、酸化剤（例えば、過酸化水
素またはｍ−クロロ過安息香酸）の存在下で処理する。

後者の塩基処理は０℃から１００°の温度で行なうのが
便利である。

（ハ）Ｒ３が式（Ｂ）（：ｂ）（上で定義した通り）の
基を表わす式（ｍ）の化合物の製造法は、式（ＩＶ）［
式中、Ｒ４とＲ５は両方共水素（上で定義した通り）で
ある］の化合物を式（■）： （式中、Ｘは前に定義した通りである）の化合物と反応
させることからなる。反応は適当な溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまた
はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中、０℃から８０℃の
温度で行なうのが便利である。

（ニ）Ｒ３が式（Ｂ）（ｃ）（上で定義した通り）の基
を表わす式（ＩＩＩ）の化合物の製造法は、（：）式（
ＩＩＩ）（式中、Ｒ３は式（Ａ）の基を表わす）の化合
物を強酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と反応させるか
、または （ｉｉ）　　式（ＩＶ）（本明細書中で定義した通り）
の化合物を二硫化炭素と適当な溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、水またはこれらの混合物）中、適当な
塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナ
トリウムメトキシド、あるいはカリウムメトキシド）存
在下に反応させることにより、 式（Ｂ）（ｃ）（式中、Ｒ１１は水素を表わす）の化合
物をつくり、そして必要に応じ、生じた化合物をＣアル
キル化剤（例 １〜６ えば、ヨウ化メチル）と反応させて対応す１す る式（Ｂ）（ｃ）（式中、Ｒは０１〜６アルキルを表わ
す）をつくることからなる。

アルキル化反応は適当な溶媒（例えば、メタノール、エ
タノール、水またはこれらの混合物）中、適当な塩基（
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウ
ムメトキシドまたはカリウムメトキシド）の存在下で行
なうのが有利である。

本発明に係るＲＲ抑制剤の塩（これは療法上使用に便利
）には、適当な塩基から誘導される製薬上容認しうる塩
基塩、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、ア
ルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニ
ウムおよびＮＸ４（式中、ＸはＣ＋〜４アルキルである
）塩が含まれる。適当な製薬上容認しうる塩にはまた次
の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイ
ン酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、
クエン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、
ナフタレン−２−スルホン酸、イセチオン酸、ラクトビ
オン酸およベンゼンスルホン酸からつくられるものが包
含されるが、これらに限るわけではない。上記ＲＲ抑制
剤の製薬上容認しうる塩は、例えば適当な塩基または酸
で処理することにより普通の方法で調製できる。

本発明に係る組合わせ剤は、関係する患者に常法により
投与できる。前記の通り、抗ウィルス化合物およびＲＲ
抑制剤は同時に投与してもよいしく例えば、単一医薬品
製剤として）あるいは別々に（例えば、別個の医薬品製
剤として）投与してもよい。一般に、木組合わせ剤は局
所、経口、直腸または非経口（例えば、静脈内、皮下ま
たは筋肉内）経路により投与できる。組合わせ剤の投与
量は治療される症状、関係する抗ウィルス化合物及びＲ
Ｒ抑制剤の種類、および他の臨床的因子、例えば患者の
体重および体調、および化合物の投与経路に左右される
。しかし、経口経路による投与に対しては、抗ウィルス
化合物１から１５０ｍｇ／　ｋｇ　／日、−層好ましく
は５〜１２５　ｍｇ／Ｍ／日、最も好ましくは１５から
８０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で一般に十分である。組合
わせ剤中のＲＲ抑制剤の量は上に明細に示した抗ウィル
ス化合物の量および抗ウィルス化合物対ＲＲ抑制剤の望
む比から決定されるであろう。

抗ウィルス化合物対ＲＲ抑制剤の比は、約０．５：１か
ら５０：１（ｖ／ｗ）、−層好ましくは１：１から３０
：１（ｗ／ｖ）、最も好ましくは５：３（ｖ／ｗ）の範
囲にあるのがよい。

便宜上、抗ウィルス化合物とＲＲ抑制剤とは単一医薬品
製剤として投与するのがよい。従って、本発明は、本発
明に係る組合わせ剤と共に少なくとも１種の製薬担体あ
るいは賦形剤を含有する医薬品製剤を更に提供するもの
であり、抗ウィルス化合物およびＲＲ抑制剤は、相乗的
抗ウィルス効果が達成される比で製剤中に存在する。

製剤は経口、直腸、鼻内、局所（口内および舌下を含む
）、腟内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、陵内、くも
膜下および硬膜外を含む）投与に適したものを包含する
。本製剤は単位剤形として提供するのが便利であり、通
常の製薬技術により製造できる。このような技術には、
活性成分を製薬担体（複数のこともある）あるいは賦形
剤（複数のこともある）と混合する工程を含む。一般に
、製剤は活性成分を液体担体あるいは微粉砕固体担体あ
るいは両方と一様にそして均密に混合し、次に必要に応
じ生成物を成形することにより製造される。

本発明に係る組成物は医薬品組成物に通常見出される他
の補助成分を、技術的に確立された使用濃度で更に含む
ことができる。このようにして、例えば組成物は抗ウィ
ルス効果を高めるか組合わせ療法を促進する融和性医薬
活性追加材料、例えば強化剤、抗ウィルス剤、抗微生物
剤、止痒剤、収斂剤、局所麻酔剤、あるいは抗炎症剤を
含むことができ、あるいは本発明組成物の各種網形を物
理的に処方する際に有用な材料、例えば賦形剤、染料、
香料、芳香剤、防腐剤、酸化防止剤、乳白剤、濃厚化剤
および安定剤を含むことができる。

これら材料を添加する場合、これらは本発明組成物の浸
透性増進を不当に妨げてはならない。美容上の満足度を
向上させるこのような処方調節は化粧品および皮膚科学
の分野における専門家のよくなしつるところであり、そ
れ自体は本発明の一部をなさない。

経口投与に適した本発明製剤は個々の単位として、例え
ばカプセル、カシェ、あるいは錠剤（各各所定量の活性
成分を含む）として、散剤あるいは顆粒剤として、水性
液体あるいは非水性液体中の溶液または懸濁液として、
あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提
供できる。錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に、圧
縮または成形することによりつくりうる。圧縮錠剤は自
由流動形の、例えば粉末または顆粒状の活性成分を、結
合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、界面活性剤また
は分散剤と任意に混合して、適当な機械で圧縮すること
によりつくりうる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で加
湿した粉末化合物の混合物を適当な機械で成形すること
によりつくられる。錠剤は任意に被覆または刻み目をつ
けることができ、また錠剤中の活性成分の徐放性を得る
ように処方することができる。

眼その他の外部組織、例えば口および皮膚の感染に対し
ては、合わせた活性成分を全量で、例えば０．０７５か
ら３０％ｗ／ｖ、なるべくは０．２から２０％ｖ／ｗ、
そして最も好ましくは０．４から１５％ｗ／ｗ含有する
局所用軟膏またはクリームとして製剤を適用するのがよ
い。軟膏に処方する場合、活性成分をパラフィン混和性
か水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用できる。

他方、活性成分を水中浦型クリーム基剤を用いてクリー
ムに処方することもできる。

必要に応じ、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも
３０％ｗ／ｖの多価アルコール、即ち２個以上のヒドロ
キシル基をもつアルコール、例えばプロピレングリコー
ル、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビ
トール、グリセリンおよびポリエチレングリコールおよ
びこれらの混合物を含むことができる。局所用製剤は、
皮膚あるいは他の患部を通して活性成分の吸収または浸
透を増進する化合物を含むことが望ましい。このような
皮膚浸透増進剤の例にはジメチルスルホキシドおよび関
連類縁体を含む。本発明乳剤の油相は公知の成分から公
知の仕方で構成できる。この相は単に乳化剤だけを含有
してもよいが、少なくとも１種の乳化剤と脂肪または浦
との、あるいは脂肪および油両方との混合物からなるこ
とが望ましい。なるべくは親水性乳化剤を親油性乳化剤
（安定剤として作用する）と−緒に含めるのがよい。ま
た油と脂肪の両方を含むことが好ましい。

乳化剤（複数のこともある）と安定剤Ｃ’！Ｍ数のこと
もある）とが−緒になって、あるいは安定剤なしにいわ
ゆる乳化性ワックスを構成し、そしてこのワックスが油
および脂肪と共にいわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、こ
のものがクリーム製剤の油性分散相を形づくる。

本発明製剤への使用に適した乳化剤および乳濁安定剤に
はＴｖｅｅｎ　　６０、Ｓｐｇｎ　　８０、セトステア
リルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモ
ノステアリル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｊｒｉおよび
Ｂｉｔｉが含まれる。

製剤に適した油または脂肪の選択は、望む美容性の達成
に基づいているが、それは医薬品乳化製剤に使用されそ
うな大抵の油に活性化合物が溶けにくいからである。こ
のようにして、クリームはチューブその他の容器からの
漏れを避けるために適当なコンシスチンシイ−をもつ非
油性の他を汚すことのない洗浄可能な製品であるのがよ
い。直鎖または分枝鎖−塩基性または二塩基性アルキル
エステル、例えばジ−イソアジペート、イソセチルステ
アレート、ココナツト脂肪酸のプロピレングリコールジ
エステル、イソプロピルミリステート、デシルオレエー
ト、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、
２−エチルへキシルパルミテート、あるいはＣｒｏｄａ
ｍｏｌ　ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルの混合物
を使用でき、最後の王者は特に適当なエステルである。

これらは必要とする性質により単独で用いてもよいし組
合わせて用いてもよい。他方、高融点脂質、例えば白色
軟質パラフィンおよび（または）流動パラフィンまたは
他の鉱油を使用することもできる。

眼への局所投与に適した製剤はまた点眼薬を包含する。

このものは活性成分をそれに適した担体、とりわけ水性
溶媒中に溶解または懸濁させたものである。抗ウィルス
活性成分は、この製剤中に０．５から２０％、好ましく
は０．５から１０９６、とりわけ約１，５％Ｗ／Ｗの濃
度で存在することが好ましい。

口に局所投与するのに適した製剤は、フレーバ添加基剤
、通常はショ糖およびアラビアガムまたはトラガカント
ガム、中に活性成分を含有するトローチ錠；不活性基剤
、例えばゼラチンおよびグリセリン、あるいはショ糖お
よびアラビアガム中に活性成分を含有する香錠；および
適当な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬を包含
する。

直腸投与用の製剤は、例えばカカオ脂またはサリチレー
・トからなる適当な基剤を用いた座薬として提供できる
。

担体が固体である鼻内投与に適した製剤は、例えば２０
から５００ミクロンの範囲内の粒径をもつ粗粉を含み、
このものは鼻から吸い込む方法で、即ち鼻まで近づけて
保持した粉末容器から鼻道を通して迅速に吸入すること
により投与される。例えば、算用スプレーとして、ある
いは点鼻薬として投与するのに適した担体が液体である
製剤には、活性成分の水溶液または油溶液が包含される
。

腟内投与に適した製剤は、活性成分のほかに当分野で適
当であることが知られている担体を含むペッサリー、タ
ンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フオームまたはス
プレー製剤として提供できる。

非経口投与に適した製剤は水性および非水性無菌注射溶
液が包含される。これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤
、および製剤を意図する受薬者の血液と等張にする溶質
を含みうる。適当な製剤はまた水性および非水性無菌懸
濁液も包含し、このものは懸濁剤および濃厚化剤を含み
うる。製剤は単位用量あるいは多回分用量容器、例えば
封じたアンプルおよびびんに入れて提供でき、凍結乾燥
状態（使用直前に無菌液体担体、例えば注射用の水を添
加するだけで済む）で貯蔵できる。即座の注射溶液およ
び懸濁液は前記種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から
調製できる。

特に適当な単位用量製剤は、活性成分の１日分あるいは
１日分を少量の単位に分けた用量、あるいはその適当な
分割量を含有するものである。

とりわけ前記の成分に加えて、本発明製剤は問題の製剤
の型に関してこの分野で通常の他の薬剤を含むことがで
き、例えば経口投与に適したものはフレーバ剤を含むこ
とができる。

抗ウィルス活性 （１）本発明に係るリボヌクレオチド還元酵素抑制剤は
ＭｃＬａｒｅｎ、　　Ｅｌｌｉｓ　　およびＨｕｎｔｅ
ｒにより＾ｎ１ｉｖｉｒ−Ｒｅ（３，２２３〜２３４　
（１９８３）に記述された染料吸収法を用いて調べたと
ころ、アシクロビルの容器内抗ウィルス効果を強めるこ
とが分かった。ベロー細胞（２ｏ、ｏｏｏ個／ウェル）
をミクロタイターウェル中で２４時間インキュベーショ
ンした。

種々な濃度のアシクロビルおよびリボヌクレオチド　レ
ダクターゼ抑制剤を加え、感染性粒子３０個／ウェルの
Ｈ３Ｖ−１またはＨＳ　Ｖ　−２で感染させた。３日間
のインキュベーション後、ウィルスの細胞変性効果の防
止を決定することにより抗ウィルス効果を評価した。２
−アセチルピリジン（４，５−ジヒドロ−５−チオキソ
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ヒドラゾン
（化合物Ａ）および２−アセチルピリジン　５−［（２
−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒド
ラゾン（化合物Ｂ）；およびアシクロビル（Ａ　ＣＶ）
の相乗的抗ヘルペス活性の例を下に示す。

１）化合物ＡおよびＡＣＶの相乗的抗ヘルペス活性の例 ＡＣＶ ＡＣＶ＋化合物ＡＯ。

ＡＣＶ＋化合物ＡＯ。

ＡＣＶ＋化合物Ａｔ。

５．７　　　　　５．７ ４μＭ（０％＞　　　　　２．９　　　　５．７　　　
２．Ｏ９μＭ（０％）　　　　　０．８７　　　５．７
　　　６．６３μＭ（２１％）ｄＯ，３２５，２１６ａ
、Ｈ３Ｖ−２の複製を５０％抑制するために必要とする
ＡＣＶ濃度（μＭ）。

ｂ、ＡｃＶおよび化合物Ａの加酸的合併効果に対する理
論値。

Ｃ９計算ｔｃ　　対実測ＩＣ５ｏの比。

ｄ、カッコ内の数は、１．６μＭのＩＣ５ｏを持つ化合
物Ａ単独によるウィルス復製の抑制％である。

ｉｉ）化合物ＢとＡＣＶの相乗的抗ヘルペス活性の化合 八Ｃｖ ＡＣＶ＋化合物　０゜ ＡＣＶ＋化合物　０８ ＡＣＶ＋化合物　０２ ＡＣＶ十化金化合物 ＡＣＶ＋化合物（Ｂ） 物　　　　　　　　　　実　測　　　計　算　　増強倍
率０１．６　　　　１．６ ４μＭ（０９６）　　　　　　ｏ、　　８４　　１．　
６　　　１．　９６μＭ（０９６）　　　　　　０．　
６２　　１．　６　　　２．５９μＭ（０％）　　　　
　　０．３３　　１．６　　　４．８３μＮ１（０％）
　　　　　　０．１９　　１．６　　　８．４２、　　
ＯｔｔＭ　（１１％）　　　０．　１５　　１．　１　
　　７．　３ａ、Ｈ８Ｖ−２の複製を５０％抑制するた
めに必要な濃度（μＭ）。

ｂ、ＡＣＶおよび化合物Ｂの組合わせに対する理論値。

Ｃ計算ＩＣ対観察ＩＣ５ｏの比。

ｄ、カッコ内の数は、化合物Ｂ単独によるつ・イルス複
製の抑制９６である。

（２）水痘・帯状疱疹ウィルス（Ｏｋａ株）の複製に及
ぼす本発明化合物の抑制効果をＥＬＩＳＡ法［Ｂｅ＋ｋ
ｏｗｉｌｘ、　Ｆ、Ｅ、　およびＬｅｖｉｎ、　Ｍ、１
（１９８５）。＾ｎｔｉｍｉｃ＋ｏｂ、　　＾ｇｅｎｌ
ｓ　　ａｎｄｃｈｅｍｏｌｈｅ＋、　２８　：　２０７
〜２１０］により評価した。この方法を次のように修飾
した。感染は薬剤添加前でなく薬剤存在下で開始した。

未感染細胞（ヒト黒色腫、株Ｍ３６）と共に薬物とウィ
ルスきを３日間インキュベーションした後、９６−ウェ
ル板を２００Ｘｇで５分間遠心して離れている細胞を沈
降させてからグルタルアルデヒド固定を行なった。現在
のＥＬ　Ｉ　ＳＡ法は、第二の抗体としてアルカリ性ホ
スファターゼ　抗−ヒトＩｇＧを用いた。固定したアル
カリ性ホスファターゼによるｐ−ニトロフェニルホスフ
ェートの開裂速度を記載通りに（Ｔｇｄｅｐａｌｌｉ、
　　Ｓ、Ｍ、、　　ＱＩＩｉｕＲ，Ｐ、、　　およびＡ
ｖｅ＋ｅｔｌ、　　Ｄ、　Ｒ，ｌ　９８６゜＾ｎ１１ｍ
１ｃｒｏｂ、＾ｇｅｎｊｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ、　　２９　：９３〜９８）測定した。未感染細胞を
用いてブランク反応速度を求め、これをウィルス存在で
得た速度から差引いた。この検定法は１５から３６００
個の感染性粒子／ウェルで最初感染させた培養中の後代
ウィルスを検出するのに適している。

１）２−アセチルピリジン　５−（（２−クロロアニリ
ノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン（化合物
Ｃ）および９−β−Ｄ−アラビノフラノシル−６−メト
キシ−９Ｈ−プリン（化合物Ｄ）の相乗的抗水痘帯状疱
疹ウィルス活性の例 化合物り 化合物Ｄ＋０゜ 化合物Ｄ＋０゜ 化合物Ｄ＋１゜ 化合物Ｄ＋２゜ ４μＭの化合物Ｃ（０％）ｄ ９μＭの化合物Ｃ（０％）６ ３μＭの化合物Ｃ（０％）ｄ ＯμＭの化合物Ｃ（１１％）ｄ 実測　計算０ ４．４　　　　４．４ ３７４．４ １．６　　　　４．４ ０．７９　　４．４ ０．１７３．７ 増強倍率０ １．１９ ２．７５ ５．６ ａ、水痘・帯状疱疹ウィルス（０１１株）の複製を５０
％だけ抑制するのに必要な化合物りの濃度（μＭ）。

ｂ、化合物りと化合物Ｃとの加酸的合併効果に対する理
論値。

Ｃ０計算ＩＣ対実測ＩＣ５０の比。

Ｇ ｄ、カッコ内の数は、２．９μＭのＩＣ５ｔ＋をもつ化
合物Ｃ単独によるウィルス複製の抑制％。

下記の例は本発明の説明のために示すのであって、本発
明の制限と見做すべきではない。

例 ＲＲ抑制剤 製造１：　２−アセチルピリジン　チオカルボノヒドラ
ゾン メタノール３００　ｍｌ中蒸留２−アセチルピリジン（
＾１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　　ミル
ウオーキー、ウィスコンシン州５３２３３）　３３．　
３　ｇの溶液に、チオカルボヒドラジド（Ｓｉｇｍａ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　　セントルイス、ミズー
リ州６３１７８）２９．１８ｇを加えた。得られた混合
物を窒素下に一晩還流加熱した。沈殿を濾葉し、冷メタ
ノールで洗浄し、乾燥して５６．０ｇ　（９７％）の２
−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾンを白色結晶
性固体、融点１８５〜１８６℃（分解）として得た。

ｌＨ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３
４　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、５．００　（ｂ　ｒｓ
、　２Ｈ，ＮＨ２）　、７．３６　（ｄｄｄ　；　ＩＨ
；Ｊ＝１．　０．　４．　９．　７．　５；　　芳香族
　ＣＨ）、７．７７　（ｄｔ；ＩＨ；　　Ｊ＝１．７．
７．８；芳香族　ＣＨ）　、　　８．　５３　（ｍ、　
　２Ｈ，芳香族ＣＨ）、９．９６　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ
，ＮＨ）、１０．３１　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

製造１記載の一般法を用いて下記の化合物（製造２〜３
）を調製した。

製造２：　２−ホルミルピリジンチオカルボノヒドラゾ
ン ２−ピリジンカルボキシアルデヒド（＾Ｉｄｒｉｃｈ　
）１０．１３ｇとチオカルボッヒドラジド（Ｓｉｇｍａ
　）１０．０４ｇとをメタノール２５０ｍ１中で反応さ
せ、１８．２ｇ　（９２％）の２−ホルミルピリジンチ
オカルボノヒドラゾンを白色結晶性固体、融点１６２〜
１６４°Ｃ（分解）として得た。

ＬＨ−ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ４、　８９　
　（ｂｒ　　　ｓ、　　２Ｈ，ＮＨ）、７．　３３（ｍ
、ＩＨ，芳香族　ＣＨ）　、７．　７９　（ｄ　ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝１．７．７．５．芳香族　ＣＨ）、８、　０
２　（ｓ、　　ＩＨ，芳香族　ＣＨ）　、８．３５（ｄ
、　　ＩＨ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）、８、　５２　（
ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１．　４．　１．芳香族ＣＨ）、
１０．　１６　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＣＨＯ）
、１１、　６２　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）
。

６−メチル−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ＡＩ
ｄ＋ｉｃｈ　）　１０．　２９　ｇとチオカルボヒドラ
ジド（Ｓｉｇｍａ　）　９．　０２　ｇとを反応させ、
１７．４ｇ　（８９％）の２−ホルミル−６−メチルピ
リシンチオカルポノヒドラゾンを淡黄色結晶性固体、融
点１６６〜１６８℃（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
４　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　、４．８８　（ｂ　ｒ
ｓ、２Ｈ，ＮＭ）　、７．４９　　（ｄ、　　　ＬＨ，
Ｊ７．６．芳香族　ＣＨ）　、７．　６７　（ｔ、　　
ＩＨ。

Ｊ＝７．　６．芳香族　ＣＨ）　、７．　９７　（Ｓ。

ＬＨ，芳香族　ＣＨ）　、８．　１５　（ｄ、　　ＩＨ
，Ｊ＝７．　８．芳香族　ＣＨ）、９．９８（ｂｒ　　
ｓ。

ＩＨ，ＣＨＯ）、１１．　６０　　（ｂｒ　　　ｓ、　
　ＩＨ。

ＮＨ）。

オーバーヘッドかきまぜ機、コンデンサー、ガラス栓、
および窒素ラインを取付けた１１３頚フラスコに２−ア
セチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．３７ｇと無
水エタノール５００ｍ１を入れた。得られた混合物を５
分間還流加熱して固体物質の大部分を溶かした。混合物
を還流温度より下まで放冷し、メチルイソチオシアネー
ト（＾ｌｄ＋ｉｃｈ　）　２．　２Ｏｎ＋１　（２，３
５ｇ）を加えた。

反応混合物を３０分間還流加熱し、室温まで放冷し、そ
の後氷−水浴中で冷却した。沈殿を濾葉し、冷エタノー
ルで洗浄し、真空で乾燥して６．７４ｇ　（９３，３％
）の２−アセチルピリジン５−［（メチルアミノ）チオ
カルボニル］チオカルボノヒドラゾンを白色結晶性固体
、融点１７８．　０〜１７８．５°Ｃ（分解）として得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３９
　（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ＣＨ５）　、２．８６（ｄ、　３
　Ｈ，Ｊ　＝４．　ＮＣＨ３）　、７．３８　（ｍ。

ＬＨ，芳香族　ＣＨ）　、７．　８５　（ｍ、　　ＩＨ
。

ＮＨ）　、８．　５６　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ
）、９．４３　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１．０．
３２（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１０．８２　（ｂｒ
ｓ、ＬＨ，ＮＨ）。

製造４記載の一般法を用いて下記の化合物（例１〜１１
）を調製した。

新規ＲＲ抑制剤 例１ニ ラシン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．２６
ｇと２−モルホリノエチルイソチオシアネート（Ｆａｉ
ｒｌｉｅｌｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃ，ｏ、、　　Ｉｎ
ｃ、　　プリセララド、サウスカロライナ州２９０１６
）５．０５ｇとを１．５時間反応させ、６．６］、ｇ（
６９，０％）の表題化合物を灰色粉末、融点１６１〜１
６２°Ｃ（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、　
４０　（ｍ、　　１２Ｈ）、３．　３４　（ｂｒ　　ｓ
。

４Ｈ）　、７．　３９　（ｍ、　　ＩＨ，芳香族　ＣＨ
）、７、　７８　（ｔ、　　ＬＨ，Ｊ＝８．芳香族　Ｃ
Ｈ）、８、　５７　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、
９．５３（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、ｔｏ、８８　（
ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例２： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．０２
ｇとベンジルイソチオシアネート（Ａｌｄｔｉｃｈ　）
　３．　８０ｍｌ　（４，２７ｇ）とを反応させ、８．
１７ｇ　（９５％）の表題化合物を白色結晶性固体、融
点２０２〜２０４℃（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３
９　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、４．７２　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈ２）　、７．３０　（叱６Ｈ。

芳香族　ＣＨ）、７．７９（ｄｔ；ＩＨ；　　Ｊ＝１、
　５．　７．　５；芳香族　ＣＨ）　、８．　４６　（
ｍ。

Ｉ　Ｈ，ＮＨ）　、８．５６　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族
Ｃ［（）、９．　５６　（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ，Ｎ）
（）、１０．３９　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１０
、８９　（ｂｒ　　ｓ、　ＬＨ，ＮＨ）。

例３： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．１２
ｇと蒸留フェニルインチオシアネート（Ａｌｄｔｉｃｈ
　）　３．　１０ｍ１　（３，５０ｇ）とを反応させ、
７．３３ｇ　（８７％）の表題化合物を白色固体、融点
１７８〜１８０°Ｃ（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ２．
４２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．１２　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝７．芳香族　ＣＨ）　、７．２７７、　５３
　（ｍ、　　５Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．８１（ｄｔ
；ＩＨ；　　Ｊ＝１，７；　　芳香族　ＣＨ）。

８．５８　（ｄｄ；２Ｈ；　　Ｊ＝１．４；芳香族ＣＨ
）　、９．６５　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，、ＮＨ）、９．
８２　　（ｂｒ　　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．５０（
ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．９５　　（ｂｒｓ、
　　ＬＨ，ＮＨ）。

例４： ’　Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ１、
６６　（ｐｅｎｊｅｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．５．　ＣＣ８
２Ｃ）　、２．３２　（ｂ　ｒ　　ｓ、　６Ｈ，ＣＨ２
）、２、３９　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、３．５０　
（ｍ。

６Ｈ，ＣＨ２）　７．　３８　（ｍ、　　ＩＨ，芳香族
ＣＨ）、７．７８　（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝２．８；芳香族
　ＣＨ）　、７．　９２　（ｂｒ　　ｓ、　　　ＩＨ。

ＮＨ）　、８．　５７　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ
）、９．４０　　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．
３０（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．８２　（ｂｒ
ｓ、　　　ＩＨ，ＮＨ）。

例５： ノヒドラゾン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン７．３０
ｇと３−モルホリノプロピルイソチオシアネート（Ｆｘ
ｉ＋ｌ１ｅｌｄ　）　７．　８０　ｇとを無水エタノー
ル７００　ｍｌ中で反応させ、１−１．７５ｇ（８５％
）の表題化合物を白色固体、融点１９５〜１９７℃（分
解）として得た。

ン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．０３
ｇと２−メトキシフェニルイソチオシアネート（Ａｌｄ
＋ｉｃｈ　）　３．　５０ａ＋Ｉ　（４，１９ｇ）とを
２時間反応させ、３．６３ｇの黄色粉末を得た。

この粉末をＤＭＦ２００ｍｌに溶かし、濾過し、その濾
液にＨ２０１５０ｍｌを加えた白色沈殿を得、これを濾
別した。濾液を真空で約１００　ｍｌの体積まで濃縮し
、−晩装置した。沈殿を濾葉して、２．５９ｇ　（２９
％）の表題化合物を黄色粉末、融点１４６〜１４８℃（
分解、明るい赤色に変り、Ｈ２Ｓを放出して再固化し、
１８０〜１８２℃で再び分解して暗赤色融解物を生じた
）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ２．４
３　（ｓ、３Ｈ，ＣＣＨ３）　、２．７２および２．８
８　（ｓ、　ＤＭＦ）、３．８５　（ｂｒ　　ｓ。

鋭いｓ　　８０°Ｃ，３Ｈ，ＯＣＨ３’）　、６．９２
（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．　０６　（ｍ
。

２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．　４０　（ｍ、　　ＩＨ
，芳香族　ＣＨ）、７．８２　　（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．
５．芳香族　ＣＨ）　、７．　９４　（ｓ。

ＤＭＦ）　、８．１８　（ｍ、ＬＨ，芳香族　ＣＨ）、
８、　５２　（ｂｒ　　ｓ、　　１．Ｈ，ＮＨ）、８．
　５９（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）、９．
２０　（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）、ｔｏ、０５（ｂｒ　　
ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１１．Ｏｆ　（ｂｒｓ、　　ＩＨ，
ＮＨ）。

例６： ノヒドラゾン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．０２
ｇと３−トリフルオロメチルフェニルイソチオシアネー
ト（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、　
Ｉｎｃｎピケチェイズ、マリーランド州２０８１５）５
．８５ｇとを反応させ、６．０３ｇ　（６１％）の表題
化合物を白色粉末、融点１８１〜１８４°Ｃ（分解、輝
赤色に変り、Ｈ２Ｓを放出して再固し、１９５〜１９７
℃で再び分解して暗赤色の融解物を生じた）として得た
。

−Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ２、４
２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨａ　）　、７．３５７、　５８
　（ｍ、　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．８３（ｍ、
　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、８．　５７　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）　、９．　８８　（ｂ　
ｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．０３　（ｂｒ　　ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）、　　１０．　４５　　（ｂｒ　　　ｓ、
　　ＬＨ。

ＮＨ）、１０．９９　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，Ｎ
Ｈ）。

例７： ８、　５５　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、９．
４８（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、９．６２　　
（ｂｒ　　　ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）　、１０．４５（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ
。

ＮＨ）　、１０．９０　　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例８： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン４．００
ｇと４−（ジメチルアミノ）フェニルイソチオシアネー
ト（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　３．　６０　ｇとを
無水エタノール４００　ｍｌ中で４５分間反応させるこ
とにより、５．５２ｇ　（７５％）の表題化合物を黄緑
色粉末、融点１７９．７〜１８０．５℃（分解）として
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３９
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．８５　（ｓ。

６Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）　２）　、６．６５　（ｄ、２Ｈ
。

Ｊ＝８．　７．芳香族　ＣＨ）　、７．　１９　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８．　７．芳香族　ＣＨ）、７．３８（ｍ、
　　ＩＨ，芳香族　ＣＨ）　、７．　８０　（ｄ　ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝１．　５．７．５．芳香族　ＣＦ（）、２−
アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン４．４５ｇと
３−メトキシフェニルイソチオシアネート（Ｔｒａｎｓ
　Ｗｏｔｌｄ　）　３．　７０　ｇとを２００分間反応
せ、６．８８ｇ　（８６％）の表題化合物を白色固体、
融点１７２〜１７６℃（分解、輝光色に変り、Ｈ２Ｓを
放出して再固化し、１８４℃で再び分解して暗赤色融解
物を生じた）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４２
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＣＨ３）　、３．７２　（ｓ。

３Ｈ，０ＣＨ３）　、６．　７０　Ｃｒｎ、　　ＩＨ，
芳香族ＣＨ）　、７．０６　（ｍ、ＩＨ，芳香族ＣＨ）
、７、　１９　（ｔ、　　２Ｈ，Ｊ＝７．芳香族　ＣＨ
）、（ｍ、　　ＩＨ，芳香族 ］、Ｈ，Ｊ＝１．　７゜ （ｍ、２Ｈ，芳香） ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、 ＮＨ）　、１０．　４７ ．１０．　９７　　（ｂｒ ＣＨ）　、７．　８３ 芳香族　ＣＨ）、 ＣＨ）　、９．６０ ９、　８４　（ｂｒ　　ｓ。

（ｂｒ　　ｓ、　　ＬＨ。

ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

７、３９ （ｄｔ。

８、５７ （ｂｒ ＩＨ。

ＮＨ） 例９ ズアミド ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．７６
ｇとベンゾイルイソチオシアネート（Ａｌｄｒｉｅｈ　
）　５．　６１　ｇとを２００分間反応せ、９．７３ｇ
　（９５％）の表題化合物を白色粉末、融点１９５〜１
９６℃（分解）として得た。

Ｌ−Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
４　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．４０〜８、　６４
　（ｍ、　　９Ｈ，芳香族　ＣＨ）、１１．２９　（ｂ
ｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１．１．　５０　（ｂｒ　　
ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１２．００　　（ｓ、　　ＩＨ
，ＮＨ）。

例１０： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．２８
ｇと２−メトキシ−５−ニトロフェニルイソチオシアネ
ート（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　５．　７０　ｇと
を反応させ、８．４８ｇ　（８０％）の表題化合物を黄
色粉末、融点２１２〜２１３℃（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
３　（ｓ、　３Ｈ，ＣＣＨ３）　、３．９０（ｓ、　３
Ｈ，ＯＣＨ３）　、７．２６　（ｍ、　Ｉ　Ｈ。

芳香族　ＣＨ）　、７．　４０　（ｍ、　　ＬＨ，芳香
族ＣＨ）　、７．８３　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．５゜７
．５．芳香族　ＣＨ）　、８．０６　（ｄｄ、ＬＨ。

Ｊ＝３．　９．芳香族　ＣＨ）　、８．４５　（ｂ　ｒ
ｓ、ＩＨ，芳香族　ＣＨ）、８．５８　（ｄｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１．、　４．芳香族　ＣＨ）　、９．　１．
０（ｂ　ｒ　　Ｓ、　　Ｌ　Ｈ＋　芳香族　ＣＨ）　、
９．４０（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、１０．　
２２　　（ｂｒｓｌ　１Ｈ２ＮＨ）、１０．８５　（ｂ
ｒ　　ｓ、　ＩＨ９ＮＨ）、１１．０３　　（ｂｒ　　
　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例１１： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．０５
ｇと４−ニトロフェニルイソチオシアネート（Ｔｒａｎ
ｓ　Ｗｏｒｌｄ）　５．　２０　ｇとを反応させ、６．
７２ｇの赤色固体を得た。この物質を３１のメタノール
に懸濁し、４０℃で２時間かきまぜた。

未溶解赤色固体を濾葉しくこの濾液は下に示したように
処理した）　、ＤＭＦ　１７５ｍｌにとり、熱時濾過し
た。５０ｍ１のＨ２Ｏを加えて赤色固体を沈殿させ、こ
れを濾葉し、Ｈ２０１エタノール、およびエーテルで洗
浄し、乾燥して０．　９５ｇ　（１１％）の２−アセチ
ルピリジン［５−（４−ニトロアニリノ）　　−１，３
，４−チアジアゾール−２−イル］ヒドラゾンを橙赤色
粉末、融点〉２６０℃として得た。

！−Ｈ−ＮＭＲ：　　（ｏＭｓｏ−ａ６）　　δ２、３
７　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．３７　（ｍＩＨ，
芳香族　ＣＨ）　、７．　７２　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝
９．芳香族　ＣＨ）　、７．　８３　（ｍ、　　ＩＨ，
芳香族　ＣＨ）　、　７．　９２　（ｍ、　　ＩＨ，芳
香族ＣＨ）　、８．２３　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝９．芳
香族ＣＨ）　、８．　５８　（ｍ、　　ＩＨ，芳香族　
ＣＨ）、１０．７１　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１
１．６５　（ｂｒ　　ｓ、、ＩＨ，ＮＨ）。

上記の濾液を真空で約８００　ｍｌの体積まで濃縮し、
冷却し、生じた沈殿を濾葉し、冷メタノールで洗浄し、
乾燥して、１．５９ｇ　（１７％）の２＝アセチルピリ
ジン　５−［にトロアニリノ）チオカルボニル］チオカ
ルボノヒドラゾンを黄褐色粉末、融点２３０℃（分解）
として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２．４９
　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３） ８、　６２　（ｍ、　　８Ｈ，芳香族 １０、　０５　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ。

１０、　２５　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ。

１０、　５５　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ。

１１、　０６　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ。

例１２： 、７．３６ ＣＨ）　　、 ＮＨ）　、 ＮＨ）、 ＮＨ）　、 ＮＨ）。

２、４１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　；　７．３３８、
　５８　（ｍ、　　８Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、９．７５
（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、９．　８７　　（
ｂｒ　　　ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）、１０．　４３　　（ｂｒ　　　ｓ、　　
ＩＨｌＮＨ）　、１０．　９６　　（ｓ、　　ＩＨ，Ｎ
Ｈ）。

例１２記載の一般法を用いて下記の化合物（例１３〜例
２９）を調製した。

例１３： 乾燥ＤＭＦ１９５ｍｌ中２−アセチルピリジンチオカル
ボノヒドラゾン５．５２ｇの溶液へ、４クロロフエニル
イソチオシアネート（ＴｒａｎｓＷｏｒｌｄ　）　４．
　４８　ｇを加え、得られた混合物を室温で３０分かき
まぜた。溶液を水浴中で冷却し、ＨＯを加えた。沈殿を
集め、Ｈ２Ｏで洗い、真空で乾燥して、９．１ｇ（９１
％）の２−アセチルピリジン　５−［（４−クロロアニ
リノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾンを白色
粉末、融点１８１〜１８２℃（分解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２−アセ
チルピリジン　チオカルボノヒドラゾン　７．ＯＯｇと
３−クロロフェニルイソチオシアネート（Ｔｒａｎｓ　
Ｗｏｒｌｄ　）　５．　６９　ｇとを乾燥ＤＭＦ２４５
ｍｌ中で反応させ、１２．　７１ｇ　（１００％）の表
題化合物を橙色粉末、融点１６８〜１７１℃（分解）と
して得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４１
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　；　７．１５＝７、　８５
　（ｍ、　　７Ｈ，ＮＨ，芳香族　ＣＨ）、８．５７　
（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）、９．７７（
ｂｒ　　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．　０１　　（ｂｒ
　　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．４２　　（ｂｒ　　　
ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例１４： ２〜アセチルピリジンチオカルボツヒドラゾン７．００
ｇと２−クロロフェニルイソチオシアネート（Ｔ＋ａｎ
＋　Ｗｏｒｌｄ　）　５．　６７　ｇとを乾燥ＤＭＦ２
４５　ｍｌ中で反応させ、８．７４ｇの黄褐色粉末を得
た。ＤＭＦ／Ｈ２０から再結晶し５．６９ｇ（４５％）
の表題化合物を淡黄色粉末、融点１５９〜１６０℃（分
解）として得た。

’Ｈ−ＮＨＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４８
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．　１．７−８、　５
８　（ｍ、　　８Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、９．３９（ｂ
ｒ　　ｓ、　　Ｈ（、ＮＨ）、９．　９５　（ｂｒ　　
ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）、１０．５２　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）　、１．０．９６　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例１５・ ２−アセチルピリジン　５−［−（２−ブロモアユ２−
アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン７．００ｇと
２−プロモフェニルイソチオシアネ−）　（Ｔｒａｎｓ
　Ｗｏ【ｌｄ　）　７．　１５　ｇとを乾燥ＤＭＦ２４
５ｍｌ中で２時間反応させ、１９．１８ｇの橙色粉末を
得た。ＤＭＦ／Ｈ，、Ｏから再結晶して１２．３３ｇ　
（８７％）の２−アセチルピリジン５−［（２−ブロモ
アニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾンを
淡黄色粉末、融点１５５〜１５８℃（分解）として得た
。

ｌＨ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ＦＩＯＩδ　
２．４１　（ｓ、　３．　ＣＨ３）　、７．　１０−７
、　８５　（ｍ、　　７Ｈ，ＮＨ，芳香族　ＣＨ）、８
、　５７　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）、
９、　３６　（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ，Ｎｔ（）　、９
．　９５（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＥ（）、１０．５２　
（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例１６： ３−　［１−［［［１−（２−ピリジル）エチリデン］
ヒドラジノ］チオカルボニル］−４−チオ上２−アセチ
ルピリジンチオカルボノヒドラゾン６、ＯＯｇと３−シ
アノフェニルイソチオシアネート（Ｔ「ａｎｓ　Ｗｏｒ
ｌｄ　）　４．　５９　ｇとを乾燥ＤＭＦ２１０ｍｌ中
で１５分間反応させ、９．９３ｇ（９４％）の表題化合
物を灰色の粉末、融点１７８〜１８０℃（分解）として
得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
２　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．３６−８゜５９
　（ｍ、　　８Ｈ，芳香族　ＣＦ（）　、９．　８７（
ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１．０．　０８　（ｂ
ｒｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１０．５０　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ
。

ＮＨ）　、１１　０１　（ｓ、１ｆ−ｆ、ＮＨ）。

例１７： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン４．８０
ｇと４−シアノフェニルイソチオシアネート（Ｔｒａｎ
ｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　３．　６７　ｇとを乾燥ＤＭＦ１
７０ｍｌ中で反応させ、８．５ｇ　（１００％）の表題
化合物を黄色粉末、融点２４１〜２４２℃（分解）とし
て得た。

■ −Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、　
４２　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．　３８　（ｄ
　ｔ。

↑Ｈ，Ｊ＝６．　５．　６．　５．芳香族　ＣＨ）、７
、　２８−８．　５９　（ｍ、　　７Ｈ，芳香族　ＣＨ
）、９、　９０　（ｂｒ　　ｓ、　　１．Ｈ，ＮＨ）、
１０．　１２（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１０．
　５０　（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）；１１．０１　　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例１８ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン８．７０
ｇと３−カルボキシフェニルイソチオシアネート（Ｔｒ
ａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　７．　４４　ｇとを乾燥ＤＭ
Ｆ３００ｍｌ中で一晩反応させ、１３．４２ｇ（８３％
）の表題化合物を白色粉末、融点１８３〜１８５℃（分
解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−δ６）２、　４２　
　（ｓ。

８、　５８　　（ｍ。

（ｂｒ　　　ｓ。

ＩＨ，ＮＨ） Ｈ）、１０゜ １２．９１ 例１９： δ ．９．８１ （ｂｒ　　　ｓ。

ＩＨ，Ｎ ３Ｈ，ＣＨ３）　、７゜ ８Ｈ，芳香族　ＣＨ） ＩＨ，ＮＨ）　、９．　９２ ．１０．　４８　　（ｂｒ　　　ｓ。

９５　　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、 （ｂ　ｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，Ｃ００Ｈ）２．４２　（
ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２．８７　　（ｓ、
ＤＭＦ）　、７．３５−８．５９（ｍ、　　８Ｈ，芳香
族　ＣＨ）　、９．　８０　（ｂ　ｒｓ、ＬＨ，ＮＨ）
　、１０．００　　（ｂ　ｒ　　ｓ、ＬＨ。

ＮＨ）、１０．５０　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１
０．９６　　（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）　、１２．７１（ｂ　
ｒ　　ｓ、ＬＨ，Ｃ００Ｈ）。

例２０： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン４．４１
ｇと４−カルボキシフェニルインチオシアネート（Ｔｒ
ａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　３．　７８　ｇとを乾燥ＤＭ
Ｆ１．５０ｍ１中で反応させ、６．３９ｇの灰色粉末を
得た。ＤＭＦＺＨ２０から再結晶し、４、　９９ｇ　（
５４９６）表題化合物を灰色粉末、融点２６９〜２７０
℃（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳ（ｌｄ６）　　δドラシ
ン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．２１
ｇと１−アダマンチルイソチオシアネート（＾Ｉｄｒｉ
ｃｈ　）　５．　　ＯＯｇとを乾燥ＤＭＦ　２００ｍｉ
中で一晩反応させ、アセトンから再結晶後、１．２０ｇ
　（１１％）の表題化合物を灰色結晶、融点１７２〜１
７７°Ｃ（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ１、６
１　（ｂｒ　　ｓ、　６Ｈ，ＣＨ２）　、２．０３（ｂ
ｒ　　ｓ、３Ｈ，ＣＨ）、２．０７　（ｓ、　アセ１６
　（ｂ　ｒ　　ｓ、　６Ｈ，ＣＨ２）、３　Ｈ，ＣＨ３
）　、７．３８　（ｍ。

ＣＨ）、７．８１　　（ｄｔ、　　ＩＨ。

芳香族　ＣＨ）　、８．　３９　（ｍ。

ＣＨ）　、８．５７　（ｍ、　Ｉ　Ｈ，芳１０、　６５
　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ。

８９　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

トン）、２゜ ２、　４０　　（Ｓ。

ＩＨ，芳香族 Ｊ＝２．　８゜ ＩＨ，芳香族 香族　ＣＨ）、 ＮＯ）、１０゜ 例２１ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．６０
ｇとｂ−２−ピリジルエチルイソチオシアネート（Ｔｒ
ａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　４．　３９　ｇとを乾燥ＤＭ
Ｆ１９６ｍｌ中で一晩反応させて８．７０ｇ（８７％）
の表題化合物を淡黄色粉末、融点１７９〜１８１℃（分
解）を得た。

−Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ２、４
１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．９７　（ｔ。

２Ｈ，Ｊ　＝７．　ＣＨ２）　、３．７６　（ｍ、　２
Ｈ。

ＣＨ２）、７．１４　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝６．芳香族Ｃ
Ｈ）、７．２７　（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝７．７゜芳香族　
ＣＨ）　、７．３８　（ｄｔ、ｉＨ，Ｊ＝５゜６、芳香
族　ＣＨ）、７．　６５　（ｄｔ、　　ＬＨ，Ｊ＝７．
　６．芳香族　ＣＨ）　、７．７８　（ｄｔ。

ＬＨ，Ｊ＝７．　５．　８．芳香族　ＣＨ）、８、　１
６　　（ｂｒ　　　ｔ、　　ＩＨ，ＮＨ）、８．３８（
ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）　、８．５５（
ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、９．５０　（ｂｒｓ、
ＩＨ，ＮＨ）、１０．３６　　（ｂｒ　　　ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）　、１０．８６　　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例２２： ン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン６、ＯＯ
ｇとシクロペンチルイソチオシアネート（Ｔｒａｎｓ　
Ｗｏｔｌｄ　）　３．　６４　ｇとを乾燥ＤＭＦ２１０
ｍｌ中で一晩反応させ８．０２ｇ　（８３％）の表題化
合物を淡黄色粉末、融点１８０〜１８２℃（分解）とし
て得た。

−Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ１、４
６　１．８８　（ｍ、　８　Ｈ，ＣＨ２）、２．４０　
（、ｓ、　３Ｈ，ＣＨａ　）　、４．５３　（ｂ　ｒｍ
、ＩＨ，ＣＨ）　、７．３８　（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝４、
　８．　４．　８．芳香族　ＣＨ）　、７．７６（ｂｒ
　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、７．　８２　（ｄｔ。

ＩＨ，Ｊ＝７．　５．　８．芳香族　ＣＨ）、８、　５
２　（ｄ、、　　ＩＨ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）、８、
　５８　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝４．　８．芳香族Ｃｔ−
（）　、９．　３８　（ｂｒ　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）
、１０．３６　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．８
３　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例２３ カルバメート ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン６．６０
ｇとエトキシカルボニルイソチオシアネート（Ｔｒａｎ
ｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　４．　１．３　ｇとを乾燥ＤＭＦ
２３０ｍｌ中で反応させ、７．６０ｇ　（７］％）の表
題化合物を白色粉末、融点１９５〜１９７°Ｃ（分解）
として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ１．２
５　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．ＣＨ３）、２、４４　（ｓ、
　３Ｈ，ＣＨａ　）　、４．２　］、、　（Ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝７．　ＣＨ２）　、７．４’２　（ｄ　ｔ、
　　Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝４．　８．　４．　８．芳香族　ＣＨ）　、７．８
７（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝７．　５．　８．芳香族　Ｃ
Ｈ）、８、　２２　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝８．芳香族　
Ｃ［（）、８、　６０　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝４．芳香
族　ＣＨ）、Ｌ　１．　１３　（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ
，ＮＨ）、１１、　３８　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１
１．　６０　（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）、１２．５８　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）。

例２４ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン１．５３
ｇと２−ピリジルイソチオシアネート（Ａ、　Ｅ、　Ｓ
、　Ｆａｉ＋ｆｕｌｌおよびり、＾、Ｐｅａｋ、１．Ｃ
ｈｅｍ、　　Ｓｏｃ。

１９５５．７９６頁の方法により調製）ＬＯｇとをＤＭ
Ｆ５５’ｍｌ中で一晩反応させ１．３３ｇ（５３％）の
表題化合物を黄色粉末、融点２０４〜２０５°Ｃ（分解
）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ２、４６
　（ｓ、　　３　Ｈ，ＣＨａ　）　２．７２と２．８８
　（ｓ、ＤＭＦ）　、７．０８−８．６３（ｍ、８Ｈ，
芳香族　ＣＨ）　、Ｌ　Ｌ、　　ｉ　６　（ｓ。

ＬＨ，ＮＨ）　、１１．２７　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１
１、　３０　（ｓ、　　１［（、ＮＨ）　、Ｉ　Ｌ、　
　３４　（ｓ。

ＬＨ，ＮＨ）。

例２５ ３時間反応させ、６．　５２ｇ　（８２９６）の表題化
合物を輝黄色粉末、融点１７９〜１８０°Ｃ（分解）と
して得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ２、４０
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７１と２、　８７　
（ｓ、ＤＭＦ）　、７．３３−８．５９（ｍ、　　８Ｈ
，芳香族　ＣＨ）　、１０．０２　（Ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）　　　、　　　　１．０．　　　２７　　
　（ｓ、　　　　ｌ　　Ｈ，ＮＨ）　　　、１１．７３
　（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）　、１−３．４３（ｂｒ　　ｓ、
ＩＨ，ＮＨ）。

例２６・ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン４．８４
ｇと４−ピリジルイソチオシアネート（Ｅ、　１．　Ｈ
ａｎｓｅｎおよびＨ，１，Ｐｅ１ｅｒｓｅｎ、　５ｙｎ
ｊｈＣｏｎ＋＋ｎｕｎ、、　１９８４．　１４巻、５３
７頁の方法により調製）３．１５ｇとを乾燥ＤＭＦ１７
０ｍｌ中で２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾ
ン５．９７ｇと４−メトキシフェニルイソチオシアネー
ト（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　４．　９１　ｇとを
乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で反応させ、７．１３ｇの淡黄
色粉末を得た。ＤＭＦ／Ｈ２０から再結晶して６．６３
ｇ　（６２％）の表題化合物を黄色粉末、融点１６２〜
１６４℃（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
０　（ｓ、　３Ｈ，ＣＣＨ３）　、３．７２　（ｓ。

３Ｈ，０ＣＨ３）、６．８６　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９゜芳
香族　ＣＨ）　、７．　３５　（ｍ、　　３Ｈ，芳香族
ＣＨ）　、７．８０　（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝２．８．芳
香族　ＣＨ）　、８．　５６　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝３
．芳香族　ＣＨ）、９．　７０　（ｂｒ　　ｓ、　　Ｉ
ＨＮＨ）　、９．７２　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、
１０．４５　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．８８
　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例２７： ’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ３、　
１４　　（ｓ、ＭｅＯＨ）、４．　０７　　（ｂｒ　　
　ｓ。

ＭｅＯＨ）、７．１９−７．６１　（ｍ、　５Ｈ，芳香
族　ＣＨ）　、７．８４　（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝１、　４
．　７．６．芳香族　ＣＨ）　、８．　１０　（ｓ。

ＩＨ，芳香族ＣＨ）、８．　３５　（ｂｒ　　ｓ、　　
ＩＨ。

ＮＨ）、８．５５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４、芳香族ＣＨ）
、９．４６　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、９
．９５　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＣＨＯ）、１０
、　６３　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、１２
、　１４　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例２８： ２−ホルミルピリジンチオカルボノヒドラゾン７．４７
ｇと２−クロロフェニルイソチオシアネート（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ　）　６．　５　ｇとを乾燥ＤＭＦ　２００ｍｌ
中で１時間反応させ、１２．２６ｇ　（８４％）の表題
化合物を白色粉末、融点１６７〜１６８℃（分解）とし
て得た。

２−ホルミル−６−メチルピリシンチオカルポノヒドラ
ゾン８．０１ｇと２−クロロフェニルイソチオシアネー
ト（Ａｌｄｒｉｃｈ　）　６．　５　ｇとを、乾燥ＤＭ
Ｆ２００ｍｌ中で４０分反応させ、１３．００ｇ　（８
４％）の表題化合物を白色粉末、融点１５１〜１５３℃
（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ３．１
５　　（ｓ、ＭｅＯＨ）、４．０７　（ｂｒｓ、ＭｅＯ
Ｈ）　、２．４６　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、７、　２７
　（ｍ、　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．５２（ｍ、
　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．　７２　（ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝７．　７．芳香族　ＣＨ）　、８．０５（ｓ
、　　ＩＨ，ＮＨ）　、８．２１　（ｍ、ＬＨ，芳香族
ＣＨ）　、９．４７　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、９
．９５　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＣＨＯ）、１０．６０　
（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１２．１２　（ｂｒ　　
ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例２９： の表題化合物を灰色粉末、融点１７７〜１７９°Ｃ（分
解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４１
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．００　（ｄ　ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝２．　７．　７．芳香族　ＣＨ）、７、　３
５　（ｍ、　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．８０（ｄ
ｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝２．　８．芳香族　ＣＨ）、８、１
２　（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．３．１．５．芳香族　Ｃ
Ｈ）、８．　３４　（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ。

ＮＨ）　、８．　５６　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ
）、９．０６　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１０．２
９（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．８２　（ｂｒｓ
、ＩＨ，ＮＨ）。

例３０ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン８．６８
ｇと２−クロフェニルイソシアネート（Ａｌｄｒｉｃｈ
　）　６．　３７　ｇとを乾燥ＤＭＦ３５０ｍｌ中で４
５分間反応させ、黄色粉末を得た。９５９６エタノール
から再結晶し、１０．１ｇ（６７％）メタノール１５０
ｍ１中イソブチル　２−ピリジルケトン［２−（３−メ
チルブチリル）ピリジン、Ａ１１ｉｅｄ　Ｂａｄｅｒ　
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ　Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｃｏ、。

ミルウオーキー、ウィスコンシン州、５３２３３］４．
０６ｇの溶液にチオカルボヒドラジド（Ｓｉｇｍａ　）
　２．　６４　ｇを加えた。得られた混合物を窒素下に
一晩還流加熱した。沈殿を濾葉し、冷メタノールで洗浄
し、乾燥して４．１７ｇの２（３−メチルブチリル）ピ
リジンチオカルボノヒドラゾンを得た。この粗製物質を
乾燥ＤＭＦ　１０Ｑｍｌに溶かし、２−クロロフェニル
イソチオシアネート（Ｔ＋ａｎ＋　Ｗｏ「ｌｄ　）　４
．　４８　ｇを加えた。得られた混合物を室温で４５分
間かきまぜた。溶液を水浴中で冷却し、Ｈ２Ｏを加えた
。沈殿を集め、■１２０で洗浄し、乾燥した。エーテル
／ヘキサンから再結晶し、１．．３０ｇ（１８％）の表
題化合物を黄−橙色結晶、融点７５℃（分解、輝赤色に
変り、Ｈ２Ｓを放出して再固化し、９８〜１０１℃で再
び分解して曙光融解物を生じた）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ０、
８６　（ｄ、　６Ｈ，Ｊ＝６．６．　ＣＨ３）　；１．
９８（叱　ＩＨ，脂肪族　ＣＨ）　、３．０６（ｄ。

（ｍ。

２Ｈ。

＝４゜ ０　　（ｂ ＩＨ。

例３１ ２Ｈ，Ｊ＝７．３．　ＣＨ，、）、７．３４５１１、芳
香族　ＣＨ）　、７．　７８　（ｍ。

芳香族　ＣＨ）　、８．　５６　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊｌ
、芳香族　ＣＨ）、９．２５−１０．８ｒ、　３Ｈ１Ｎ
Ｈ）　　、１　ｏ、　　９１　　（ｂ　ｒ　　　ｓ。

ＮＨ）。

２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．４４
ｇと１．２−フ二二レンジイソチオシアネート（ＴＩａ
ｎｓ　Ｗｏ「ｌｄ　）　５．　　ＯＯｇとを乾燥ＤＭＦ
２００ｍｌ中で一晩反応させることにより白色沈殿を得
、これを濾葉した。この沈殿を無水エタノール２００　
ｍｌ中で２日間還流加熱した。沈殿を濾葉し、冷エタノ
ールで洗浄し、乾燥して３．６７ｇ　（３８％）の表題
化合物を白色粉末、融点〉２８０℃として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、
４２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．３４　（ｍ。

４ｆ（、芳香族　ＣＨ）　、７．　８７　（ｄ　ｔ、　
　ｉｔ（。

Ｊ＝２．　８．芳香族　ＣＨ）　、７．　９８　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）　、８．　３８　（ｍ。

１■１．芳香族ＣＨ）　、８．　５８　（ｍ、　　ＩＨ
，芳香族ＣＨ）。

例３２ ラゾン ９５％エタノール３００　ｍｌ中２−アセチルピリジン
５−［（ジメチルアミノ）チオカルボニル］チオカルボ
ノヒドラゾン（欧州特許第１３５７１３号明細書）３．
５ｇの溶液を２０時間還流加熱し、室温で７２時間かき
まぜ、再び２４時間還流加熱した。生じた黄色溶液を黄
色固体が現われるまで真空で濃縮した。この黄色固体を
濾葉し、後でこの母液を濃縮することにより集めた物質
と合わせた。合わせた固体を冷９５％エタノールで洗浄
し、真空で乾燥して粗製反応生成物１．８４ｇを得た。

この粗製生成物を沸騰９５％エタノール２００　ｉｆに
とり、濾過し、７５ｍ１の体積まで濃縮した後、水浴中
で２時間冷却した。黄色沈殿を濾葉し、冷９５％エタノ
ールで洗浄し、５０℃で真空乾燥して表題化合物１．３
１ｇ　（３７％）を黄色粉末、融点２１７〜２１７．５
°Ｃ（分解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３２
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＣＨ３）　、２．９６　（ｓ。

６Ｈ，Ｎ　（ＣＨ３）　２　＞、７．３２　（ｍ、　Ｌ
Ｈ。

芳香族　ＣＨ）　、７．７８　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１、
　７．　７．　４．芳香族　ＣＨ）　、７．　９３　（
ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）　、８．　５３　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）　、１１．　３０（ｂｒ
　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例３３： ヒドラゾン トリエチルアミン（Ａｌｄｔｉｃｈ　）　０．　８０　
ｇを乾燥メタノール２５ｍ１中２−アセチルピリジン　
５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカ
ルボノヒドラゾン１．８０ｇのスラリーに加えた。生じ
た黄色溶液を４日間還流加熱した。沈殿を濾葉し、冷メ
タノールで洗浄し、真空で乾燥して０．７５ｇ　（４５
％）の表題化合物を灰色粉末、融点２３８〜２４０℃（
分解）として得た。

ＬＨ−ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯ−δ６）　δ２、　３５　
（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．　００　（ｄｔ。

ＬＨ，Ｊ＝１．　５．　６．　５．芳香族　Ｃ８）、７
、　３２　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．４
４（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１．　４．　８．芳香族　Ｃ
Ｈ）、７、　８０　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝１．　７．
　８．芳香族ＣＨ）　、７．　９３　（ｄ、　　ＩＨ，
Ｊ＝８．芳香族ＣＨ）、８．２１　（ｂｒ　ｄ、　ＩＨ
，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）　、８．　５５　（ｍ、　　
ＩＨ，芳香族ＣＨ）　、９．２４　（ｂｒ　　ｓ、ＩＩ
（、ＮＨ）、１１．４６　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）
。

例３４： ２−アセチルピリジン（４，５−ジヒドロ−５２−アセ
チルピリジン　５−［（ジメチルアミノ）チオカルボニ
ル］チオカルボノヒドラゾン（欧州特許第１３５７１３
号明細書）２８．４ｇとトリフルオロ酢酸（ＥＭ　５ｃ
ｉｅｎｃｅ、　　チェリーヒル、ニューシャーシー州、
０８０３４）３５０ｍｌとの混合物を室温で３時間かき
まぜた。生じた黄色溶液を真空で濃縮し、７００　ｍｌ
のＨ２Ｏを３０分間にわたり添加して希釈し、水浴に浸
けたまま３０分間放置した。黄色沈殿を濾葉し、冷Ｈ２
０で洗浄し、真空で乾燥して２９．７ｇの２−アセチル
ピリジン　（４，５−ジヒドロ−５−チオキソ１．３．
４−チアジアゾール−２−イル）ヒドラゾントリフルオ
ロ酢酸塩を黄色結晶性固体として得た。この物質を酢酸
エチル３Ｉ！中にスラリ化し、これに１００ｇのジイソ
プロピルアミン（Ａｌｄｔｉｃｈ　）を加えた。固体物
質は溶解して黄色溶液を生じた。短時間のうちに白色沈
殿を生じた。

混合物を室温に１時間、次に水浴に浸けながら１時間放
置した。沈殿を濾葉し、炉液を真空で約１１の体積まで
濃縮して更に沈殿を濾葉した。集めた固体を合わせ、真
空で乾燥して１５．４５ｇ（５８％）の表題化合物を灰
色の固体、融点２１７．５〜２１８℃（分解）として得
た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−δ６）　　δ１、　
１６　（ｔ、　　ビｔＯＡｃ）　、１．９７　（ｓ。

ＥｔＯＡｃ）　、２．３３　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）、４
、Ｏｆ　（ｑ、ＥｔＯＡｃ）　、７．３６　（ｄｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１．　５．　５．　７．芳香族　ＣＨ）、７
、　８４　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、８．５
６（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝１．　５．芳香族　ＣＨ）、
１１．６０　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例３５ニ シン 方法Ａ ８７．５％水酸化カリウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋ＋ｏｄｊ
７ｎｃ、、　パリ、ケンタラキー州、４０３６１）２．
２４ｇ、２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン
　７．００ｇ、および９：１　メタノール／水２２０　
ｍｌから調製した混合物に、水浴で温度を３０℃以下に
保ちつつかきまぜなから二硫化炭素（＾Ｉｄｒｉｃｈ　
）　４．　０ｍｌを滴下した。黄色混合物を室温で２．
５時間かきまぜた後、ヨウ化メチル（Ｍａｌｌｉｎｃｋ
ｒｏｄｔ）　２．　２６　ｇを真如し、かきまぜを６６
時間続けた。１８時間後と反応時間の終りたに沈殿を濾
葉した。集めた固体の最初の生成物をメタノールから再
結晶し、集めた固体の第二生成物と合わせ、真空で乾燥
して２．７３ｇ（３１，２％）の表題化合物を淡黄色針
状晶、融点２３０〜２３０．５℃（分解）として得た。

Ｌ−Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭｓｏ−Ｃ６）　δ２゜ （ｓ。

芳香族 ＣＨ）。

１１゜ Ｃ０ＣＨ５）、２．６６ ）　、７．３７　　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ−８８（ｍ、　　
２Ｈ，芳香族 ＩＨ，芳香族　ＣＨ）。

ＩＨ，ＮＨ）。

３７　　（ｓ、　　３Ｈ。

３Ｈ，５ＣＨ３ ＣＨ）、？。

８、　５７　　（ｍ。

８５（ｂｒ　　　ｓ。

方法Ｂ ２−アセチルピリジン（４，５−ジヒドロ−５チオキソ
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ヒドラゾン
０．２５ｇ、８７．５％水酸化カリウム（Ｍａｌｌｉｎ
ｃｋ＋ｏ＋Ｈ）　５７ｍｇ、およびメタノール４８ｍ１
から調製しかきまぜた溶液にヨウ化メチル（Ｍａｌｌｉ
ｎｃｋ＋ｏｄｔ）　０．　６０ｍｌ　（０，１４ｇ）を
加えた。１５分以内に沈殿を生じた。混合物を室温で１
８時間かきまぜた後、淡黄色固体を濾葉し、メタノール
２０ｍ１で洗浄し、真空（４０℃）で乾燥して０．２１
ｇ　（８４％）の表題化合物を淡黄色固体、融点２３０
〜２３０．５℃（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、　
３７　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＯＣＨ３）　、２．６６（ｓ
、　　　３Ｈ，ＳＣＨ３）　　、　　　７．　　３　７
　　（ｍ、　　　Ｉ　　Ｈ。

芳香族　ＣＨ）、　　７．　８７　（ｍ、　　２Ｈ，芳
香族ＣＨ）、８．５７　（ｍ、ＬＨ，芳香族　ＣＨ）。

１１．９０　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）。

例１２記載の一般法を用いて下記化合物（例３６〜例６
４）を調製した二 例３６ ン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン７、ＯＯ
ｇと蒸留２−フルオロ　フェニルイソチオシアネート（
Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　５．　１１　ｇとを乾燥
ＤＭＦ２４５ｍｌ中で１時間反応させ、１５．０３ｇの
黄色固体を得た。ＤＭＦ／Ｈ，，０から再結晶して１０
．０６ｇ　（８３％）の表題化合物を橙色粉末、融点１
４０．７〜１４２．０℃（分解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４０
８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．　１０６７、　２
５４　（ｍ、　　４Ｈ，芳香族　ＣＨ）、７．８０７　
（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝１．５，８．芳香族ＣＨ）　、８．
５７１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）、９．
４１０　（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ。

ＮＨ）　、９．９２４　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、
１０、　４９５　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）
　　、１０、　９２８　　（ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）。

例３７ ＮＨ）　、９．　９００　　（ｂｒ　　　ｓ、　　１．
Ｈ，ＮＨ）　、１０、　５２５　　（ｂｒ　　　ｓ、　
　ＩＨ，ＮＨ）　　、１０、　９５０　　（ｓ、　　Ｉ
Ｈ，ＮＨ）。

例３８ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン７．００
ｇと２−ヨードフェニルイソチオシアネート（Ｔｒａｎ
ｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　９．　１７　ｇとを乾燥ＤＭＦ２
５０　ｍｌ中で２時間反応させ、表題化合物１４．５２
ｇ　（９２％）を淡黄色粉末、融点１６１．５〜１６２
．７°Ｃ（分解）として得た。

’　ＨＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯｄ６）　　δ２．４１３
　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７１４と２．８７３　
（ｓ、ＤＭＦ）　、６．９７９　（ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝７．芳香族　ＣＨ）　、７．３３４７、　４
１．２　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、７、　６１
０　（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝３．　５．芳香族ＣＨ）　、
７．７６４−７．８６２　（ｍ、　２Ｈ，芳香族　ＣＨ
）　、８．５７４　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５゜芳香族　ＣＨ
）、９．３７５　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ。

芳香族ＣＨ）、９．３２５　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）、９．９５０　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，Ｎ
Ｈ）、１０、　５５０　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，
ＮＨ）　、１０．９６３　　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例３９ニ ア、　８５４　（ｍ、　３Ｈ，芳 ５９９　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝４゜ ８８３（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ。

（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、 ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、 ＩＨ，ＮＨ）。

ＣＨ）　、７．　７５０ 香族　ＣＨ）、８゜ 芳香族　ＣＨ）、９゜ ＮＨ）　、１０．　０６３ １０、　５００　　（ｂｒ １１、　０２２　　（ｓ。

例４０： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．００
ｇと４−（トリフルオロメチル）フェニルインチオシア
ネート（Ｔ「ａｎｓ　Ｗｏ「ｌｄ　）　５．　１０ｇと
を乾燥ＤＭＦ１７５ｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０
からの再結晶後に、９．　７７ｇ　（９９９６）の表題
化合物を淡黄色粉末、融点１６５．５〜１．８３．５℃
（分解）として得た。

〜Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２．４
４０　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７３４と２．８９
４　（ｓ、ＤＭＦ）　、７．３８９７、　４２９　（ｍ
、　　ＩＨ，芳香族　ＣＨ）、７、　６８４　（ｄ、　
　２Ｈ，Ｊ＝８．　５．芳香族ドラシン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５、ＯＯ
ｇと蒸留２，３−ジクロロフェニルイソチオシアネート
（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｆｌｄ　）　５．　１２　ｇとを乾
燥ＤＭＦ１８０ｎ＋Ｉ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０か
らの再結晶後に、１１．１３ｇ　（９８９６）の表題化
合物を黄色粉末、融点１５６．３〜１５７．５℃（分解
）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４０
９　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７１４と２．８
７２　（ｓ、ＤＭＦ）　、７．２９５−７．５２１ ７．８０７ ＣＨ）　、８゜ ＣＨ）、９゜ １０．０２９ １０．５１９ １０．９５５ 例４１： （ｍ。

（ｄｔ。

（ｂｒ （ｂｒ （ｓ。

４Ｈ，芳香族　Ｃｆ（）、 ＬＨ，Ｊ＝２．　８．芳香族 （ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族 （ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、 ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）　、 ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、 ＩＨ，ＮＨ）　。

ドラシン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン６．６５
ｇと２．４−ジクロロフェニルイソチオシアネート（Ｔ
ｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　６．　８１　ｇとを乾燥Ｄ
ＭＦ２３０ｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０から再結
晶後、１２．６５ｇ　（９６％）の表題化合物を黄色粉
末、融点１６２．５〜１６４．０℃（分解）として得た
。

ＬＨ−ＮＨＲ：　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ２．４２７　
（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７３２と２．８９２　　
（ｓ、ＤＭＦ）　、７．３８５−７、　４９０　（ｍ、
　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）、７、　６３８　（ｓ、　　
ＩＨ，芳香族　ＣＨ）、７、　８２８　（ｄｔ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１．　５．芳香族ＣＨ）　、８．５８４−８．
６５２　（ｍ、　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、９．４８６　
（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）、１０．０７７　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、
１０．５３６　　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１１．
００５　　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例４２： ドラシン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０
ｇと蒸留した２、５−ジクロロフェニルイソチオシアネ
ート（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　５．　６３　ｇと
を乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０
からの再結晶後、１１．６７ｇ　（９６％）の表題化合
物を黄色粉末、融点１１９〜１２１℃（分解）として得
た。

ＬＨ−ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　６２．４１　（
ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７１と２、　８７　　（
ｓ、　　ＤＭＦ）　　、７．　２８−７．　６４（ｍ、
　　４Ｈ，芳香族　ＣＨ）、　　７．　８２　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）、　　８．　５８　（ｄ
。

２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）　、９．　４７　（ｂ　
ｒｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１０．　１３　　（ｂｒ　　
　ｓ、　　ＩＨ。

ＮＨ）　　、１０．　５３　　（ｂｒ　　　ｓ、　　Ｉ
Ｈ，ＮＨ）、１１、　００　　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）
。

例４３ ’　ｔ（−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２．
４２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７１と２、　８
７　　（ｓ、ＤＭＦ）　、７．　３７　　（ｔ、　　Ｌ
Ｈ。

Ｊ＝３．芳香族　ＣＨ）　、７．　５５　（ｓ、　　２
Ｈ。

芳香族　ＣＨ）　、７．７６−７．９４　（ｍ、２Ｈ。

芳香族　ＣＨ）　、８．　５８　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝
４゜芳香族　ＣＨ）、９．　８１　（ｂｒ　　ｓ、　　
ＩＨ。

ＮＨ）、１０．　０６　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，
ＮＨ）　、１０、　４７　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ
，ＮＨ）　、１０、　９９　　（ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）
。

例４４： ドラシン ２−アセチルピリジン　チオカルボノヒドラゾン　５．
５０ｇと蒸留３．４−ジクロロフェニルイソチオシアネ
ート（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　５．　６３　ｇと
を乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０
からの再結晶後、１０．５７ｇ　（９７９６）の表題化
合物を黄色粉末、融点１６７〜１６８°Ｃ（分解）とし
て得た。

ドラシン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０
ｇと３．５−ジクロロフェニルイソチオシアネート（Ｔ
ｒａｎｓ　Ｗｏ「ｌｄ　）　５．　６３　ｇとを乾燥Ｄ
ＭＦ２００ｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０から再結
晶後、１０．４７ｇ　（９６％）の表題化合物を黄色粉
末、融点１８４．５〜１８６．０℃（分解）として得た
。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
３　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２、　８８　
（ｓ、　　ＤＭＦ）、７．　３３−７．　４３（ｍ、　
　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．７３−７．８６　（ｍ
、３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、８．５９（ｄ、　　２Ｈ，
Ｊ＝３．芳香族　ＣＨ）　、９．８３（ｂｒ　　ｓ、Ｌ
Ｈ，ＮＨ）、１０．１４　（ｂｒｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）
、　　１．０．　４７　（ｂｒ　　ｓ、　　ＬＨ。

ＮＨ）、１１．０２　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例４５ で分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＨＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、　
４１　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．　７２と２．８８
　（ｓ、ＤＭＦ）　、７．３６−７．４６（ｍ、　　２
Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．　６５　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）　、７．　８２　（ｄ　
ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝２．　８．芳香族　ＣＨ）　、８．５７−８
、　６４　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、９．６２
（ｂｒ　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）　、１．０．　　］−
２（ｂｒｓ、　　１．Ｈ，ＮＨ）　、１０．　５３　（
ｂｒ　　ｓ、　　ＬＨ。

ＮＨ）　、１０．９８　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例４６： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０
ｇと２．　３．　４−トリクロロフェニルイソチオシア
ネート（Ｔ＋ａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　６．　５８　ｇ
とを、乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ
２０から再結晶後、１２．６６ｇ　（９７％）の表題化
合物を黄色粉末、融点２５０°Ｃ（１３０℃ノヒドラゾ
ン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０
ｇと２．４．５４リクロロフエニルイソチオシアネート
（ＴＩａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　６．　５８　ｇとを乾
燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０から
の再結晶後、１３．３７ｇ　（１００％）の表題化合物
を黄色粉末、融点（１３３，５〜１３５．５℃（分解）
として得た。

！−Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６　　δ２．４２
　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２．８８　（ｓ
、ＤＭＦ）　、７．４０　（ｄｔ、ＩＨ。

Ｊ＝１．　６．芳香族　ＣＨ）　、７．７７−７、　８
９　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、８．５８（ｄ、
　　２Ｈ，Ｊ＝３．　５．芳香族　ＣＨ）。

９、　５２　（ｓ、　　ＩＨ，芳香族　ＣＨ）、１０．
１９　（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．５３（ｂｒ　　
ｓ、１．Ｈ，ＮＨ）、１０．７４　（ｂｒｓ、ＩＨ，Ｎ
Ｈ）、１１．００　（ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）。

例４７： らの再結晶後に、表題化合物１３．ＯＯｇ　（９６％）
を淡黄色粉末、融点１５９．５〜１６１．０℃（分解）
として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．１０　（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝６．芳香族　ＣＨ）　、７．３５７、　５９
　（ｍ、　　４Ｈ，芳香族　ＣＨ）、７．８１（ｄｉ、
　　ＩＨ，Ｊ＝１．　７．　８．芳香族ＣＨ）、８、　
５８　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）、９、
　７１　（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、９．　９４
（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１０．４７　（ｂｒｓ、
　　ＬＨ，ＮＨ）、１０．　９４　（ｓ、　　ＩＨ。

ＮＨ）。

例４８： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン６．００
ｇと３−ヨードフェニルイソチオシアネート（Ｔｒａｎ
ｓ　Ｗｏ「ｌｄ　）　７．　８６　ｇとを乾燥ＤＭＦ２
２５　ｍｌ中で１時間反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０か２−
アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５：　５０ｇ
と４−ヨードフェニルインチオシアネート（Ｔｒａｎｓ
　Ｗｃ＋＋Ｉｄ　）　７．　２１　ｇとを乾燥ＤＭＦ２
００　ｍｌ中で１時間反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０からの
再結晶後に、表題化合物１２．０４ｇ　（９７％）を淡
黄色粉末、融点１７３．５〜１７４．５℃（分解）とし
て得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４１
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３’）　、２．７２と２、　８７
　（ｓ、　ＤＭＦ）　、７．　２９−７．　４１（ｍ、
　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．　６４　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝８．　６．芳香族　ＣＨ）、７．８１（ｄｔ
、　　ＬＨ，Ｊ＝１．　５．　８．芳香族　ＣＨ）。

８、　５０−８．　６０　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　Ｃ
Ｈ）。

９．７０　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、９．９２（ｂ
ｒ　　ｓ、１８．ＮＨ）、１０．４６　（ｂｒｓ、　　
ＩＨ，ＮＨ）　、１０．　９５　（ｓ、　　ＩＨ。

ＮＨ）。

例４９； ン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン７、ＯＯ
ｇと３−フルオロフェニルイソチオシアネート（ＡＩｄ
＋ｉｃｈ　）　４．　２３　ｇとを乾燥ＤＭＦ２００ｍ
ｌ中で１時間反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０からの再結晶後
に、表題化合物９．０９ｇ　（９５％）を黄色粉末、融
点１６１．０〜１６２゜５℃（分解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４２
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２、　８７　
（ｓ、　　ＤＭＦ）、６．　９１−６．　９９（ｍ、Ｉ
Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．３０−７、　６２　（ｍ、
　　４Ｈ，芳香族　ＣＨ）、７．８１（ｄｔ、　　１）
１．　　Ｊ＝２．　８．芳香族　ＣＨ）、８、　５０−
８．　５９　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、９．７
９　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、９．９８（ｂｒ　　
ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．５１　（ｂｒｓ、ＩＨ，ＮＨ
）　、１０．９５　（ｓ、ＬＨ。

ＮＨ）。

例　　５０　： ２−アセチルピリジン　５−［（４−フルオロアニリノ
）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン７．００
ｇと４−フルオロフェニルイソチオシアネート（＾ｌｄ
＋ｉｃｈ　）　４．　５３　ｇとを乾燥ＤＭＦ　２１．
０［１１１中で反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０からの再結晶
後に、表題化合物９．　０４ｇ　（９５９６）を黄色粉
末、融点１５８．５〜１５９．５℃（分解）として得た
。

’　Ｈ−ＮＭＲ・　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、　４
１　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＦ（３）　、２．７２と２．８
７　（ｓ、ＤＭＦ）、７．１４　（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝８．　９．芳香族　ＣＨ）　、７．３５７．４９　
（ｍ、　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．８０（ｄｔ、
　　ＬＨ，Ｊ＝１．　８．　７．　７．芳香族ＣＨ）　
、　　８．　５１−８．　５８　（ｍ、　　２Ｈ，芳香
族ＣＨ）、　　　９．　　７１　　　（ｂｒ　　　　ｓ
、　　　ＬＨ，ＮＨ）　　、９．８６　（ｂｒ　　ｓ、
ＩＨ，ＮＨ）、１．０．４８（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ
）　、１０．９１　　（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）。

例５１ リノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン２−ア
セチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０ｇと３
−ブロモフェニルイソチオシアネート（＾ｌｄ＋ｉｃｈ
　）　５．　９１　ｇとを乾燥ＤＭＦ　２００ｍ１中で
０．７５時間反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０から再結晶後、
表題化合物１１．０８ｇ　（９９％）を黄色粉末、融点
１６１．５〜１６５．０℃（分解）として得た。

−Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７１と２．８７　
（ｓ、ＤＭＦ）　、７．２６−７．５５（ｍ、４Ｈ，芳
香族　ＣＨ）、７．　８１　　（ｔ。

１、Ｈ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）、８．　５８　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）　、９．　７６　（ｂ　
ｒｓ、ＬＨ，ＮＨ）　、９．９８　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ
。

ＮＨ）　、１０．４６　（ｂｒ　　ｓ、１！（、ＮＨ）
、１．０．９７　（ｓ、ＬＨ，Ｎ［（）。

例５２ ２−アセチルピリジン　５−［（４−ブロモアニリノ）
チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン２−アセチル
ピリジンチオカルボノヒドラゾン７．００ｇと４−ブロ
モフェニルイソチオシアネート（Ａｌｄｔｉｃｈ　）　
７．　５２　ｇとを乾燥ＤＭＦ２５０ｍｌ中で１時間反
応させ、ＤＭＦ／Ｈ，、Ｏからの再結晶後に、表題化合
物１３．８６ｇ　（９８９６）を黄色粉末、融点１６７
．０〜１．６８．５°Ｃ（分解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　　δ
２、４１．　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、　２．７１と
２．８１　　（ｓ、ＤＭＦ）　、７．３５−７．５４（
ｍ、　　５Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．　８１．　（ｄ
　ｔ。

１、Ｈ，Ｊ＝２．　４．芳香族　ＣＨ）　、８．５７（
ｄ、、　　２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）　、９．７３
（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、９．９２　Ｃｂｒ　　ｓ
。

１、Ｈ，ＮＨ）　、１０．４８　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）　、１０．９４　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例５３： ５．５０ｇと蒸留２−メチルフェニルイソチオシアネー
ト（Ａｌｄｔｉｃｈ　）　４．　１２　ｇとを乾燥Ｄ　
Ｍ　Ｆ２００　ｍｌ中で１．５時間反応させ、ＤＭＦ／
Ｈ２０から再結晶後、７．１．４ｇ（７６％）の表題化
合物を黄色粉末、融点１６８．５〜１７５゜５°Ｃ（分
解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、
２３　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）、２．４０　（Ｓ。

３Ｈ，Ｃ［（３）、７．１５　（ｂｒ　　ｓ、　４Ｈ，
芳香族　ＣＨ）　、７．　３８　（ｔ、　　ＬＨ，Ｊ＝
６．芳香族　ＣＨ）、７．８１．（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１
、　８．　８．芳香族　ＣＨ）、８．　５８　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）　、９．４０　（ｂｒｓ
、　　ＩＨ，ＮＨ）、９．　７３　（ｂｒ　　ｓ、　　
ＩＨ。

ＮＨ）、１０．４７　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１
０．８８　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例５４： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン２−アセ
チルピリジン　チオカルボノヒドラゾン　５．５０ｇと
蒸留３−メチルフェニルインチオシアネート（＾ｌ＋１
ｒｉｃｈ　）　４．　１２　ｇとを乾燥ＤＭＦ２００ｍ
ｌ中で１．５時間反応させ、ＤＭＦ／Ｈ２０から再結晶
後、９．４７ｇ　（９８％）の表題化合物を黄色粉末、
融点１７３．５〜１７７．０℃（分解）として得た。

！−Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭｓｏ−ｄ６）　　δ２、２
８　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．４０　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２．　８８　（ｓ。

ＤＭＦ）　、６．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝’１．芳香族
ＣＨ）　、７．１５−７．４２　（ｍ、４Ｈ，芳香族Ｃ
Ｈ）　、７．　８２　（ｔ、　　１）１．　　Ｊ＝８．
芳香族ＣＨ）　、８．　５１−８．　５９　（ｍ、　　
２８．芳香族ＣＨ）、９．６７　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，
ＮＨ）、９．８２　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０
．４９　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．９３　（
ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例５５ ２−アセチルピリジン　５−［（４−メチルアニリノ）
チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン２−アセチル
ピリジンチオカルボノヒドラゾン７、ＯＯｇとｐ−）リ
ルイソチオシアネート（＾Ｉｄｒｉｃｈ　）　５．　２
４　ｇとを乾燥ＤＭＦ２５Ｏｍｌ中で反応させ、ＤＭＦ
／Ｈ２０から再結晶後、表題化合物１０．９０ｇ　（９
１％）を黄色粉末、融点１５４．０〜１５５．５℃（分
解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、２８
　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨａ　）　、２．４３　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７４と２．９０　（ｓ。

ＤＭＦ）　、７．１３　（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．芳香族Ｃ
Ｈ）　、７．　３５−７．　４３　（ｍ、　　３Ｈ，芳
香族ＣＨ）　、７．８３　（ｄｔ、　ＩＨ，Ｊ＝２．８
．芳香族　ＣＨ）　、８．　５９　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝
４．芳香族　ＣＨ）、９．６０　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ。

ＮＨ）、９．７７　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０
．５０　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．９３　（
ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例５６： ２−アセチルピリジン　５−［（４−クロロ−２メチル
アニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン７．００
ｇと４−クロロ−２−メチルフェニルイソチオシアネー
ト（ＴＩａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　６．　４５　ｇとを
乾燥ＤＭＦ２５０ｍｌ中で１．５時間反応させ、ＤＭＦ
／Ｅ（２０から再結晶後、１１．５８ｇ　（８８％）の
表題化合物を黄色粉末、融点１６５．５〜１６６．５°
Ｃ（分解）として得た。

−Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、２
２　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．４０　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２．　８８　（ｓ。

ＤＭＦ）　、７．　１４−７．　２７　（ｍ、　　３Ｈ
，芳香族ＣＨ）　、７．３４−７．４　］、　（ｍ、　
ＩＨ，芳香族　ＣＨ）、７．８１　（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝
２゜８、芳香族　ＣＨ）　、８．５７　（ｄ、２Ｈ，Ｊ
＝４、芳香族　ＣＨ）　、９．　４０　（ｓ、　　ＩＨ
。

ＮＨ）、９．８１　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０
．４５　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．８８　（
ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例５７： ２−アセチルピリジン　５−［（２−クロロ−４ノヒド
ラゾン ２−アセチルピリジン　チオカルボノヒドラゾン　５．
５０ｇと蒸留　２−クロロ−４−メチルフェニルイソチ
オシアネート（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）５．０７ｇ
とを乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で０．７５時間反応させ、
ＤＭＦ／Ｈ，、Ｏから再結晶後、９．８６ｇ　（９５％
）の表題化合物を黄色粉末、融点１６１〜１６２°Ｃ（
分解）として得た。

ＬＨ−ＮＭＲ：　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ２、２８　（
ｓ、　３Ｈ，ＣＨａ　）　、２．４１　（ｓ。

３Ｈ９ＣＨ３）、２．７２と２．８８　（ｓ。

ＤＭＦ）　、７．１２　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝８．芳香
族ＣＨ）　、７．　２９−７．　４７　（ｍ、　　３８
．芳香族ｃＨ）　　、７．　８１　　（ｄｔ、　　ＩＨ
，Ｊ＝１．　８．　８゜芳香族　ＣＨ）　、８．　５８
　（ｄ、　　２Ｂ、　　Ｊ＝５゜芳香族　ＣＨ）　、９
．３２　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、９、　８９　　（ｂｒ　
　　ｓ、、　　ＬＨ，ＮＨ）、１０、　５０　　（ｂｒ
　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）　　、１０、　９４　　（
ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例５８： ノヒドラゾン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０
ｇと蒸留３−クロロ−４−メチルフェニルイソチオシア
ネート（Ｔ「ａｎｓ　Ｗｏ「ｌｄ　）　５．　０７ｇと
を乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で０．７５時間反応させ、Ｄ
ＭＦ／Ｈ２０から再結晶後、１０．１３ｇ（９８％）の
表題化合物の黄色粉末、融点１６５〜１６６℃（分解）
として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）３Ｈ，ＣＨ３
）１ ．２．７２と２゜ ２５−７．　４２ ６２（ｂｒ （ｄｔ、　　ＬＨ。

８、　５８　　（ｄ。

９、　７１　　（ｓ。

２、　２８　　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３） ＤＭＦ）　　、７゜ 族ＣＨ）　、７゜ ＣＨ）　、７．　８１ 芳香族　ＣＨ）、 芳香族　ＣＨ）、 δ ２、　４２　　（ｓ。

８８　　（ｓ。

（ｍ、　　３Ｈ，芳香 ｓ、ＬＨ，芳香族 Ｊ＝１．　７．　８゜ ２Ｈ，Ｊ＝４゜ ＩＨ，ＮＨ）、 ９、　９２　　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１
０．　４７（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１０．
　９５　　（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）。

例５９： ノヒドラゾン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン８．６１
ｇと蒸留５−クロロ−２−メチルフェニルイソチオシア
ネート（ＴＩａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　７．　９３ｇと
を乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で０．７５時間反応させ、Ｄ
ＭＦ／Ｈ２０からの再結晶後に、表題化合物１６．５８
ｇ　（８１％）を淡黄色粉末、融点１３４〜１３５°Ｃ
（分解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、　１
９　（ｓ、　　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．　４０　（ｓ。

３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２．　８８　（ｓ。

ＤＭＦ）　、７．２０　（ｍ、３Ｈ，芳香族　ＣＨ）、
７、　４０　（ｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）
、７、　８１　（ｄｔ、　　ＩＨ，Ｊ＝２．　８．芳香
族ＣＨ）　、８．　５６　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝４．芳
香族ＣＨ）　　、９．　４７　　（ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ
）　　、９．　９０（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）
　　、１０．　４６　　（ｂｒｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）　
、１０．　９５　　（ｓ、　　ＩＨ。

ＮＨ）。

例６０ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０
ｇと５−クロロ−２−メトキシフェニルイソチオシアネ
ート（Ｔｒａｎｓ　Ｗｕｌｄ　）　５．　５１　ｇとを
乾燥ＤＭＦ２００ｍ！中で１時間反応させ、ＤＭＦ／′
Ｈ２０から再結晶後、９．　３９ｇ　（８７％）の表題
化合物を黄色粉末、融点１５６．５〜１５８℃（分解）
として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
３　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、　２．７２．！：２、
　８７　（ｓ、　ＤＭＦ）　、３．　７６　（ｂ　ｒ　
　ｓ。

３ｆ（、０ＣＨ３）　、７．０２　７．　１８　（ｍ。

２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．　３６−７、　４３　（
ｍ。

ＬＨ，芳香族　ＣＨ）　、７．８３　（ｄｔ、ＬＨ。

Ｊ＝２．　８．芳香族　ＣＨ）　、８．４１８．６０　
（ｍ、２［（、芳香族　ＣＨ）　、８．９９（ｂｒ　　
ｓ、　　ＩＨ，芳壽族　ＣＨ）　、９．５８（Ｓ、　　
ＩＨ，ＮＨ）、１０．　１２　　（ｂｒ　　　ｓ。

ＬＨ，ＮＨ）　、１０．６５　　（ｂｒ　　　ｓ、　　
ＩＨ。

ＮＨ）　、１１．　０３　　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例６１： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン８．０９
ｇと蒸留した３−クロロ−２−メトキシフェニルイソチ
オシアネート（Ｔ「ａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）５．５１．
ｇとを乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で４５分間反応させ、Ｄ
ＭＦ／Ｈ，、Ｏから再結晶後、表題化合物１５．６４ｇ
　（９９％）を淡黄色粉末、融点１７０〜１７１°Ｃ（
分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ・　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２−４２
　（ｓ、　３Ｈ９ＣＨ３）　、３．７６　（ｂ　ｒｓ、
　３Ｈ，０ＣＨ３）　、　７．０６　７．　　ｌ　４　
（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）　、７．２５７、　４３
　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．７６−７、
　８４　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　Ｃｌ−１）、８、　
５７　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝４．　６．芳香族ＣＨ）、
９．２５　（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ，芳香族ＣＨ）　、
１０．０９　　（ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１０．５６　
　（ｂｒ　　　ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、１１．０５　　
（ｂｒ　　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）。

例６２ニ ア１〜１７４°Ｃ（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、４
１　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７１と２、　８７
　（ｓ、　ＤＭＦ）　、７．　３０−７．　５０（ｍ、
３ＨＮ芳香族　ＣＨ）　、７．　８１　（ｔ。

２Ｈ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）　、８．　５８　（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）、９．７７　（ｂｒｓ、
ＩＨ，芳香族　ＣＨ）、１０．００　（Ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）、１０．４７　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ。

ＮＨ）、１０．９７　（ｂｒ　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）。

例６３ ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５、　３
１　ｇト蒸留３−クロロ−２−フルオロフェニルイソチ
オシアネート（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）５、ＯＯｇ
とを乾燥ＤＭＦ２０Ｏｍｌ中で４５分間反応させ、ＤＭ
Ｆ／Ｈ２０から再結晶後、表題化合物１０．６９ｇ　（
９３９６）を黄色粉末、融点１ヒドラゾン ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン５．５０
ｇと４−’）ロロー３−ニトロフェニルイソチオシアネ
ート（Ｔｒａｎｓ　Ｗｏｒｌｄ　）　５．　９２　ｇと
を乾燥ＤＭＦ２００ｍｌ中で１時間反応させ、ＤＭＦ／
Ｈ２０から再結晶後、１２．９５ｇ（９７％）の表題化
合物を黄−緑色粉末、融点１５１．５〜１７２．５℃（
分解）として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ４３　（
ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、２．　７２と８８　　（ｓ、
ＤＭＦ）、７．　３６−７、　４２ＬＨ，芳香族　ＣＨ
）　、７．７０　（ｄ。

Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）、７．８２　（ｄｔ。

Ｊ＝１．　５．　８．芳香族　ＣＨ）、５８　（ｄ、　
　２Ｈ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）、０１　（ｂｒ　　ｓ
、　　ＩＨ，芳香族　ＣＨ）、２０　　（ｓ、’ＩＨ，
ＮＨ）　、１０．　４８ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、１１．
０２　　（ｂｒＮＨ）。

２゜ ２゜ （ｍ。

ＩＨ。

ＩＨ。

８゜ １０゜ １０゜ （ｂｒ ｓ、ＩＨ。

例６４ ２４．００ｇ　（７９％）を黄色粉末、融点１７６〜１
７９℃（分解）として得た。

−Ｈ−ＮＭＲ：　　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２．４
２　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）　、２．７２と２．８７　（
ｓ、ＤＭＦ）　、７．３８　（ｍ、２Ｈ。

芳香族　ＣＨ）　、７．８１　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族
ＣＨ）　、８．３１　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝４．芳香族
ＣＨ）　、８．　５７　（ｄ、　　３Ｈ，Ｊ＝４．芳香
族ＣＨ）　、９．８１　（ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１０．０
２　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１０．５０　（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）　、１０．９７　（ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

製造４記載の一般法を用いて下記化合物（例６５）をつ
くった： 例６５： ２−アセチルピリジンチオカルボノヒドラゾン１８．３
８ｇと３−ピリジルイソチオシアネート（１゜Ｃ，Ｌｏ
ｃｈｉｍｓ、　Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｔ、、　１９６８．　
１０１巻、１７４６頁の方法により調製）１２．０ｇと
をＤＭＦ６６０ｍｌ中で一晩反応させ、表題化合物ラゾ
ン ２１の三頚フラスコ中で、２−アセチルピリジンチオカ
ルボノヒドラゾン７．３９ｇと２．６ジクロロフエニル
イソチオシアネート（Ｔｒ＠ｎｓＷａｔｌｄ　）　７．
　００　ｇとを無水エタノールＩＡ’巾で４５分間反応
させることにより、９．７７ｇ（６０％）の表題化合物
を黄色粉末、融点１６２．５〜１６４．０℃（分解）と
して得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ３、４
０　（ｓ、３Ｈ，Ｃ）Ｉ３）　、７．２３＝７、　４６
　（ｍ、　　４Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．８１（ｔ、
　　ＩＨ，Ｊ＝７．　７．芳香族　ＣＨ）、８、　５６
　（ｄ、　　２Ｈ，Ｊ＝４．　４．芳香族ＣＨ）、９．
５５　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、９、　９４　（ｂ
ｒ　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１０．　４６（ｂｒ　　
ｓ、　　ＬＨ，ＮＨ）、１０．　８９　（ｓ。

ＩＨ，ＮＨ）。

例６６： ０、　１８８　ｇ、乾燥トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉ
ｃｂ　）５００μ１１および乾燥メタノール１５ｍ１の
混合物に加えた。得られた混合物を室温で４０分かきま
ぜた。沈殿を濾葉し、冷メタノールで洗浄し、真空で乾
燥することにより、０．１１２ｇ　（７６％）の表題化
合物を黄橙色粉末、融点２４４．５〜２４５℃（分解）
として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３
６　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．２６−７、　３８
　（ｍ、　　３Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．７７−７、
　９６　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、８．２５　
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．芳香族　ＣＨ）、８、　５７　（
ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝４．芳香族　ＣＨ）、９、　４９　
（ｂｒ　　ｓ、　　ＩＨ，ＮＨ）、１１．　５３（ｂｒ
　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例６７： 過酸化水素（Ａｌｄｒｉｃｂ　）　２１０１１１を、２
−アセチルピリジン５−［（２，３−ジクロロアニリノ
）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン過酸化水素
（Ａｌｄｒｉｃｂ　）　２１０　ｕｌを２−アセチルピ
リジン　５−［（２，４−ジクロロアニリノ）チオカル
ボニル］チオカルボノヒドラゾン０．２７１ｇ、乾燥ト
リエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ’　）５００μ！、お
よび乾燥メタノール１５ｍ１の混合物に加えた。得られ
た混合物を室温で４５分間かきまぜた。沈殿を濾葉し、
冷メタノールで洗浄し、真空で乾燥して０．１８８ｇ　
（７６％）の表題化合物を橙色粉末、融点２４８〜２４
９℃（分解）として得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３
５　（ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．３０−７、　４３
　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）　、７．５８（ｄ、
　　ＬＨ，Ｊ＝２．芳香族　ＣＨ）　、７．７８−７．
９５　（ｍ、　　２Ｈ，芳香族　ＣＨ）、８、　３３　
（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ＝１０．芳香族　ＣＨ）、８、　５
５　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５．芳香族　ＣＨ）、９．４
０　（ｂｒ　　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）、１１．５０（ｂｒ　
　ｓ、ＩＨ，ＮＨ）。

例６８： ２−アセチルピリジン［５−（４−（トリフルオロメチ
ル）アニリノ）　−１，３，４−チアジアゾ過酸化水素
（Ａｌｄｒｉｃｂ　）　２１０　ｕｌを２−アセチルピ
リジン５−　［（４−（）リフルオロメチル）アニリノ
）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾン０．　２３
３　ｇ、乾燥トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｂ　）　
５００　Ｉｌｌおよび乾燥メタノール１５ｍ１の混合物
へ加えた。得られた混合物を室温で５０分間かきまぜた
。沈殿を濾葉し、冷メタノールで洗浄し、真空で乾燥し
て０．１０６ｇ　（５０％）の表題化合物を灰色粉末、
融点〉２５０℃として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ：　　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ２、３５
　（Ｓ、　３Ｈ，ＣＨ３）　、７．３１−７、　９１　
（ｍ、　　７Ｈ，芳香族　ＣＨ）、１０．２７　（ｂｒ
　　ｓ、ＬＨ，ＮＨ）、１１．５８　（ｂｒ　　ｓ、Ｌ
Ｈ，ＮＨ）。

（ｂ）医薬品製剤 下記例中、抗ウィルス化合物はアシクロビルであり、Ｒ
Ｒ抑制剤は２−アセチルピリジン（４゜５−ジヒドロ−
５−チオキソ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）ヒドラゾンである。

錠剤 ＲＲ抑制剤 抗ウィルス化合物 乳糖 デンプン ポリビニルピロリジノン ステアリン酸マグネウム 活性化合物を乳糖およびデンプンと混合し、ポリビニル
ピロリジノンの溶液で湿式粒化する。顆粒を乾燥し、ふ
るい分けし、ステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮
する。

カプセル ＲＲ抑制剤 抗ウィルス化合物 乳糖 グリコール酸デンプンナト ポリビニルピロリジノン ステアリン酸マグネシウム 量（■） リウム　　１０ 活性化合物を乳糖およびグリコール酸デンプンナトリウ
ムと混合し、ポリビニルピロリジノンの溶液で湿式粒化
する。顆粒を乾燥し、ふるい分けし、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、硬質ゼラチンカプセルに詰める。

クリーム（１）　　　　　　　　　　　量ＲＲ抑制剤　
　　　　　　　　　　　６．ＯＯｇ抗ウィルス化合物　
　　　　　　　１０．００ｇグリセリン　　　　　　　
　　　　２．００ｇセトステアリルアルコール　　　　
　６．７５ｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　０．
７５ｇ白色軟質パラフィン　　　　　　　１２．５０ｇ
流動パラフィン　　　　　　　　　　５．ｏｏｇクロロ
クレゾール　　　　　　　　　０．１０ｇ純水　　　　
　　　　　　　　　１００．ＯＯｇとする量 活性化合物を純水およびグリセリンと混合し、７０℃に
加熱する。残りの成分を７０℃で一緒に加熱する。これ
ら二つの部分を合わせ、乳化する。

クリームを冷却し、容器に詰める。

クリーム（２）　　　　　　　　　　　量ＲＲ抑制剤　
　　　　　　　　　６．ＯＯｇ抗ウィルス化合物　　　
　　　１０．００ｇ鉱油、重質　　　　　　　　　　５
．００ｇポーラワックス　　　　　　　　７．５０ｇプ
ロピレングリコール　　　　４０．００ｇ白色ワセリン
　　　　　　　　１２．５０ｇ０ｇナトリウムニブテー
ト　　　０．１０ｇ純水　　　　　　　　　　　１００
．００ｇとする量 ナトリウムニブテートの水溶液を７０〜７５℃に加熱し
、同温度に加熱した鉱油、白色ワセリンおよびポーラワ
ックスの混合物に加熱する。プロピレングリコールを加
え、混合物を５０〜５５℃に冷却する。二つの活性化合
物を加え、混合し、２５〜３０℃に放冷する。十分量の
純水を加えて適当なバッチ重量とする。クリームを容器
に詰める。

静脈注射液 量 ＲＲ抑制剤　　　　　　　　　３００■抗ウィルス化合
物　　　　　　５００市ｇグリセリン　　　　　　　　
２００ｍｇ水酸化ナトリウム溶液　　　　ｐＨ７，Ｑ〜
７．５とする量 注射用水　　　　　　　　　　　１０＋ｎｌとする量活
性化合物とマンニトールを注射用水の一部に溶かす。水
酸化ナトリウム溶液でｐＨを調節し、注射用の水を更に
加えて溶液を所定の体積とする。無菌条件下で溶液を濾
過することにより滅菌し、滅菌びんに詰める。凍結乾燥
により水を除く。びんを窒素雰囲気下で封じ、無菌のふ
たと金属カラーとで閉じる。

毒性 ラットに１日６０　ｍｇ　／　ｋＨの２−アセチルピリ
ジン５−（（２−クロロ−アニリノ）チオカルボニル）
チオカルボノヒドラゾンを３０日間経口投与した。１５
日および３０日で、化合物の血液学的側面は、測定した
あらゆるパラメータに対する対照値から１０％未満の偏
差を示した。ラットは正常な色の尿と正常な体重を示し
た。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１） １）ウィルス誘発酵素により決まる一つの段階を含む代
   謝経路を通つて、生体内でウィルス性ＤＮＡポリメラー
   ゼの抑制物質に、あるいは前記ポリメラーゼに対する別
   の基質に変換されうる抗ウィルス性化合物、および ２）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２各々は独立して水素または
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキルを表わし、Ｒ＾３は式：▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ａ） （式中、Ｘは酸素または硫黄を表わし、Ｒ＾４およびＲ
   ＾５各々は独立して水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキル
   を表わし、Ｒ＾６は水素を表わし、Ｒ＾７は酸素および
   窒素から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５
   員または６員複素環により置換されたＣ＿１＿〜＿６ア
   ルキル；アダマンチル；アリール−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キル；アロイル；アリール；酸素および窒素から選ばれ
   る少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員または６員複
   素環；Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル；あるいはエステ
   ル化されたカルボキシルを表わし；Ｒ＾７により表わさ
   れるこのような基は、少なくとも１個のＣ＿１＿〜＿６
   アルキル、Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ、ハロ−Ｃ＿１＿
   〜＿６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ＿１＿〜＿６アル
   キルアミノ、ニトロ、ハロ、シアノまたはカルボキシル
   によって任意に置換されることがある）を有する基、あ
   るいは式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、Ｒ＾８は式（ａ）： −ＮＲ＾６Ｒ＾７（ａ） （式中、Ｒ＾６およびＲ＾７は式（Ａ）について定義し
   た通りである）の基、あるいは式（ｂ）：−ＮＲ＾９Ｒ
   ＾１＾０（ｂ） （式中、Ｒ＾９とＲ＾１＾０はこれらが結合している窒
   素原子と共に２位がチオ基またはオキソ基により置換さ
   れたベンゾイミダゾリジン環を形成する）の基；あるい
   は 式（ｃ）： −ＳＲ＾１＾１（ｃ） （式中、Ｒ＾１＾１は水素またはＣ＿１＿〜＿６アルキ
   ルを表わす）の基を表わす）を有する基を表わす］を有
   するリボヌクレオチドリダクターゼ抑制剤およびその製
   薬上容認しうる塩 の組合わせにおいて、上記成分１）と２）を相乗的抗ウ
   ィルス効果が達成される割合で使用する組合わせ剤。
2. （２）抗ウィルス化合物は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒは水素、ヒドロ
   キシ、またはアミノであり、Ｙは水素またはヒドロキシ
   メチルである）を有する化合物、あるいはその製薬上容
   認しうる塩またはエステルである、特許請求の範囲第１
   項記載の組合わせ剤。
3. （３）抗ウィルス化合物は９−（２−ヒドロキシエトキ
   シメチル）グアニンまたはその製薬上容認しうる塩また
   はエステルである、特許請求の範囲第１項および第２項
   に記載の組合わせ剤。
4. （４）リボヌクレオチドリダクターゼ抑制剤は、式（I
   II）［式中、Ｒ＾１は水素を表わし、Ｒ＾２はメチルを
   表わし、Ｒ＾３は式（Ａ）（式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
   びＲ＾６各々は水素を表わし、Ｒ＾７はハロゲン、Ｃ＿
   １＿〜＿６アルキルおよびＣ＿１＿〜＿６アルコキシか
   ら選ばれる少なくとも一つの置換基により任意に置換さ
   れたフェニルである）の基を表わす］で表わされる化合
   物である、特許請求の範囲第１項記載の組合わせ剤。
5. （５）リボヌクレオチドリダクターゼ抑制剤は２−アセ
   チルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボ
   ニル］チオカルボノヒドラゾンである、特許請求の範囲
   第１項から第４項のいずれか１項に記載の組合わせ剤。
6. （６）抗ウィルス化合物は９−（２−ヒドロキシエトキ
   シメチル）グアニンであり、リボヌクレオチドリダクタ
   ーゼ抑制剤は２−アセチルピリジン５−［（２−クロロ
   アニリノ）チオカルボニル）］チオカルボノヒドラゾン
   である、特許請求の範囲第１項から第５項のいずれか１
   項に記載の組合わせ剤。
7. （７）医学療法に使用するための、特許請求の範囲第１
   項から第６項までのいずれか１項に記載の組合わせ剤。
8. （８）ヒトおよび動物体におけるヘルペスウィルス感染
   の治療または予防に使用するための、特許請求の範囲第
   ７項記載の組合わせ剤。
9. （９）ウィルス感染がヘルペスシンプレクス（１または
   ２）あるいは水痘・帯状疱疹ウィルス感染である、特許
   請求の範囲第８項記載の組合わせ剤。
10. （１０）ウィルス感染の治療または予防のための治療薬
    製造における特許請求の範囲第１項から第６項のいずれ
    か１項に記載の組合わせ剤の使用。
11. （１１）特許請求の範囲第１項から第６項のいずれか１
    項に記載の組合わせ剤を少なくとも１種の製薬用担体あ
    るいは賦形剤と共に含有してなる医薬品製剤において、
    抗ウィルス化合物およびリボヌクレオチド抑制剤が製剤
    中に相乗的抗ウィルス効果が達成される比で存在する上
    記製剤。
12. （１２）クリームまたは軟膏の形にある、 第１１項記載の医薬品製剤
13. （１３）特許請求の範囲第１項記載の抗ウィルス化合物
    と特許請求の範囲第１項記載のリボヌクレオチドリダク
    ターゼ抑制剤との組合わせを相乗的抗ウィルス効果が達
    成される比で混合することからなる、特許請求の範囲第
    １１項記載の医薬品製剤の製造法。
14. （１４）式（III）（特許請求の範囲第１項で定義した
    通り）のリボヌクレオチドリダクターゼ抑制剤およびそ
    の製薬上容認しうる塩。
15. （１５）２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニ
    リノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾンである
    特許請求の範囲第１４項記載の抑制剤。
16. （１６）式（III）（特許請求の範囲第１項で定義した
    通り）の化合物あるいはその製薬上容認しうる塩の製造
    法において、 （イ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は特許請
    求の範囲第１項で定義した通りである）の化合物を式（
    Ｖ）： Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＾７（Ｖ） （式中、ＸおよびＲ＾７は特許請求の範囲第１項で定義
    した通りである）の化合物と反応させ、（ロ）式（III
    ）（式中、Ｒ＾３は特許請求の範囲第１項で定義した式
    （Ａ）の基を表わす）の化合物を、ｉ）必要に応じ酸化
    剤存在下でｉ）加熱するか、あるいはｉｉ）塩基性条件
    下で処理して式（III）（式中、Ｒ＾３は特許請求の範
    囲第１項で定義した式（Ｂ）（ａ）の基を表わす）の化
    合物をつくり、 （ハ）式（IV）（上で定義した通り）（式中、Ｒ＾４と
    Ｒ＾５は両方共水素である）の化合物を式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｘは酸素または硫黄である）の化合物と反応さ
    せて式（III）（式中、Ｒ＾３は式（Ｂ）（ｂ）の基を
    表わす）の化合物をつくり、 （ニ）ｉ）式（III）（式中、Ｒ＾３は特許請求の範囲
    第１項で定義した式（Ａ）の基を表わす）の化合物を強
    酸と反応させ、 あるいは ｉｉ）式（IV）（上で定義した通り）の化合物を二硫化
    炭素と反応させて式（III） ［式中、Ｒ＾３は式（Ｂ）（ｃ）（式中、 Ｒ＾１＾１は水素を表わす）の基を表わす］の化合物を
    つくり、そして必要に応じ、 得られた前記化合物をＣ＿１＿〜＿６アルキル化剤と反
    応させて式（III）［式中、 Ｒ＾３は式（Ｂ）（ｃ）（式中、Ｒ＾１＾１はＣ＿１＿
    〜＿６　アルキルを表わす）の基を表わす］の対応する
    化合物をつくり、 そして任意に式（III）の得られた化合物をその製薬上
    容認しうる塩に変える、 ことからなる上記方法。