PT90972B - Processo para a preparacao de inibidores de ribonucleotido-redutase, nomeadamente, de tiocarbono-hidrazonas e/ou hidrazinas substituidas e seus derivados e de composicoes farmaceuticas que os contem em associacao com outros compostos antivirais - Google Patents

Description

DEVERON RANDOLPH AVERETT US

THOMAS SPECTOR US

ERtC CLEVELAND BIQHAM US

TOOO ANOREW BLUMEN KOPT US

ROBERT WILLIAM MORRISON, JR US (74) Mandatàriofs):

JOÃO DE ARANTES E OLIVEIRA

RUA DO PATROCÍNIO 941350 LISBOA PT (54) Epígrafe: processo para a preparaçao de inibidores de ribonucleótioo-redutase, NOMEADAMENTE, DE TIOCARBONO-HIDRAZONAS E/OU HIDRAZINAS SUBSTITUÍDAS E SEUS DERIVADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM EM ASSOCIAÇÃO COM OUTROS COMPOSTOS ANTMRAIS (57) Resumo:

[Fig.]

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 972

REQUERENTE: _THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, com sede em 183-193 Euston Road, London NWL 2BP, Inglaterra.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES

DE RIBONUCLEÔTIDO-REDUTASE,NOMEADAMENTE ,

DE TIOCARBONO-HIDRAZONAS E/OU HIDRAZINAS SUBSTITUÍDAS E SEUS DERIVADOS E DE COMPO SIÇQES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM EM ASSOCIAÇÃO COM OUTROS COMPOSTOS ANTIVIRAIS

INVENTORES: Todd Andrew Blumen Kopt, Thomas Spector,

Deveron Randolph Averett, Robert William Morrison, Jr., Eric Cleveland Bigham e Virgie Lee Styles.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Inglaterra, em 27 de Junho de 1988, sob o ns. 8815241.8.

INPI MOO 113 RF 18732

h _ ---
Descrição referente à patente de in venção de THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, britânica, industrial e cc> mercial, com sede em 183-193 Euston Road, London NW1 2BP, Inglaterra, (inventores: Todd Andrew Blumen Kopt, Thomas Spector, Deveron Ran- dolph Averett, Robert William Morri. son, Jr., Eric Cleveland Bigham e Virgie Lee Styles, residentes nos E.U.A.), para: PROCESSO PARA A PRB-
PARAÇÃO DE INIBIDORES DE RIBONUCLEÓ-
TIDO-REDUTASE, NOMEADAMENTE, DE TIO-
CARBONO-HIDRAZONAS E/OU HIDRAZINAS SUBSTITUÍDAS E SEUS DERIVADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM EM ASSOCIAÇÃO COM OUTROS COM-
POSTOS ANTIVIRAIS.

Descrição

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a novas associações antivirais para o tratamento ou para profilaxia por quimioterapia de infecções por vírus especialmente por vírus do grupo do herpes e a certos compostos para utilizar nessas associações.

Antecedentes da Informação

Durante os últimos 15 anos, foram investigados vários agentes quimioterápicos para avaliação clínica. O problema

L.C

com o desenvolvimento destes agentes e que, diferentemente das bactérias, os vírus não são organismos de vida autónoma e estão dependentes para a sua replicação nos processos vitais da célula hospedeira que estes infectam. Portanto é muito conveniente para o agente antiviral que este exerça o seu efeito especificamente, de preferencia, sobre os processos de replicação do vírus, do que sobre os processos correspondentes das células normais (não infectadas). Os agentes antivirais desenvolvidos até ao presente, actuam através duma diversidade de mecanismos para exercer os seus efeitos antivirais. Estes mecanismos envol vem a inibição de diferentes estádios no processo de replicação vixsL nas células hospedeiras.

Num estádio particular de replicação no qual o vírus é susceptível de inibição é o estádio de replicação do ácido nucleico, isto á, a produção de DNA de DNA, RNA de RNA ou de DNA de RNA (dependendo do vírus ser um vírus de DNA ou um vírus de RNA), onde o DNA virai ou RNA virai actua como uma matriz pa ra a produção de novo DNA ou de RNA. No caso dos vírus de DNA, a produção do novo DNA virai envolve a interacção da enzima DNA polimerase com os nucleótidos constituintes (especificamente de soxirribonucleótidos que actuam como blocos de construção para o novo DNA). A acção antiviral neste estádio envolve, geralmente, a utilização de nucleótidos fraudulentos ou nocivos que mimetizam as substâncias virais normais e que competem também com a DNA polimerase e/ou são incorporados na cadeia do DNA virai para o tornarem não-funcional.

Estes nucleótidos ^fraudulentos ou nocivos incluem um trifosfato derivado dum análogo núcleosídico que é convertido por enzimas primeiro em monofosfato e subsequentemente no di fosfato e finalmente no trifosfato. Um exemplo deste tipo antiviral é um composto comercializado, aciclovir, isto é, 9-(2-hidroxietoximetil)-guanina que contém uma cadeia lateral acíclica na posição 9 da guanina comparada com um resíduo de açúcar cíclico nesta posição da guanosina. O mecanismo da acção antiviral do aciclovir considera-se envolver primeiro a sua conversão em monofosfato de aciclovir pela enzima timidina quinase que é específica das células infectadas por herpes. Uma vez formado,

o monofosfato de aciclovir é convertido pelas enzimas celulares inormais (quinases), via do difosfato em trifosfato de aciclovir (ACVTP). 0 trifosfato de aciclovir actua como um inibidor virai uma vez que se assemelha ao substrato nucleotídico natural, trifosfato de desoxiguanosina (dGTP), resultando uma competição com dGTP para a ligação com a DNA polimerase e, portanto, inibindo competitivamente a eficácia da enzima e consequentemente a repli^ cação virai.

Quando o ACVTP actua como um substrato para a DNA polimerase este incorpora-se na cadeia de DNA virai, mas dada a ausência do grupo 3'-hidroxilo presente no radical de açúcar cíclico do substrato nucleotídico natural, ele actua como um terminador da cadeia DNA. Aparentemente, também inactiva a DNA polimerase virai. Portanto fica impedida a replicaçâo virai.

O efeito antiviral do aciclovir e de compostos relacionados que actuam através de um modo análogo de acção, considera-se envolver a inibição competitiva, inactivaçâo aparente da DNA polimerase virai e terminação do crescimento da cadeia de DNA.

Um aspecto inconveniente dum inibidor com petitivo é que o substrato normal pode acumular e tornar-se mais eficaz no bloqueio competitivo da ligação do inibidor. Deste modo a construção de, por exemplo, dGTO, pode impedir a ligação de ACVTP à polimerase e portanto impedir a subsequente inibição e terminação do processamento de DNA virai.

A memória descritiva da patente de invenção europeia 135 713 (patente de invenção norte americana 4 758 572) descreve associações virais de inibidores de análogos nucleosídicos e de tiosemicarbazona ribonucleótido redutase. A patente de invenção norte-americana 4 719 221 descreve as tiosemicarbazonas da memória descritiva da patente de invenção 135 713.

Resumo da Invenção

Presentemente descobriu-se que certos inibidores da ribonucleó tido redut9.se (RR) , como referido anteriormente, possuem actividade antivirus da herpes. Portanto, estes = 3 = ' inibidores RR potenciam dum modo significativo a eficácia de compostos antivirais tais como o aciclovir. A associação de ini bidor de RR e de composto antiviral possui o efeito, nas células infectadas por virus, de diminuir a pool de substrato desoxinucleotídico de DNA polimerase virai e, surpreendentemente, aumentar a forma de trifosfato do composto antiviral. Portanto a proporção da forma trifosfatada do composto antiviral para competir com o substrato desoxinucleotídico de DNA polimerase virai tal como- o trifosfato de desoxiguanisina está grandemente melhorada e facilitada a ligação da forma de trifosfato do composto antiviral com a DNA polimerase virai.

O resultado evidente é que a utilização de certos inibidores de RR, como referido anteriormente, em associação com um composto antiviral do tipo também anteriormente descrito resulta num aumento sinérgico surpreendente da eficácia antjl virai comparativamente com os efeitos antivirais individuais dos componentes da associação. Certos inibidores de RR da presente invenção são mais potentes na sinergia com o aciclovir in vivo e substancialmente menos tóxicos do que os inibidores da RR de tiosemicarbazona mencionados na memória descritiva da patente de invenção europeia citada anteriormente.

Objectivo da Invenção

De acordo com um aspecto da presente invenção proporciona-se uma associação de (i) composto antiviral capaz de se converter in vivo através dum esquema metabólico, que inclui uma fase dependente da induzida por virus, para um inibidor de, ou para um substrato alternativo da DNA polimerase virai e (2) um inibidor de ribonucleótido redutase que é um composto de fórmula geral (iii)

na qual e R^ representam cada um, independentemente, um = 4 = ou (b)J um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ^cl-6< ^e representa um grupo de fórmula geral (a):

S

-cnrSjr⁵cnr⁶r⁷ (a)

N—N

S representa um átomo de hidrogénio ou de enxofre;

em que

X

5

R e R representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C_n z-j 6 o

R representa um átomo de hidrogénio} e

Ύ

R⁴ representa um grupo alquilo & (por exemplo metilo ou etilo) contendo como substituinte um núcleo heterocíclico penta ou hexagonal com pelo menos um heteroátomo escolhido entre oxigénio e azoto (por exemplo morfolino ou piridilo), adamantilo, arilo (fenilo ou alquil(C^ ^)-naftilo, por exemplo, metilo) aroilo (por exemplo, fenilcarbonilo), arilo (por exemplo, fenilo ou naftilo); um núcleo heterociclico com 5 ou 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo escolhido entre átomos de oxigénio ou de azoto (morfolino ou piridilo, cicloalquilo Cj g (por exemplo, ciclopentilo), ou carboxilo esterificado comportando, eventual7 mente, cada um dos grupos representados por R , pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo (por exemplo, cloro, bromo, flúor ou iodo), ou grupos alquilo (por exemplo, metilo), alcóxi (por exemplo, metoxi), halogeno-alquilo (por exemplo, = 5 =

trif luorome tilo) , mono ou di-alquil(C^ ^)i -amino (por exemplo, dimetilamino), nitro,

I ciano ou carboxilo; e g _r 6 1 ! R representa um grupo de fórmula geral -NR R' (a), -NR⁹R¹⁰ (b), ou -SR¹¹ (c) em que ó 7

R e R^f tem o significado definido antes e

R^ e R formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados um núcleo benzimidazolidínico contendo como substituinte na posição 2 um grupo tio ou oxo e R^11, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e os seus sais aceitáveis farmaceuticamente em que os componentes 1 e 2 da associação são utilizados numa relação através da qual se obtém um efeito antiviral sinérgico. A designação efeito antiviral sinérgico é utilizada para significar o efeito antiviral que é significativamente superior aos efeitos puramente aditivos dos componentes da associação individuais definidos anteriormente.

A presente invenção também proporciona a associação definida anteriormente para associação em terapêutica ou na profilaxia de doenças virais em seres humanos ou em animais. Exemplos destas doenças virais incluem as provocadas pelos vírus da família do herpes, por exemplo, do herpes simplex 1 e 2 | (HSV 1, HSV 2), virus da varicella zoster (VZV), citomegaloviI i rus (CMV) e virus de Epstein-Barr (EBV), mas também se podem ' tratar outras infecçães provocadas por virus diferentes do virus da herpes (por exemplo, infecçães por virus do herpes felino) .

i

A presente invenção proporciona ainda um método para tratamento ou profilaxia de doenças virais em organismos animais incluindo de seres humanos que consiste na administração duma quantidade eficaz não tóxica duma associação como definida anteriormente. Será conveniente, de acordo com a prei sente invenção, o composto antiviral e o inibidor da RR posam ser administrados simultaneamente (na mesma ou em composições farmacêuticas diferentes) ou de forma sequencial. No último ca= 6 =

- so, contudo, os componentes da associação são administrados de preferência com intervalo suficientemente curto para assegurar que se obtém um efeito antiviral sinérgico.

A presente. invenção proporciona ainda a utilização duma associação de acordo com essa invenção para a preparação dum medicamento útil no tratamento ou profilaxia duma infe£ ção virai, particularmente por herpes, provocada por um vírus escolhido entre HSV 1, HSV 2, VZV, CMV e EBV.

A presente invenção também proporcionai

a) Um método para aumentar terapeuticamente a dimensão dum substrato e/ou dum inibidor nocivo da DNA polimerase virai num mamífero portador duma infecção virai e que receba um composto antiviral o qual depende das enzimas virais induzidas para a conversão do referido substrato nocivo e/ou do inibidor no mamífero e a melhoria de administração ao referido mamífero dum inibidor da RR de fórmula geral (lil), como definida anteriormente, ou dum seu sal aceitável farmaceuticamente, numa quantidade eficaz para aumentar os recursos do referido inibidor e/ou do substrato nocivo da DNA polimerase virai no referido mamíferoj e

b) um método para potenciar num mamífero portador duma infecçâo virai a actividade antiviral dum composto antiviral administrado no referido mamífero, o qual depende das enzimas virais induzidas para a conversão de um substrato nocivo e outro dum inibidor da DNA polimerase virai e que consiste na administração ao referido mamífero duma quantidade potenciadora eficaz dum inibidor da RR de fórmula geral (lil) , como definida anteriormente, ou dum seu sal fisiolt) gicamente aceitável.

Uma vantagem da associação de acordo com a presente invenção é que esta permite obter uma melhoria da eficácia antiviral. Além disso pode ser eficaz uma dose menor do composto antiviral, comparada com o composto utilizado isoladamente, portanto melhorando o índice terapêutico do composto antiviral. Assim, por exemplo, a associação pode xser utilizada para tratar • situações que doutro modo requereriam doses relativamente gran« = 7 = des do composto antiviral cujos problemas de toxicidade se podem verificar.

A associação de acordo com a presente invenção é aplicável especialmente, no tratamento das infecçães por herpes simplex dos tipos 1 e 2, da varicella e das infecçães pelo vinis da varicella zoster (por exemplo, zona).

Descrição de Aspectos Preferidos

Relativamente ao composto antiviral este pode ser escolhido entre qualquer composto que é activado in vivo pelas enzimas induzidas pelo virus como definido anteriormente. Estes compostos são geralmente substratos para uma enzima de origem virai, quinase, que fosforila os compostos para formar um monofosfato que por sua vez ou duma forma transformada ou por via metabólica é em seguida fosforilado pelas quinases de origem yi ral ou de origem celular para formar o difosfato e finalmente o trifosfato inibidor da DNA polimerase ou do substrato nocivo. A utilização dum composto antiviral que é fosforilado selectiva mente pelas enzimas virais de preferência às enzimas celulares, proporciona uma concentração superior do composto antiviral fos. forilado (activado) nas células infectadas do que nas células j não infectadas. Deste modo, o composto antiviral activado causa toxicidade selectiva ao vírus, inibindo a replicação do ví' rus. É preferível utilizar um composto antiviral que não é so’ mente um inibidor de DNA polimerase mas que também, quando incorporado na cadeia de DNA virai, é um terminador de cadeia e, possivelmente, um inactivador evidente da DNA polimerase virai.

Assim, por exemplo, o aciclovir, como referido an teriormente, e convertido pela timidina quinase codificada pelo í vírus (mas não em qualquer quantidade substancial pela timidina quinase celular) a monofosfato que em seguida é convertida ι- é convertido para trifosfato por meio das enzimas celulares. 0 I trifosfato de aciclovir é também um terminador de cadeia de DNA mecanismo do aciclovir e doutros compostos antivirais está descrito por E. de Clerq em New Trends in Antiviral Chemotherapy. Archives Internationale de Physiologie et de Biochimie, 87(2), 353-395, (1979) e por P. Furman et al. em Acyclovirs

Mechanism of Action”, Human Herpes Infections, editado por C. Lopez and B. Roizman, Raven Press, Nova Iorque, págs. 129-138, (1986).

composto antiviral utilizado nas associações de acordo com esta invenção pode ser escolhido, por exemplo, entre o aciclovir e os seus análogos, por exemplo, entre os compostos de fórmula geral (i)

(I)

CHgX CHCHgOH na qual

X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxi ou amino e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo e dos seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

Além do aciclovir, compostos preferidos de fórmula geral (i) para utilizar na presente invenção incluem os exem pios s

9-/(2-hidroxi-l-hidroximetiletoxi)-metil7-guanina (ver a paten te de invenção norte-americana 4 609 662) assim como os profármacos que são convertidos in vivo nos compostos citados anteriormente, por exemplo 2-amino-9-(2-hidroxietoximetil)-adenina e 9-/”(2-hidroxi-l-hidroximetiletoxi)-metil7-2,6-diaminopurina. Ver a patente de invenção norte-americana 4 323 573 θ a patente de invenção britânica 2 104 070.

Alternativamente o composto antiviral pode ser a l-/“2-hidroxi-l-(hidroximetil)-etoximetil7-citosina ou os seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Consultar a memória descritiva da patente de invenção europeia 167 3θ5· = 9 =

i Outra classe de compostos antivirais para ser utilizada de acordo com a presente invençSo inclui os compostos de fórmula geral (iIA)

(IIA) na qual presenta um átomo de halogéneo, como por exemplo cloro ou iodo, um grupo alcóxi (por exemplo, metoxi ou etoxi), halogeno-alcoxi substituído (por exemple^ trLfluoroetoxi) , um grupo amino eventualmente mono ou di-substituído contendo como substi tuinte um grupo alquilo (por exemplo, metilo ou etilo), alquilo contendo como substituintes ou um ou mais átomos de flúor (por exemplo,

2-fluoroetil ou 2,2,2-trifluoroetilo) ou cicloalquilo & (por exemplo, ciclopropilo) ou o grupo amina dum núcleo constituído, por 4-7 átomos de carbono e comportando, eventualmente, uma ligação dupla (piperidino ou pirrolidino) e/ou um outro átomo de azoto; e

R, representa um atomo de hidrogénio, halogeneo ou um grupo amino e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis. Consultar a memória descritiva da patente de invenção europeia 294 2l4.

Compostos preferidos de fórmula geral (iIA) são 9--/2>-D—arabinofuranosil-6-metoxi—9-H-purina e 6-metoxi-9-/ 2-0-pentanoil-J3 -D-arabinofuranosil7-9-H-purina.

Uma outra classe de compostos antivirais para se utilizarem de acordo com a presente invenção inclui ós compostos de fórmula geral (iIB):

(IIB) na qual

X representa ura grupo vinileno ou etinileno;

^1 representa um grupo oxo ou iminaj

R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo g, cicloalquilo eventualmente ramificado, por exemplo isopropilo ou ciclopropilo;

representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo, por exemplo alcanoilo ^ou henzoílo contendo eventualmente como substituintes por exemplo um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo, hidroxi ou alcóxi; e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi com a condição de (a) R^ não repre2 3 4 sentar um grupo oxo quando R , R e R representarem, cada um, um átomo de hidrogénio e (b) R representar um átomo de hidrogénio e 3

R um grupo acilo quando X representa um grupo vinileno.

_t 3

Será conveniente que quando R^ não representa um grupo acilo o composto de fórmula geral (IIB) pode existir nas suas formas tautómeras.

Os nucleosidos análogos anteriormente mencionados também incluem os sais ésteres ou os sais desses ésteres aceitáveis farmaceuticamente ou qualquer outro composto que após administração num ser humano seja capaz de proporcionar directa ou indirectamente, o metabolito antiviral activo ou uma sua fracção.

Como aqui se refere, a alquilo C^ & inclui ca deias lineares ou ramificadas.

Compostos preferidos de fórmula geral (IIB) são 1-/JÔ-D-arabinofuranosil7-5-propinil uracil e 5-propil-l-/^_5-0-pivaloil-J3-D-arabinofuranosil7-uracilo.

Exemplos preferidos de inibidores da RR de fórmula geral (lli) são aqueles : em que R¹ representa um átomo de hidrogénio e/ou R representa um grupo metilo; e/ou

O

R^J representa um grupo de fórmula geral (a) especialmente aqueles em que R^, R> e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e/ou R' representa um grupo fenilo comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre os átomos de halogéneo (cloro, bromo, iodo, flúor) grupos alquil θΐ 6 (^{por exem}Pl°» metilo) ou alcóxi C^ g (por exemplo, metoxi) .

Exemplos particularmente preferidos de inibidores da ribonucleótido-redutase incluem os compostos novos e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis seguintes:

2-acetilpiridina-5-/~(2-cloroanilino)tiocarbonil7 tiocarbonohidrazona

2-acetilpiridina-5-/^-(2-metoxi-5-nitroanilina)tiocarbonil7tiocarbonohidrazóna,

2-acetilpiridina-5-/^-(2-piridilamino)tiocarbonil7 tiocarbonohidrazona

2-acetilpiridina-5-((2,3,4-tricloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona

2-acetilpiridina-5-((3-cloro-4-metilanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona

2-acetilpiridina-5-((5-cloro-2-metoxianilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona

2-acetilpiridina-5-((4-cloro-2-metilanilino)tiocarbonil)tiocarbonohidrazona,

2-acetilpiridina-5-((2,3-dicloroanilino)tiocarbonil)tiocarbonilhidrazona

2-acetilpiridina-5-((2-iodoanilino)tiocarbonil-tiocarbonohidrazona

Dos compostos anteriormente citados o mais preferido é a 2-acetilpiridina-5-/”(2-cloroanilino)tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona, especialmente para, de acordo com a presente invençfio, se utilizar em associação com aciclovir.

Os inibidores da RR definidos anteriormente de fórmula geral (íii) e os seus sais farmaceuticamente acei táveis são compostos novos e representam ainda um aspecto da presente invenção uma vez que se tem verificado potenciarem dum modo sinérgico os efeitos antivirais dos compostos antivirais anteriormente citados. Os inibidores da RR de fórmula geral (íii) também têm actividade sobre os vírus da herpes que tornam os compostos úteis para o tratamento ou para a profilaxia das infecções por vírus herpes.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção proporcionam—se os processos para a preparação dos compostos de fórmula geral (íii) e dos seus sais aceitáveis em farmácia, designadamente os seguintes:

(a) processo para a preparação dos compostos anteriormente de finidos de fórmula geral (íii) na qual

R representa um grupo de fórmula geral (a) como definido anteriormente e que consiste na reacção dum composto de fórmula (iV) = 13 =

¹ 4 5

C = NNHCNR NHíZ (IV) na qual

R¹, R², R²* e R^ têm os significados como definidos para a fórmula geral (ill), com um composto de fórmula geral (V)

X=C=N-R⁷ (V) na qual

X e R⁷ têm os significados como definidos para a fórmula geral (a).

A reacção realiza-se dum modo vantajoso no meio dum dissolvente apropriado, por exemplo metanol, etanol, Ν,Ν-dimetilacetamida ou N,N-dimetilformamida e a uma temperatura compreendida entre 0 e oO C.

Os compostos de fórmula geral (IV) podem ser sintetizados por processos conhecidos como descritos na memória descritiva da patente internacional WO85OO955 ou por métodos análogos a este.

(b) Um processo para a preparação de compostos de fórmula geral (ill), na qual

R^ representa um grupo de fórmula geral (b) (a) como definido anteriormente em que um composto de fórmula geral o (III), na qual R^J representa um grupo de fórmula geral (a) , 4 5 (em que R e R representam, cada um, um átomo de hidrogénio) e:

(i) aquecido pelo menos à temperatura de 40°C (de preferência entre 40° e 100°C), dum modo adeuado no meio dum dissolvente apropriado (por exemplo metanol ou etanol), ou = l4 =

(ii) tratado sob condições básicas, por exemplo na pre sença duma amina terciária (por exemplo, trietilamina ou diisopropiletilamina) e, se apropriado, na presença de um agente de oxidação (por exemplo peróxido de hidrogénio ou ácido m-cloro-perbenzóico). O tratamento da última base é efectuado dum modo conveniente a uma temperatura entre 0° e 100°C.

(c) Um processo para a preparação dum composto de fór

O mula geral (líl) na qual representa um número de fórmula geral (b) (b) (como definido anteriormente) que consiste em se fazer reagir um composto de fórmula geral (iv) na qual R^ e R'’ representam ambos um átomo de hidrogénio (como definido anteriormente) com um composto de fórmula geral (IV)

N=C=S (vi)

N=C=S (em que X tem o significado como anteriormente definido).

A reacção efectua-se dum modo conveniente a uma temperatura entre 0° e 80°C num meio dum dissolvente inerte apropriado (por exemplo, metanol, etanol, N,Ν-dimetilformamida ou N,N-dimetilacetamida).

(d) Um processo para preparação de compostos de fórmula geral (líl) na qual R representa um grupo de fórmula geral (b) (c) (como definido anterior mente) o qual consiste em:

(i) se fazer reagir um composto de fórmula geβ ral (líl) na qual R representa um grupo de fórmula geral (a) com um ácido forte (por exemplo, ácido trifluoroacético); ou

=

(ii) se fazer reagir um composto de fórmula geral (iV) (como definido anteriormente)com um dissulforeto de carbono, convenientemente, num dissolvente apropriado (por exemplo, metanol, etanol, água ou suas misturas) e uma base apropriada (por exemplo, hidróxido de sódio, hidroxido de potássio, metóxido de sódio ou metóxido de potássio);

para se formar um composto de fórmula geral (B)(c) na qual R^¹ representa um átomo de hidrogénio e, se apropriado, se fazer reagir o composto resultante com um agente de alquilação (por exemplo iodeto de metilo) para se formar um composto correspondente de fórmula geral (b)(c) na qual R¹¹ representa um grupo alquilo g. A reacção de alquilação efectua-se vantajosamente num dissolvente apropriado (por exemplo, metanol, etanol, água ou suas misturas) em presença duma base apropriada (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio ou metoxido de potássio).

Os sais dos inibidores da RR, de acordo com esta invenção, que podem ser utilizados em terapêutica convenientemente, incluem os sais de bases aceitáveis farmaceuticamente derivados duma base apropriada tais como os sais de metal alcalino (por exemplo de sódio), sais de metal alcalinoterroso (por exemplo de magnésio), sais de amónio e sais de fórmula geral NX+U em que X representa um grupo alquilo Sais aceitáveis farmaceuticamente adequados também incluem mas não estão limitados aos sais preparados a partir dos seguintes ácidos: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido salicí— lico, ácido p-toluenossulfónico, ácido tartárico, ácido cítri co, ácido acético, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido succínico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido isotiónico, ácido lactobiónico e ácido benzenossulfónico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos inibidores de RR anteriormente citados podem ser preparados de um modo conveniente, por exemplo, por tratamento com.uma base apropriada ou com um ácido.

As associações de acordo com a presente inven= 16 =

—· çSo podem administrar-se a um indivíduo dum modo habitual, como referido anteriormente, os compostos antivirais e o inibidor de RR podem administrar-se simultaneamente, por exemplo sob a forma duma composição farmacêutica unitária ou separadamente, por exemplo em composições sob a forma de composições farmacêuticas separadas. Em geral as associações podem administrar-se por via tópica, oral, rectal ou parentérica, por exemplo, por via endovenosa, subcutânea ou intramuscular. A dose da associação dependerá da doença a tratar, do composto antiviral particular e do inibidor de RR em causa de doutros factores clínicos tais como o peso e a condição do doente e as vias de administração dos / compostos. Contudo, para a administração por via oral, a posologia dum composto antiviral é de 1 a 150 mg/kg/dia, de preferência de 5 a 125 mg/kg/dia e mais preferivelmente de 15 a 80 mg/ /kg/dia que é, geralmente, suficiente. A quantidade de inibidor de RR na associação será determinada a partir da quantidade de composto antiviral anteriormente especificado e da relação desje jada de composto antiviral com o inibidor de RR.,

A relação do composto antiviral com o inibidor de RR está, de preferência, compreendida entre cerca de 0,5íl e 50:1 (p/p)* dum modo mais preferido, de 1:1 a 30:1 (p/p), e de mairo preferência de 5x3 (p/p)·

Por comodidade, o composto antiviral e o inibidor de RR sâo administrados de preferência numa composição far macêutica unitária. Assim, a presente invenção proporciona também uma composição farmacêutica que consiste numa associação, dc acordo com esta invenção, de pelo menos um veículo ou excipien— te farmacêutico com um composto antiviral e um inibidor de RR numa relação que permita obter deste modo um efeito antiviral sinérgico.

As composições incluem as composições apropria das para administração oral, rectal, nasal, tópica (incluindo bocal e sublingual) vaginal, parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, endovenosa, intradérmica e intratecal e epidur— ral). A composição pode apresentar-se dum modo conveniente numa forma de posologia unitária e pode ser preparada por meio de • _# . técnicas farmacêuticas convencionais. Estas técnicas incluem a fase de incorporação dos ingredientes activos nos veículos ou =

excipientes farmacêuticos. Em geral, as composiçSes sâo preparadas por associação uniforme e íntima dos ingredientes activos com veículos líquidos ou com veículos sólidos com partículas finamente divididas ou ambos e, em seguida, se necessário, o produto moldado.

Aa composições da presente invenção podem ainda conter outros componentes adjuvantes incorporados nas composiçSes farmacêuticas habituais nas doses tecnicamente estabe^ lecidas. Assim, por exemplo, as composiçSes podem conter substâncias farmacêuticas activas compatíveis adicionais que reforcem a eficácia antiviral ou facilitem a terapêutica de associação (tais como agentes de potenciação, agentes antivirais, antimicrobianos, antiprurido, adstringentes, anestésicos locais ou agenteβ anti-inflamatórios) ou podem conter substâncias úteis para a formulação física das diversas formas de dose da composição da presente invenção tais como excipientes, agentes corantes, aromatizantes, agentes conservantes, antioxidantes, agentes de consistência, espessantes e agentes estabilizantes.

Estas substâncias, quando adicionadas, não deverão interferir com a capacidade de penetração das composiçSes desta invenção. Estas modificações de fórmula, para melhorar a aceitabilidade da apresentação sâo tecnicamente conhecidas na tecnologia da cosmética e da dermatologia não fazendo parte da presente invenção.

As composições da presente invenção apropriaI das para a administração oral podem ser apresentadas sob a for ma de unidades separadas tais como cápsulas, hóstias ou comprimidos contendo quantidades individuais pré-determinadas de inI j gredientes activos; sob a forma de pós ou grânulos; como soluções ou como suspensões num líquido aquoso ou num líquido nãoaquoso ou emulsões líquidas de óleo em água ou de água em óleo. Um comprimido pode ser obtido por compressão ou moldagem, eventualmente acompanhado dum ou mais ingredientes. Os comprimidos podem preparar-se por compressão numa máquina apropriada em que os ingredientes sob uma forma de escoamento livre tal como um pó ou grânulos, sâo eventualmente misturados com um agente de ligação, um agente lubrificante, um diluente inerte ou um conservante, um agente tensioactivo ou um agente espessante. Os = 18 = comprimidos moldados podem ser submetidos a moldagem numa máquina adequada sob a forma duma mistura pulverizada, humidifi cada com um diluente líquido inerte. Os comprimidos podem ser eventualmente revestidos ou com um sulco,podem também ser for mulados de forma a fornecer uma libertação lenta ou controlada dos ingredientes activos nele incluídos. Para infecções do olho ou de outros tecidos externos, por exemplo, da boca ou da pele, as composiçães são aplicadas de preferência sob a forma de uma pomada ou dum creme tópicos contendo os ingredientes activos associados duma quantidade total de, por exemplo, 0,065 a 30% (p/p), preferivelmente entre 0,2 e 20% (p/p) e mais preferivelmente entre 0,4 e 15% (p/p). Quando sob a forma de uma pomada os ingredientes activos podem utilizar-se com uma base de parafina ou com uma base de pomada miscível com égua. Alternativamente os ingredientes activos podem ser formulados sob a forma dum creme com uma base para creme de leo em água.

Se apropriado, a fase aquosa da base cremosa pode incluir por, exemplo, pelo menos 30% (p/p) dum álcool polihidrico, isto é, um álcool contendo 2 ou mais grupos de hidroxilo tal como o propilenoglicol, o butano-1,3-diol, o manitol, o sorbitol, o glicerol e o polietilenoglicol e suas mistu ras. A composição tópica deve incluir, dum modo apropriado,um composto que reforce a absorção ou a penetração do ingrediente activo na pele ou em outras áreas afectadas. Exemplos destes reforçadores da penetração dérmica incluem o dimetilsulfóxido e análogos com ele relacionados.

A fase oleosa das emulsões desta invenção podem ser constituídas por ingredientes activos conhecidos numa forma convencional. Enquanto que a fase pode conter apenas um agente emulsificante, é adequado que contenha uma mistura de pelo menos um agente emulsionante com uma gordura ou com um óleo ou com ambos, uma gordura e um óleo. De preferência inclui-se um agente emulsificante hidrofílico conjuntamente com um agente emulsificante lipofílico que actua como um agente e^ tabilizante. Também se prefere incluir um óleo e uma gordura. Em conjunto, ou agentes emulsificantes com ou sem agentes esta bilizantes constituem a designada por cera emulsificante e a = 19 =

cera, conjuntamente com o óleo e a gordura, constituem a pomada dita emulsificante que forma a fase dispersa no óleo das composições de creme.

Os agentes emulsionantes e estabilizantes da emulsão apropriados para utilizar na composição da presente in venção incluem o Tween 60, o Span 80, o álcool cetoestearílico, o álcool miristílico, o monoestearato de glicerilo, o mauril sulfato de sódio, o Myrj e o Birj.

A escolha dos óleos ou das gorduras adequadas para a composição é baseada nas propriedades cosméticas que se desejam obter, uma vez que a solubilidade do composto activo, na maior parte dos óleos usados nas formulações de composições farmacêuticas é muito baixa. Assim, de preferência o creme deverá constituir um produto não gorduroso que não manche, lavável, com uma consistência adequada para evitar o escoamento dos tubos ou doutros contentores. Podem utilizar-se esteres a_l quílicos dibásicos ou monobásicos de cadeia linerar ou ramificada, tais como o di-isodipato, o estearato de ieocetilo, dié^ teres do propilenoglicol dos ácidos gordos de coco, o miristato de isopropilo, o oleoato de decilo, o palmitato de isopropilo, o estearato de butilo, o palmitado de 2-etilhexilo ou ί uma mistura de ésteres de cadeia ramificada conhecida tal como ίί o Crodamol CAP sendo preferidos os tres últimos ésteres. Estes )

ι podem ser utilizados isoladamente ou em associação dependendo das propriedades que se requerem. Alternativamente, podem-se utilizar lípidos de ponto de fusão elevado tais como a parafina sólida e/ou a parafina líquida ou outros óleos minerais. As composições apropriadas para administração tópica nos olhos também incluem as gotas oculares qem que os ingredientes activos estão dissolvidos ou suspensos num veículo adequado especi alraente num dissolvente aquoso dos ingredientes activos. Os in gredientes activos antivirais estão presentes de preferência nestas composições numa concentração entre 0,5 © 20%,com vanta gem entre 0,5 e 10% e em particular em cerca de 1,5% p/p.

As composições apropriadas para administração tópica ou na boca incluem as pastilhas contendo ingrediente a_c tivo numa base aromatizada, usualmente sacarose e acacia ou tragacanto. As pastilhas contêm ingrediente activo numa base

í inerte como a gelatina ou a glicerina e acácia; os produtos para lavagems locais contém os ingredientes activos num veículo líquido apropriado. As composições para administração rectal podem ser apresentadas sob a forma dum supositório com tuna base apropriada, por exemplo, manteiga de cacau ou com um salicilato. Composições apropriadas para administração nasal em que o veículo é um sólido incluem um pó vulgar constituído por partículas compreendidas, por exemplo, entre 20 e 500 microns que é adminis^ trado de modo a que uma inalação, isto é, uma inalação rápida, permita a passagem, através do nariz, dum contentor do pó mantido muito próximo do nariz. As composições apropriadas em que o veículo'á um líquido, para administração por exemplo sob a forma dum sprai nasal ou de gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas dos ingredientes activos.

Composições adequadas para administração vaginal podem apresentar-se sob a forma de pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou sprais contendo além dos ingred^L entes activos, veículos convencionais apropriados.

As composições adequadas para administração parentérica incluem soluções injectáveis aquosas ou não aquosas,

Iestéries, que podem conter agentes antioxidantes, agentes-tamíj pão, bacteriostáticos e solutos que tornem a composição isotóni^!! ca com o sangue do receptor em causa. As composições apropriadas também incluem suspensões estéreis aquosas e não aquosas que I podem conter agentes de suspensão e agentes espessantes. As composições podem apresentar-se em contentores de unidose ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos-ampola, e podem ser ! conservadas sob uma forma liofilizada que requer apenas a adição dum veículo líquido estéril, por exemplo, água para injectáveis, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões injectáveis extemporâneas podem preparar-se a partir de pós estéreis, grânulos e comprimidos do tipo descrito anteriormente.

Composições posológicas unitárias preferidas são as que contem uma dose diária ou unidade, subdose diária ou uma sua fracçâo apropriada, de ingredientes activos. Deve entender-se que além dos ingredientes mencionados anteriormente dum modo particular, as composições desta invenção podem incluir ou21 tros agentes convencionais relacionados tecnicamente com este tipo de composições em causa, por exemplo, as apropriadas para administração oral podem incluir agentes apaladantes.

Actividade Antiviral

1. Os inibidores da ribonucleótido redutase da presente invenção mostraram, através da aplicação do método da absorção de corante descrito por McLaren, Ellis and Hunter em Antivir-Res. 3, 223-234 (19^3), potenciar os efeitos antivirais in vitro do aciclovir. Incubaram-se células Vero (20 000 células/cavidade) em cavidades microtuteladoras durante 24 horas. Adicionaram-se concentrações várias de aciclovir e de ribonucleótido redutase e infectaram-se as células com 30 partículas infecciosas por cavidade de HSV-1 ou de HSV-2. Após 3 dias de incubação os efeitos antivirais avaliaram-se por determinação do impedimento dos efeitos citopáticos dos vírus. Em seguida citam-se exemplos de actividades antihérpticas sinõrgicas de 2-acetil^ piridina-(4,5-dihidro-5-tioxo-l,3,4-tiadiazo1-2-il)-hidrazona (composto A) e 2-ace tilpiridina-5-/* ( 2-clor oanilino ) - tiocarbonil7-tiocarbohidrazona (composto B) e aciclovir (ACV).

i) Exemplo de actividades antihérpticas sinérgicas do composto A com ACV:

CI

Vezes b c

Compostos Observada Calculada potentiadas

ACV	5,7	5,7	—
ACV mais 0,4 ,uM Composto A(0%)d	2,9	5,7	2,0
ACV mais 0,9 /UN Composto A(0%)d	0,87	5,7	6,6
ACV mais 1,3 Compos-	0,32	5,2	16

to A(21%)d

a. Concentração em /uM de ACV necessária para inibir de 50% a replicação de HSV-2.

= 22

b. Valor teórico para efeitos associados aditivos de ACV e de composto A.

Relaçao entre a ΟΙ^θ calculada e a ΟΙ^θ observada.

O valor entre parêntesis representa a percentagem de inibição da replicaçao do vírus pelo composto A isolado, o qual apresentava uma ΟΙ^θ de 1,6 uM.

ii) Um exemplo de actividades antihérpticas sinérgicas do composto B com ACV.

Vezes to c

Observada Calculada potentiadas

Compostos

ACV			1,6	1,6	-
ACV	mais	0,4 ,λιΜ Composto B(%)d	0,84	1,6	1,9
ACV	mais	0,6 Compos- to B(0%)d	0,62	1,6	2,5
ACV	mais	0,9 Composto (0Í)d	B 0,33	1,6	4,8
ACV	mais	1,3 /íM Composto B(o%)d	0,19	1,6	8,4
ACV	mais	2,0 /uM (composto B(ll%)	0,15	1,1	7,3
	a.	ConcentraçSo replicação de	em/uM necessária para HSV-2.	inibir de 50% a
	b.	Valor teórico posto B.	para a	associação de	ACV com o com-
	c.	Relação entre	a CI50	calculada e	a CI5Q observada
	d.	0 valor entre	parêntesis representa	. a percentagem

de inibição da replicaçao do vírus pelo composto B

i) Os compostos inibidores dos compostos desta invenção sobre a replicaçâo do vírus de varicella zoster (estirpe Oka) foram avaliados por um processo de ELISA (Berkowitz F.E., and Levin. M.J.. Antimicrob. Agents and Chemother 28:207-210, (l9®5) que se modificou do seguinte modo. Iniciaram-se as infecções na presença do fármaco, preferencialmente fazê-lo antes da adição do fármaco. No fim de três sdias de incubação o fármaco e o vírus com células não infectadas (células de melanona humano da estirpe M36), centrifugaram-se as placas de 96 cavidades durante 5 minutos a 200 g para sedimentar as células destacadas antes da fixação com glutaraldeído. Este ensaio ELISA utilizou uma fosfatase alcalina conjugada com IgG antihumana como segundo anticorpo. A taxa de separação de fosfato de p-nitrofenilo da ligação de fosfatase· alca lina determinou-se como descrito por (Tadepalli, S.M., Quinn, R.P., and Averett, D.R., Antimicrob. Agents. and Chemother. 29: 93-9θ, (1986)). Utilizaram-se células não infectadas para se obterem as taxas de reacção do branco que foram subtraídas das taxas obtidas na presença do vírus. Este ensaio foi adequado para detectar a progenie do vírus nas culturas que foram infectadas inicialmente com 15 a 3 600 partículas infecciosas por cavidade .

) Um exemplo de actividades sinérgicas antivirus de varicella zoster 2-acetilpiridina-5-/~(2-cloroanilino)-tio-carbonil7-tiocarbohidrazona (composto C) e 9->®-U-arabinofuranosil-6-metoxi-9H-purina (composto D):

=

Compostos

b c _ Calculada potentiadas

Observada

Composto D	4,4	4,4	-
Composto D mais 0,4/iM	3,7	4,4	1,19
Composto C (0%)d
Composto D mais 0,9	1,6	4,4	2,75
Composto C (θ%)
Composto D mais 1,3	0,79	4,4	5,6
Composto C (0%)d
Composto D mais 2,0/uM	0,17	3,7	22

Composto C (ll%)^d

a. Concentração em/iM do composto D necessário para inibir em 50% a replicaçâo do vírus de varicella zoster estirpe Oka.

b. Valor teórico para efeitos adicionais combinados do Composto D e do Composto C.

c. Proporção de ΟΙ^θ calculada para ΟΙ^θ observada.

d. 0 valor entre parêntesis representa a percentagem de inibição da replicaçâo do vírus pelo Composto C isolado que possuia uma ΟΙ^θ de 2,9/uM.

exemplos que se seguem são fornecidos pela ilustração da presente invenção e não devem ser entendidos como uma sua limitação.

Exemplos

Inibidores RR

Preparação 1: 2-acetilpiridina-tlocarbonohldrazona

A uma solução de 33,3 g de 2-acetilpiridina destilada (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233), em =

300 ml de metanol 29,18 g de tiocarbohidrazina (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, 6317θ), aqueceu-se a refluxo a mistura resultante sob atmosfera de azoto durante a noite. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com metanol arrefecido e secou-se para se obterem 56,0 g (97% de rendimento) de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona sob a forma dum produto sólido cristalino branco, p.f. 185°-186°C (dec.).

^XH—RMN: (DMS0-d6) </ 2,34 (β, 3H, CH^) , 5,00 (br s, 2H, NH₂),

7,36 (ddd; lHj J=l,0, 4,9, 7,5} aromático CH), 7,77 (dt,

ÍH; J=l,7, 7,8} aromático CH), 8,53 (m, 2H, aromático CH),

9,96 (br, s, 1H, NH), 10,31 (s, 1H, NH).

Utilizando-se o método geral descrito na preparação 1 prepararam-se os compostos seguintes (preparações 2-3):

Preparação 2: 2-formilpiridina-tiocarbonohidrazona

Reacção de 10,13 g de 2-piridinacarboxaldeido (Aldrich) e tiocarbohidrazida (Sigma), 10,04 g em 250 ml de metanol fornecendo 18,2 g (92% de rendimento) de 2-formilpiridina-tiocarbonohidrazona sob a forma dum sólido cristalino branco p.f. 162°-164°C (dec.).

^XH-RMN: (DMS0-d6) ^4,89 (br s, 2H, NH), 7,33 (m, 1H, aromático CH), 7,79 (dt, 1H, J=l,7, 7,5 aromático CH), 8,02 (s,

IH, aromático CH), 8,35 (d, 1H, J=8, aromático CH), 8,52 (dd, 1H, J=l, 4,1, aromático CH), 10,l6 (br s, 1H, CHO),

II, 62 (br s, 1H, NH).

Preparação 3? 2-formil-6-metilpiridina-tiocarbonohidrazona

A reacção de 10,29 g de 6-metil-2-piridinacarboxaldeido (Aldrich) com 9,02 g de tiocarbohidrazida (Sigma), forneceu 17,4 g (89% de rendimento) de 2-formil-6-metilpiridina-tiocarbonohidrazona sob a forma dum sólido cristalino amarelo claro, o.f. l66°-l68°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) </2,44 (s, 3H, CH^), 4,88 (br s, 2H, NH),

7,19 (d, 1H, J=7,6, aromático CH), 7,67 (t, 1H, J=7,6, aromático CH), 7,97 (s, 1H, aromático CH), 8,15 (d, 1H, J=7,8 aro= 26 =

I mático CH), 9,98 (br s, 1H, CHO), 11,60 (br s, 1H, NH) i

I Preparação 4: 2-acetilpiridina-5-/(metilamino)-tiocarbonil7-tio carbonohidrazona

Um frasco de 3 tuboladuras de 1 L equipado com agitador mecânico, um condensador, tampa de vidro e uma linha da azoto carregou-se com 5,37 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 500 ml de etanol absoluto. Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo durante 5 minutos para dissolver a maior parte da substância sólida. Deixou-se arrefecer a mistura abaixo da temperatura de refluxo e adicionaram-se 2,20 ml de isotic» cianato de metilo (2,35 g» Aldrich). Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 30 minutos, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e arrefeceu-se em seguida num banho de água arrefecido com gelo. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com etanol arrefecido e secou-se sob vácuo para se obterem 6,74 g (93,3% de rendimento) de 2-acetilpiridina-5-^”(metilamino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona sob a forma dum sólido cristalino branco, p.f. 178,O°-178,5°C (dec.).

^H-RMN1 (DMSO-dó) £ 2,39 (s, 3H, COCH^), 2,86 (d, 3H, J=4,

NCH^), 7,38 (m, 1H, aromático CH), 7,85 (m, 1H, NH), 8,56 (m, 2H, aromático CH), 9,43 (br s, 1H, NH), 10,32 (br s,

1H, NH), 10,82 (br s, 1H, NH).

Os compostos seguintes (Exemplos de l-ll) prepararam-se utilizando o método geral descrito na preparação 4:

Novos Inibidores de RR

Exemplo 1:

2-acetilpiridina-5-//” (morfolinoetil) -amino7-tiocarbonil7-tio£a^bouohidrazona

A reacção de 5,26 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,05 g de isotiocianato de 2-morfolinoetilo (Fairfield Chemical Co., Inc., Blythewood, S.C., 29016), durante 1,5 horas forneceu 6,6l g (69,0% de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó esbranquiçado, p.f. 161 — = 27 =

-l62°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) J 2,4θ (m, 12H) , 3,34 (br s, 4h) , 7,39 (m, 1H, aromático CH), 7,78 (t, 1H, J=8, aromático CH), 8,57 (m, 2H aromático CH), 9,53 (br s, 1H, NH), 10,88 (br s, 1H,

NH) .

Exemplo 2

2-acetilpiridina-5-/”(benzilamino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,02 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e de 3,80 ml de isotiocianato de benzilo (aldrich), 4,27 g, forneceu 8,17 g (95 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum sólido cristalino, p.f. 202°-204°C (dec.).

¹H-RMN> (DMSO-dó) J 2,39 (s, 3H, CH^), 4,72 (d, 2H, J=6,CH₂),

7,30 (m, 6H, aromático CH), 7,79 (dt; 1H; J=l,5, 7,5j aromático CH), 8,46 (m, 1H, NH), 8,56 (m, 2H, aromático CH), 9,56 (br s, 1H, NH), 10,39 (br s, 1H, NH), 10,89 (br s, 1H, NH).

Exemplo 3

2-acetilpiridina-5-(anillnotiocarbonil)-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,12 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e de 3,10 ml de isotiocianato de fenilo destilados (Aldrich, 3,50g), forneceu 7,33 g (87 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum sólido branco, p.f. 178°-l80°C).

¹H-RMNt (DMSO—d6) J 2,42 (s, 3H, CH^), 7,12 (t, 1H, J=7, aromático CH), 7,27-7,53 (m, 5H, aromático CH), 7,81 (dt;

8,58 (dd; 2H; J=l, 4; aromático 9,82 (br s, 1H, NH),

1H; J=l, 7; aromático CH),

CH), 9,65 (br s, 1H, NH),

1H, NH), 10,95 (br s, 1H, NH).

10,50 (br s,

Exemplo 4:

2-acetilpiridina-5-/”((3-morfolinopropil)-amino)-tiocarbonil/1 - . . r. . . /M i I

-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,30 g de 2-acetilpiridina-tio28

carbonohidrazona e de 7,80 g de isotiocianato de 3-morfolinopropilo (Fairfield), em 700 ml de etanol absoluto, forneceu 11,75 S (®5 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum sólido branco, p.f. 195°-197°θ (dec.).

¹H-RMN: (DMSO—d6) £ 1,66 (penteto, 2H, J=6,5, CCHgC), 2,32 (br s, 6H, CH₂), 2,39 (s, 3H, CH^, 3,50 (m, 5H, CH,,) , 7,38 (m, 1H, aromático CH), 7,78 (dt; 1H; J=2, 8; aromático CH),

7,92 (br s, 1H, NH), 8,57 (m, 2H, aromático CH), 9,40 (br s, 1H, NH), 10,30 (br s, 1H, NH), 10,82 (br s, 1H, NH).

Exemplo 5

2-acetilpiridina-5-/~(2-(metoxianilino)-tiocarbonil/-tiocarbono hidrazona

A reacçSo de 5,03 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e de 3,50 ml de isotiocianato de 2-metoxifenilo (Aldrich, 4,19 g) durante duas horas forneceu 3,63 g dum pó amarelo. Dissolveu-se o pó em 200 ml de dimetilformamida, filtrou-se e adicionaram-se ao filtrado 150 ml de água obtendo-se um precipitado branco que se retirou por filtração. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para um volume de aproximadamente 100 ml e deixou-se em repouso durante a noite. Recolheu-se po precipitado branco por filtração para se obterem 2,59 g (29% de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó amarelo, p.f. l46°-l48°C (dec., transformou-se em vermelho luminoso e desprendeu HgS para re—solidificar e se decompor a l80°l82°C para fornecer um produto de fusão vermelho escuro).

¹H-RMN: (DMSO—d6) ^2,43 (s, 3H, CCH^, 2,72 e 2,88 (s, DMF), 3,85 (br s,sharp a 80°C, 3H, OCH^), 6,92 (m, 2H, aromático

CH), 7,08 (m, 2H, aromático CH), 7,40 (m, 1H, aromático CH),

7,82 (t, 1H, J=7,5, aromático CH), 7,94 (s, DMF), 8,l8 (m,

IH, aromático CH), 8,52 (br, s, 1H, NH), 8,59 (d, 1H, J=5, aromático CH), 9,20 (brs, 1H, NH), 10,05 (br s, 1H, NH),

II, 01 (br s, 1H, NH).

= 29 =

Exemplo 6

2-acetilpiridina-5-/ (3-trifluorometilanilina)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,02 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e de 5,85 S de isotiocianato de 3-trifluorometilfenilo (Trans World Chemicals, Inc., Chevy Chase, MD, 20815), forneceu 6,03 g (6l% de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó branco, p.f. I8l°—184°C que se decompôs para vermelho brilhante e desprendeu H^S para re-solidificar e fundir a 195°-197°θ com decomposição para dar um composto fun dido vermelho escuro.

¹H-RMN: (DMSO—d6) J 2,42 (s, 3H, CH^) , 7,35-7,58 (m, 3H, aromático CH),7,83 (m, 3H, aromático CH), 8,57 (d, 2H, J=5, aromático CH), 9,88 (br s, 1H, NH), 10,03 (br s, 1H, NH),

10,45 (br s, 1H, NH), 10,99 (br s, NH).

Exemplo 7:

2-acetilpiridina-5-/”(4-dimetilamino)-anilina)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 4,00 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e de 3,60 g de isotiocianato de 4-(dimetilamino)-fenilo (Trans World) em 400 ml de etanol absoluto durante 45 minutos, forneceu 5,52 g (75 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó verde amarelado, p.f. 179,7-l8O°C (dec.).

^-RMN: (DMSO—d6) çf 2,39 (s, 3H, CH^) , 2,85 (s, 6H, N(CH₃)₂)

6,65 (d, 2H, J=8,7, aromático CH), 7,19 (d, 2H, J=8,7, aromático CH), 7,38 (m, 1H, aromático CH), 7,80 (dt, 1H, J=l,5,

7,5 aromático CH), 8,55 (m, 2H, aromático CH), 9,48 (br s,

1H, NH), 9,62 (Br s, 1H, NH), 10,45 (br s, 1H, NH), 10,90 (s, 1H, NH).

Exemplo 8

2-ace tilpiridina-5-7~(3-metoxianilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohldrazona

A reacção de 4,45 g de 2-acetilpiridina-tio30 = carbonohidrazona e de 3,60 g de isotiocianato de 3-tnetoxifenilo (Trans World) durante 20 minutos, forneceu 6,88 g (86 ‘jí de rendimento) do composto em título sob a forma dum sólido branco, p.f. 172-176°C que se decompôs para vermelho brilhante e desprendeu HgS para re-solidificar e fundir a l80°C fornecendo um produto de fusão vermelho escuro.

^LH-RMN> (DMS0-d6) 2,42 (s, (t, 2H, J=7 (dt, 1H, j=; 9,6o (br s, NH). 10.97

CCH,		3,72 (s, 3H, och3)
(m,	1H,	aromático CH), 7,	19
(m,	1H,	aromático CH), 7,	83
8,57	(m,	2H, aromático CH),
1H,	NH),	, 10,47 (br s, 1H,

Exemplo 9

N-/-/~5-/~l-(S-plridll-etilident^-tiocarbonohidrazidc^-tiocarboni^-benzamlda

A reacção de 5,76 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,6l g de isotiocianato de benzoilo (Aldrich) durante 20 minutos, forneceu 9,73 g (95 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó brando, p.f. 195-196°0 (dec.).

¹H-RMN: 2,44 (s, 3H, CH.^), 7,40-8,64 (m, 9H, aromático CH) ,

11,29 (br s, 1H, NH), 11,50 (br s, 1H, NH), 12,00 (s, 1H,

NH) .

Exemplo 10

2-acetilpiridina-5-/~(2-metoxi-5-nitroanilino)-tiocarbonll7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,28 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,70 de isotiocianato de 2—metoxi-5—nitro— fenilo (Trans World), forneceu 8,48 g (80$ de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó amarelo, p.f. 212-213°C, (dec.).

¹H- RMN: (DMS0-d6) «^2,43 (s, 3H, CCH^) , 3,90 (s, 3H, OCH^) , 7,26 (m, 1H, aromático CH), 7,40 (m, 1H, aromático CH), 7,83 (dt, 1H, J=l,5, 7,5, aromático CH), 8,06 (dd, 1H, J=3, 9, = 31 = ! aromático CH), 8,45 (br s, 1H, aromático CH), 8,58 (dd, 1H,

J=l, 4, aromático CH), 9,10 (br s, 1H, aromático CH), 9»4θ (br s, 1H, NH), 10,22 (br s, ΙΗ, NH), 10,85 (br s, 1H, NH),

11,03 (br s, 1H, NH),

Exemplo 11

2-acetilpiridina-5-/~(4-nitroanilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona e 2-ace tilpiridina-/~'5-(4-ni tro anil ino ) -1,3»4- tiadiazol-2-il7-bidrazona

A reacção de 5»05 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5*20 g de isotiocianato de 4-nitrofenilo (Trans World), forneceu 6,72 g dum sólido vermelho. Suspendeu-se o composto em 3 1 de metanol e agitou-se à temperatura de 4o°C durante 2 horas. Retirou-se por filtração a substância sólida não dissolvida (tratou-se o filtrado como indicado em seguida) , retomou-se com 170 ml de dimetilformamida e filtrou-se quente. A adição de 50 ml de água provocou a precipitação dum sólido vermelho que se recolheu por filtração, lavou-se com água, etanol e éter e secou-se para se obterem 0,95 g (rendimento 11%)de 2-acetilpiridina-/ 5-(4-nitroanilino)-1,3»4-tiadiazol-2-il7~bidrazona sob a forma dum pó vermelho alaranjado, p.f 7>260°C.

¹H-RMN: (DMSO—d6) £ 2,37 (s, 3H, CH^), 7*37 (m, 1H, aromático

CH),	7,72	(d,	2H,	J=9, aromático	CH), 7,83	(m, 1H, aromático
CH),	7,92	(m,	1H,	aromático CH),	8,23 (d,	2H, J=9, aromático
CH),	8,58	(m,	1H,	aromático CH),	10,71 (br	s, 1H, NH), 11,65
(br s	, 1H,	NH)	e

filtrado, citado anteriormente, foi concentrado sob vácuo para um volume de aproximadamente 800 ml, arrefecido e precipitado resultante recolhido por filtração, lavado com metanol arrefecido e seco para se obterem 1,59 g (rendimento 17%) de 2-acetilpiridina-5-/ (nitroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona sob a forma dum pó bronzeado., p.f. 23O°C (dec.).

¹H-RMN; (DMS0-d6) 4 2,49 (s, 3H, CH^), 7,36-8,62 (m, 8H, aromático CH), 10,05 (br s, 1H, NH), 10,25 (br s, 1H, NH), =

10,55 (br s, 1H, NH), 11,06 (br s, 1H, NH).

í Exemplo 12:

2-acetilpiridina-5-/~(4-cloroanilino)-tiocarbonil7~tiocarbonohidrazona

A uma solução de 5,52 g de 2—acetilpiridina— tiocarbonohidrazona em 190 ml de dimetilformamida anidra adicio naram-se 4,48 g de isotiocianato de 4-clorofenilo (Trans World) e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 30 minutos. Arrefeceu-se a solução com um banho de gelo e adicionou-se água. Recolheu-se um precipitado, lavou-se ao m água e secou-se sob vácuo para se obterem 9,1 g (91 %) de rendimento de 2-acetilpiridino-5-/”(4-cloroanilino)-tiocarbonil7-tiocar bonohidrazona sob a forma dum pó branco, p.f. l8l-l82°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-dó) J* 2,4l (s, 3H, CH^); 7,33-8,58 (m, 8H, aromático CH), 9,75 (br s, 1H, NH), 9,87 (br s, 1H, NH), 10,43 (br s, 1H, NH), 10,96 (s, 1H, NH).

Os compostos que se seguem, dos Exemplos 13 a 29, preparam-se utilizando o método geral descrito no Exemplo

12.

Exemplo 13»

2-acetllpiridina-5-/~(3-cloroanilino)-tiocarbonll7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,00 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,69 g de isotiocianato de 3—clorofenilo (Trans World) em 245 ml de dimetilformamida anidra forneceu 12,71 g (lOO % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó cor-de-laranja, p.f. l68-171°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-dó) J* 2,4l (s, 3H, CH^)} 7,15-7,85 (m, 7H, NH, aromático CH), 8,57 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,77 (br s,

1H, NH), 10,01 (br s, 1H, NH), 10,42 (br s, 1H, NH).

Exemplo l4:

2-acetilpiridina-5-/”(2-cloroanillno)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,00 g de 2-acetilpiridina-tio33 =

carbonohidrazona e 5,67 g de isotiocianato de 2-clorofenilo (Trans World) em 245 ml de dimetilformamida anidra forneceu

8,74 g dum pó bronzeado. A recirstalização com dimetilformamida /água forneceu 5,69 g (45 Ίο de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó amarelo claro, p.f. 159-l6o°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-dó) J 2,48 (s, 3H, CH₃), 7,17-8,58 (m, 8H, aromático CH), 9,39 (br s, 1H, NH), 9,95 (br s, 1H, NH),

10,52 (br s, 1H, NH), 10,96 (s, 1H, NH) .

Exemplo 15i

2-acetilpiridina-5-/~(2-bromoanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,00 g de 2-acetilpiridina-tiocarhonohidrazona e 7,15 g de isotiocianato de 2-bromofenilo (Trans World) em 245 ml de dimetilformamida anidra durante 2 horas, forneceu 19,18 g dum pó laranja. A recristalização com dimetilformamida/água forneceu 12,33 g (87 $ de rendimento) de

2- ace tilpiridina-5-/* (2-bromoanilino ) - tiocarbonil7 -tio carbonohidrazona sob a forma dum pó amarelo claro, p.f. 155-158°C. (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-dó) & F101 2,4l (s, 3H, CH^), 7,10-7,85 (m,

7H, NH, aromático, CH), 8,57 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,36 (br s, 1H, NH), 9,95 (br s, 1H, NH), 10,52 (br s, 1H, NH).

j

Exemplo 16:

3- /“l-/“/“/T-(2-piridil)-etilideno7-hidrazino7-tiocarbonil7-4-tiosemicarbasido7-benzonitrilo

A reacção de 6,00 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 4,59 g de isotiocianato de 3—cianofenilo (Trans World) em 210 ml de dimetilformamida durante 15 minutos, forneceu 9,93 g (94 $ de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó quase branco, p.f. 178-l8O°C (dec.).

•Sí-RMN: (DMS0-d6) 2,42 (s, 3H, CH^), 7,36-8,59 (m, 8H, aromático CH), 9,θ7 (br s, 1H, NH), 10,08 (br s, 1H, NH),

10,50 (br s, 1H, NH), 11,01 (s, 1H, NH).

= 34 =

! Exemplo 17:

4-/ 1-/ / / l-/S-piridil7-etilldeno7-hidrazino7-tiocarbonil7-4-tiosemicarbazido7-benzonitrilo

A reacção de 4,80 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 3,67 g de isotiocianato de 4-cianofenilo (Trans World) em 170 ml de dimetilformamida anidra, forneceu

8,5 g (lOO % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó amarelo, p.f. 24l-242°C (dec.).

^H-RMNt (DMSO-d6) £ 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,38 (dt, 1H, J=6,5,

6,5, aromático CH), 7,28-8,59 (m, 7H, aromático CH), 9,90 (br s, 1H, NH), 10,12 (br s, 1H, NH), 10,50 (s, 1H, NH);

11,01 (s, 1H, NH).

Exemplo 18:

Ácido 3-/~l-/*~/~'/~l- (2-piridil)-etilideno7-hidrazino7-tiocarbonil7-4-tiosemicarbazido7-benzoico

A reacção de 8,70 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 7,44 g de isotiocianato de 3-carboxifenilo (Trans World) em 300 ml de dimetilformamida, durante a noite, forneceu 13,42 g (83 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó branco, p.f. l83-l85°C (dec.).

¹H-RMN; (DMS0-d6) 2,42 (s, 3H, CH.^), 7,35-8,58 (m, 8H, aromático CH), 9,81 (br s, 1H, NH), 9,92 (br s, 1H, NH), 10,48 (br s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH), 12,91 (br s, 1H, COOH).

Exemplo 19?

Ácido 4-/“l-/^-/“/”l-(2-piridil)-etilideno7-bidrazino7-tiocarbonil)-4-tiosemicarbazido7-benzóico

A reacção de 4,4l g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 3,7θ g de isotiocianato de 4—carboxifenilo (Trans World) em 150 ml de dimetilformamida anidra, forneceu, 6,39 g de um pó esbranquiçado. A recristalização com dimetilformamida/ água forneceu 4,99 S (5^ % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó esbranquiçado, p.f. 269-270°C. (dec.). ¹H-RMN; (DMS0-d6) /2,42 (s, 3H, CH^ , 2,72 e 2,87 (s, DMF) , = 35 =

7,35-8,59 (m, 8H (br s, 1H, NH), 12,71 (br s, 1H,

, aromático CH), 9,80

10,50 (br s, 1H, NH), COOH).

(br s,lH, NH), 10,00

10,96 (s, 1H, NH),

Exemplo 20:

2-Acetilpiridina-5-/”/”(l-adamantil) -amino7-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,21 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,0 g de isotiocianato de 1-adamentilo (aldrich) em 200 ml de dimetilformamida anidra durante a noite, forneceu, após recristalização com acetona, 1,020 g (ll$ de rendimento) do composto em título sob a forma de cristais quase brancos, p.f. 172-177°C (dec.).

¹H-RM£: (DMS0-d6) J l,6l (br, s, 6h, CH₂), 2,03 (br s, 3H, CH), 2,07 (s, acetona), 2,l6 (br s, 6H, CH₂), 2,40 (s, 3H, CH^), 7,38 (m, 1H, aromático CH), 7,8l (dt, 1H, J=2, 8, aro mático CH), 8,39 (m, 1H, aromático CH), 8,57 (m, 1H, aromático CH), 10,65 (br s, 1H, NH), 10,89 (br s, 1H, NH).

Exemplo 211

2-acetilp iridina-5-/~/~/~2-(2-piridil)-etil7-amino7-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,6 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,0 g de isocianato de b-2-piridiletilo (Trans World) em 196 ml de dimetilformamida anidra durante a noite, forneceu, 8,70 g (87$ de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó amarelo pálido, p.f. 179-l8l°C (dec.).

¹H-RNN; (DMS0-d6) 2,4l (s, 3H, CH.^) , 2,97 (t, 2H, J=7,

CH₂), 3,76 (m, 2H, CH₂), 7,1⁴ (dt, _ηΗ, J=6, aromático CH), (7,27 (d, 1H, J=7,7, aromático CH), 7,38 (dt, 1H, J=5,6, aromático CH), 7,65 (dt, 1H, J=7,6, aromático CH), 7,78 (dt,

1H, J= 7,5, 8, aromático CH), 8,l6 (br, t, 1H, NH), 8,38 (d,

1H, J=4, aromático CH), 8,55 (^m, 2H, aromático CH), 9,50 (br s, 1H, NH), 10,36 ( br s, 1H, NH) , 10,86 (s, 1H, NH).

= 36 =

Exemplo 22:

2-acetilpiridina-5-/~(ciclopentilamino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacção de 6,00 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 3,64 g de isotiocianato de ciclopentilo (Trans World) em 200 ml de dimetilformamida anidra durante a noite, forneceu, 8,0 g (87 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó amarelo claro, p.f. l80-l82°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) J 1,46-1,88 (m, 8H, CH₂), 2,40 (s, 3«, CH^),

4,53 (br s, 1H, CH), 7,38 (dt, 1H, J=4,8, 4,8, aromático CH),

7,76 (br s, 1H, NH), 7,82 (dt, 1H, J=7,5, 8, aromático CH),

8,52 (d, 1H, J=8, aromático CH), 8,58 (d, 1H, J=4,8, aromático

CH) ,9,38 (br s, 1H, NH), 10,36 (br s, 1H, NH) , 10,83 (s, 1H,

NH) .

Exemplo 23:

/”/”5-/^-l-(2-piridil)-etilideno/-tiocarbonohidrazida7-tiocarbonil/- carbamato de etilo

A reacção de 6,60 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 4,13 g de isotiocianato de etoxicarbonilo (Trans World) em 230 ml de dimetilformamida, forneceu 7,60 g (71 % de rendimento) do composto em título sob a forma dum pó branco, p.f. 195-197°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-d6) Jl,25 (t, 3H, J=7, CH^), 2,44 (·,3Η, CH^),

4,21 (q, 2H, J=7, CH₂), 7,42 (dt, 1H, J=4,8, 4,8 aromático CH),

7,87 (dt, 1H, J=7,5 8, aromático CH), 8,22 (d, 1H, J=8, aromático CH), 8,60 (dd, 1H, J=4, aromático CH), 11,13 (br, s,

1H, NH), 11,38 (s, 1H, NH), 11,6θ (s, 1H, NH), 12,58 (br s,

1H, NH).

Exemplo 24:

2-acetilpiridina-5-/^-(2-piridilamino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacção de 1,53 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 1,0 g de isotiocianato de 2-piridilo (pre= 37 =

parado pelo método de A. E. S. Fairfull e D.A. Peak, J. Chem. Soc., pág. 796, 1955), em 55 ml de dimetilformamida, durante a noite, forneceu 1,33 g do composto em título (53 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 204-205°C (dec.).

^XH-RMN: (DMSO—dó) 2,46.(s, 3H, 7,08-8,63 (s, 8H, aromático CH), (s, 1H, NH), 11,30 (s, 1H, NH),

CH^), 2,72 e 2,88 (s, DMF),

11,16 (s, 1H, NH), 11,27 11,34 (s, 1H, NH).

Exemplo 25⁸

2-acetilpiridlna-5-/~(4-piridilamino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacçao de 4,84 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 3,15 g de isotiocianato de 4-piridilo (preparado pelo método de E. J. Hansen e H. J. Petersen, Synth. Commun., Vol. 14, pág. 537, 1984), em 170 ml de dimetilformami da, durante 3 horas, forneceu 6,52 g do composto em título (82% de rendimento) sob a forma dum pó amarelo brilhante, p.f. 179°-l80°C (dec.).

i ¹H-RMN: (DMSO-d6) J 2,4o (s, 3H, CH^), 2,71 e 2,87 (s, DMF),

7,33-8,59 (rn, 8H, aromático CH), 10,02 (s, 1H, NH), 10,27 (s, 1H, NH), 11,73 (s, 1H, NH), 13,43 (br s, 1H, NH).

Exemplo 26:

2-acetilpiridina-5-/ (4-metoxianilino)-tiocarbonil/-tiocarbonoί hidrazona j

^! A reacçao de 5,97 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 4,91 g He isotiocianato de 4-metoxifenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, forneceu

7,13 g dum pó amarelo pálido. A recristalização com dimetilforj mamida/água forneceu 6,63 g do composto em título (62 % de ren dimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. l62-l64°C.

i ^{* 1}H-RMNi (DMSO-d6) J 2,4θ (s, 3H, CCH^), 3,72 (s, 3H, OCH^),

1; 6,86 (d, 2H, J=9, aromático CH) , 7»35 (m, 3H, aromático CH) , 7,80 (dt, 1H, J=2, 8, aromático CH), 8,56 (d, 2H, J=3, aro• mático CH), 9,70 (br s, 1H, NH), 9,72 (br s, 1H, NH), 10,45 . (br s, 1H, NH), 10,88 (br s, 1H, NH).

= 38 =

Exemplo 27:

2-formilpiridina-5-/ (2-cloroanilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacção durante 1 hora de 7,47 g de 2-formilpiridina-tiocarbonohidrazona e 6,5 g de isotiocianato de 2-clorofenilo (Aldrich), em 200 ml de dimetilformamida, forneceu 12,26 g do composto em título (84 % de rendimento) sob a forma dum pó branco, p.f. l67-l68°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) 3,14 (s, MeOH), 4,07 (br s, MeOH), 7,197,61 (m, 5H, aromático CH), 7,84 (dt, 1H, J=l,4, 7,6, aromático, 8,10 (s, 1H, aromático CH), 8,35 (br s, 1H, NH) , 8,55 (d, 1H, J=4, aromático CH), 9,46 (br s, 1H, NH), 9,95 (br s,

1H, CHO), 10,63 (br s, 1H, NH), 12,14 (br s, 1H, NH).

Exemplo 28>

2-formil-6-metilpiridina-5-/~(2-cloroanilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacção durante 40 minutos de 8,01 g de 2-formil-6-metilpiridina-tiocarbonohidrazona e 6,5 g de isotiocianato de 2-clorofenilo (Aldrich), em 200 ml de dimetilformamida, forneceu 13,0 g do composto em título (84 % de tendimento) sob a forma dum pó branco, p.f. 151-153°C (dec.).

¹H-RMNi (DMS0-d6) 3,15 (s, MeOH), 4,07 (br s, MeOH), 2,46 (s, 3H, —CH^—), 7,27 (m, 3H, aromático CH), 7,52 (m, 2H, aromático CH), 7,72 (t, 1H, J=7,7, aromático CH), 8,05 (s,

1H, NH), 8,21 (m, 1H aromático CH), 9,47 (br s, 1H, NH),

9,95 (br s, 1H, CHO), 10,6θ (br s, 1H, NH), 12,12 (br s, 1H,

NH) .

Exemplo 29»

2-acetilpiridina-5-/~(2-clorofenil)-carbamoil7-tiocarbonohidrazona

A reacção durante 45 minutos de 8,68 g de 2—acetilpiridina—tiocarbonohidrazona e 6,37 g de isotiocianato de 2-clorofenilo (Aldrich), em 300 ml de dimetilformamida, forneceu um pó amarelo. A recristalização com etanol a 95 % forne— = 39 =

ceu 10,1 g do composto em título (67 % de rendimento) sob a forma dum pó esbranquiçado, p.f. 177-179°C (dec.).

¹N-RMN: (DMSO-dó) £ 2,4l (s, 3H, CH₃), 7,00 (dt, 1H, J=2, 7,7 aromático, CH), 7,35 (m, 3H, aromático CH), 7,80 (dt, 1H,

J=2, 8, aromático CH), 8,12 (dd, 1H, J=8,3, 1,5, aromático

CH), 8,34 (br s, 1H, NH), 8,56 (m, 2H, aromático CH), 9,06 (br s, 1H, NH), 10,29 (br s, 1H, NH), 10,82 (br s, 1H, NH) .

Exemplo 30?

2-(3-metilbutiril)-piridina-5-/~(2-cloroanilina)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A uma solução de 4,06 g de isobutil-2-piridil-cetona ^“2-(3-metilbutiril)-piridina, Alfred Bader Chemicals, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 532337 ^em 153 «nl de metanol, adicionaram-se 2,64 g de tiocarbohidrazida (Sigma). Aqueceu-se a mistura resultante a refluxo sob atmosfera de azoto du rante a noite. Recolheu-se um precipitado por filtração, lavou -se com metanol frio e secou-se para se obterem 4,17 g de 2-(3-metilbutiril)-piridina-tiocarbonohidrazona. Dissolveu-se a substância impura em 100 ml de dimetilformamida e adicionaram-se 4,48 g de isotiocianato de 2-clorofenil (Trans World). A mistura resultante agitou-se à temperatura ambiente durante 45 minutos. Arrefeceu-se a solução em banho de gelo e adicionou-se água. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se.

A recristalização com éter/hexano forneceu 1,30 g do composto em título (l8()ó de rendimento) sob a forma de cristais cor-de-laranja amarelados, p.f. 75°C (decomposição, tornou-se vermelho brilhante e desprendeu H^S para re-solidificar à temperatura entre 98^o e 101°C decompoçdo-se novamente para fornecer um produto fundido vermelho escuro.

¹H-RMN: (DMSO—d6) á 0,86 (d, 6H, J=6,6, CH alifático CH), 3,06 (d, 2H, J=7,3, CH2), mático CH), 7,78 (m, 2H, aromático CH), aromático CH), 9,25—10,80 (br, 3H, NH), ₃); 1,98 (m,

7,34 (m, 5H,

8,56 (d, 1H, 10,91 (br s,

1H, aroJ=4,l, 1H, NH).

= 4o =

—:l Exemplo 31:

h'

Η 1,3-dihidro-l-/ 5-/ / 1-(2-piridil)-etilideno7-hidrazino7i -- -----—... - ----- - — - - — ‘I ! -1,3,4-tiadiazol-2-il7-2H-benzimidazolo-2-tiona

I A reacção de 5,44 g de 2-acetilpiridina-tio| carbonohidrazona e 5,00 g de di-isotiocianato de 1,2-fenileno ;j (Trans World) em 200 ml de dimetilformamida anidra durante a noite forneceu um precipitado branco que recolheu por filtra!i ção. Aqueceu-se o precepitado sob refluxo em 200 ml de etanol absoluto durante 2 dias. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com etanol arrefecido e secou-se para se ob' terem 3,67 g do composto em título (38 % de rendimento) sob a ί forma dum pó branco, p.f. 280°C.

: (DMSO-dó) 2,42 (s, 3H, CH^), 7,34 (m, 4H, aromáti' co CH), 7,87 (dt, 1H, J=2, 8, aromático CH) , 7,98 (d, 1H, j J=8, aromático CH), 8,38 (m, 1H aromático CH), 8,58 (m, j 1H, aromático CH).

! Exemplo 32:

jí 2-ace tilpiridina-/ 5- (dimetil amino) -1,3,4-tiadiazol-2-il7-hij' drazona ί Aqueceu-se a refluxo durante 20 horas uma solução de 3,5 g de 2-acetilpiridina-5-/~ (dimetilamino)-tiocarbonil/- tiocarbonohidrazona (patente de invenção europeia

I

136713), em 300 ml de etanol a 95 %, agitou-se à temperatura ¹ ambiente durante 72 horas e aqueceu-se novamente a refluxo du' rante 24 horas. Concentrou-se a solução amarela resultante sob j vácuo até ao aparecimento dum sólido amarelo. Recolheu-se por |! filtração o sólido amarelo e reuniu-se com a substância recolhida de concentrações subsequentes do líquido-mãe. Os sólidos j reunidos lavaram-se com etanol a 95 % arrefecido e secaram-se j sob vácuo para se obter um produto reaccional impuro, 1,84 g. j 0 produto impuro foi retomado com 200 ml de etanol a 95 % em | ebulição, filtrou-se concentrou-se para um volume de 75 ml antes de arrefecer-se sobre banho de gelo durante 2 horas. Recolheu—se o precipitado amarelo por filtração, lavou—se com eta— >

nol a 95 % arrefecido e secou-se sob vácuo â temperatura de - 50°C para se obterem 1,31 g do composto em título (37 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 217°-217,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) J 2,32 (s, 3H, CCILj) , 2,96 (s, ÓH,

7,32 (m, 1H, aromático CH), 7,78 (dt, 1H, J=l,7, 7,4, aromático CH), 7,93 (d, 1H, J=8, aromático CH), 8,53 (d, 1H,

J=5, aromático CH), 11,30 (br s, 1H, NH).

Exemplo 33:

2-acetilpiridina-/~5-(2-cloroanilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il7-hidrazona

Adicionaram-se 0,80 g de trietilamina (Aldrich} a uma pasta constituída por 1,80 g de 2-acetilpiridina-5-/~(2-cloroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona e 25 ml de metanol anidro. A solução amarela resultante aqueceu-se a refluxo durante 4 dias. Recolheu-se um precipitado por filtração, la vou-se com metanol arrefecido e secou-se sob vácuo para se obterem 0,75 S do composto em título (45 % de .rendimento) sob a forma dum pó quase branco, p.f. 238°-240°C (dec.).

¹H—RMN: (DMSO-dó) ^2,35 (s, 3H, CH^) , 7,00 (dt, 1H, J=l,5,

6,5 aromático CH), 7,32 (m, 2H, aromático CH), 7,44 (dd,

1H, J=l,4, 8, aromático CH), 7,80 (dt, 1H, J=l,7, 8, aromático CH), 7,93 (d, 1H, J=8, aromático CH), 8,21 (br d,

1H, J=8, aromático CH), 8,55 (m, 1H, aromático CH), 9,24 (br s, 1H, NH), 11,46 (br s, 1H, NH).

Exemplo 34:

2-acetilpiridina-(4,5-dihidro-5-tioxo-l,3,4-tiadiazol-2-il)-bidrazona

Agitou-se uma mistura de 28,4 g de 2-aetilpiridina-5-/ (dimetilamino)-tiocarbonil/—tiocarbonohidrazona (patente de invenção europeia 135713) e 350 ml de ácido trifluoroacético (EM Science, Cherry Hill, NJ, 08034) à temperatura ambiente durante 3 horas. Concentrou—se a solução amarela resultante sob vácuo, diluiu-se durante um período de 30 minutos com 700 ml de água e deixou-se em repouso durante 30 minutos mergulhado num banho de gelo. Recolheu-se um precipita do amarelo por filtração, lavou—se com água arrefecida e secou— =

ι -se sob vácuo para se obterem 29,7 g (4,5-dihidro-5-tioxo-l,3,4-tiadiazol-2-il)-hidrazono-trifluoroacetato de 2-acetilpiridina sob a forma dum sólido aparelo cristalino. Adicionaram-se a uma pasta constituída por esta substância e 3 1 de acetato de etilo, 100 g de di-isopropiletilamina (Aldrich) e dissolveu-se o produto sólido para se obter uma solução amarela, Formou-se rapidamente um precipitado branco. Deixou-se a mistura repousar durante 1 hora à temperatura ambiente, e colocou-se durante 1 hora em banho de gelo. Recolheu-se o precipitado por filtração. Concentrou-se o filtrado sob vácuo para um volume de aproximadamente 1 1 e recolheu-se por filtração mais precipitado. Os produtos sólidos recolhidos reuniram-se e secaram-se sob vácuo para se obterem 15,45 g do composto em título (58 % de rendimento) sob a forma dum sólido quase branco, p.f. 217,5-218°C (dec.).

^-RMN: (DMSO-dó) l,l6 (t, EtOAc), 1,97 (a, EtOAc),

2,33 (s, 3H, CH₃), 4,01 (q, EtOAc), 7,36 (ddd, 1H, J=l,5,

5,7, aromático CH), 7,84 (m, 2H, aromático CH), 8,56 (dt,

1H, J=l, 5, aromático CH), 11,6θ (br s, 1H, NH).

Exemplo 35»

2-acetilpiridina-/^-5-(metiltio)-1,3,4-tiadiazol-2-il/-hidrazona

Método A

Adicionaram-se, gota a gota, 4 ml de di-sulfureto de carbono (Aldrich) a uma mistura homogénea separada com 2,24 g de hidróxido de potássio a 87,5 % (Mallinckrodt, Inc., Paris, KY, 4o36l), 7,00 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 220 ml de metanol/agua a 9*1 mantendo—se a tem peratura abaixo de 30°C por meio de banho de água. Apos agitação da mistura amarela à temperatura ambiente durante 2,5 horas introduziram-se 2,26 g de iodeto de metilo, gota a gota, e continuou—se a agitação durante 66 horas. Recolheu—se por filtração um precipitado após 18 horas e no fim do período reaccional. A primeira recolha de sólido recristalizou com metanol, reuniu—se com a segunda recolha do produto solido e secou—se sob vácuo para se obterem 2,73 g *1° composto em título (31,2% = 43 =

de rendimento) sob a forma de agulhas amarelas claras, p.f.23O-230,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) J 2,37 (s, 3H, C0CH₃), 2,66 (s, 3H, SCl·^),

7,37 (m, 1H, aromático CH), 7,88 (m, 2H, aromático CH), 8,57 (m, 1H, aromático CH) , 11,85 (br s, 1H, NH).

Método B

Adicionaram-se 0,60 ml (0,l4 g, Mallinckrodt), de iodeto de metilo a uma solução homogénea preparada com 0,25 g de 2-acetilpiridina-(4,5-dihidro-5-tioxo-l,3,4-tiadiazol-2-il)-hidrazona, 57 ^mg de hidróxido de potássio a 87,5 % (Mallinckrodt) e 48 ml de metanol. No espaço de 15 minutos for mou-se um precipitado. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas antes de se recolher um precipitado sólido amarelo pálido, por filtração, que se lavou com 20 ml de eta nol e se secou sob vácuo à temperatura de 40°C para se obterem 0,21 g do composto em título (rendimento 84%) sob a forma dum produto sólido amarelo pálido, p.f. 23O°-23O,5°C (dec.).

^-RMN: (DMS0-d6) £ 2,37 (s, 3H, COCH^) , 2,66 (s, 3H, SCH^) ,

7,37 (m, 1H, aromático CH), 7,87 (m, 2H, aromático CH), 8,57 (m, 1H, aromático CH), 11,90 (br s, 1H, NH).

Preparam-se de acordo com o método descrito ! no Exemplo 12 os compostos dos Exemplos 36 a 64 seguintes:

í

I . Exemplo 36:

2-acetilpiridina-5-/”(2-fluoroanilino)-tiocarbonil7-tiocarboi -“-“nohidrazona

A reacção 7 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,11 g de isotiocianato de 2-fluorofenilo destilado (Trans World), em 24q ml de dimetilformamida durante 1 hora, forneceu 15,03 g dum sólido amarelo. A recristalizaçâo com di— metilformamida/água forneceu 10,06 g do composto em título (83 % de rendimento) sob a forma dum pó cor—de—laranja, p.f. l40,t°-l42°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) ó^- 2,408 (s, 3H, CH^ , 7,106-7,254 (m, 4h, = 44 = aromático CH), 7,807 (dt, 1H, J=l,5, 8, aromático CH),

8,571 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,410 (br s, 1H, NH),

9,924 (br s, 1H, NH), 10,495 (br s, 1H, NH) , 10,928 (s, 1H,

NH) .

Exemplo 37 i

2-acetilpiridlna-5-/ (2-iodoanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacçao durante 2 horas de 7 g de 2-acetil piridino-tiocarbonohidrazona e 9,17 g de isotiocianato de 2-iodofenilo (Trans World), em 250 ml de dimetilformamida, for neceu 14,52 g do composto em título (92 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo pálido, p.f. l6l,5°-l62,7°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) J 2,413 (s, 3H, CH^), 2,714 e 2,873 (s,

DMF), 6,979 (t, 1H, J=7, aromático CH), 7,334-7,412 (m, 2H, aromático CH), 7,610 (d, 1H, J=3,5, aromático CH), 7,7647,862 (m, 2H, aromático CH), 8,574 (d, 2H, J=5, aromático CH) 9,375 (br s, 1H, NH), 9,900 (br s, 1H, NH), 10,525 (br s, 1H, NH), 10,950 (s, 1H, NH).

Exemplo 38:

2-acetilpiridina-5-/~(2-(trifluorometil)-anilina)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,0 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 7,14 g de isotiocianato de 2-(trifluorometil)-fenilo (Trans World), em 250 ml de dimetilformamida, forneceu 13,10 g do composto em título (95 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo pálido, p.f. 118,8-120,5°C (dec.).

^XH-RMN: (DMS0-d6) 2,409 (s, 3H, CH^), 2,713 e 2,873 (s,

DMF), 7,356-7,479 (m, 2H, aromático CH), 7,5θ7-7,719 (m, 3H aromático CH), 7,815 (dt, 1H, J=2, 8, aromático CH), 8,576 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,325 (br s, 1H, NH), 9,950 (br, s, 1H, NH), 10,550 (br s, 1H, NH), 10,963 (s, 1H, NH).

Exemplo 39?

2-acetilpiridina-5-/”(4-(trifluoromet11)-anilino)-tiocarbonil7tlocarbonohidrazona

A reacção de 5,0 g de 2-acetilpiridina-tio-

— carbonohidrazona e 5,10 g de isotiocianato de 4-(trifluorometil) -fenilo (Trans World), em 175 ml de dimetilformamida anidra, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água

9,77 g do composto em título (99% de rendimento) sob a forma dum pó amarelo pálido, p.f. 165,5-183,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) £ 2,44o (s, 3H, CH^ , 2,734 e 2,894 (s,

DMF) , 7,389-7,429 (m, 1H, aromático CH), 7,684 (d, 2H, J= =8,5, aromático CH), 7,750-7,854 (m, 3H, aromático CH),

8,599 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,883 (br s, 1H, NH),

10,063 (br s, 1H, NH), 10,500 (br s, 1H, NH), 11,022 (s, 1H,

NH) .

Exemplo 40 8

2-ace tilpiridina-5-/* *~( 2,3-dicloroanilino) -tiocarbonil7-tio carbonohidrazona

A reacção de 5,0 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,12 g de isotiocianato de 2,3-diclorofenilo (Trans World), em 180 ml de dimetilformamida, forneceu após recristalização com dimetilformamida/água, 11,13 g do com posto em título (9θ % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo p.f. 156,3-157,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO—d6) {$*2,409 (s, 3H, CH^), 2,714 e 2,872 (s, DMF), 7,295-7,521 (m, 4H, aromático CH), 7,807 (dt, 1H, J= =2, 8, aromático CH) , 8,571 (d, 2H, J=4, aromático CH),

9,555 (br s, 1H, NH), 10,029 (br s, 1H, NH) , 10,519 (br s,

1H, NH), 10,955 (s, 1H, NH).

Exemplo 4l:

2-acetilpiridina-5-/~(2,4-dicloroanilino)-tiocarbonil7-tiooarbonohldrazona

A reacção de 6,65 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 6,8l g de isotiocianato de 2,4—diclorofe— nilo (Trans World), em 230 ml de dimetilformamida anidra, for neceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 12,65 g do composto em título (96 % de rendimento) sob a forma dum pó • amarelo, p.f. 162,5-164,0°C (dec.).

= 46 = ¹H-RMN: (DMSO-d6) ^2,427 (s, 3H, ΟΗ,ρ , 2,732 e 2,892 (s,

DMF), 7,385-7,490 (m, 3H, aromático CH) , 7,638 (s, 1H, aromático CH), 7,828 (dt, 1H, J=l, 5, aromático CH), 8,584-8,652 (m, 2H, aromático CH), 9,486 (br s, 1H, NH), 10,077 (br s, 1H, NH), 10,536 (br s, 1H, NH), 11,005 (s, 1H, NH). Exemplo 42t

2-acetilpiridina-5-/~(2,5-dicloroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,63 g de isotiocianato dé 2,5-diclorofenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 11,67 g do composto em título (96 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 119-121°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) 2,4l (s, 3H, CH^), 2,71 e 2,87 (s, DMF),

7,28-7,64 (m, 4H, aromático CH), 7,82 (t, 1H, J=8, aromático

CH), 8,58 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,47 (br s, 1H, NH),

10,13 (br s, 1H, NH), 10,53 (br s, 1H, NH), 11,00 (s, 1H, NH)

Exemplo 43?

2-acetilpiridina-5-/~(3,4-dicloroanilino)-tlocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,63 g de isotiocianato de 3,4—diclorofenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 10,50 g do composto em título (97 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. l67-l68°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) of 2,42 (s, 3H, CH^ , 2,71 e 2,87 (s, DMF),

7,37 (t, 1H, J=3, aromático CH), 7,55 (s, 2H, aromático CH),

7,76-7,94 (m, 2H, aromático CH), 8,58 (D, 2H, J=4, aromático

CH), 9,81 (br s, 1H, NH), 10,06 (br s, 1H, NH), 10,47 (br s,

1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH).

Exemplo 44:

2-Acetilpiridina-5-/~(3,5-dicloroanilino)-tiocarbonil7tiocarbonohidrazona

A reacção de 5»50 g de 2-acetilpiridina= 47 =

— -tiocarbonohidrazona e 5,63 g de isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 10,47 g do composto em título (96 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 184,5-186,0°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) ^2,43 (s, 3H, CH^) , 2,72 e 2,88 (s, DMF),

7,33-7,^3 (m, 2H, aromático CH), 7*73-7,86 (m, 3H, aromático CH), 8,59 (d, 2H, J=3, aromático CH), 9,83 (br s, 1H, NH),

10,14 (br s, 1H, NH), 10,47 (br s, 1H, NH), 11,02 (s, ΙΗ,ΝΗ) , Exemplo 45>

2-acetilpiridina-5-/~(2,3,4-tricloroanillno)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 6,58 g de isotiocianato de 2,3,4-triclorofenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida, forneceu após recristalização com dimetilformamida/água, 12,66 g do composto em título (97 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo p.f. 250° (com decomposição à temperatura de 130°C).

¹H-RMN: (DMSO-d6) ^2,41 (s, 3H, CH^), 2,72 e 2,88 (s, DMF),

7,36-7,46 (m, 2H, aromático CH), 7,65 (d, 2H, J=8, aromático CH), 7,82 (dt, 1H, J=2, 8, aromático CH), 8,57-8,64 (m, 2H, aromático CH), 9,62 (br a, 1H, NH), 10,12 (br s, 1H, NH), 10,53 (br s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH).

Exemplo 46:

2-ace tilpiridina-5-/‘'(2,4,5,-tricloroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 6,58 g de isotiocianato de 2,4,5-triclorofenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água,

13,37 g do composto em título (100 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 133,5-135,5°0.

^•H-RMN: (DMS0-d6) £ 2,42 (s, 3H, CH₃) , 2,72 e 2,88 (s, DMF) ,

7,40 (dt, 1H, J=l, 6, aromático CH), 7,77-7,89 (m, 2H, aromático CH), 8,58 (d, 2H, J=3,5, aromático CH), 9,52 (s, 1H, =

aromático CH), 10,19 (br s, 1H, NH), 10,53 (br s, 1H, NH),

10,74 (br s, 1H, NH), 11,00 (s, 1H, NH).

Exemplo 47:

2-acetilpiridina-5-/~(3-iodoanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona bonohidrazona (Trans World), forneceu, após do composto em amarelo pálido, ¹H-RMNt (DMSOaromático CH), 1H, J=l,7, 8,

9,71 (br s, 1H, NH), 10,94 (s,

A jeacçâo de 6,0 g de 2-acetilpiridina-tiocare 7,86 g de isotiocianato de 3-iodofenilo em 225 ml de dimetilformamida durante 1 hora, recristalização com dimetilformamida/água, 13,00ê título (96 % de rendimento) sob a forma dum pó p.f. 159,5-l6l,0°C. (dec.).

dó) ^2,42 (s, 3H, CH₃), 7,10 (t, 1H, J=6,

7,35-7,59 (rn, 4H, aromático CH), 7,8l (dt, aromático CH), 8,58 (d, 2H, J=5, aromático CH),

NH), 9,94 (br s, 1H, NH), 10,47 (br s, 1H,

1H, NH).

Exemplo 48:

2-acetilpiridina-5-/~(4-iodoanilino)-tiocarbonil/-tiocarbono-hidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 7,21 g de isotiocianato de 4-iodofenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra durante 1 hora, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água 112,04 g do composto em título (97 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo pálido, p.f. 173,5-174,5°C (dec.).

s(DMSO-dó) J 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,72 e 2,87 (s, DMF),

H-RMN

7,29-7,41 (m, 3H, aromático CH), tico (CH), 7,81 (dt, 1H, J=l,5,

1H, NH), 9,92 (br, s, 1H, NH), (s, 1H, NH).

7,64 (d, 2H, J=8,6, aromá8, aromático CH), 9,70 (br s,

10,46 (br s, 1H, NH), 10,95

Exemplo 49:

2-ace t i lp iridina- 5-/“ ( 3- fluor o anil ino ) - tiocarbonilT-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,00 g de 2-acetilpiridina-tio= 49 =

carbonohidrazona e 4,23 g de isotiocianato de 3-fluorofenilo (Aldrich), em 200 ml de dimetilformamida, durante 1 hora, forneceu, após recristalizaçâo com dimetilformamida/água, 9,09 g do composto em título (95 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. l6l,0-l6l,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) / 2,42 (s, 3H, CH₃), 2,72 e 2,87 (s,

DMF), 6,91-6,99 (m, 1H, aromático CH), 7,30-7,62 (m, 4H, aromático CH), 7,81 (dt, 1H, J=2, 8, aromático CH), 8,50-8,59 (m, 2H, aromático CH), 9,79 (br s, 1H, NH), 9.98 (br s, 1H, NH), 10,51 (br s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH).

Exemplo 50»

2-ace tilpiridina-5-/~(^-^*lm>^roa¹¹dlino) - tio carbonil/-tio carbono-hidrazona

A reacção de 7,00 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 4,53 g de isocianato de 4-fluorofenilo (Aldrich), em 210 ml de dimetilformamida anidra, forneceu, após recristalizaçâo com dimetilformamida/água, 9,04 g do composto em título (95 de rendimento) sob a forma dum pó amarelei p.f. 158,5-159,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) g 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,72 e 2,87 (s,

DMF), 7,14 (t, 2H, J=8,9, aromático CH), 7,35-7,^9 (m, 3H, aromático CH), 7,θ0 (dt, 1H, J=l,8, 7,7, aromático CH),

8,51-8,58 (m, 2H, aromático CH), 9,71 (br s, 1H, NH), 9,86 (br s, 1H, NH), 10,48 (br s, 1H, NH), 10,91 (s, 1H, NH).

Exemplo 51ί

2-acetilpiridina-5-/”(3-bromoanilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina—tiocarbonohidrazona e 5,91 g de isotiocianato de 3-bromofenilo (^Aldrich), em 200 ml de dimetilformamida, durante 0,75 horas, forneceu, após recristalizaçâo com dimetilformamida/ /água, 11,08 g do composto em título (99 de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. l6l,5-165,0°C (dec,).

= 50 =

n-RMN: (DMSO-d₆) g 2,41 (s, 3H, CH^ , 2,71 e 2,87 (s, DMF) ,

7,26-7,55 (^m, 4h, aromático CH), 7,81 (t, 1H, J=8, aromático

CH), 8,58 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,76 (br s, 1H, NH),

9,98 (br s, 1H, NH), 10,46 (br s, 1H, NH), 10,97 (s, 1H, NH).

Exemplo 52:

2-acetilpiridina-5-/~(4-bromoanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,0 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona β 7,52 g de isotiocianato de 4-bromofenilo (aldrich), em 250 ml de dimetilformamida, durante 1 hora, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 13,86 g do composto em título (98 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 167,0-168,5°C (dec.).

¹H-RMN» (DMS0-d6) g 2,41 (s, 3H, CH^) , 2,71 e 2,8l (s, DMF),

7,35-7,54 (m, 5H, aromático CH), 7,8l (dt, 1H, J=2, 4, aromático CH), 8,57 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,73 (br s,

1H, NH), 9,92 (br s, 1H, NH), 10,48 (br s, 1H, NH), 10,48 (br s, 1H, NH), 10,94 (s, 1H, NH).

Exemplo 53t

2-ace tilpiridina-5-/*~ (2-me tilanilino) - tio carbonil7-tio carbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 4,12 g de isotiocianato de 2-metilfenilo destilado (Aldrich), em 200 ml de dimetilformamida, durante 1,5 hora, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 7,14 g do composto em título (76 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. l68,5-175,5°C (dec.).

2,40 (s, 3H, CH₃), ¹H-RMN: (DMSO-d6) £ 2,23 (s, 3H, CH^),

7,15 (br s, 4H, aromático CH), 7,38 (t, 1H, J=6, aromatico CH),7,8l (dt, 1H, J=l,8, 8, aromático CH), 8,58 (d, 2H, J= =5, aromático CH), 9,40 (br s, 1H, NH), 9,73 (br s, 1H,

NH), 10,47 (br s, 1H, NH), 10,88 (s, 1H, NH).

=

Exemplo 54:

2-Ace tilpiridina-5-/~( 3-metilani.lino) - tio carbonil/-tio carbonohidrazona

A reacção de 5,5θ g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 4,12 g de isotiocianato de 3-metilf£ nilo destilado (Aldrich), em 200 ml de dimetilformamida anidra, durante 1,5 horas, forneceu, após recristalizaçâo com dimetilformamida/água 9,47 g do composto em título (98% de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 173,5-177°C (dec.) ^H-RMN: (DMSO-dó) <Í2,28 (s, 3H, CH₃) , 2,40 (s, 3H, CH₃) ,

2,72 e 2,88 (s, DMF), 6,95 (d, 1H, J=7, aromático CH), 7,15-7,42 (m, 4H, aromafico CH), 7,82 (t, 1H, J=8, aromático CH),

8,51-8,59 (m, 2H, aromático CH), 9,67 (br s, 1H, NH), 9,82 (br s, 1H, NH), 10,49 (br, s, 1H, NH), 10,93 (s, 1H, NH).

Exemplo 55»

2—acetilpiridina—5—/ (4—metilanilino)—tiocarbonil/—tiocarbono— hidrazona

A reacção de 7,0 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,24 g de isotiocianato de p—toluilo (Al— drich), em 250 ml de dimetilformamida, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 10,90 g do composto em título (91 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 154,0-155,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) <^2,28 (s, 3H, CH₃) , 2,43 *(s, 3H, CH^ ,

2,74 e 2,90 (s, DMF), 7,13 (d, 2H, J=8, aromático CH), 7,35-7,43 (m, 3H, aromático CH), 7,83 (dt, 1H, J=2, 8, aromático

CH), 8,59 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,6θ (br, s, 1H, NH),

9,77 (br s, 1H, NH), 10,50 (br s, 1H, NH), 10,93 (s, 1H, NH).

Exemplo 56:

2-acetilpiridina-5-/~(4-cloro-2-metilanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 7,4 g de 2-acetilpiridinatiocarbonohidrazona e 6,45 g de isotiocianato de 4—cloro—2— =

^— -metilfenilo (Trans World), em 250 ml de dimetilformamida, for neceu, depois de 1,5 horas, após recristalização com dimetilfor mamida/água, 11,5θ g do composto em título (88 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 165,5- l66,5°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) ^2,22 (s, 3H, CH^ , 2,40 (s, 3H, CH^ ,

2,72 e 2,88 (s, DMF) , 7,14-7,27 (m, 3H, aromático CH), 7,34-7,^1 (m, 1H, aromático CH), 7,81 (dt, 1H, J=2, 8, aromático

CH), 8,57 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,40 (s, 1H, NH),

9,81 (br, s, 1H, NH), 10,45 (br s, 1H, NH), 10,88 (s, ΙΗ,ΝΗ).

Exemplo 57¾

2-acetilpiridina-5-/ 2-cloro-4-metilanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,07 g de isotioclnato de 2-cloro-4-metilfenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida, forneceu, depois de 1,5 horas, após recristalização com dimetilformamida/ /água, 9,86 g do composto em título (95 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. l6l°-l62°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-d6) ^2,28 (s, 3H, CH^), 2,4l (s, 3H, ΟΗ,ρ ,

2,72 e 2,88 (s, DMF), 7,12 (d, 1H, J=8, aromático CH), 7,29-7,49 (m, 3H, aromático CH), 7,θ1 (dt, 1H, J=l,8, 8, aromático CH), 8,58 (d, 2H, J=5, aromático CH), 9,32 (s, 1H, NH),

9,89 (br s, 1H, NH), 10,50 (br s, 1H, NH), 10,9^ (s, 1H, NH).

Exemplo 58:

2-acetilpiridina-5-/”(3-clor o-4-metilanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,07 g de isotiocianato de 3-cloro-4-metilfenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, durante 0,75 horas, forneceu, após recristalização com dimetilf ormamida/água, 10,13 g do composto em título (98 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. l6^-l66°C (dec.).

• ¹H-RMN: (DMSO-d6) á 2,28 (s, 3H, CH^), 2,42 (s, 3H, CH^), = 53 =

2,72 e 2,88 (s, DMF) , 7,25-7,^2 (m, 3H, aromático CH),

7,62 (br s, 1H, aromático CH), 7,81 (dt, 1H, J=l,7, 8, aromático CH), 8,5θ (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,71 (s, 1H, NH), 9,92 (br s, 1H, NH), 10,47 (br s, 1H, NH),

10,95 (s, 1H, NH).

Exemplo 59»

2-acetilpiridina-5-/ ( 5-do^ro-2-me tilanilino )-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacção de 8,6l g de 2-ace tilpiridina- ti<> carbonohidrazona e 7,93 g de isotiocianato de 5-cloro-2-metilfenilo destilado (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, durante 0,75 horas, forneceu, após recristalização com dimetilforraamida/água, 16,58 g do composto em título (81 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo pálido, p.f. 134-135°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) ^2,19 (s, 3H, CH^), 2,40 (s, 3H, CH^),

2,72 e 2,88 (s, DMF), 7,20 (m, 3H, aromático CH), 7,40 (t,

1H, j=5, aromático CH), 7,81 J=2, 8, aromático CH), 8,56 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,47 (s, 1H, NH), 9,90 (br s, 1H, NH), 10,46 (br s, 1H, NH), 10,95 (s, 1H, NH).

Exemplo 60:

2-acetilpiridina-5-/~(5-cloro-2-metoxianilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,50 g de 2-acetilpiridinatiocarbonohidrazona e 5,51 g de isotiocianato de 5^δο1ογο-2-metoxifenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida, durante 1 hora, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 9,39 g do composto em título (87 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 156,5-158°C (dec.).

¹H-RMN; (DMSO—d6) £ 2,43 (s, 3H, CH^), 2,72 e 2,87 (s, DMF),

3,76 (br s, 3H, 0CH3), 7,02-7,18 (m, 2H, aromático CH),

7,36-7,43 (m, 1H, aromático CH), 7,83 (dt, 1H, J=2, 8, aromático CH), 8,4l-8,6o (m, 2H, aromático CH), 8,99 (br s, 1H, aromático CH), 9,58 (s, 1H, NH), 10,12 (br s, 1H, NH), = 54 =

10,65 (br s, 1H, NH), 11,03 (s, 1H, NH).

Exemplo 6l:

2-acetilpiridina-5-/~(3-cloro-2-metoxianilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 8,09 S de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,51 g de isotiocianato de 2-cloro-2-metoxifenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, durante 45 minutos, forneceu após recristalizaçâo com dimetilformamida/água, 15,64 g do composto em título (99 7° d® rendimento) sob a forma dum pó amarelo pálido, p.f. 17O-171°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) J2,42 (s, 3H, CH^), 3,76 (br s, 3H, OCH^)

7,06-7,14 (t, 1H, J=8, aromático CH), 7,25-7,^3 (m, 2H, aromático CH), 7,76-7,84 (m, 2H, aromático CH), 7,25-7,43 (m, 2H, aromático, CH), 7,76-7,84 (m, 2H, aromático CH),

8,57 (d, 2H, J=4,6, aromático CH), 9,25 (br s, 1H, aromático CH), 10,09 (s, 1H, NH), 10,56 (br s, 1H, NH), 11,05 (Br s, 1H, NH).

Exemplo 62:

2-acetimpiridina-5-/-(3-cloro-2-fluoroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,31 g de 2-acetilpiridina—tiocarbonohidrazona e 5,0 g de isotiocianato de 3-cloro-2-fluorofenilo destilado (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida, durante 45 minutos, forneceu, após recristalização com dimetilformamida/água, 10,69 g do composto em título (93 7° de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 171174°C (dec.).

¹H-RMN: (DMS0-d6) 2,41 (s, 3H, CH.}) , 2,71 e 2,87 (s, DMF),

7,30-7,50 (m, 3H, aromático CH) , 7,81 (t, 2H, J=8, aromático CH), 8,58 (d, 2H, J=4, aromático CH), 9,77 (br s, 1H, aromático CH), 10,00 (s, 1H, NH), 10,47 (br s, 1H, NH),

10,97 (br s, 1H, NH).

=

Exemplo 63:

2-.acetilpiridina-5-/~(4-cloro-3-nitroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

A reacção de 5,5θ g de 2-acetilpiridina-tiocarbonohidrazona e 5,92 g de isotiocianato de 4-cloro-3-nitrofenilo (Trans World), em 200 ml de dimetilformamida anidra, durante 1 hora, forneceu, após recristalização com cimetilformamida/água, 12,95 g do composto em título (97 % de rendimento) sob a forma dum pó verde-amarelo, p.f. 151,5-172,5°C (dec.).

Sl-RMNt (DMS0-d6) £ 2,43 (s, 3H, CH^) , 2,72 e 2,88 (s, DMF)

7,36-7,42 (m, 1H, aromático CH), 7,70 (d, 1H, J=8, aromático CH), 7,82 (dt, 1H, J=l,5, 8, aromático CH), 8,58 (d,

2H, J=5, aromático CH), 10,01 (Br s, 1H, aromático CH),

10,20 (s, 1H, NH), 10,48 (br s, 1H, NH), 11,02 (br s, 1H,

NH)

Exemplo 64:

2-acetilpiridina-5-/~(3-piridilamino)-tiocarbonll)-tiocarbonohidrazona

A reacção de 18,38 g de 2-acetilpiridina—tiocarbonohidrazona e 12,0 g de isotiocianato de 3-piri— dilo (preparado pelo método de J. C. Jochima, Chem, Ber., Vol. 101 pág. 1746, 1968), em 660 ml de dimetilformamida durante a noite, forneceu, 24 g do composto em título (79 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 176-179°O (dec.) ¹H-RMN: (DMS0-d6) g 2,42 (s, 3H, CH^), 2,72 e 2,87 (s,

DMF), 7,38 (m, 2H, aromático CH), 7,81 (m, 2H, aromático

CH), 8,31 (d, 1H, J=4, aromático CH), 8,57 (d, 3H, J=4, aromático CH), 9,81 (s, 1H, NH), 10,02 (s, 1H, NH), 10,50 (s, 1H, NH), 10,97 (s, 1H, NH).

Preparou—se o composto seguinte (Exemplo 65) aplicando—se o método geral descrito no preparação 4.

= 56 =

Exemplo 65:

2-acetilpiridina-5-/ (2,6-dicloroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona

Num frasco de 3-tuboladuras de 2 1, submeteu-se a reacção durante 45 minutos 7,39 S de 2-acetilpiridina-tiocarbazona e 7,0 S de isotiocianato de 2,6-diclorofenilo (Trans World), em 1 1 de etanol absoluto que forneceram

9,77 S do composto em título (60 % de rendimento) sob a forma dum pó amarelo, p.f. 162,5-164,0°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-dó) ^3,40 (s, 3H, CH^), 7,23-7,46 (m, 4H, aromático, CH), 7,81 (t, 1H, J=7,7, aromático CH), 8,56 (d, 2H, J=4,4, aromático CH), 9,55 (br s, 1H, NH), 9,94 (br s, 1H,

NH), 10,46 (br s, 1H, NH), 10,89 (s, 1H, NH).

Exemplo 66;

2-acetilpiridina-5-/ (2,3-dlcloroanilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il7-hidrazona

Adicionaram-se 210/ul de peróxido de hidrogénio (Aldrich) a uma mistura de 0,188 g de 2-acetilpiridina-5-/”(2,3-dicloroanilino)-tiocarbonil7-tiocarbonohidrazona,

500 /ul de trietilamina anidra (Aldrich) e 15 ml de metanol anidro. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 40 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração lavou-se com metanol arrefecido e secou-se sob vácuo para se obterem 0,112 g do composto em título (76 % de tendimento) sob sob a forma dum pá laranja-amarelo, p.f. 244,5-245°C (dec.).

¹H-RMN: (DMSO-d6) £2,36 (s, 3H, CH^), 7,26-7,38 (m, 3H, aromático CH), 7,77-7,96 (m, 2H, aromático CH), 8,25 (d,

1H, J=8, aromático CH), 8,57 (d, 1H, J=4, aromático CH),

9,49 (br s, 1H, NH), 11,53 (br s, 1H, NH).

Exemplo 67 :

2—acetilpiridina—5—/”(2,4-dicloroanilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il7-hidrazona

Adicionaram-se 210 ul de peróxido de hidrogénio (Aldrich) a uma mistura de 0,271 g de 2-acetilpiri= 57 =

dina-5-/ (2,4-dicloroanilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona, 500/hl de trietilamina anidra (Aldrich) e 15 ml de metanol anidro. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambi ente durante 45 minutos. Recolheu-se o precipitado por filtração, lavou-se com metanol arrefecido e secou-se sob vácuo para se obterem 0,l88 g do composto em título (76 % de rendimento) sob a forma dum pó laranja, p.f. 248-249°C (dec.).

¹H—RMN (DMSO-dó) £ 2,35 (s, 3H, CH^) , 7,30-7,43 (m, 2H, aromático CH), 7,5θ (d, 1H, J=2, aromático), 7,7θ-7,95 (m,

2H, aromático CH), 8,33 (d, 1H, J=10, aromático CH), 8,55 (d, 1H, J=5, aromático CH), 9,40 (br s, 1H, NH), 11,50 (br s, 1H, NH).

Exemplo 68:

2-acetilpiridina-/~5-(4-trifluorometil)-anilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il/-hidrazona

Adicionaram-se 210 ul de peróxido de hidrogénio (Aldrich) a uma mistura de 0,233 g de 2-acetilpiridina-5-/^_(4-trifluorome til)-anilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona, 500 /um de trietilamina anidra (Aldrich) e 15 ml de metanol anidro. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 50 minutos. Recolheu-se um precipitado por filtração, lavou-se com metanol e secou-se sob vácuo para se obterem 0,106 g do composto em título (lO % de rendimento) sob a forma dum pó quase branco, p.f. >· 250°C (dec.).

²H-RMN; (DMS0-d6) 2,35 (s, 3H, CH^ , 7,31-7,91 (m, 7H, aromático CH), 10,27 (br s, 1H, NH), 11,58 (br s, 1H, NH).

(b) Composições Farmacêuticas

Nos Exemplos que se seguem, o composto antiviral é o aciclovir e o inibidor de RR é a 2-acetilpiridina—(4,4—dihidro—5-tioxo—1,3,4—tiadiazo1—2—il)-hidrazona.

Comprimido Quantidade (mg)

Inibidor de RR 300

Composto antiviral 500 = 58 =

(Continuação)

Comprimido

Lactose

Amido

Polivinilpirrolidona Estearato de magnésio

Quantidade (mg)

800

105 _10

985

Os compostos activos são misturados com a lactose e o amido e granulados por via húmida com uma solução de pólivinilpirrolidona. Os grânulos secam-se, peneiram-se e misturam-se com estearato de magnésio e comprimem-se.

Cápsula	Quantidade (
Inibidor de RR	300
Composto antiviral	500
Lactose	100
Glicolato de amido e sódio 10
Polivinilpirrolidona	10
Estearato de magnésio	3
	923
Os compostos	activos são misturados	com
lactose e 0 glicolato de amido	e sódio granulados por	via
mida com uma solução de polivinilpirrolidona. Os grânulos

cam-se, peneiram-se e misturam-se com estearato de magnésio e cheios em cápsulas de gelatina dura.

Creme (l)	Quantidade
Inibidor de RR	6,00 g
Composto antiviral	10,00 g
Glicerol	2,00 g
Álcool cetoestearílico	6,75 g
Lauril sulfato de sódio	0,75 g

= 59 =

Parafina sólida		12,50
Parafina líquida		5,00
Clorocresol		0,10
Água purificada	até	100,00

Os compostos activos são misturados com água purificada e com glicerol e aquecidos à temperatura de fO°C. Os restantes ingredientes são aquecidos em conjunto à temperatura de 70°C. Juntam-se as duas partes e emulsificam-se. Arrefece-se o creme e introduz-se em contentores.

Creme (2)		Quantidade
Inibidor de RR		6; 00	g
Composto antiviral		10,00	g
óleo mineral pesado		5,00	g
Polawax		7,50	g
Propilenoglicol		40,00	g
Vaselina		12,50	g
Edetato de sódio		0,10	g
Água purificada	até	100,00	g

Aquece-se uma solução de edetato de sódio em água à temperatura entre 70° e 75°θ θ adiciona-se a uma mistura do óleo mineral da óleo mineral da vaselina e polawax e aquece-se à mesma temperatura. Adiciona-se propilenoglicol e deixa-se arrefecer a mistura para 5O°-55°C. Adicionam-se os dois compostos activos, misturam-se e deixam-se a arrefecer para 25-3O°C. Adiciona-se água purificada em quantidade suficiente para se obter o peso adequado do lote. Acondiciona-se o creme em contentores.

Injecção endovenosa	Quantidade
Inibidor de RR	300 mg
Composto antiviral	5OO mg
Glicerol	200 mg

= 60 =

Solução de hidróxido de sódio qs

Água para injectáveis pH 7,0-7,5 ml

Dissolvem-se os compostos activos e o manitol numa parte da água para injectáveis.'Corrige-se o pH com solução de hidróxido de sódio e completa-se o volume da solução com mais água para injectáveis. Esteriliza-se a solução sob condiçães assépticas por filtração e introduz-a.se em frascos-ampolas estéreis. Os frascos são fechados sob atmosfera de azoto com uma tampa estéril e uma cápsula metálica.

Toxicologia

Administraram-se por via oral ratos com a dose de 6θ mg/kg e por dia de 2-acetilpiridina-((2-cloro-anilino)-tiocarbonil)-tiocarbonohidrazona durante 30 dias. Aós dias 5 ^e 30 o perfil hematológico do composto exibiu um desvio menor do que 10$ dos valores do controlo para todos os pa râmetros avaliados. Os tratos também apresentavam uma urina de coloração normal e peso corporal normal.

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 1® Processo para a preparação de compostos de fórmula geral

   R² (III) na qual

   R.

   R, e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^ e representa um grupo de fórmula geral S X

   4 * 6 7 / \

   CNR NR-^CNR R' (a)

   6l = ou

   N—N / V- R^{8 (B)} em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; R^ e representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo gi

   R/ representa um atomo de hidrogénio;

   representa um grupo alquilo C.^ g comportanto como substituinte um núcleo he terocíclico penta- ou hexagonal com pelo menos um hetero átomo escolhido de entre átomos de oxigénio ou de azoto; aril-alquilo g; aroílo; arilo; heterociclico com 5 ou 6 membros e com pelo menos um heteroátomo escolhido de entre átomos de oxigénio e de azoto; cicloalquilo g; ou carboxilo esterifiçado, comportando,even tualmente, cada um dos grupos representados pelo símbolo R^, pelo menos, um substituinte de entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo g, alcóxi g, halogeno-alquilo C₁ g, mono- ou di-alquilo (C^ g)-amino, nitro ciano ou carboxilo; la geral e Rg representa um grupo de formu—

   nr⁶r⁷ (a) nr⁹r¹⁰ (b) SR¹¹ (c)

   ou em que Rg e R^ têm o significado anteriormente definido e R-^q formam, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, um núcleo benzimidazolidínico comportando como substituinte na posição
2. 2 um grupo tio ou oxo; e Rjl representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C₁_₆;

   e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por (a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral na qual ^Rl» ^r2’ (IV)

   R. e R têm o significado anteriormente definido , com um composto de fórmula geral

   X-C-N-R (V) na qual X e R_? (b) i) têm o significado anteriormente definido $ aquecer-se ou ii) tratar-se em meio alcalino, eventualmente na presença de um agente oxidante um composto de fórmula geral III na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (a) anteriormente definida, para se obter um composto de fórmula geral III na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (B) (a) anteriormente definida;

   (c) fazer-se reagir um composto de fórmula geral IV anteriormente definida na qual R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, com um composto de fórmula geral ^(VI) na qual

   X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, para se obter um composto de fórmula geral III na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (b) (b);

   (d) i) fazer-se reagir um composto da fórmula geral III na qual R^ representa um grupo de fórmula ge ral (a) anteriormente definida com um ácido forte;

   = 63 = ou ii) fazer-se reagir um composto de fórmula geral IV anteriormente definida como dissulfureto de carbono para se obter um composto de fórmula geral III na qual representa um grupo de fórmula geral (b)(c) na qual R^^ representa um átomo de hidrogénio; e fazer-se reagir, eventualmente, o composto resultante com um agente de alquilação & para se obter o composto correspondente de fórmula geral III na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (B)(c) na qual R^^ representa um grupo alquilo

   - 29 Processo para a preparação de composições farmacêuticas com acção antiviral, caracterizado pelo facto de se incorporarem, como ingredientes activos, numa proporção que permite o reforço da acção antiviral (sinergismo) (1) um composto antiviral capaz de se converter in vivo, por meio de um processo de metabolizaçâo que inclui uma fase dependente de um enzima virai induzido, num inibidor da, ou num substrato alternativo para a, DNA- polimerase virai, e (2) um inibidor de ribonucleotido-redutase de fórmula geral III quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

   _
3. 3a _

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar como composto antiviral um composto de fórmula geral

   Y (D = 64 = na qual

   X representa um átomo de oxigénio ou . de enxofre, R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidróxi ou amino, e Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo, ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

   - 4* Processo de acordo com as reivindicações 2 e 3, caracterizado por se utilizar como composto antiviral a 9-(2-hidroxietoximetil)-guanina ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.

   - 5- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar como inibidor da ribonucleotido-redutase um composto de fórmula geral III na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um grupo metilo, R^ representa um grupo de fórmula geral

   S

   L· «; 6 7

   - CNR NR^JCNRR (A) na qual Rj^, R^ e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio e representa um grupo fenilo comportanto, eventualmente, pelo menos um substituinte escolhido entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo ou alcoxi

   - 6“ Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 5, caracterizado por se utilizar como inibidorda ribonucleotido-redutase a 2-acetilpiridina-5-/ (2-cloroanilino)-tiocarbonil/-tiocarbono-hidrazona.

   _ ?a _

   Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 6, caracterizado por se utilizar como composto antiviral a 9-(2-hidroxietoximetil)-guanina e como inibidor da = 65 = ribonucleotido-redutase a 2-acetilpiridina-5-/”(2-cloroanilino) -tiocarbonil/-tiocarbono-hidrazona.

   - 8* Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 7, caracterizado por se incorporar a associação resultante em, pelo menos, um veículo ou excipiente farmacêutico .

   Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 8, caracterizado por se preparar como forma galénica um creme ou uma pomada.

   - 10* Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter a 2-acetilpiridina-5-/ (2-cloroanilino)-tiocarbonil/-tiocarbonohidrazona.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 27 de Junho de 19θθ, sob o No. 8815241.8.

   Lisboa, 26 de Junho de 1989 0 AGE5TE OFICIAL DÀ PBOPBIEDÀDE LVDCSTR1AL = 66 =

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE RIBONUCLEÓTIDO-RE DUTASE, NOMEADAMENTE, DE TIOCARBONO-HIDRAZONAS E/OU HIDRAZINAS SUBSTITUÍDAS E SEUS DERIVADOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

   QUE OS CONTÊM EM ASSOCIAÇÃO COM OUTROS COMPOSTOS ANTIVIRAIS

   A invenção refere-se a um processo paira a preparação de compostos de fórmula geral

   C —NNHR³ (III) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende nomeadamente (a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral .1^ N 12
4. 4 5 rNNHCNR NHR^J (IV)

   R R' com um composto de fórmula geral

   X=C=N-R⁷ (V) (b) i) aquecer-se ou ii) tratar-se em meio alcalino, eventualmente na presença de um agente oxidante um composto de fórmula geral III para se obter um composto de fórmula geral III na qual R^ representa um grupo de fórmula geral (B) (a) definida nas reivindicações;

   (c) fazer-se reagir um composto de fórmula geral IV anterior mente definida com um composto de fórmula geral