FI120403B - 4-(2-amino-6-(syklopropyyliamino)-9H-purin-9-yyli)-2-syklopenteeni-1-metanoli-sukkinaatti viruksia torjuvana aineena - Google Patents

Description

4 - {2-amino-6- {syklopropyyliamino) -9H-purin-9-yyli) -2-syk-lopenteeni-l-mefcanoli-sukkinaatti viruksia torjuvana aineena 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on (IS,4R)-cis-4- [2-amino-6” (syklopropyyliamino) -9H-purin-9-yyli] -2-syklo-penteeni-1-metanoIin uusi suola tai sen solvaatti , tällaista yhdistettä sisältävät farmaseuttiset valmisteet tai farmaseuttinen valmiste, sen käyttö lääkeaineena virussairauk-10 s ien hoidossa tai enrialtaehkäisemisessä, erityisesti ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) ja hepatitis B-viruksen (HBV) aiheuttamien infektioiden torjumisessa.

Yhdiste (IS,4R)-ci s-4-[2- amino-6-(sykiopropyylraitti -no)-SH-purin-S-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanoli ja sen käyt-15 to virusten torjuraiseksi, erityisesti HIV-infektioiden torjumiseksi , on kuvattu EP-patenttijulkaisussa 0 434 450, jossa viitataan myös farmaseuttisesti hyväksyttäviin johdannaisiin, erityisesti tämän yhdisteen suoloihin, esterei-hin ja täilaisteh estereiden suoloihin, ja siinä on kuvattu 20 erityisesti tämän yhdisteen hydrokloridisuolat,·

Alalla tunnetaan hyvin yhdisteen suolan käyttö, ja edellä mainitun yhdisteen happoadditiosuolaf on kuvattu ΞΡ-patent ti julkaisussa 0 434 450. Yhdisteen jonkin erityisen suolan fysikaalisten piirteiden ennustaminen on vaikeata, 25 ja näiden fysikaalisten ominaisuuksien pienet, mutta merkittävät erot saattavat johtaa suuriin säästöihin tätä yhdistettä sisältävän farmaseuttisen tuotteen valmistuksessa ja muodostuksessa.

Yhdisteen (IS,4R) -cis-4-[2-amino-6-(sykiopropyyli-3 0 amino): -9H-purin-9-yyli 3 -2-sykloperiteeni-l-metanoli käyttökelpoisuutta HIV-virusta torjuväha farmaseuttisena aineena tutkitaan parhaillaan kliinisesti. Alalla esiintyy tarvetta kyetä valmistamaan tätä yhdistettä sellaisessa muodossa, joka voidaan eristää, helposti suuren mitan valmistuksessa 35 ja josta on helppo muodostaa hyväksyttävä tuote ihmisille antamista varten. Olemme todenneet, että tämän yhdisteen j 2 vapaan emäksen valmistuksessa syntyy kumia, joka pidättää itseensä liuottimia., ja joka ei näin ollen sovellu suuren mitan puhdistukseen eikä farmaseuttisen tuotteen muodostukseen ilman ylimääräisiä puhdistustoimenpiteitä.

5 Esillä olevan keksinnön tavoitteena on saada aikaan (IS,4R)-cis-4-[2-amino-6-{syklopropyyliamino}-9H-purin-9-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanolin happoadditiosuoia tai sen solvaatti, joka voidaan valmistaa helposti ja toistettavas-ti hapon ja 1ähtöyhdisteen ekvimolaarisista määristä suu-10 ressa mitassa siten, että saannot ovat suuria, ja että valmistettu suola on pysyvä, sen eristäminen on helppoa esimerkiksi nopealla ja tehokkaalla suodatuksella, ja se on farmaseuttisesti hyväksyttävää.

Olemme todenneet, että julkaistuihin hydroklori-15 disuoloihin nähden edellä mainitun yhdisteen sukkinaatti-suolalla olevien etujen ansiosta tämä sukkinaattisuola on erityisen sopiva ja edullinen sen valmistamiseksi suuressa mitassa ja sen käyttämiseksi ihmisille annettavien farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa, 20 Keksinnön ensimmäisen piirteen mukaisesti aikaan on saatu (IS:, 4R) -cis-4- t2-arnino-6- (syklopropyyliamino) -9H-pu-rin-9-yyli]-2-syklopenteeni-1-metanolin sukkinaattisuola tai sen solvaatti, sen hydraatti mukaan lukien, johon viitataan seuraavassa käsitteellä keksinnön mukainen yhdiste.

25 Keksinnön muita piirteitä ovat: a) Keksinnön mukainen yhdiste, jota käytetään lääkeaineena, erityisesti v i rus infektioiden hoidossa tai ennaltaehkäisemisessä, erityisesti HIV- ja HBV-infektioiden torjumisessa, ; 30 b) Keksinnön mukaisen yhdisteen käyttö virusinfek- i tion, erityisesti HIV- ja HBV-infektion hoitoon tai ennaltaehkäisemiseen tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.

Keksinnön mukainen yhdiste soveltuu erityisen hyvin HIV-infaktioiden hoitoon tai ennaltaehkäisemiseen.

35 Esimerkkeinä niistä HIV-infektioiden aiheuttamista kliinisistä tiloista, joita voidaan hoitaa keksinnön rnukai- 3 sesfci, voidaan mainita immuunikato (acquired immune deficiency syndrome; AIDS) tai immuunikatoa usein edeltävät oireet tai tämän kaltaiset kliiniset tilat kuten immuunikatoon 'liittyvä kompleksi (AIDS related complex; ARC)·, vähi-5 telien yleistyvä imusolmuketauti (progressive generalised lymphadenopathy; PGL), Kaposin sarkooma, verihiutaleiden niukkuudesta johtuva purppura, immuunikatoon liittyvät neurologiset tilat kuten pesäkekovettumatauti (multiple sclerosis) taa trooppinen molemminpuolinen lihasheikkous (para-10 paresis) sekä myös anti-HIV-vasta-aineen suhteen positiiviset ja HIV-positiiviset tilat, mukaan lukien oireettomat AIDS-potilaat.

Keksinnön muuna piirteenä aikaan on saatu menetelmä keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa mene-15 telmässä (IS,4R)-cis-A-[2-amino-6-(syklopropyyliamino)-9H-purin-9-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanölia ja vedessä olevaa meripihkahappoa liuotetaan edullisesti ekvimolaarisina määrinä sopivaan liuottimeen, esimerkiksi vettä sisältävään etanoliin tai isopropanoliin. Tällaiset liuokset valmiste-20 taan edullisesti palautusjäähdyttämällä. Keksinnön mukaisen yhdisteen kiteitä saostuu tästä liuoksesta suurella saannolla ympäristön lämpötilaan jäähdytettäessä. Valinnaista pesua ja uudelleenkoteytysta voidaan käyttää tarvittaessa tuotteen puhtauden parantamiseksi. Koska keksinnön mukainen 25 yhdiste on kiteisessä muodossa, niin aikaan saadaan suuren mitan valmistusmenetelmä käyttämällä nopeata ja tehokasta suodatusta.

Keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa yksinään tai yhdessä muiden, HIV-infektioiden hoitamiseksi so-30 pivien hoitavien aineiden kanssa, joista aineista voidaan mainita nukleosidien käänteiskopioijaentsyvmin inhibiitto rit (nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NRTI:t), esimerkiksi zidovudiini, zalsitabiini, lamivudiini, didano-siini, stavudiini, 5-kloori-2',31-dideoksi-3'-fluoriuridii-35 ni sekä (2R,5S)-5-fluori-l-[2-(hydroksimetyyli)-1,3-oksa-tiplan-5-yyli]sytosiini, muut kuin NRTI-inhibiittorit kuten 4 nevirapiini ja α-ΑΡΑ, Hiv-proteaasin inhibiittorit, esimerkkeinä sakvinavir tai VX-478, muut HlV-vi.rus ta torjuvat aineet, esimerkkeinä liukoinen CD4, immuunimuokkaajat kuten interleukiini II, erytropoietiini, tukaresoii sekä interfe-5 ronit kuten «-interferoni. Lisäksi keksinnön mukaista yhdistettä voidaan antaa yhdessä muiden, HBV-infektioiden hoitamiseksi sopivien hoitavien aineiden kanssa, joista aineista voidaan mainita lamivudiihi, (2R,5S}-5-fluori-l-[2~ {hydroksimetyyli)-1,3-oksatiolan-5-yyIi]sytosiini sekä edel-10 lä kuvatut immuunimuokkaajat ja interferonit. Tällaisia yhdistelmiä voidaan antaa samanaikaisesti täi peräkkäin edellyttäen, ettei mahdollisesti kunkin hoitavan aineen antamisen väliin jäävä ajanjakso heikennä niiden yhteisvaikutusta.

15 Vaikka keksinnön mukaista yhdistettä voidaankin an taa yksinään., niin kuitenkin on edullista ja suositeltavaa muodostaa keksinnön mukaisesta yhdisteestä farmaseuttinen valmiste, joka on esillä olevan keksinnön lisäpiirre. Tämä farmaseuttinen valmiste käsittää keksinnön mukaista yhdis-20 tettä sekä yhtä tai useampaa hyväksyttävää kantajaa sitä varten sekä valinnaisesti muita hoitavia aineita. Tämän kantajan (kantajien) on oltava "hyväksyttävää" siinä mielessä, että se: sopii yhteen valmisteen muiden aineosien kanssa eikä ole haitallista valmisteen saajalle.

25 Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa, hoidettavan tilan suhteen asianmukaisella tavalla, ja sopivia antotapoja ovat antaminen suun, peräsuolen tai nenän kautta, paikallisesti (mukaan lukien ihon läpi ja posken kautta ja. antaminen, kielen alle), emättimen kautta ; 30 ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti {mukaan lukien anta- j miner ihon alle, lihaksen sisäisesti, laskimon sisäisesti, ihon sisäisesti, selkäydintupen sisäisesti (intrathecal) ja selkäydinkanavaan (epidural)]. On selvää, että edullinen antamistapa vaihtelee esimerkiksi saajan tilasta riippuen.

3 5 Kussakin edellä mainitussa käytössä ja hoidon ai heessa yksittäisen aktiivisen aineosan tarvittava määrä 5 riippuu lukuisista tekijöistä kuten hoidettavan tilan vakavuudesta sekä saajan tyypistä,· ja se on viime kädessä hoitavan lääkärin päätettävissä. Kuitenkin yleisesti, näissä kaikissa käytöissä ja hoidon aiheissa sopiva, tehokas annos 5 on alueella 1 - 120 mg saajan painokiloa kohden vuorokaudessa, edullisesti alueella 6 — 90 mg painokiloa kohden vuorokaudessa ja edullisimmin alueella 15 - 60 iftg/kg/vrk.

Toivot'taessa tämä annos voidaan antaa kahtena, kolmena, neljänä tai useampana osa-annoksena, jotka annetaan sopivin 10 aikavälein vuorokauden aikana.

Näihin valmisteisiin kuuluvat ne, joita voidaan antaa suun, peräsuolen tai nenän kautta, paikallisesti {mukaan lukien posken kautta ja kielen alle), emättimen kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti [mukaan lukien anta-15 minen ihon alle, lihaksen sisäisesti:, laskimon sisäisesti, ihon sisäisesti, selkäydlntupen sisäisesti (intratheeäl) ja selkäydinkanavaan (epidural)}. Nämä valmisteet voivat, olla tarkoituksenmukaisesti yks.ikköannoksen muodossa ja ne voidaan valmistaa millä tahansa farmasiassa hyvin tunnetulla 20 menetelmällä. Näihin menetelmiin kuuluu vaihe, jossa aktiivinen aineosa yhdistetään kantajaan, joka toimii yhtenä tai useampana apuaineosana, Nämä valmisteet valmistetaan yleensä siten, että aktiivinen aineosa yhdistetään tasaisesti ja perinpohjaisesti nestemäisiin kantajiin tai hienojakoisiin 25 kiinteisiin kantajiin tai kumpaankin, ja sitten tarvittaes- | sa tuote muotoillaan. j

Esillä olevan keksinnön mukaiset valmisteet, joita | •f voidaan antaa suun kautta, voivat olla erillisinä yksikköinä kuten kapseleina, Iitteinä kapseleina (cachet) tai tab-30 letteinä, joista kukin sisältää edeltäkäsin määrätyn määrän aktiivista aineosaa, jauheena tai rakoinaj liuoksena tai suspensiona vesipitoisessa nesteessä tai vettä sisältämättömässä nesteessä,· tai nestemäisenä öljy-vedessä emulsiona tai nestemäisenä, vesi-öljyssä emulsiona. Aktiivinen aine-.35 osa voi olla myös kerta-annoksena (bolus) tai tahnana tai se voi olla liposomien sisällä.

6

Tabletti voidaan valmistaa puristamalla tai muovaamalla,. 'käyttäen valinnaisesti yhtä tai useampaa lisäaine-osaa. Puristetut tabletit voidaan valmistaa puristamalla sopivassa koneessa vapaasti juoksevassa muodossa kuten jau-5 heena tai rakeina oleva aktiivinen aineosa, johon on valinnaisesti sekoitettu sideainetta (esimerkiksi povidonia, gelatiinia, hydroksipröpyylimetyyliselluloosaa) , liukastusai-netta, inerttiä laimenninta, hajottavaa ainetta (esim. nat-riumtärkkelysglykollaattia, silloittunutta povidonia, siilo loittunutta natriumkarboksimetyyliselluloosaa), pinta-aktiivista tai dispergoivaa ainetta. Muovatut tabletit voidaan valmistaa muovaamalla sopivassa koneessa seosta, joka sisältää inertiliä nestemäisellä laimentimella kostutettua jauhemaista yhdistettä. Nämä tabletit voidaan valinnaisesti 15 pinnoittaa tai niihin voidaan tehdä ura, ja niiden koostumus voi olla sellainen, että päästään aktiivisen aineosan hitaaseen tai hallittuun vapautumiseen, käyttäen esimerkiksi hydroksipropyylimetyyliselluloosaa erilaisina osuuksina toivottuun vapautumisprofiiliin pääsemiseksi.

20 Kapseli voidaan valmistaa täyttämällä irtonaista tai ptiristettua jauhetta sopivan täyttökoneen avulla, valinnaisesti yhtä tai useampaa lisäainetta käyttäen. Esimerkkeinä sopivista lisäaineista voidaan mainita sideaineet kuten povidoni, gelatiini, liukastusaineet, inertit laimenit timet, hajottavat aineet samoin kuin tablettien yhteydessä.

Kapselit voidaan valmistaa myös siten, että ne sisältävät rakeita tai erillisiä alayksiköitä siten, että päästään Olennaisen aineosan hitaaseen tai hallittuun vapautumiseen.

Tähän voidaan päästä suulakepuristamalla lääkeaineesta, 30 suulakepuristuksen apuaineesta (esim:, mikrokiteisestä selluloosasta) ja laimentirnesta kuten laktoosista muodostettu kostea seos ja muodostamalla siitä pallosia. Sitten nämä aikaan saadut palloset voidaan pinnoittaa puoliläpäisevällä kalvolla (esimerkkeinä etyyliselluloosa, Eudragit WE30D) 35 pitkitettyjen vapautumisominaisuuksien aikaansaamiseksi.

7

Silmissä tai muissa ulkoisissa kudoksissa, esimerkiksi suussa ja iholla esiintyvien infektioiden tapauksessa näitä valmisteita käytetään edullisesti paikallisena salvana tai voiteena, joka sisältää aktiivista aineosaa esimer-5 kiksi alueella 0,075 - 20 % paino/paino, edullisesti 0,2 - 15 % paino /paino ja edullisimmin alueella 0,5 - 10 % paino/paino olevana määränä. Kun aktiivisista aineosista on tehty salva, niin tällöin aktiivisia aineosia voidaan käyttää yhdessä joko paraffiinisen tai veteen sekoittuvan sal-1:0 vapohjan kanssa. Vaihtoehtoisesti näistä aktiivisista aine osista voidaan valmistaa voide käyttäen öljy-vedessä voide-pohjaa tai vesi-öljyssä voidepohjaa.

Voidepohjan vesifaasi voi sisältää toivottaessa esimerkiksi vähintään 40 - 45 % paino/paino moniarvoista 15 alkohoolia eli sellaista alkoholia, jossa on kaksi tai useampia hydroksyyliryhiniä, ja joista esimerkkeinä voidaan mainita propyleeniglykoli, butaani-1,3-dioli, mannitoli, sorbitoli, glyseroli ja polyetyleeniglykoli sekä niiden seokset, fooppiset valmisteet voivat sisältää toivottaessa yhdistet-20 tä, joka parantaa: aktiivisen aineosan imeytymistä tai tun keutumista ihon tai muiden hoitoa tarvitsevien alueiden läpi. Esimerkkeinä tällaisista ihon läpi tunkeutumista edistävistä aine:ista: voidaan mainita dime tyyl isul f o ks idi ja muut sen kaltaiset analogit.

25 Tämän keksinnön mukaisten emulsioiden öljyfaasi on voitu muodostaa tunnetuista aineosista tunnetulla tavalla.

Vaikka tämä faasi voikin käsittää pelkästään emulgaattoria j (joka tunnetaan myös emu1goivana aineena), niin toivottavaa on kuitenkin, että se käsittää seoksena vähintään yhtä 30 emulgaattoria ja rasvaa tai öljyä tai sekä rasvaa että öljyä. Läsnä on edullisesti sekä. hydrofiilinen emulgaattori että lipoiiilinen emulgaattori, joka toimii stabiloivana aineena. Edullista on samoin sisällyttää sekä öljyä että rasvaa. Emulgaattori(t) seka mahdollisesti läsnä oleva(t) 35 stabilisattori{t) muodostavat niinkutsutun emulgoivan vahan, ja tämä vaha muodostaa yhdessä öljyn ja/tai rasvan 8 kanssa niinkutsutun emuIgoivan salvapohjan, joka toimii voidevalmisteissa öljymäisenä dispergoituneena faasina.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa valmisteessa käyttökelpoisista emulgaattoreista ja emulsiota stabiloi-5 vista aineista voidaan mainita Tween 80, Span 80, setostea-nyylialkoholi, mynistyylialkoholi, glyseryyli-monostearaat-ti ja natriumlauryylisulfaatti.

Yhdiste ('IS, 4R) -cis-4- [2-amino-6- (syklopropyyliami-no)“9H-purin-9-yyli]-2-syklopenteeni-l-metanoli voidaan syn-10 tetisoida EP-patehttijulkaisun 0 434 450 mukaisesti tai vaihtoehtoisesti PCT-hakemuksen GB/9 500 225 mukaisesti, jotka mainitut patenttijulkaisut sisällytetään pheen tällä viittauksella.

Meripihkahappoä on saatavana kaupallisesti (Aldrich 15: Chemical Company, Dorset , England) .

Esimerkki A

(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(sykiopropyyli amino)-9H-pu-rin-9~yyli]-2-syklopenteeni-1 -metanoli-sukkinaatti-suolan valmistus 20 Liuos, joka sisälsi (IS,4R)-cis-4-[2-aminp-6~(syk- lopropyy 1 iami.no} -9H-purin-9-yyli3 -2-syklopenteeni-l-metano-lia (30,93 g, 0,102 mol) absoluuttisessa etanolissa (96 ml), lisättiin liuokseen, joka sisälsi meripihkahappoa (Aldrich, 99 %, 12,15 g, 0,102 mol) vedessä (130 ml) . Seosta palau-25 tusjäähdytettiin ja tuloksena saatua liuosta käsiteltiin hiilellä (0,4 g) ja se suodatettiin Celite-tyynyn läpi. Vaalean keltaisia kiteitä (38,0 g) muodostui, kun liuos jäähtyi hitaasti ympäristön lämpötilaan. Tämä kiintoaine kiteytettiin uudestaan vedestä (500 ml), jolloin saatiin 3 0 (IS, 4r) - cis-4—[2 - amino - 6 - (syklopröpyyliamino). -9H~purin-9- yyli]“2-syklopenteeni-l-metanoli-sukkinaattia valkoisena jauheena (34,9 g, 80 %), sp. 168 - 169 °C.

1H-NMR (DMSO-dg) δ: 12,70 - 11, 70 (brm, 2, 2 kar- boksyyli H), 7,62 (s, 1, puriini CH) , 7,30 (d, J = 4,1 Hz), 35 6,10 (m, 1, —CH)·, 5,90 - 5,75 (m, 3, =CH ja NH:<) , 5,40 (m, 1, NCH), 5,20 - 4,50 (br m, 1, OH), 3,46 (d, <J = 5,9 Hz, 2,

B

00¾) , 3,10 (br hi, 1., syklopropyylin CH) , 2,85 (br: m, 1:, 0-1) , 2,70 - 2,50 [m, 1, CH) , 2,40 (s, 4, sukkinaatin 2 CHa), 1,70 - 1,50 {m, 1., CH) , 0,75 - 0,50 (m, 4, syklopropyylin ch2) .

5 Analyysi yhdisteelle: 0ΐ4Η18ΝΰΟ·€4Ηββΐ4·0, 50 Η?0·

Laskettu: C 52,29 H 6,09 N 20,33

Todettu: C 52,33 H 6,09 N 20,38.

Esimerkki B Tablett ivalmisteet 10 Seuraavat valmis teet A, B ja q valmistetaan märkä-· rakeistamalla aineosat povidoniliuoksen kanssa, mitä seuraa magnesiumstearaatin lisäys ja puristus.

Valmiste A

mg/tabletti mg/tabletti 15 (a) Aktiivinen aineosa 250 250 (b) Laktoosi B.P. 210 26 ie) Povidoni B.P. 15 g (d) Matriumtärkkelys- f glykollaatti 20 12 20 (e) Magnesiumstearaatti 5 3 500: 500

Valmiste B

mg/tabletti mg/tabletti (a) Aktiivinen aineosa 250 250 25 (b) Laktoosi 150 (c) Avicel PH löi 60 26 (d) Povidoni B.P. 15 9 (e) Natriumtärkkelys- glykollaatti 20 12 | 30 (f) Magnesiumstearaatti 5 3 i

500 300 I

\ | § | 10

Valmiste C (hallitusti vapauttava valmista) Tämä valmiste valmistetaan märkä.rakeistamalla alla olevat aineosat povidoniliuoksen kanssa, mitä seuraa magnesiums tearaatin lisäys ga puristus.

5 mg/tabletti (a) Aktiivinen aineosa 500 (b) Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 112 (Methocel K4M Premium) (e) Laktoosi B.P. 53 10 (d) Povidoni B.P.C. 28 (e) Magnes iums tea ra a 11 i 7 700

Kapselit valmistetaan dispergoimalla aktiivinen aineosa lesitiiniin ja maapähkinäöljyyn ja täyttämällä tämä 15 dispersio pehmeisiin, kimmoisiin gelatiinikapseleihin.

Valmiste C (hallitusti vapauttava kapseli)

Seuraava, hallitusti vapauttava kapselivalmiste valmistetaan suulakepuristamalla aineosat a, b ja c suulakepuristimella, minkä jälkeen puristeesta muodostetaan pal-20 lösia, jotka kuivataan. Sitten nämä kuivat rakeet pinnoitetaan vapautumista säätelevällä kalvolla (d) ja ne täytetään ) kaitsi osaiseen kovaan gelatiinikapseliin. j mg/kapseli (a) Aktiivinen aineosa 500 25 (b) Mikrokiteinen selluloosa 125 (e) Laktoosi BP 125 (d) Etvyliselluloosa 13 513

Esimerkki D

30 Xnjektoitava valmiste

Aktiivinen aineosa 0,200 g

Steriili, pyrogeeniton fosfaattipuskuri (pH 7,0) siten, että tilavuudeksi saadaan 10 ml

Aktiivinen aineosa liuotetaan suurimpaan osaan tätä 35 fosfaattipuskuria (35 - 40 °C:ssa), sitten seos täytetään lopulliseen tilavuuteensa ja se suodatetaan steriilin, mik- 11 rohuokosia käsittävän suodattimen läpi steriiliin 10 ml:n meripihkan väriseen lasipulloon (tyyppi 1) ja pullo suljettiin steriilillä tulpalla ja päällystiivisteellä,

Esimerkki E

5 Lihaksen sisäinen injektio

Aktiivinen aineosa 0,20 g

Bentsyylialkoholi 0,10 g

Glykofuroli 75 1,45 g

Tnjektointiin sopiva vesi siten, 10 että tilavuudeksi saadaan 3,00 ml

Aktiivinen aineosa liuotetaan glykofuroliin. Sitten lisätään bentsyylialkoholi ja liuotetaan ja vettä lisätään 3 ml:ksi. Sitten seos suodatetaan steriilin, mikrohuokosia käsittävän suodattimen läpi ja se suljetaan steriileihin, 3 15 ml:n lasipulloihin (tyyppi 1).

Esimerkki F Siirappisuspensio

Aktiivinen aineosa 0,2500 g

Sorbitoliliups 1,5000 g 20 Glyseroli 2,0000 g pispergoltuva selluloosa 0,0750 g

Natriumbentsoaatti 0/0050 g

Flavori, persikka 17.42.3169 0,0125 ml

Puhdas vesi siten, että tilavuudeksi 25 saadaan 5,000 ml

Natriumbentsoaatti liuotetaan osaan puhdasta vettä ja sorbitoliliuos lisätään. Aktiivinen aineosa lisätään ja dispergoidaan. Päksunnin {dispergoituva selluloosa) disper-goidaan glyseroliin. Nämä kaksi dispersiota sekoitetaan ja 30 seoksen tilavuus saatetaan lopulliseen arvoon puhtaalla vedellä, § 12

Esimerkki G Suppo mg/suppo

Aktiivinen aineosa. (631m) 250 5 Kova rasva, bp (Witepsol H15 -Bynamit

Nobel) 1 770 2 020 ♦Käytetty sktiivihen aine on jauli©., jossa vähintään 90 % hiukkasista on sellaisia, että niiden halkaisija on 63 pm 10 tai vähemmän.

Yksi viidesosa tuotteesta Mitepsol H15 sulatetaan höyryvaipallisessa pannussa, korkeintaan 45 °C:n lämpötilassa. Aktiivinen aineosa seulotaan 200 pm·:n seulan, läpi ja se lisätään tähän sulaan perusmassaan samalla sekoittaen 15 käyttäen leikkauspäällä varustettua silverson-läitettä:, kunnes saadaan tasainen dispersio, Seos pidetään 45 °C:n lämpötilassa, loput tuotteesta Witepsol: Hl5 lisätään tähän suspensioon ja sekoitetaan, homogeeniseksi seokseksi. Koko suspensio johdetaan ruostumatonta terästä olevan 2501m seu-20 lan läpi, ja sen annetaan jäähtyä, samalla jatkuvasti sekoittaen 40 °C:n lämpötilaan. Seosta, jonka lämpötila on 38 - 40 °C, täytetään 2,02 g sopiviin muovimuotteihin. Suppo ien annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan.

Esimerkki H

25 Pessaarit j mg/pessaari

Aktiivinen aineosa 63lm 250

Vedetön dekstroosi 380

Perunatärkkelys 363 30 Magnes iums tearaat ti ,_7 1 000

Edellä esitetyt aineosat sekoitetaan suoraan ja pessaarit valmistetaan suoraan tuloksena saadusta seoksesta puristamalla.

13

Esimerkki ϊ Tooppinen valmiste

Voide

Ak t i ivinen yhdiste 5,00 g 5 Glyseroli 2,00 g S e tostearyyli a1koholi 6,75 g

Natriumlauryylisulfaatti 0,75: g

Valkoinen pehmeä paraffiini 2,50 g

Nestemäinen paraffiini 5,00 g 10 Kloorikresoli 0,10 g

Puhdas vesi 100,00 grammaksi

Aktiivinen yhdiste liuotetaan puhtaan veden ja glyserolin seokseen ja seos kuumenne taan 70 °C:n lämpötilaan. Jäljellä olevat aineosat kuumennetaan yhdessä 70 °C:n läm-15 potilaan. Nämä kaksi osaa lisätään yhteen ja ne emulgoi-daan. Seos jäähdytetään ja täytetään astioihin.

Claims (9)

1. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen hyd- raatti.
2. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukainen yhdis- 10 te käytettäväksi lääkeaineena,.
3. 5. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 3 mukaisen yhdisteen käyttö virusinfektion hoitoon tai ennaltaehkäisemiseen tarkoitetun lääkkeen valmistuksessa.
4. 6. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdis-15' teen valmistamiseksi käsittäen sen, että sopivassa liuotti- messa olevaa (IS, 4R)-cis-4- [2-amino-6- (syklopropyyliamino) ~ 9H-purin-9-yyl.i ] -2-sy]clopenteeni-i-metanolia sekoitetaan vedessä olevaan meripihkahappoon sellaisissa olosuhteissa, jotka johtavat patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen 2 0 muodos tumiseen..
5. 7. Farmaseuttinen valmiste,; joka käsittää jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukaista yhdistettä sekä vähintään yhtä sen farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
6. 8. Patenttivaatimuksen 8 mukainen farmaseuttinen 25 valmiste, joka on muodostettu tabletiksi tai kapseliksi.
7. 9, Patenttivaatimuksen 8 mukainen farmaseuttinen valmiste, jota on tarkoitettu annettavaksi ruuansulatuskanavan uikopuolisesti.