HU221302B1

HU221302B1 - 4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol succinate as antiviral agent, process for its production and pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: HU221302B1
Application number: HU9701756A
Authority: HU
Inventors: Susan Mary Daluge; Jeffrey Douglas Wilson
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1994-08-26
Filing date: 1995-08-25
Publication date: 2002-09-28
Also published as: ZA957166B; IL115074A0; SI0777669T1; GB9417249D0; IL115074A; PT777669E; CA2198010C; CA2198010A1; DE69527294D1; RU2145324C1; BR9508629A; DK0777669T3; AU702618B2; DE69527294T2; CN1051550C; NO970847L; CN1156456A; NO315200B1; EP0777669A1; AU3350995A

Abstract

A találmány az (1S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1-metanol borostyánsav- val képzett új sójára,ezen só szolvátjára és hidrátjára, valamint a vegyületet tartalmazógyógyszerkészítményekre vonatkozik. A találmány kiterjed továbbá avegyület előállítására, és gyógyszerkészítmények előállításánáltörténő alkalmazására. A cím szerinti vegyület antivirális hatású,különösen humán immunhiányt okozó vírus (HIV)- és hepatitis B-vírus(HBV)-fertőzések kezelésére alkalmas. ŕ

Description

A találmány az (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol új borostyánkősavsóra, ennek szolvátjára és ilyen vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány kiterjed továbbá a vegyület előállítására és alkalmazására az orvosi gyógyászatban vírusos megbetegedések, különösen humán immunhiányt okozó vírus (HÍV)- és hepatitis B-vírus (HBV)-fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.

Az (1 S,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanolt és ennek antivirális szerként, különösen HlV-fertőzések elleni szerként történő alkalmazását a 434450 számú európai szabadalmi leírásban ismertették, ahol leírták ezen vegyület gyógyászatilag elfogadható származékait, közelebbről sóit, észtereit és az észterek sóit is, amelyek közül előnyösnek találták a vegyület hidrokloridsóját.

A szakirodalomban ismert a fenti vegyület sójának alkalmazása, és a 434450 számú európai szabadalmi leírásban a fenti vegyület savaddíciós sóit is leírták. Egy vegyület egy meghatározott sójának fizikai tulajdonságai nehezen jósolhatok meg, és az előállított sók fizikai tulajdonságaiban mutatkozó kicsi, de szignifikáns különbségek felismerésével jelentős megtakarítások érhetők el a vegyületet tartalmazó gyógyászati termékek előállítása és formálása során.

Klinikai vizsgálatok folynak az (lS,4R)-cisz-4-[2amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1-metanol anti-HIV gyógyászati hatására vonatkozóan. Szükség mutatkozik a vegyület ipari méretekben könnyen izolálható formában történő előállítására, amely emberi beadásra alkalmas termékké formálható. A vegyület szabad bázis formában történő előállítása során gumiszerű terméket kaptunk, amely oldószereket zár magába, és ezért nem alkalmas ipari mennyiségben történő tisztításra, sem további tisztítási művelet nélküli felhasználásra.

Biológiai vizsgálataink során azt találtuk, hogy a dihidrokloridsó savas jellege következtében irritálja az állatokat, ezért beadás előtt a pH-t nátrium-hidroxiddal 4 és 5 közötti értékre kell beállítani. Ezen túlmenően túlzottan savas tulajdonsága miatt embernek nem is adható be. A monohidrokloridsó esetén hasonló problémát okoz a savasság. Tehát a vizsgálatok azt mutatták, hogy a hidrokloridsó ez esetben nem megfelelő gyógyászati célokra.

Találmányunk célja az (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 metanol olyan savaddíciós sójának vagy a só szolvátjának előállítása, amely ekvimoláris mennyiségű savval könnyen, jól reprodukálhatóan, magas kitermeléssel és nagy mennyiségben állítható elő, továbbá a keletkező só gyógyászatilag elfogadható, stabil és könnyen izolálható, például egy gyors és hatékony szűrési lépésben.

Úgy találtuk, hogy a fenti vegyület borostyánkősavsója - az ismert hidrokloridsóval szemben - különösen alkalmas nagy mennyiségben történő előállításra és humán beadásra szolgáló gyógyszerkészítményben való alkalmazásra.

A találmány elsősorban az (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol borostyánkősavsójára és ennek szolvátjára vonatkozik, beleértve a só hidrát formáját is, melyeket a következőkben a találmány szerinti vegyületnek nevezünk.

Találmányunk kiterjed továbbá a találmány szerinti vegyület alkalmazására vírusfertőzés, főleg HÍV- vagy HBV-fertőzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

A találmány szerinti vegyület főleg HlV-fertőzés megelőzésére vagy kezelésére alkalmas.

A találmány szerinti vegyülettel a HlV-fertőzés tünetei kezelhetők, például a szerzett immunhiányos tünetcsoport (AIDS) vagy az AIDS-et gyakran megelőző tünetek vagy ehhez kapcsolódó klinikai esetek, mint például az általános nyirokcsomó megbetegedés (PGL), Kaposi-szarkóma, trombocitopéniás purpura, AIDS-sel összefüggő neurológiai esetek, például szklerózis multiplex és trópusi paraparézis, kezelhetők továbbá olyan HIV-pozitív személyek, akiken az AIDStünetek nem mutatkoznak.

Találmányunk kiterjed a találmány szerinti vegyület előállítására, amelynek során (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1-metanolt, egy megfelelő oldószerben, például vizes etanolban vagy izopropanolban oldunk, és előnyösen ekvimoláris mennyiségű borostyánkősavat adunk hozzá vizes oldatban. Az oldatot előnyösen refluxhőmérsékleten állítjuk elő. Szobahőmérsékletre lehűtve a találmány szerinti vegyület nagy kitermeléssel, kristályos formában csapódik ki az oldatból. A terméket adott esetben mosással és átkristályosítással tovább tisztíthatjuk. Mivel a találmány szerinti vegyület kristályos formájú, ezért gyors és hatékony szűrési lépésben nagy mennyiségben állítható elő. A találmány szerinti kristályos vegyületet szűréssel nyerjük ki gyorsan, hatékonyan és nagy mennyiségben.

A találmányunk szerinti vegyületek HlV-fertőzés kezelése esetén beadhatók önmagukban vagy más alkalmas terápiás anyagokkal kombinálva. Beadhatók például nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NRTI), mint a zidovudine, zalcitabine, lamivudine, didanosine, stavudine, 5-klór-2’,3’-didezoxi-3’-fluor-uridin vagy (2R,5S)-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán-5-il]citozin, továbbá nem NRTI hatású anyagokkal, mint a nevirapine vagy α-APA, ezen kívül HIV-fehérje inhibitorokkal, mint a saquinavir vagy VX-478, vagy más antiHlV-anyagokkal, mint például az oldható CD4, vagy immunmodulátorokkal, például az interleukin-II, eritropoetin, tucaresol, továbbá interferonokkal, mint az α-interferon. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek beadhatók más HBV-fertőzések kezelésére alkalmas terápiás szerekkel kombinálva, úgymint lamivudine, vagy (2R,5S)-5-fluor-l-[2-(hidroxi-metil)-l,3-oxatiolán5-il]-citozin, továbbá immunmodulátorokkal és interferonokkal kombinálva, ahogy ezt fentebb ismertettük. Ezek a kombinációk beadhatók együtt vagy egymás után, azzal a megkötéssel, hogy a terápiás szerek beadá2

HU 221 302 Bl sa között eltelt időtartamot úgy választjuk meg, hogy az nem csökkenti az additív hatást.

A találmány szerinti vegyület beadható önmagában is, azonban előnyösebb, ha gyógyszerkészítmény formájában adjuk be, mely gyógyszerkészítmény szintén a találmány tárgyát képezi. A gyógyszerkészítmény a találmány szerinti vegyület mellett egy vagy több elfogadható hordozóanyagot, továbbá adott esetben más terápiás szereket tartalmaz. Elfogadható hordozóanyagon olyan anyagot értünk, amely összefér a készítmény más adalék anyagaival és nem ártalmas a recipiensre.

A találmányunk szerinti vegyület bármilyen úton beadható. A kezelendő tünetnek megfelelően alkalmazható orálisan, rektálisan, nazálisán vagy topikálisan (beleértve a transzdermális, bukális és szublingvális beadást), vaginálisan és parenterálisan (utóbbihoz soroljuk a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intratechalis és epidurális beadási módokat). Az alkalmazott beadás változhat, például a recipiens állapotának függvényében.

A fent megadott alkalmazásoknál és javallatoknál a szükséges hatóanyag mennyisége számos tényezőtől függ, például a kezelendő tünet súlyosságától és magától a recipienstől, ezért ezt alapvetően a kezelőorvos határozza meg. Az alkalmas hatásos dózis általában a recipiens testtömegére számított napi 3-120 mg kilogrammonként, előnyösen napi 6-90 mg kilogrammonként, és legelőnyösebben napi 15-60 mg kilogrammonként. A dózis a nap folyamán, megfelelő időközönként két három, négy vagy több részre osztva adható be.

A készítmények orális, rektális,nazális és topikális úton (beleértve a bukális és szublingvális alkalmazást), továbbá vaginális vagy parenterális úton adhatók be (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intradermális, intrathecalis és epidurális alkalmazást). A készítmények szokásos egységdózis formában, és bármilyen, a gyógyszerészeiben jól ismert eljárással előállíthatok. Az eljárás során a hatóanyagot összedolgozzuk az egy vagy több kiegészítő alapanyagból álló hordozóanyaggal. A készítményt általában úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot a folyékony hordozóval vagy finoman eloszlatott szilárd hordozóval vagy mindkettővel összedolgozzuk, majd szükség szerint kialakítjuk a terméket.

A találmány szerinti készítmények orálisan beadható formái lehetnek külön álló egységdózisok, például a hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazó kapszulák, ostyák vagy tabletták; továbbá porok vagy granulátumok; ezen kívül vízben vagy nem vízben készült oldatok vagy szuszpenziók; továbbá „olaj a vízben” emulziók vagy „víz az olajban” emulziók. A hatóanyagot tartalmazhatja ezen kívül nagy pirula, paszta vagy liposzóma.

A tabletta előállítható préseléssel vagy ömlesztéssel, melynek során adott esetben egy vagy több kiegészítő alapanyagot adagolunk. A préselt tabletták előállítását megfelelő berendezésben préseléssel végezzük, és a hatóanyagot gördülékeny formában alkalmazzuk, például porban vagy granulátumban, adott esetben kötőanyagot (például povidone, zselatin, hidroxi-propil-metil-cellulóz), sikosítóanyagot, iners hígítószert, dezintegrálószert (például nátrium-keményítő-glikolát, térhálósított povidone, térhálósított nátrium-karboxi-metil-cellulóz) felületaktív szert vagy diszpergálószert keverünk hozzá. Az ömlesztett tablettákat az iners folyékony hígítószerrel nedvesített, porított vegyületkeverékből ömlesztéssel állítjuk elő egy alkalmas berendezésben. Ezután a tablettákat adott esetben a hatóanyag lassú vagy szabályzott felszabadulását biztosító bevonattal vonjuk be, majd bevágjuk és formázzuk, például oly módon, hogy változó mennyiségű hidroxi-propil-metil-cellulóz hozzáadásával érjük el a kívánt felszabadulási profilt.

A kapszula adott esetben előállítható úgy is, hogy megfelelő töltőberendezéssel egy vagy több adalék anyagot adunk a laza vagy a préselt porhoz. Alkalmas adalékanyag lehet a tablettától függően a povidone, zselatin, sikosítóanyag, iners hígítószer, dezintegrálószer. A kapszulák formázásánál gömböcskéket vagy másféle diszkrét alegységeket alakítunk ki, és ezzel biztosítjuk a hatóanyag lassú vagy szabályozott felszabadulását. A gömböcskéket a gyógyszer és egy extrudáló sav (például mikrokristályos cellulóz), továbbá egy hígítószer, (például laktóz), nedves keverékének extrudálásával és szferonizálásával alakítjuk ki, majd az így keletkező gömböket egy félig áteresztő membránnal (például etilcellulóz, Eudragit WE30D) vonjuk be a lassú felszabadulás biztosítására.

A szem vagy más külső szövetek, például a száj vagy a bőr fertőzése esetén, a készítményeket előnyösen helyileg alkalmazható, kenőcs vagy krém formájában állítjuk elő, mely körülbelül 0,075-20 tömeg%, előnyösen 0,2-15 tömeg% és legelőnyösebben 0,5-10 tömeg% mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Kenőcs formulázása esetén a hatóanyaghoz páráimnál vagy vízzel elegyedő kenőcsalapot adunk. Alternatív megoldásként a hatóanyagot formulázhatjuk „olaj a vízben”, vagy „víz az olajban” emulzió alapú krémmel is.

Szükség esetén a krémalap vizes fázisa tartalmazhat például legalább 45 tömeg% polihidroxi-alkoholt, azaz két vagy több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt, mint például a propilén-glikol, bután-l,3-diol, mannit, szorbit, glicerin és polietilénglikol és ezek keverékei. A helyileg alkalmazott készítmények kívánt esetben olyan vegyületet is tartalmazhatnak, amely növeli a hatóanyag abszorpcióját vagy átjutását a bőrön vagy más érintett területen. A bőrön való átjutást segítő adalékanyagra példa a dimetil-szulfoxid és származékai.

A találmány szerinti emulziók esetén az olajos fázis ismert módon, ismert adalékanyagokkal állítható elő. Az olajos fázis állhat tisztán emulgeálószerből is (másképp kifejezve drénezőszerből), azonban előnyösebb, ha legalább egy emulgeálószert és zsír vagy olaj vagy mindkettő keverékét tartalmazza. A hidrofil emulgeálószert előnyösen lipofil emulgeálószerrel együtt alkalmazzuk, mely utóbbi stabilizátorként szolgál. Előnyös, ha egyidejűleg alkalmazunk zsírt és olajat. Az emulgeálószer a stabilizátorral együtt vagy anélkül képezi az úgynevezett emulgeáló viaszt, és a viasz a stabilizátorral vagy anélkül alkotja az úgynevezett emulgeáló kenőcsalapot, mely utóbbiból áll a krémes készítmény olajos diszpergált fázisa.

HU 221 302 Bl

A találmány szerinti készítményekben alkalmazható emulgeátorok és emulzióstabilizátorok többek között a Tween 60, Span 80, cetosztearil-alkohol, mirisztil-alkohol, glicerin-monosztearát és nátrium-lauril-szulfát.

Az (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l -metanol a 434450 számú európai szabadalmi leírásban vagy a PCT/GB95/00225 bejelentési számú nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő, mely leírásokat itt referenciaként adjuk meg.

A borostyánkősav kereskedelmi termék (Aldrich Chemical Company, Dorset, Anglia).

A) példa

Az (IS, 4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l -metanol borostyánkősavsó előállítása

30,93 gramm (0,102 mól) (lS,4R)-cisz-4-[2-amino6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 metanol 96 ml abszolút etanollal készült oldatát hozzáadjuk 12,15 gramm (0,102 mól) borostyánkősav 130 ml vízzel készült oldatához. A keveréket reflux-hőmérsékletre melegítjük és a keletkező oldatot 0,4 gramm faszénnel kezeljük, majd Celite-szűrőn szüljük. Ezután az oldatot lassan szobahőmérsékletre hűtjük, így 38,0 gramm halványsárga kristályokat kapunk. Ezt a szilárd anyagot 500 ml vízből átkristályosítjuk, ezáltal 34,9 gramm (80%) (lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-1 -metanol borostyánkősavsót kapunk fehér por formájában, olvadáspont: 168-169 °C; ‘Η-NMR (DMSO-d₆) δ: 12,70-11,70 (brm, 2, 2 karboxil H), 7,62 (s, 1, purin CH), 7,30 (d, J=4,l Hz), 6,10 (m, 1,=CH), 5,90-5,75 (m, 3,=CH és NH₂), 5,40 (m, 1, NCH), 5,20-4,50 (br m, 1, OH),3,46 (d, J=5,9 Hz, 2, OCH₂), 3,10 (br m, 1, CH ciklopropil CH), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, 1, CH), 2,40 (s, 4, 2 CH₂, szukcinát CH₂), 1,70-1,50 (m, 1, CH), 0,75-0,50 (m, 4, 2 ciklopropil CH₂).

Analízis: C₁₄H₁₈N₆O, C₄H₆O₄, 050 H₂O: Számított C, 52,29 H, 6,09; N, 20,33. Mért: C, 52,33; H, 6,09; N, 20,38.

B) példa

Tabletta formájú készítmények

A következő A), B), és C) készítmények előállítása során a hatóanyagból povidoneoldattal nedves granulátumot állítunk elő, majd ehhez magnézium-sztearátot adunk és összepréseljük.

A) készítmény mg/tabletta mg/tabletta

a) hatóanyag	250	250
b) laktóz Β. P.	210	26
c) povidone Β. P.	15	9
d) nátrium-keményítő-
glikolát	20	12
e) magnézium-sztearát	5	3

500 300

B) készítmény mg/tabletta mg/tabletta

a) hatóanyag	250	250
b) laktóz	150	-
c) avicel PH 101	60	26
d) povidone Β. P.	15	9
e) nátrium-keményítő-
glikolát	20	12
f) magnézium-sztearát	5	3

500 300

C) készítmény (szabályzóit felszabadulású készítmény)

A készítményt úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagból povidoneoldattal nedves granulátumot készítünk, majd ehhez magnézium-sztearátot adunk és összepréseljük.

mg/tabletta

a) hatóanyag	500
b) hidroxi-propil-metil-
cellulóz (Methocel K.4M
Prémium)	112
c) laktóz Β. P.	53
d) povidone Β. P. C.	28
e) magnézium-sztearát	7

700

A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecitinben és arachisolajban diszpergáljuk és a diszperziót lágy, elasztikus zselatinkapszulákba töltjük.

C) készítmény (szabályzóit felszabadulású kapszula)

A következő szabályzott felszabadulású kapszula alakú készítményeket úgy állítjuk elő, hogy az a), b) és c) anyagokat egy extruderen extrudáljuk, majd az extrudátumot gömbökké alakítjuk és befestjük. A száraz gömböcskéket ezután egy szabályzott felszabadulású membránnal (d) bevonjuk és kétrészes keményzselatin kapszulába töltjük.

mg/kapszula

a) hatóanyag 250

b) mikrokristályos cellulóz 125

c) laktóz Β. P. 125

d) etil-cellulóz 13

513

D) példa

Injektálható formájú készítmény hatóanyag 0,200 g steril, pirogénmentes foszfátpuffer (pH 7,0) 10 ml

A hatóanyagot a foszfátpufferban (35-40 °C) feloldjuk, a kívánt térfogatra feltöltjük, majd steril mikropórusos szűrőn át 10 ml-es borostyánüveg ampullába szűrjük (1. típus), sterilen leforrasztjuk vagy fölülforrasztjuk.

HU 221 302 BI

E) példa

Intramuszkuláris injekció

hatóanyag	0,20 g
benzil-alkohol	0,10
glikofurol 75	1,45 g
víz injekciózási célra q. s.	3,00 ml

A hatóanyagot glikofurolban oldjuk, ezután hozzáadjuk a benzil-alkoholt, feloldjuk és 3 ml vizet adunk hozzá. A keveréket steril mikropórusos szűrőn szüljük, és steril 3 ml-es üvegampullákba zárjuk (1. típus).

F) példa

Szirupszuszpenzió
hatóanyag	0,2500 g
szorbitoldat	1,5000 g
glicerol	2,0000 g
diszpergálható cellulóz	0,0750 g
nátrium-benzoát	0,0050 g
barackízű ízesítőanyag
17.42.3169	0,0125 ml
tiszta víz q. s.	5,0000 ml

A nátrium-benzoátot a tiszta víz egy részében feloldjuk, és hozzáadjuk a szorbitoldatot, majd hozzáadjuk a hatóanyagot és diszpergáljuk. A sűrítőanyagot (diszpergálható cellulóz) a glicerinben diszpergáljuk. A két diszperziót összekeverjük és tiszta vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki.

G) példa

Kúp mg/kúp hatóanyag (63 lm) 250 kemény zsír, BP (Witepsol H15-Dynamit Nobel) 1770

2020

A hatóanyagot por formában alkalmazzuk, melyben a részecskék legalább 90%-ának az átmérője 63 pm-nél kisebb.

A Witepsol H15 egyötödét egy gőzköpenyes edényben maximum 45 °C-on megolvasztjuk. A hatóanyagot 200 μηι-es szűrőn szűrjük és az olvadt bázishoz adjuk, melynek kevertetésére egy vágófejjel ellátott szilverzont alkalmazunk, és kevertetjük amíg a diszperzió simává válik. A keveréket 45 °C-on tartjuk és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk a maradék Witepsol H15-öt, közben a homogén keverék biztosítására a szuszpenziót folyamatosan tovább kevertetjük. A szuszpenzió teljes mennyiségét folyamatos keverés mellett egy 250 lm-es rozsdamentes acélemyőn áteresztjük, majd 40 °C-ra hagyjuk hűlni. A keverékből 2,02 grammot 38-40 °C hőmérsékleten egy alkalmas műanyag formába töltünk. A kúpokat szobahőmérsékletre hűtjük.

10	H) példa Hüvelykúpok	mg/hüvelykúp
	hatóanyag 63 lm	250
15	vízmentes dextróz	380
	burgonyakeményítő	363
	magnézium-sztearát	7
		1000
20	A fenti alkotórészeket közvetlenül összekeverjük,
	és a keletkező keverék összepréselésével állítjuk elő a
	hüvelykúpot.
	I) példa
25	A helyileg alkalmazható készítmény
		krém
	hatóanyag	5,00 g
	glicerin	2,00 g
30	cetosztearil-alkohol	6,75 g
	nátrium-lauril-szulfát	0,75 g
	fehér lágy paraffin	2,50 g
	folyékony paraffin	5,00 g
	klór-krezol	0,10 g
35	tiszta víz	100,00 g

A hatóanyagot tiszta víz és glicerin keverékében feloldjuk és 70 °C-ra melegítjük. A többi alkotórészt együtt 70 °C-ra melegítjük. A két részt összekeverjük és emulgeáljuk. Lehűtés után tartályokba töltjük.

J) példa (lS,4R)-cisz-4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol sóinak vizsgálata

Az alábbi táblázatban az EP-A-0434450 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett szerves savakkal képzett sókat hasonlítjuk össze.

Só	Kitermelés	Megjegyzések
Borostyánkősavas só	80%	Mindkét kiindulási anyag oldódik etanolban. Az 1592U89* és a borostyánkősav etanolban történő összekeverésekor azonnal fehér szilárd anyag képződik, ami könnyen szűrhető.
Fumarát	78%	Mindkét kiindulási anyagot etil-acetát/etanol elegyben oldjuk. Amikor az 1592U89*-et és a fumársavat etil-acetát/etanol elegyben összekeverjük, nyersfehér szilárd anyag képződik. Mivel a furnársav kettős kötést tartalmaz és fennáll az izomerizálódás kockázata, további vizsgálatot nem végeztünk.
Oxalát		Az oxálsavas só gyógyászatilag nemkívánatos sóforma.

HU 221 302 Bl

Táblázat (folytatás)

Só	Kitermelés	Megjegyzések
1-Tartarát	79%	Etanolban csak nagyon lassan képződik csapadék.
Citrát	alacsony	Etanolban nem képződik csapadék, de etil-acetát hozzáadása után kis mennyiségű szilárd anyag képződik.

* (1592U89)=(lS,4R)-cisz-4-[2-amino-6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol

A fenti táblázatból jól látható, hogy a találmányunk szerinti borostyánkősavas só a többi sónál előnyösebb tulajdonságokat mutat, nevezetesen stabilabb, nagy kitermeléssel állítható elő, könnyen izolálható és gyógyászatilag elfogadható.

Claims

1. (lS,4R)-cisz-4-[2-Amino-6-(ciklopropil-amino)9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-l-metanol-borostyánkősav-só.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyület szolvátja.

3. Az 1. igénypont szerinti vegyület hidrátja.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyászati kezelésre történő alkalmazásra.

5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása vírusfertőzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.

6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyület előállítá15 sára, azzal jellemezve, hogy (lS,4R)-cisz-4-[2-amino6-(ciklopropil-amino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopentén-lmetanolt megfelelő oldószerben borostyánkősav vizes oldatával összekeverünk az 1. igénypont szerinti vegyület előállításának megfelelő körülmények között.

20

7. Gyógyszerkészítmény, mely egy 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy segédanyagot tartalmaz,

8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény tab25 letta vagy kapszula formában előállítva.

9. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény parenterális beadásra.