NO315200B1 - 2-[amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1- metanol-succinat, anvendelse og fremstilling derav og farmasöytisk formuleringinneholdende dette - Google Patents
2-[amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1- metanol-succinat, anvendelse og fremstilling derav og farmasöytisk formuleringinneholdende dette Download PDFInfo
- Publication number
- NO315200B1 NO315200B1 NO19970847A NO970847A NO315200B1 NO 315200 B1 NO315200 B1 NO 315200B1 NO 19970847 A NO19970847 A NO 19970847A NO 970847 A NO970847 A NO 970847A NO 315200 B1 NO315200 B1 NO 315200B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound according
- amino
- purin
- cyclopropylamino
- methanol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- -1 2- [Amino-6- (cyclopropylamino) -9H-purin-9-yl] -2-cyclopentene-1-methanol succinate Chemical compound 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001513 AIDS related complex Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-formyl-3-hydroxyphenoxy)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=CC(O)=C1C=O XEDONBRPTABQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220438 Arachis Species 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000968 medical method and process Methods 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 108010043277 recombinant soluble CD4 Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229950009795 tucaresol Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et nytt salt av (1S,4R)-ds-4-[2-amino-6-{cyklopropyiamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol, eller et solvat derav, farmasøytiske formuleringer som inneholder en slik forbindelse, eller en farmasøytisk formulering derav og fremstilling av saltet. Det kan anvendes i medisinsk terapi eller metoder for behandling eller profylakse av virussykdommer, spesielt mot menneskers immunsviktvirus (HIV) og heptatitt B virus (HBV) infeksjon.
Forbindelsen (1S,4R)-cjs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol og dens antivirale anvendelse, spesielt mot HIV-infeksjoner, er beskrevet i europeisk patentsøknad nr. 0434450, som også viser til farmasøytisk akseptable derivater, spesielt salter, estere og salter av slike estere av forbindelsen, og beskriver spesielt hydrokloirdsalter av forbindelsen.
Anvendelsen av et satt av en forbindelse er velkjent på området, og syreaddisjonssalter av forbindelsen ovenfor er beskrevet i EPO434450. Det er vanskelig å forutsi de fysikalske egenskapene til et spesielt salt av en forbindelse, og små, men signifikante forskjeller i fysikalske egenskaper, kan være ensbetydende med store besparelser ved fremstilling og formulering av et farmasøytisk produkt som inneholder denne forbindelsen.
Forbindelsen (1S.4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol er for tiden under klinisk undersøkelse som et anti-HIV farmasøytisk reagens. Det foreligger et behov for at forbindelsen skal fremstilles i en form som er egnet for lett isolering ved fabrikasjon i stor skala, og for å gjøre formuleringen av et akseptabelt produkt for administrering til mennesker lettere. Vi har funnet at fremstilling av den frie basen av forbindelsen gir en gummi som fanger løsningsmidler, og derfor er uegnet for rensing i stor skala, eller for formulering uten ytterligere renseprosesser.
Det er et mål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe et syreaddisjonssalt av (1 S,4R)-cjs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol eller et solvat derav som er lett og reproduserbart fremstillbart fra ekvimolare mengder av syren og stamforbindelsen i stor skala i høye utbytter, og hvor saltet som fremstilles er stabilt, lett å isolere, f.eks. ved rask og effektiv filtrering, og farmasøytisk akseptabel.
Det er nå funnet at fordelene ved succinatsaltet av den ovennevnte forbindelse fremfor hydrokloridsaltene som er beskrevet, er at' succinatsaltet er spesielt egnet og fordelaktig å fremstille i stor skala, og kan brukes ved fremstilling av farmasøytiske formuleringer for administrering til mennesker.
Ifølge det første aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes succinatsaltet av (1S,4R)-cJs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol eller et solvat derav, innbefattet hydratet derav, heretter vist til som forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Videre aspekter av oppfinnelsen medfører:
a) Forbindelsen ifølge oppfinnelsen for anvendelse ved medisinsk terapi, spesielt ved behandling eller profylakse av virusinfeksjoner, spesielt
en HIV- eller HBV-infeksjon.
b) Anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fabrikasjon av et medikament for behandling eller profylakse av en virusinfeksjon,
spesielt en HIV- eller en HBV-infeksjon.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er spesielt anvendelig for profylakse eller behandling av HIV-infeksjoner.
Eksempler på kliniske tilstander forårsaket av HIV-infeksjoner som kan behandles ifølge oppfinnelsen omfatter tilegnet immunsviktsyndrom (AIDS) eller symptomer som ofte går forut for AIDS, eller beslektede kliniske tilstander såsom AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), Kaposis sarcoma, thrombocytopen purpura, AIDS-relaterte nevrologiske tilstander, såsom multippel sklerose eller tropisk paraparese og også anti-HIV anttstoff-positive og HIV-positive tilstander innbefattet AIDS asymoptomatiske pasienter.
Som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som består i å oppløse (1S,4R)-cjs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol og ravsyre i vann, fortrinnsvis i ekvimolare mengder, i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vandig etanol eller isopropanol. Slike løsninger fremstilles med fordel ved tilbakeløp. Etter avkjøling til romtemperatur utfelles krystaller av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fra romtemperatur utfelles krystaller av forbindelsen ifølge oppfinnelsen fra nevnte løsning i høyt utbytte. Eventuell vasking og omkrystallisering kan anvendes for å øke produktets renhet om ønsket. At forbindelsen ifølge oppfinnelsen foreligger i krystallinsk form gir et middel til fabrikasjon i stor skala ved rask og effektiv filtrering.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan gis alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler egnet ved behandling av HIV-infeksjoner,
såsom Nukleosid Revers Transkriptase-inhibitorer (NRTTer), f.eks. zidovudin, zalcitabin, lamivudin, didanosin, stavudin, S-klor^^-dideoksy-^-fluoridin og (2R,5S)-5-fluor-1-[2-{hydroksyetyl)-1,4-oksatiolan-5-yl]cytosin, ikke-NRTTer, f.eks. nevirapin og a-APA, HIV-proteaseinhibitorer, f.eks. saquinavir eller VX-478, andre anti-HIV-midler, f.eks. løselig CD4, immunmodulatorer, f.eks. interleukin II, erytyropoetin, tucaresol og interferoner, f.eks. a-interferon. I tillegg kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen gis i kombinasjon med andre terapeutiske midler egnet ved behandling av HBV-infeksjoner, f.eks. lamivudine, (2R,5S)-5-fluor-1-[2-(hydroksymetyl)-1,3-oksatiolan-5-yl]cytosin, immunmodulatorer og interferoner som beskrevet ovenfor. Slike kombinasjoner kan gis sammen eller i rekkefølge, forutsatt at en avstand mellom administreringene av hvert terapeutisk middel ikke reduserer deres additive effekt.
Selv om det er mulig å gi forbindelsene ifølge oppfinnelsen alene, er det foretrukket og fordelaktig å presentere forbindelsen ifølge oppfinnelsen som en farmasøytisk formulering, og dette utgjør et videre trekk av oppfinnelsen. Den farmasøytiske formulering består i forbindelsen ifølge oppfinnelsen sammen med en eller flere akseptable bærer(e) for den og eventuelt andre terapeutiske midler. Bæreren(e) må være "akseptabel" i den betydning at de(n) er forenlig(e) med de andre bestanddeler i formuleringen og ikke skadelige for mottakerene derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ad enhver hensiktsmessig vei for tilstanden som skal behandles, og egnede veier innbefatter oral, rektal, nasal, topisk (innbefattet transdermal, bukal og sublingual), vaginal og parenteral (innbefattet subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural). Det vil være klart at den foretrukne rute kan variere med f.eks. mottakerens tilstand.
For hver av de ovenfor angitte anvendelsesområder og indikasjoner vil mengden som kreves av den individuelle aktive bestanddel avhenge av en rekke faktorer innbefattet graden av tilstand som skal behandles og mottagerens identitet, og til slutt den behandlende leges skjønn. For hver av disse anvendelser og indikasjoner vil i alminnelighet, imidlertid, en egnet, effektiv dose være i området 3 til 120 mg pr. kg kroppsvekt mottager pr. dag, fortrinnsvis i området 6 til 90 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag og helst i området 15 til 60 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. Dosen kan om ønsket presenteres som to, tre, fire eller flere sub-doser administrert med tilsvarende mellomrom over dagen.
Formuleringene innbefatter slike som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (innbefattet bukal og subltngual), vaginal eller parenteral (innbefattende subkutan, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) administrering. Formuleringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved alle metoder som er velkjente på farmasiens område. Slike metoder innbefatter trinnet å bringe den aktive bestanddel i kontakt med bæreren som utgjør én eller flere tilleggsbestanddeler. Generelt fremstilles formuleringene ved å bringe den aktive bestanddel jevnt og tett i kontakt med flytende bærere eller finfordelte faste bærere eller begge, og deretter, om nødvendig, forming av produktet.
Formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse er egnet for oral administrering kan presenteres som adskilte enheter såsom kapsler, cacheter eller tabletter som inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granulat; som en løsning eller suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske; som en olje-i-vann flytende emulsjon eller vann-i-olje flytende emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en pille eller pasta eller kan foreligge inne i liposomer.
En tablett kan fremstilles ved kompresjon eller støping, eventuelt med én eller flere hjelpebestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved å komprimere den aktive bestanddel i en fritt-flytende form såsom et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcelEulose), smøremiddel, inert fortynningsmiddel, sprengningsmiddel (f.eks. natriumstivelseglykollat, kryssbundet povidon, kryss-bundet natriumkarboksymetylcellulose), overflateaktivt eller dispergeringsmiddel i en egnet maskin. Støpte tabletter kan lages ved støping i en egnet maskin av en blanding av den pulveriserte forbindelse fuktet med et inert flytende fortynning smidde!. Tablettene kan eventuelt belegges eller innkapsles, og kan formuleres slik at de gir langsom eller kontrollert frigjøring av den aktive bestanddel deri ved å bruke f.eks. hydroksypropylmetyl-cellulose i varierende forhold for å gt den ønskede frigjøringsprofil.
En kapsel kan lages for å fylle et løst eller komprimert pulver i en tilsvarende fyllemaskin, eventuelt med ett eller flere additiver. Eksempler på egnede additiver omfatter bindemidler såsom povidon, gelatin, smøremidler, inerte fortynningsmidler, sprengningsmidler som for tabletter. Kapsler kan også formuleres slik at de inneholder pellets eller adskilte underenheter for å gi langsom eller kontrollert frigjøring av den virksomme bestanddel. Dette kan oppnås ved å ekstrudere eller kuleforme en våt blanding av legemidlet pluss en ekstruderingssyre (f.eks. mikrokrystallinsk celllulose) pluss et fortynningsmiddel såsom laktose. Sferoidene som derved dannes kan belegges med en halvgjennomtrengelig membran (f.eks. etylcellulose, Eudragit WE30D) for å gi vedvarende frigjøringsegenskaper.
For infeksjoner i øyet eller annet utvendig vev, f.eks. munn og hud, påføres formuleringene fortrinnsvis som en topisk salve eller krem inneholdende den aktive bestanddel i en mengde på f .eks. 0,075 til 20 vekt-%, fortrinnsvis 0,2 til 15 vekt-% og helst 0,5 til 10 vekt-%. Formulert i en salve kan de aktive bestanddeler anvendes med enten en parafinisk eller en vannblandbar salvebase. Alternativt kan de aktive bestanddeler formuleres i en krem med en olje-i-vann-krembase eller som en vann-i-oljebase.
Om ønsket, kan den vandige fase av kremen inneholde f.eks. minst 40-45 vekt-% av en flerverdig alkohol, dvs. en alkohol med to eller flere hydroksylgrupper såsom propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol og blandinger derav. De topiske formuleringer kan om ønsket inneholde en forbindelse som forsterker absorpsjon eller gjennomtrengning av den aktive bestanddel gjennom huden eller andre påvirkede områder. Eksempler på slike dermale gjennomtrengningsøkere er dimetylsulfoksyd og beslektede analoger.
Den oljeaktige fase av emulsjonene ifølge denne oppfinnelse kan bestå av kjente bestanddeler på en kjent måte. Selv om denne fasen kan inneholde bare et emulgeringsmiddel (ellers kjent som en emulgator), omfatter den fortrinnsvis en blanding av minst ett emulgeringsmiddel med et fett eller en olje eller med både et fett og en olje. Fortrinnsvis inngår en hydrofil emulgator sammen med en lipofil emulgator som virker som en stabilisator. Det foretrekkes å innta både en olje og et fett. Sammen utgjør emulgatoren(e) med eller uten stabilisator(er) den såkalte emulgeringsvoks, og voksen sammen med oljen og/eller fett utgjør den såkalte emulsjons-salvebase som danner den oljedispergerte fase av kremformuleringene.
Emulgatorer og emulsjonsstabilisatorer egnet for bruk i formuleringen ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyseryl-mono-stearat og natriumlaurylsulfat.
Forbindelsen (1 S,4R)-cjs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol kan syntetiseres ifølge europeisk patent nr. 0434450 eller alternativt PCT-søknad nr. GB/9500225 som herved inntas som henvisning.
Ravsyre kan kjøpes (Aldrich Chemical Company, Dorset, England).
Eksempel A
Fremstilling av (1 S.4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yn-2-cyklopenten-1-metanol-ravsyresalt.
En løsning av (1S,4R)-cjs-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1 -metanol (30,93 g, 0,102 mol) i absolutt etanol (96 ml) ble satt til en løsning av ravsyre (Aldrich, 99%, 12,15 g, 0,102 mol) i vann (130 ml). Blandingen ble bragttil tilbakeløp, og den resulterende løsning ble behandlet med benkull (0,4 g) og filtrert gjennom et celittsjikt. Lysegule krystaller (38,0 g) dannet seg mens løsningen avkjøltes langsomt til romtemperatur. Dette faststoff ble omkrystallisert fra vann (500 ml) og ga (IS^RJ-cJs^-p-amino-e-tcyklopropylamino^H-purin-g<->yll^-cyklopenten-l-metanol-succinat som et hvitt pulver (34,9 g, 80%), smp. 168-169°C;
'H-NMR (DMSO-d6)8: 12,70-11,70 (brm, 2, 2 karboksyl H), 7,62 (s, 1, purin CH), 7,30 (d, J = 4,1Hz), 6,10 (m, 1, =CH), 5,90-5,75 (m, 3,=CH og NH2), 5,40 (m, 1, NCH), 5,20-4,50 (br m, 1, OH), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2, OCH2),
3,10 {br m, 1, CH i cyklopropyl), 2,85 (br m, 1, CH), 2,70-2,50 (m, 1, CH), 2,40 (s, 4, 2 CH2 i succinat), 1,70-1,50 (m, 1, CH), 0,75-0,50 (m, 4, 2 CH2 i cyklopropyl).
Anal, beregnet for C14HieN6O.C4H5O4.050 H20: C, 52,29 H, 6,09; N, 20,33. Funnet: C, 52,33; H, 6,09; N, 20.38.
Eksempel B: Tabletformuleringer
De følgende formuleringer A, B og C fremstilles ved våtgranulering av bestanddelene med en løsning av povidon, etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og kompresjon.
Formulering A
Formulering B
Formulering C ( Kontrollert frigjøringsformulering)
Formuleringen fremstilles ved våtgranulering av bestanddelene (nedenunder) med en løsning av povidon etterfulgt av tilsetning av magnesiumstearat og kompresjon.
Kapsler fremstilles ved å dispergere den aktive bestanddel i lecitinet og arakisolje og fylling av dispersjonen i myke, elastiske gelatinkapsler.
Formulering C ( Kontrollert frigjøringskapsel)
Den følgende kontrollerte frigjøringskapselformulering fremstilles ved å ekstrudere bestanddelene a, b og c ved bruk av en ekstruder, etterfulgt av kuledannelse av ekstrudat og tørking. De tørkede pellets belegges så med frigjøringskontrollerende membran (d) og fylles i en to-biters hardgelatinkapsel.
Eksempel D: Iniiserbar formulering
Den aktive bestanddel oppløses i mesteparten av fosfatbufferen (35-40°C), deretter fylles det opp til volum og filtreres gjennom et sterilt mikroporefilter i en steril 10 ml ravfarget glassflaske (type 1) og tettes med sterile lukninger og overtetninger.
Eksempel E: Intramuskulær injeksjon
Den aktive bestanddel oppløses i glykofurolen. Benzylalkoholen tilsettes deretter og oppløses, vann tilsettes til 3 ml. Blandingen filtreres deretter gjennom et sterilt mikroporefilter og forsegles i sterile 3 ml glassflasker (type 1).
Natriumbenzoatet oppløses i en del av det rensede vann og
sorbitolløsningen tilsettes. Den aktive bestanddel tilsettes og dispergeres. Fortykningsmiddel (dispergerbar cellulose) dispergeres i glyserolen. De to dispersjoner blandes og fylles opp til det riktige volum med renset vann.
Eksempel G: Suppositorium
<*>Den aktive bestanddel brukes som et pulver hvori minst 90% av partiklene har
63 nm diameter eller mindre.
1/5 av Witepsol H15 smeltes i en dampkappepanne ved 45°C maksimum. Den aktive bestanddel siktes gjennom en 200 \ im sikt og settes til den smeltede base under blanding ved bruk av en silverson utstyrt med et skjærehode, inntil en jevn dispersjon oppnås. Mens blandingen holdes på 45°C tilsettes det gjenværende Witepsol H15 til suspensjonen og røres for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen føres gjennom en 250 Im rustfri stålsikt og får under kontinuerlig røring avkjøles til 40°C. Ved en temperatur på 38°C til 40°C fylles 2,02 g av blandingen i egnede plastformer. Suppositoriene får kjøle til romtemperatur.
Eksempel H: Pessarer
Bestanddelene ovenfor blandes direkte og pessarer fremstilles ved direkte kompresjon av den resulterende blanding.
Eksempel 1: Tooisk formulering
Oppløs den aktive bestanddel i en blanding av renset vann og glyserol og oppvarm til 70°C. Oppvarm de gjenværende bestanddeler sammen på 70°C. Tilsett de to deler til hverandre og emulger. Avkjøl og fyll i beholdere.
Claims (9)
1. Ravsyresaltet av (1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol.
2. Et solvat av forbindelsen ifølge krav 1.
3. Et hydrat av forbindelsen ifølge krav 1.
4. Forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3 for anvendelse i medisinsk terapi.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3 ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en virusinfeksjon.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen ifølge krav 1, karakterisert ved blanding av(1 S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1-metanol i et egnet løsningsmiddel med ravsyre i vann og ved slike betingelser at det oppnås dannelse av forbindelsen ifølge krav 1.
7. Farmasøytisk formulering,
karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 3 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer for denne.
8. Farmasøytisk formulering ifølge krav 7,
karakterisert ved at den er formet til en tablett eller en kapsel.
9. Farmasøytisk formulering ifølge krav 7,
karakterisert ved at den er tilpasset parenteral administrering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417249A GB9417249D0 (en) | 1994-08-26 | 1994-08-26 | A novel salt |
| PCT/GB1995/002014 WO1996006844A1 (en) | 1994-08-26 | 1995-08-25 | 4-(2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol succinate as antiviral agent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO970847D0 NO970847D0 (no) | 1997-02-25 |
| NO970847L NO970847L (no) | 1997-02-25 |
| NO315200B1 true NO315200B1 (no) | 2003-07-28 |
Family
ID=10760434
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19970847A NO315200B1 (no) | 1994-08-26 | 1997-02-25 | 2-[amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1- metanol-succinat, anvendelse og fremstilling derav og farmasöytisk formuleringinneholdende dette |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0777669B1 (no) |
| JP (1) | JPH10505593A (no) |
| KR (1) | KR100376240B1 (no) |
| CN (1) | CN1051550C (no) |
| AT (1) | ATE220067T1 (no) |
| AU (1) | AU702618B2 (no) |
| BR (1) | BR9508629A (no) |
| CA (1) | CA2198010C (no) |
| DE (1) | DE69527294T2 (no) |
| DK (1) | DK0777669T3 (no) |
| ES (1) | ES2179110T3 (no) |
| FI (1) | FI120403B (no) |
| GB (1) | GB9417249D0 (no) |
| HU (1) | HU221302B1 (no) |
| IL (1) | IL115074A (no) |
| MX (1) | MX9701273A (no) |
| NO (1) | NO315200B1 (no) |
| NZ (1) | NZ291862A (no) |
| PT (1) | PT777669E (no) |
| RU (1) | RU2145324C1 (no) |
| SI (1) | SI0777669T1 (no) |
| WO (1) | WO1996006844A1 (no) |
| ZA (1) | ZA957166B (no) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY115461A (en) | 1995-03-30 | 2003-06-30 | Wellcome Found | Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc |
| PE74799A1 (es) * | 1997-05-17 | 1999-08-13 | Glaxo Group Ltd | Combinaciones antivirales |
| BR9809124A (pt) * | 1997-05-17 | 2000-08-01 | Glaxo Group Ltd | Combinação, formulação, farmacêutica, processo para o tratamento de uma infecção por hiv em um animal, infectado, uso de (-)-(1s, 4r)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9h-purin-9-il)-2-cicl openteno-1-metanol, e, pacote de paciente |
| GB9709945D0 (en) * | 1997-05-17 | 1997-07-09 | Glaxo Group Ltd | A novel salt |
| CZ298144B6 (cs) * | 1997-11-27 | 2007-07-04 | Lonza Ag | Zpusob výroby (1S,4R)- nebo (1R,4S)-4-(2-amino-6-chlor-9-H-purin-9-yl)-2-cyklopenten-1-methanolu |
| GB9802472D0 (en) * | 1998-02-06 | 1998-04-01 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9903091D0 (en) * | 1999-02-12 | 1999-03-31 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic nucleoside compound |
| WO2003011221A2 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | University Of Southern California | PREPARATION AND USE OF α-KETO PHOSPHONATES |
| CN1870998B (zh) * | 2003-10-27 | 2010-10-20 | 默沙东公司 | Ccr-2拮抗剂盐 |
| EP2305680A3 (en) * | 2009-09-30 | 2011-05-18 | Aurobindo Pharma Limited | Novel salts of (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanol |
| CN103282369A (zh) | 2011-04-08 | 2013-09-04 | 劳乐斯实验室私营有限公司 | 抗逆转录病毒化合物与抗氧化酸的固体形式、其制备方法以及其药物组合物 |
| EP2962693B1 (en) | 2013-02-27 | 2019-01-09 | Kyoto University | Pharmaceutical composition comprising abacavir for the treatment of cancer |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3025492A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-02-04 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Filterelement fuer die optische nachrichtentechnik |
| GB8815265D0 (en) * | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| MY104575A (en) * | 1989-12-22 | 1994-04-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic nucleosides. |
| IL104283A (en) * | 1992-12-30 | 1996-12-05 | Agis Ind 1983 Ltd | Non-emulsion antiviral topical pharmaceutical composition comprising acyclovir an aqueous gel agent and an alkali oleate |
-
1994
- 1994-08-26 GB GB9417249A patent/GB9417249D0/en active Pending
-
1995
- 1995-08-25 ZA ZA9507166A patent/ZA957166B/xx unknown
- 1995-08-25 KR KR1019970701213A patent/KR100376240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 SI SI9530614T patent/SI0777669T1/xx unknown
- 1995-08-25 WO PCT/GB1995/002014 patent/WO1996006844A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-25 RU RU97104483A patent/RU2145324C1/ru active
- 1995-08-25 ES ES95929954T patent/ES2179110T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-25 HU HU9701756A patent/HU221302B1/hu unknown
- 1995-08-25 EP EP95929954A patent/EP0777669B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-25 CN CN95194789A patent/CN1051550C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-25 MX MX9701273A patent/MX9701273A/es active IP Right Grant
- 1995-08-25 NZ NZ291862A patent/NZ291862A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 AU AU33509/95A patent/AU702618B2/en not_active Expired
- 1995-08-25 JP JP8508550A patent/JPH10505593A/ja active Pending
- 1995-08-25 CA CA002198010A patent/CA2198010C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-25 BR BR9508629A patent/BR9508629A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-08-25 DK DK95929954T patent/DK0777669T3/da active
- 1995-08-25 PT PT95929954T patent/PT777669E/pt unknown
- 1995-08-25 IL IL11507495A patent/IL115074A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-25 AT AT95929954T patent/ATE220067T1/de active
- 1995-08-25 DE DE69527294T patent/DE69527294T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-02-25 NO NO19970847A patent/NO315200B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-25 FI FI970786A patent/FI120403B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3350995A (en) | 1996-03-22 |
| GB9417249D0 (en) | 1994-10-19 |
| NO970847D0 (no) | 1997-02-25 |
| JPH10505593A (ja) | 1998-06-02 |
| BR9508629A (pt) | 1997-11-25 |
| EP0777669B1 (en) | 2002-07-03 |
| CN1051550C (zh) | 2000-04-19 |
| IL115074A0 (en) | 1995-12-08 |
| FI970786A0 (fi) | 1997-02-25 |
| DK0777669T3 (da) | 2002-10-28 |
| KR100376240B1 (ko) | 2003-06-11 |
| FI120403B (fi) | 2009-10-15 |
| RU2145324C1 (ru) | 2000-02-10 |
| HU221302B1 (en) | 2002-09-28 |
| IL115074A (en) | 1998-10-30 |
| SI0777669T1 (en) | 2002-12-31 |
| DE69527294D1 (en) | 2002-08-08 |
| FI970786A (fi) | 1997-02-25 |
| MX9701273A (es) | 1997-05-31 |
| CN1156456A (zh) | 1997-08-06 |
| ES2179110T3 (es) | 2003-01-16 |
| AU702618B2 (en) | 1999-02-25 |
| PT777669E (pt) | 2002-11-29 |
| KR970705563A (ko) | 1997-10-09 |
| WO1996006844A1 (en) | 1996-03-07 |
| DE69527294T2 (de) | 2003-02-13 |
| ZA957166B (en) | 1997-02-25 |
| CA2198010C (en) | 2006-05-02 |
| NO970847L (no) | 1997-02-25 |
| NZ291862A (en) | 1998-02-26 |
| CA2198010A1 (en) | 1996-03-07 |
| HUT77222A (hu) | 1998-03-02 |
| EP0777669A1 (en) | 1997-06-11 |
| ATE220067T1 (de) | 2002-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI687415B (zh) | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 | |
| CA2972014C (en) | Fused pyrimidine compounds for the treatment of hiv | |
| KR100542536B1 (ko) | 지도부딘,1592u89및3tc또는ftc의상승작용성복합제제 | |
| JP2021513973A (ja) | ピリジン誘導体およびｈｉｖ感染を処置するためのその使用 | |
| NO315200B1 (no) | 2-[amino-6-(cyklopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyklopenten-1- metanol-succinat, anvendelse og fremstilling derav og farmasöytisk formuleringinneholdende dette | |
| US6294540B1 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| CN1036398C (zh) | 治疗用核苷 | |
| CA2044125A1 (en) | Anti-hbv pyrimidine nucleoside | |
| WO1998052570A1 (en) | Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89 | |
| AU769660B2 (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| TW202214593A (zh) | 感冒劑及抗病毒劑 | |
| MXPA99010373A (en) | Carbocyclic nucleoside hemisulfate and its use in treating viral infections | |
| CZ406899A3 (cs) | Hemisulfát (1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopentene-1-methanolu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |