DE69527294T2 - 4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-pyrin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-succinat als antivirales mittel - Google Patents

4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-pyrin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-succinat als antivirales mittel

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Salz von (1S,4R)-cis-4- [2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol oder ein Solvat davon, eine solche Verbindung enthaltende pharmazeutische Formulierungen, seiner Verwendung oder der Verwendung seiner pharmazeutischen Formulierung in der medizinischen Therapie oder in Verfahren der Behandlung oder Prophylaxe von Viruserkrankungen, speziell gegen Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) und dem Hepatitis-B-Virus (HBV).
  • Die Verbindung (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin- 9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol und seine antivirale Verwendung, speziell gegen HIV-Infektionen, wird in EP 0434450 beschrieben, das ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Derivate betrifft, speziell Salze, Ester und Salze solcher Ester der Verbindung, und das insbesondere Hydrochloridsalze der Verbindung beschreibt.
  • Die Verwendung eines Salzes einer Verbindung ist wohlbekannt auf diesem Gebiet, und Säureadditionssalze der obigen Verbindung werden in EP 0434450 beschrieben. Es ist schwierig, die physikalischen Eigenschaften eines beliebigen besonderen Salzes einer Verbindung vorherzusagen, und kleine, aber signifikante Unterschiede in den physikalischen Eigenschaften können großen Ersparnissen bei der Herstellung und Formulierung eines die Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Produkts entsprechen.
  • Die Verbindung (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin- 9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol befindet sich derzeit in der klinischen Untersuchung als Anti-HIV-Pharmazeutikum. Es besteht ein Bedarf daran, die Verbindung in einer Form herzustellen, die zur leichten Isolierung bei der Herstellung im großen Maßstab und zur leichten Formulierung zu einem akzeptablen Produkt zur Verabreichung an Menschen geeignet ist. Wir haben gefunden, daß die Herstellung der freien Base der Verbindung ein Harz (Gummi; "gum") erzeugt, das Lösungsmittel einfängt und deshalb zur Reinigung im großen Maßstab oder zur Formulierung ohne zusätzliche Reinigungsverfahren ungeeignet ist.
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Säureadditionssalz von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9- yl]-2-cyclopenten-1-methanol oder ein Solvat davon bereitzustellen, das leicht und reproduzierbar aus äquimolaren Mengen der Säure und der Stammverbindung im großen Maßstab bei hohen Ausbeuten hergestellt wird, und worin das Salz stabil, leicht zu isolieren, z. B. durch schnelle und effiziente Filtration, und pharmazeutisch akzeptabel ist.
  • Wir haben gefunden, daß die Vorteile des Succinatsalzes der obigen Verbindung gegenüber den offenbarten Hydrochloridsalzen das Succinatsalz besonders geeignet und vorteilhaft zur Herstellung im großen Maßstab und zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen zur Verabreichung an Menschen macht.
  • Gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung wird das Succinatsalz von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol oder ein Solvat davon, einschließlich eines Hydrats davon, bereitgestellt, nachfolgend als erfindungsgemäße Verbindung bezeichnet.
  • Weitere Aspekte der Verbindung schließen ein:
  • a) Die Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der medizinischen Therapie, insbesondere in der Behandlung oder Prophylaxe von Virusinfektionen, speziell gegen eine HIV- oder HBV-Infektion.
  • b) Ein Verfahren zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion, insbesondere einer HIV- oder HBV-Infektion das Menschen, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung an den Menschen umfaßt.
  • c) Die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion, insbesondere einer HIV- oder HBV-Infektion.
  • Die Verbindung der Erfindung ist besonders nützlich zur Prophylaxe oder Behandlung von HIV-Infektionen.
  • Beispiele von klinischen Zuständen, die durch HIV-Infektionen verursacht werden, die erfindungsgemäß behandelt werden können, schließen das erworbene Immun-Defizienz-Syndrom (AIDS) oder Symptome, die häufig AIDS vorangehen, oder verwandte klinische Zustände ein, wie AIDS-related Complex (ARC), fortgeschrittene allgemeine Lymphadenopathie (PGL), Kaposi-Sarkom, Trombocytopenia purpura, AIDS-bezogene neurologische Zustände, wie multiple Sklerose oder tropische Paraparese, und ebenfalls Anti-HIV-Antikörperpositive und HIV-positive Zustände, einschließlich AIDS-asymptomatische Patienten.
  • Als zusätzliches Merkmal der Erfindung stellen wir ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Erfindung bereit, welches das Auflösen von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1- methanol und Bernsteinsäure in Wasser, bevorzugt in äquimolaren Mengen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. wäßrigem Ethanol oder Isopropanol, umfaßt. Solche Lösungen werden vorteilhaft im Rückfluß hergestellt. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur fallen Kristalle der Verbindung der Erfindung aus der Lösung in hoher Ausbeute aus. Optionales Waschen und Umkristallisieren kann verwendet werden, um die Reinheit des Produkts bei Bedarf zu erhöhen. Die Verbindung der Erfindung, die in einer kristallinen Form ist, stellt ein Mittel zur Herstellung im großen Maßstab durch schnelle und effiziente Filtration bereit.
  • Die Verbindung der Erfindung kann allein oder in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht werden, die in der Behandlung von HIV- Infektionen geeignet sind, wie Nukleosid-Umkehrtranskriptase-Hemmern (NRTIs), z. B. Zidovudin, Zalcitabin, Lamivudin, Didanosin, Stavudin, 5-Chlor-2',3'-didesoxy-3'-fluoruridin und (2R,5S)-5-Fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]cytosin, nicht-NRTIs, z. B. Nevirapin und α-APA, HIV-Protease-Hemmern, z. B. Saquinavir oder VX-478, anderen Anti-HIV- Miteln, z. B. löslichem CD4, Immunmodulatoren, z. B. Interleukin II, Erythyropoetin, Tucaresol und Interferonen, z. B. α-Interferon. Zusätzlich kann die Verbindung der Erfindung in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht werden, die in der Behandlung von HBV-Infektionen geeignet sind, z. B. Lamivudin, (2R,5S)-5-Fluor-1-[2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan- 5-yl]cytosin, Immunmodulatoren und Interferonen wie oben beschrieben. Solche Kombinationen können zusammen oder aufeinanderfolgend verabreicht werden, mit der Maßgabe, daß jede Dauer zwischen der Verabreichung jedes Therapeutikums nicht ihre additive Wirkung vermindert.
  • Obwohl es möglich ist, die Verbindung der Erfindung allein zu verabreichen, ist es bevorzugt und vorteilhaft, die Verbindung der Erfindung als pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, und dies stellt ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Die pharmazeutische Formulierung umfaßt die Verbindung der Erfindung zusammen mit einem oder mehreren akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen Therapeutika. Der (die) Träger muß (müssen) "akzeptabel" in dem Sinne sein, daß er (sie) mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und nicht nachteilig für den Empfänger davon ist (sind).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf jedem Weg verabreicht werden, der für den zu behandelnden Zustand angemessen ist, wobei geeignete Wege den oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich transdermalen, bukkalen und sublingualen), vaginalen und parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intradermalen, intrathekalen und epiduralen) einschließen. Es wird anerkannt werden, daß der bevorzugte Weg z. B. mit dem Zustand des Empfängers variieren kann.
  • Für jede der oben angegebenen Anwendungen und Indikationen wird die erforderliche Menge des individuellen Wirkstoffs von einer Anzahl von Faktoren abhängen, die die Schwere des zu behandelnden Zustandes und die Identität des Empfängers einschließen, und sie wird letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes liegen. Im allgemeinen wird jedoch für jedes dieser Anwendungen und Indikationen eine geeignete wirksame Dosis im Bereich von 3 bis 120 mg/kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag sein, bevorzugt im Bereich von 6 bis 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt im Bereich von 15 bis 60 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Dosis kann nach Wunsch als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen angeboten werden, die zu geeigneten Intervallen über den Tag verabreicht werden.
  • Die Formulierungen schließen jene ein, die zur oralen, rektalen, nasalen, topischen (einschließlich bukkalen und sublingualen), vaginalen oder parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intradermalen, intrathekalen und epiduralen) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können zweckmäßig in Einheitsarzneiform angeboten werden und können durch jedes der auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannten Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren schließen den Schritt des In-Verbindung-Bringens des Wirkstoffs mit dem Träger ein, der ein oder mehrere Nebenbestandteile darstellt. Allgemein werden die Formulierungen durch gleichförmiges und inniges In-Verbindung-Bringen des Wirkstoff mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und gegebenenfalls anschließendes Formen des Produkts hergestellt.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Einheiten angeboten werden, wie Kapseln, Kachets oder Tabletten, die jeweils eine vorher festgelegte Menge des Wirkstoffs enthalten; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasserin-Öl-Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenfalls als Bolus oder Paste angeboten werden oder kann in Liposomen enthalten sein.
  • Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen, hergestellt werden. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen des Wirkstoffs in freifließender Form, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel (z. B. Povidon, Gelatine, Hydroxypropylmethylcellulose), Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, Tablettensprengmittel (z. B. Natriumstärkeglycolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose), oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung aus der gepulverten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls umhüllt oder gekerbt werden und können so formuliert werden, um eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs darin bereitzustellen, wobei z. B. Hydroxypropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen verwendet wird, um das gewünschte Freisetzungsprofil bereitzustellen.
  • Eine Kapsel kann durch Einfüllen eines losen oder verpreßten Pulvers oder mit einer geeigneten Füllmaschine, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Additiven, hergestellt werden. Beispiele für geeignete Additive schließen Bindemittel wie Povidon, Gelatine, Gleitmittel, inerte Verdünnungsmittel, Tablettensprengmittel wie für Tabletten ein. Kapseln können ebenfalls formuliert werden, um Pellets oder diskrete Untereinheiten zu enthalten, die eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des umrissenen Bestandteils bereitzustellen. Dies kann durch Extrudieren und Sphäronisieren einer nassen Mischung des Arzneistoffs plus einer Extrusionshilfe (z. B. mikrokristalline Cellulose) plus einem Verdünnungsmittel wie Lactose erreicht werden. Die so hergestellt Sphäroide können mit einer semipermeablen Membran (z. B. Ethylcellulose, Eudragit WE30D) umhüllt werden, um anhaltende Freisetzungseigenschaften zu erzeugen.
  • Für Infektionen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z. B. Mund und Haut, werden die Formulierungen bevorzugt als topische Salbe oder Creme angewendet, die den Wirkstoff in einer Menge von z. B. 0,075 bis 20% G/G, bevorzugt 0,2 bis 15% G/G und am meisten bevorzugt 0,5 bis 10 G/G enthalten. Wenn sie in einer Salbe formuliert werden, können die Wirkstoffe mit entweder einer paraffinischen oder wassermischbaren Salbengrundlage eingesetzt werden. Alternativ können die Wirkstoffe in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder wie in einer Wasserin-Öl-Basis formuliert werden.
  • Falls gewünscht, kann die wäßrige Phase der Cremebasis z. B. wenigstens 40 bis 45% G/G eines mehrwertigen Alkohols einschließen, d. h. eines Alkohols mit zwei oder mehr Hydroxyl-Gruppen, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglycol und Mischungen daraus. Die topischen Formulierungen können wünschenswert eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Durchdringung des Wirkstoffs durch die Haut oder andere betroffene Flächen steigert. Beispiele für solche dermalen Durchdringungsverstärker schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga ein.
  • Die ölige Phase der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Bestandteilen in bekannter Weise zusammengesetzt sein. Obwohl diese Phase bloß einen Emulgator umfassen braucht (auch als Emulgiermittel bekannt), umfaßt sie wünschenswert eine Mischung aus wenigstens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett als auch einem Öl. Bevorzugt wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator, der als Stabilisator wirkt, eingeschlossen. Es ist ebenfalls bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuschließen. Zusammen bilden der (die) Emulgator(en) mit oder ohne Stabilisator(en) das sogenannte emulgierende Wachs, und das Wachs zusammen mit dem Öl und/oder Fett bildet die sogenannte emulgierende Salbengrundlage, die die ölige dispergierte Phase der Creme-Formulierungen bildet.
  • Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die zur Verwendung in der Formulierung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat ein.
  • Die Verbindung (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin- 9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol kann gemäß EP 0434450 oder alternativ PCT- Anmeldung Nr. GB/9500225 synthetisiert werden, die hier durch Verweis eingeführt werden.
  • Bernsteinsäure ist kommerziell erhältlich (Aldrich Chemical Company, Dorset, England).
    • Beispiel A Herstellung von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin- 9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-succinatsalz
  • Eine Lösung aus (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin- 9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol (30,93 g, 0,102 mol) in absolutem Ethanol (96 ml) wurde zu einer Lösung aus Bernsteinsäure (Aldrich, 99%, 12,15 g, 0,102 mol) in Wasser (130 ml) gegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß gebracht, und die resultierende Lösung wurde mit Aktivkohle (0,4 g) behandelt und durch ein Celite-Kissen filtriert. Blaßgelbe Kristalle (38,0 g) bildeten sich, als die Lösung langsam auf Umgebungstemperatur abkühlte. Dieser Feststoff wurde aus Wasser (500 ml) unter Erhalt von (1S,4R)-cis-4- [2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanolsuccinat als weißes Pulver (34,9 g, 80%) umkristallisiert, Smp. 168-169ºC;
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 12,70-11,70 (brm, 2,2 Carboxyl-H), 7,62 (s, 1, Purin-CH), 7,30 (d, J = 4,1 Hz), 6,10 (m, 1, =CH), 5,90-5,75 (m, 3, =CH und NH&sub2;), 5,40 (m, 1, NCH), 5,20-4,50 (br m, 1, OH), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2, OCH&sub2;), 3,10 (br m, 1, CH von Cyclopropyl), 2,85 (br m, 1, cm), 2,70-2,50 (m, 1, CH), 2,40 (s, 4,2 CH&sub2; von Succinat), 1,70-1,50 (m, 1, CH), 0,75- 0,50 (m, 4,2 CH&sub2; von Cyclopropyl).
  • Analyse: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;N&sub6;O·C&sub4;H&sub6;O&sub4;·050 H&sub2;O: C, 52,29; H, 6,09; N, 20,33; gefunden: C, 52,33; H, 6,09; N, 20,38.
    • Beispiel B: Tablettenformulierungen
  • Die folgenden Formulierungen A, B und C werden durch Naßgranulierung der Bestandteile mit einer Lösung aus Povidon, gefolgt von Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt. Formulierung A: Formulierung B:
    • Formulierung C (Formulierung mit kontrollierter Freisetzung)
  • Die Formulierung wurde durch Naßgranulierung der Bestandteile (nachfolgend) mit einer Lösung aus Povidon, gefolgt von der Zugabe von Magnesiumstearat und Verpressen hergestellt.
  • Kapseln werden durch Dispergieren des Wirkstoffs im Lecitin und Erdnußöl und Einfüllen der Dispersion in weiche elastische Gelatinekapseln hergestellt.
    • Formulierung C (Kapsel mit kontrollierter Freisetzung)
  • Die folgende Kapselformulierung mit kontrollierter Freisetzung wird durch Extrudiern der Bestandteile a, b und c unter Verwendung eines Extruders, gefolgt von Sphäronisierung des Extrudats und Trocknung hergestellt. Die getrockneten Pellets werden dann mit der die Freisetzung kontrollierenden Membran (d) überzogen und in zweiteilige Hartgelatinekapseln gefüllt.
    • Beispiel D: Injizierbare Formulierung
  • Wirkstoff 0,200 g
  • Steriler, pyrogenfreier Phosphatpuffer (pH 7,0) auf 10 ml
  • Der Wirkstoff wird im Großteil des Phosphatpuffers (35-40ºC) gelöst, dann zum Volumen aufgefüllt und durch einen sterilen Mikroporenfilter in eine sterile 10 ml Braunglasflasche (Typ 1) filtriert und mit sterilen Verschlüssen und Übersiegeln versiegelt.
    • Beispiel E: Intramuskuläre Injektion
  • Wirkstoff 0,20 g
  • Benzylalkohol 0,10 g
  • Glycofurol 75 1,45 g
  • Wasser zur Injektion in genügender Menge auf 3,00 ml
  • Der Wirkstoff wird im Glycofurol gelöst. Der Benzylalkohol wird dann hinzugegeben und gelöst, und Wasser wird auf 3 ml hinzugegeben. Die Mischung wird dann durch einen sterilen Mikroporenfilter filtriert und in sterilen 3 ml-Glasflaschen (Typ 1) versiegelt.
    • Beispiel F: Sirup-Suspension
  • Wirkstoff 0,2500 g
  • Sorbit-Lösung 1,5000 g
  • Glycerin 2,0000 g
  • Dispergierbare Cellulose 0,0750 g
  • Natriumbenzoat 0,0050 g
  • Geschmacksstoff, Pfirsich 17.42.3169 0,0125 ml
  • Gereinigtes Wasser in genügender Menge auf 5,0000 ml
  • Das Natriumbenzoat wird in einem Teil des gereinigten Wassers gelöst und die Sorbit-Lösung hinzugegeben. Der Wirkstoff wird hinzugegeben und dispergiert. Im Glycerin wird das Verdickungsmittel (dispergierbare Cellulose) dispergiert. Die zwei Dispersionen werden vermischt und mit dem gereinigten Wasser zum erforderlichen Volumen aufgefüllt.
    • Beispiel 6: Suppositorium
  • mg/Suppositorium
  • Wirkstoff (63 1 m) 250
  • Hartfett, BP (Witepsol H15 - Dynamit Noßel) 1770
  • 2020
  • * Der Wirkstoff wird als Pulver verwendet, worin wenigstens 90% der Teilchen einen Durchmesser von 63 um oder weniger aufweisen.
  • Ein Fünftel des Witepsol H15 wird in einem Tiegel mit Dampfmantel bei maximal 45ºC geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 200 um-Sieb gesiebt und zur geschmolzenen Basis unter Vermischen bei Verwendung eines mit einem Schneidkopf ausgerüsteten Silverson hinzugegeben, bis eine glatte Dispersion erhalten wird. Unter Halten der Mischung auf 45ºC wird das verbleibende Witepsol H15 zur Suspension hinzugegeben und zur Sicherstellung einer homogenen Mischung gerührt. Die gesamte Suspension wird durch ein 200 1 m- Sieb aus rostfreiem Stahl geleitet und unter kontinuierlichem Rühren auf 40ºC abkühlen gelassen. Bei einer Temperatur von 38 bis 40ºC werden 2,02 g der Mischung in geeignete Kunststofformen gefüllt. Man läßt die Suppositorien auf Raumtemperatur abkühlen.
    • Beispiel H: Pessare
  • mg/Pessar
  • Wirkstoff 63 Im 250
  • Wasserfreie Dextrose 380
  • Kartoffelstärke 363
  • Magnesiumstearat 7
  • 1000
  • Die obigen Bestandteile wirden direkt vermischt und Pessare durch Direktverpressung der resultierenden Mischung hergestellt.
    • Beispiel I: Topische Formulierung
  • Creme
  • Wirkstoff 5,00 g
  • Glycerin 2,00 g
  • Cetostearylalkohol 6,75 g
  • Natriumlaurylsulfat 0,75 g
  • Weißes weiches Paraffin 2,50 g
  • Flüssiges Paraffin 5,00 g
  • Chlorcresol 0,10 g
  • Gereinigtes Wasser auf 100,00 g
  • Löse den Wirkstoff in einer Mischung aus gereinigtem Wasser und Glycerin und erwärme auf 70ºC. Erwärme die verbleibenden Bestandteile zusammen auf 70ºC. Gebe die beiden Teile zusammen und emulgiere. Kühle ab und fülle in Behälter.

Claims (9)

1. Succinatsalz von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)- 9H-purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol.
2. Solvat der Verbindung gemäß Anspruch 1.
3. Hydrat der Verbindung gemäß Anspruch 1.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 in der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe einer Virusinfektion.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, welches das Vermischen von (1S,4R)-cis-4-[2-Amino-6-(cyclopropylamino)-9H- purin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol in einem geeigneten Lösungsmittel mit Bernsteinsäure in Wasser und bei solchen Bedingungen umfaßt, um die Bildung der Verbindung des Anspruchs 1 zu bewirken.
7. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür umfaßt.
8. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 7, die zu einer Tablette oder Kapsel geformt ist.
9. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 7, die zur parenteralen Verabreichung angepaßt ist.
DE69527294T 1994-08-26 1995-08-25 4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9h-pyrin-9-yl]-2-cyclopenten-1-methanol-succinat als antivirales mittel Expired - Lifetime DE69527294T2 (de)

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GB9417249A GB9417249D0 (en) 1994-08-26 1994-08-26 A novel salt
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DE69527294D1 DE69527294D1 (en) 2002-08-08
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