KR100526093B1 - 원생동물감염치료방법 - Google Patents

원생동물감염치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 원생동물 감염을 치료하는 방법을 기술하고 있다. 본 방법은 원생동물의 성장을 억제하는데 효과적인 양으로 제공된 N-아세토닐벤즈아미드 화합물을 사용한다. 화합물은 Giardia lamblia, Leishmania mojor, Entamoeba, histolytica, Cryptosporidium parvum , Toxoplasma gondii 및 미소포자와 같은 원생동물 기생충을 조절하는데 유용하다.

Description

원생동물 감염 치료방법 및 치료용 화합물{METHOD AND COMPOUND FOR TREATING PROTOZOAL INFECTIONS}
본 발명은 사람 또는 동물에 대한 원생동물 감염의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 균류(fungi)의 성장을 억제하는 것으로 알려진 특정 N-아세토닐아릴아미드 유도체의 사용에 의한 원생동물의 감염 치료 방법에 관한 것으로, 예를들면 미국특허 제3,661,991호; 제4,822,902호; 제4,863,940호, 제5,254,584호 및 제5,304,572호를 참조하라.
원생동물은 세포벽이 없는 단세포성 성숙핵 미생물이고 보통 자동성(自動性)이 있고 무색이다. 그들은 엽록소의 결핍에 의해 조류와, 세포벽의 부재와 자동성의 존재에 의해 균류와 그리고 자실체 형성의 결핍에 의해 진액 곰팡이와 구별된다.
원생동물은 일반적으로 그들의 자동성 또는 라이프사이클의 메커니즘에 따라 4개의 주요 그룹으로 분류된다. 편모충은 이동을 위해 1∼8개의 편모를 사용하는 원생동물이다. 섬모충은 편모보다 짧고 많은 수로 존재하는 섬모를 사용한다. 위족을 늘림으로써 이동하는 원생동물은 아메바라고 불린다. 4번째 주요 그룹은 자동성이 없고, 내세포성 기생충(그들의 성적 단계 동안을 제외하고는)이며, 그들의 특징적인 정단 복합체(apical complex)를 포함하는 메커니즘에 의해 숙주세포에 침투하는 포자충 또는 아피컴플렉사(apicomplexa)이다. 어떤 원생동물은 주입 메커니즘에 의해 숙주세포에 침투하는 비운동성이고 내세포성인 소포자로서 이들 4개의 그룹 중 어떤 것에도 해당하지 않는다.
임상적으로 중요한 대표적인 편모충 그룹으로는 Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis, Leishmania spp. 및 Trypanosoma spp.이다. G.lamblia는 물에서 태어난 장내 기생충으로서 세계적으로 발생하여 설사와 다른 장내 증상을 일으킨다. 람브편 모충증(giardiais)을 치료하기 위해 사용된 가장 일반적인 약품은 메트로니다졸과 5-니트로이미다졸로 이루어진 다른 성분이다. 메트로니다졸은 아메스(Ames)시험{Vogd 등, 돌연변이연구, vol.26, pp.483-490(1974)}에서 변이유발성으로서 다양한 독성 부작용을 갖는다. Giardia 및 Entamoeba histoiytica와 Trichomonas vaginalis와 같은 다른 원생동물에서 이러한 약품에 대한 저항성의 개발은 또한 그들의 효과를 제한한다. Leishmania spp.에 의해 유발되는 생명위험질병인 레이슈마니아증(leishmaiasis)은 1억∼1억5천만 사람들이 감염된 것으로 추정되고 매년 400,000명이 새로 생겨나는 세계적인 중요한 건강문제이다. 현재 레이슈마니아증의 만족스런 치료는 없다. 선택 가능한 치료제는 소듐 스티보글루코네이트 또는 메글루민 안티모네이트 형태의 5가 안티몬이다. 두 약품 모두 정맥내로 투여되고 심한 해로운 부작용을 가지며 치료하는 동안 입원을 요구하고 항상 효과적인 것은 아니다{M. Ouelette & B. Papadopoulou, Parasitology Today, vol.9, pp.150-153(1993)}. Trypanosoma spp.는 아프리카 졸음병과 차가스(Chagas)질병을 포함하는, 사람에게 생명 위협적인 질병뿐만 아니라 가축에게 다수의 중요한 질병을 야기한다. Leishmania 와 Trypanosoma는 원생동물의 활동색소체그룹에서 중요한 병원균을 나타내는 밀접한 관계의 종들이다.
섬모충은 일반적으로 가축, 특히 돼지의 장내 기생충인 Balantidium coli를 제외하고는 비병원성이다. 때때로, B.coil는 사람을 감염시켜 심한 이질에 걸리게 한다.
아메바 그룹은 아메바성 설사와 간과 폐와 같은 기관의 장외 종기를 일으키는 장내 기생충인 Entamoeba histolytica를 포함한다. E.histolytica 감염을 치료하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 약품은 메트로니다졸이다. 때때로 사람에게 감염을 일으키는 다른 자생 아메바로는 Acanthamoeba 와 Naegleria spp.를 포함하고, 이들 감염은 전형적으로 치료하기 어렵다.
포자충은 원생동물 중 큰 그룹을 포함하는데 이들 모두는 기생충이다. 대표적인 포자충은 Plasmodium spp.(말라리아를 일으킴), Toxoplasma gondii Cryptosporidium spp., Theileria spp., 및 Eimeria spp.(닭과 가축에 포자충증을 일으킴)이다. Toxoplasma gondii는 면역손상된 환자에게는 중요한 병원균으로서 위험한 생명위험 질병인 뇌염을 일으킨다. 톡소플라즈마성 뇌염에 대한 표준 치료법은 피리메타민과 설파디아진의 조합물이지만 이 치료제의 부작용은 종종 너무나 심각해서 치료의 중단이 요구된다. Cryptosporidium parvum은 자기 한정성 설사를 일으키는 장내 감염의 일반적인 원인이지만 면역손상된 개체에게 C. parvum 감염은 만성적이고 생명 위험적이다. 현재 잠재성 스포리듐증(cryptosporidiosis)의 효과적인 치료제는 없다.
미소분생포자는 면역 손상된 환자에게 장내 및 계통적인 감염뿐만 아니라 경제적으로 물고기와 무척추동물에 중요한 감염을 일으키는 절대적인 내세포성 병원균이다. 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로 고통받는 환자에게서 미소분생포자는 기본적으로 (E. intestinalis, E. cuniculi 및 E. hellem을 포함하는) Encephalitozoon종과 Enterocytozoon bieneusi와 관련있다. 미소분생포자는 종종 AIDS환자에게서 만성적인 설사의 원인이고 장의 외부, 눈, 담즙관, 콧구멍, 요로 및 호흡관에서도 또한 발견될 수 있다.
원생동물 감염 치료에 현재 많이 사용되는 약품은 충분히 효과적이지 않고 해로운 부작용을 가지며 투여하기 어렵거나 비싸다.
따라서, 원생동물 기생충을 박멸하기 위한 새로운 화학 요법제가 긴급히 요구된다.
놀랍게도, 기생 원생동물의 성장을 억제하는 N-아세토닐아릴아미드 유도체가 발견되었다. 본 발명의 첫번째 목적은 하기 식I ; 에난티오머와 이의 입체 이성질체; 및 이것의 생리학적으로 수용가능한 산 부가염을 갖는 화합물을 원생동물의 활동반경에 살포하는 것을 포함하는, 원생동물 감염 치료 방법을 제공하는 것이다.
여기서,
A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 이소사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤질, (C3-C7)사이클로 알킬, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 및 할로(C2-C6)알키닐로부터 선택되고 여기에서 치환체는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
a) 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알키티오, 니트로, NR6R7,-CR8=NOR9, NHCOOR10, -CONR11R12, -COOR13 중 1-4개 ;
b) 이러한 치환체 2개로부터 형성된 융합된 5, 6 및 7개로 구성된 고리;
c) O, S, N 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 융합된 5, 6 또는 7개로 구성된 카보사이클릭 고리:
R1 과 R2는, R1과 R2 중 최소한 하나가 H와 다를 경우 H, (C1-C6)알킬, 할로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 할로 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
R6과 R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬카르보닐로부터 선택되고;
R8은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
R9는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C1-C4)알킬카르보닐로부터 선택되고;
R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
X, Y 및 Z는 만약 X, Y 및 Z중 최소한 하나가 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 또는 (C1-C6)알킬설포닐옥시라면 각각 독립적으로 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐옥시옥시로부터 선택된다.
여기에 사용된 "할로"라는 용어는 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 아이오도를 의미한다.
"(C1-C6)알킬"이란 용어는 기당 1-6개의 탄소를 갖는 직선 또는 가지형 포화 탄화수소 기를 의미하는데 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 할로알킬로 언급되는 할로-치환된 알킬기는 예를 들면 클로로메틸, 트리플루오로메틸, 브로모에틸, 펜타플루오로에틸, 아이오도 프로필 및 클로로부틸을 포함한다.
"(C2-C6)알케닐"이란 용어는 최소한 하나의 이중결합과 기당 2-6개의 탄소를 갖는 직선 또는 가지형기를 의미하고 예를 들면, 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐 및 2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"(C2-C6)알키닐"이란 용어는 최소한 하나의 3중 결합과 기당 2-6개의 탄소를 갖는 직선 또는 가지형기를 의미하고 예를 들면, 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐을 포함한다.
"(C1-C6)알콕시"란 용어는 기당 1-6개의 탄소를 갖는 직선 또는 가지형 알콕시를 의미하고 예를 들면, 메톡시, 프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
"(C1-C6)알킬티오"란 용어는 기당 1-6개의 탄소를 갖는 직선 또는 가지형 알킬티오기를 의미하고 예를 들면, 메틸티오와 프로필티오를 포함한다.
"할로알킬", "할로알케닐", "할로알키닐", "할로알콕시" 및 "할로알킬티오"기는 각각 1∼5개의 할로겐 치환체를 갖는 "알킬", "알케닐", "알키닐", "알콕시" 및 "알킬티오"기이다.
"(C3-C7)사이클로알킬"이란 용어는 예를 들면, 사이클로프로필과 사이클로핵실을 포함한다.
"(C1-C6)알킬카르보닐"이란 용어는 카르보닐기에 결합된, 기당 1∼6개의 탄소를 갖는 직선 또는 가지형 알킬기 예를 들면, 메틸카르보닐과 부틸카르보닐은 포함한다.
"(C1-C6)알킬설포닐옥시"란 용어는 설포닐옥실기에 결합된, 기당 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직선 또는 가지형 알킬기 예를 들면, 메틸설포닐옥실과 프로필설포닐옥시를 포함한다.
적당한 -NR6R7분자는 예를 들면, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 아세틸아미노 및 디에틸 아미노와 같은 아미노, 단일 치환된 아미노 및 2가 치환된 아미노를 포함한다.
"니트로"란 용어는 구조식 -NO2를 갖는 기를 의미한다.
"시아노"란 용어는 구조식 -CN을 갖는 기를 의미한다.
"티오시아노"란 용어는 구조식 -SCN을 갖는 기를 의미한다.
"이소티오시아노"란 용어는 구조식 -NCS를 갖는 기를 의미한다.
적당한 -CR8=NOR9 분자는 예를 들면, 하이드록시미노메틸, 메톡시이미노메틸, 에톡시이미노메틸, 메톡시이미노에틸 및 메틸카르보닐록시이미노메틸을 포함한다.
적당한 -CONR11R12치환체는 예를 들면, 메틸아미도(-CONHCH3), 디메틸아미도(-CON(CH3)2), 프로필아미도 및 디부틸아미도와 같은 아미도(-CONH2), 단일 치환된 아미도와 2가 치환된 아미도를 포함한다.
적당한 NHCOOR10치환체는 예를 들면, 메틸카바메이트와 이소프로필 카바메이트를 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 예상되는 것은 하기의 구조식(Ⅱ)을 갖는 화합물로 여기에서 R4와 R5는 함께 O, S, N과 P로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 융합된, 5, 6 또는 7개로 구성된 고리를 형성하고 R1과 R2는 R1과 R2 중 최소한 하나가 H가 아닐 경우 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐이고; R3는 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알콕시, 니트로, 카르복실, -NR6R7,-CR8=NOR9, NHCOOR10, -CONR11R12 및 -COOR13으로부터 선택되고 R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 H 또는 (C1-C6)알킬이고, X와 Y는 X와 Y 중 최소한 하나가 H가 아닐 경우 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
바람직하게 A는 치환되거나 최환되지 않은 페닐, 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 이소사졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤질, (C3-C7)사이클로알킬로부터 선택된다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시예에서 구조식(Ⅰ)을 갖는 화합물을 사용할 때 A는 페닐이고 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
여기서,
R1과 R2중 최소한 하나가 수소 이외의 것이면 R1과 R2 각각 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알콕시, 니트로, -NR6R7,-CR8=NOR9, NHCOOR10, -CONR11R12 및 -COOR13으로부터 선택되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H와 (C1-C6)알킬로부터 선택되며;
X와 Y중 최소한 하나가 수소 이외의 것이면 X와 Y는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
본 발명 방법의 특히 바람직한 실시예에서, 사용된 화합물은 구조식(Ⅱ)를 갖는데, 여기에서 X는 클로로; Y는 H; R1은 메틸; R2는 메틸과 에틸로부터 선택되고; R3와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, 메틸, 니트로, 시아노, 아미노, -CH=NOCH3 및 -NHCOOCH3이고 R4는 H, 할로, 아미노, 시아노, -CH=NOCH3, -NHCOOCH3, COOCH3 및 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본 발명 방법의 보다 더 바람직한 실시예에서, 화합물은 구조식(Ⅱ)을 갖는데, 여기에서 X는 클로로, Y는 H, R1은 메틸, R2는 에틸, R3와 R5는 각각 독립적으로 할로, 메틸, 시아노 및 -CH=NOCH3로부터 선택되고 R4는 H, 아미노, 메틸 또는 -CH=NOCH3이다.
본 발명 방법의 또 다른 바람직한 실시예에서, 화합물은 구조식(Ⅰ)을 갖는데, 여기에서 A는 3-피리딜이고 화합물은 하기 구조식을 갖는다 :
여기서,
R1과 R2중 최소한 하나가 수소 이외의 것이면 R1과 R2는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
R3 와 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알콕시, 니트로, -NR6R7,-CR8=NOR9, NHCOOR10, -CONR11R12 및 -COOR13으로부터 선택되고;
R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
X와 Y중 최소한 하나가 H 이외의 것이라면 X와 Y는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
R1과 R2가 다를 때는 본 발명의 화합물의 광학적 에난티오머가 R1과 R2를 결합하는 비대칭 탄소원자의 존재 때문에 가능하다. 많은 생물학적 활성 화합물은 광학적 에난티오머를 갖는데 이들 중 하나는 다른것보다 더 활성적이라고 알려졌다. 유사하게, 본 발명의 방법에 사용된 화합물에서 한 에난티오머의 생물학적 활성도는 다른 에난티오머의 활성도를 초과할 수 있다. 에난티오머는 "S"에난티오머와 "R"에난티오머로서 알려져 있다. "S에난티오머"라는 용어는 cahn-Ingold-Prelog 시스템(Angew. chem. Int. Ed. Engl. 5, 385-415(1966))의 서열 규칙 세트에 따라 등급이 매겨질 때 R1과 R2가 부착되는 탄소상에 있는 4개의 기가 S형상을 갖는 것으로 탄소를 한정한다는 것을 의미한다. "R에난티오머"라는 용어는 4개의 기가 R형상을 형성한다는 것을 의미한다.
본 발명의 방법은 원생동물 감염을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 방법에 의해 조절될 수 있는 원생동물은 제한되지는 않지만, Giardia 종, leishmania 종, Entamoeba 종, Toxoplasma 종, Cryptosporidium 종 및 미포자충 종을 포함한다. 본 발명의 방법은 사람, 소, 돼지 및 가금류와 같은 가축을 포함하는 동물에서 원생동물에 의해 발생한 질병을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 치료될 조건에 대한 적당한 경로로 동물에 여기에 기술된 효과적인 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 여기에 기술된 화합물의 생리학적으로 수용가능한 산 부가염은 또한 질병을 치료하는데 유용하다. "생리학적으로 수용가능한 산 부가염"이란 용어는 여기에 기술된 화합물의 염기 형태의 비독성 유기 또는 무기산 부가염을 포함한다. 일반적으로, 염기성기를 갖는 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있다. 몇개의 염기성기가 존재할 때, 모노-또는 폴리-염이 형성될 수 있다. 예를들면 피리딘 고리 또는 아미노 치환체를 함유하는 것과 같은 화합물은 생리학적으로 수용가능한 산과 반응될 수 있고 결과로 생긴 산 부가염이 투여될 수 있다. 산 부가염은 제조하는데 사용하기 위한 적당한 무기산으로는 약제학적 제형의 기술분야에 잘 알려져 있는 것으로서 염산, 취화수소산, 요요드화 수소산, 황산, 질산 및 인산과 소듐 모노하이드로겐, 오르토포스페이트와 포타슘하이드로겐 설페이트와 같은 산 금속염을 포함한다. 적당한 염을 형성하는 유기산의 예로는 아세트산, 글리콜산, 유산, 피루빈산, 말론산, 푸마르산, 벤조산, 구연산, 말레산, 타르타르산, 석신산, 글루콘산, 아스코르빈산, 설퍼민산, 옥살산, 파모산, 하이드록시말레산, 하록시벤조산, 페닐아세트산, 살리실산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 2-페녹시벤조산 또는 이들의 혼합물과 같은 모노, 디 및 트리카르복실산을 포함한다.
(예를 들면, Berge 등의 "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66:1-19 (1977) 참조). 산 부가염은 수용액 또는 수성알콜 용액 또는 적당한 산을 함유하는 적당한 용매에 유리염기를 용해시키고 용액을 증발시키거나 또는 염이 직접적으로 분리되거나 용액의 농축에 의해 얻어질 수 있는 유기 용매에서 유리염기를 반응시켜 분리하는 것과 같은 표준 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 산 부가염은 유리염기보다 물에 잘 용해되는 결정성 물질이다. 특정 예에서와 같이 화합물 11의 하이드로클로라이드 염(하기 표X에 기술된)은 무수 에틸에테르에 화합물을 용해시키고 건조한 하이드로겐 염소가스에 버블링하고 결과로 생긴 침전물을 여과 및 건조함으로써 제조될 수 있다.
약제학적 용도로, 여기에 기술된 화합물은 예를 들면, 용액, 현탁액 정제, 캡슐, 연고, 알릭시르 및 주사 가능한 조성물과 같은 약제학적으로 수용 가능한 캐리어를 가질 수 있다. 약제학적인 조제는 0.1-99중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 단일 분량(dose) 형태의 조제인, "단위 분량 형태"는 바람직하게 20-90%의 활성성분을 함유하고 단일 분량 형태인가 아닌 조제는 5-20%활성 성분을 함유한다. 여기에 사용된 "활성 성분"이란 용어는 여기에 기술된 화합물, 이들의 염 및 다른 약제학적인 활성 화합물과 여기에 기술된 화합물의 혼합물을 말한다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐과 같은 분량 단위 형태는 전형적으로 약 0.05∼1.0g의 활성 성분을 함유한다.
약제학적 조제를 투여하는 적당한 경로는 경구, 렉탈, 국소적(피부, 볼쪽 및 설하를 포함하는), 질, 비경구적(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 내포막 및 뇌막외를 포함하는)및 코-위 튜브에 의한 것을 포함한다. 투여의 바람직한 경로는 치료되는 상태에 좌우되고 수혜자의 상태와 같은 요인에 따라 다양할 수 있다는 것으로 본 기술분야에 숙련된 사람들에 의해 이해될 것이다.
본 발명의 방법에 따라, 여기에 기술된 효과적인 화합물은 단독으로 또는 다른 약제학적으로 활성인 화합물과 결합하여 투여될 수 있다. 여기에 기술된 화합물과 결합하여 사용되는, 약제학적으로 활성인 화합물은 수혜자에게 역효과와 화합물 사이의 바람직하지 않은 상호작용을 피하기 위해 선택되는 것으로 본 기술분야에 숙련된 사람들에 의해 이해될 것이다. 여기에 사용된 바와 같이, "활성 성분"이란 용어는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 약제학적 활성화합물과 조합하여 사용될 때 여기에 기술된 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
원생동물 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위해 요구되는 여기에 기술된 화합물의 양은 특히 투여 경로, 치료되는 동물(예를들면 사람)의 나이와 무게 그리고 처리하는 상태의 심각성에 좌우된다. 일반적으로, 원생동물 감염의 치료를 위해 사람에게 투여하기 위한 적당한 용량은 하루에 Kg체중 당 1.0∼200.0mg의 범위 예를 들면, 5mg/kg∼100mg/kg 특히, 25∼100mg/kg이다. 신생아에게 투여할 경우 보다 적은 용량이 요구된다는 것을 알 것이다.
예방치료제에서는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 수용 가능한 염이 예를 들면, 격일에 한번의 단위 용량, 1주에 1번 또는 2번 또는 1달에 1번 또는 2번과 같이 덜 빈번히 제공된다. 예방치료를 위한 복용량은 특히 투여회수와 축적 제제 또는 조절된 방출제형이 사용될 경우 활성성분의 방출속도에 좌우된다. 따라서 매주 1번 투여의 경우 적당한 예방 용량은 0.5∼100mg/kg 예를 들면, 1.0∼50mg/kg 특히, 5∼50mg/kg의 범위이다.
여기에 기술된 화합물은 원생동물 감염을 치료하기 위해 단독으로 투여될 수 있지만 그들을 약제학적 제형으로서 투여하는 것이 바람직하다. 유용한 제형은 하나이상의 활성성분과 하나 이상의 약제학적으로 수용 가능한 캐리어를 포함한다.
"약제학적으로 수용 가능한"이란 용어는 투여자에게 독성이 없고 제형의 다른 성분에 조화되는 것을 의미한다. 유용한 약제학적 제형으로는 경구, 직장, 코, 국소, 질 또는 비경구 투여뿐만 아니라 코-위 튜브에 의한 투여에 적당한 것들을 포함한다. 제형은 편리하게 단위 분량 형태로 제조될 수 있고 조제 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법으로는 활성성분을 캐리어와 결합하는 단계를 포함하는데 이는 하나 이상의 보조성분을 구성할 수 있다. 일반적으로, 제형은 활성성분을 균일하게 액체 캐리어 또는 미세하게 분쇄된 고체 캐리어 또는 둘 다와 조합하고 그 후 필요한 경우 생성물을 형상화시키므로서 제조될 수 있다.
경구 투여에 적당한 제형은 각각 소정 양의 활성성분 양을 함유하는 캡슐, 케세이(cachet)또는 정제; 분말 또는 그래뉼; 수용액 또는 비수용액에 있는 용액 도는 현택액; 오일/물 또는 물/오일 액체 에멀젼과 같은 분리 유니트로 사용될 수 있다. 활성 성분은 환약 또는 연고로서 투여되거나 리포좀 내에 함유될 수 있다.
정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있고 하나이상의 보조성분을 포함할 수 있다. 압축된 정제는 적당한 기계에서 분말 또는 그리뉼과 같은 유리 유동형태로 있는 활성성분을 압축하므로 압축함으로써 제조될 수 있다. 활성성분과 함께 혼합될 수 있는 보조 성분은 하기 중 하나이상을 포함한다: 포비돈, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 바인더; 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 정제분해물질, 가교 결합된 포비돈 또는 가교 결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스; 계면활성제; 또는 분산제. 몰딩된 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 적셔진 분말 활성 성분 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 코팅 또는 선이 그어질 수 있고 소정이 방출 프로파일을 제공하기 위해 비례적으로 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공하도록 형성될 수 있다.
캡슐은 적당한 충전기계에서 느슨하거나 압축된 분말 활성성분으로 임의적으로, 하나 이상의 첨가제로 충전될 수 있다. 적당한 첨가제의 예로는 상기 정제에 대해 기술한 바와 같이, 포비돈, 젤라틴, 윤활제, 불활성 희석제 및 정제 분해물질과 같은 바인더를 포함한다. 캡슐은 또한 활성성분의 조절되거나 느린 방출을 제공하도록 필렛 또는 분리된 서브-유니트를 함유하게 제형화될 수 있다. 이는 예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스와 같은 압출성형제와 활성성분의 습윤 혼합물을 압출하고 구형으로 제조하여 이루어질 수 있다. 따라서 제조된 구형제는 지속적인 방출 특성을 생성하기 위해 예를 들면, 에틸 셀룰로오스와 같은 반투막으로 코팅될 수 있다.
국소 투여를 위해 화합물은 예를 들면, 0.075∼20중량%, 바람직하게는 0.2∼15중량%, 가장 바람직하게는 0.5∼10중량%의 양으로 활성성분을 함유하는 연고 또는 크림으로 바람직하게 도포된다. 연고로 제형화될 때, 활성성분은 파라핀성 또는 물과 혼화 가능한 연고계통으로 도입될 수 있다. 선택적으로, 활성성분은 오일/물 크림계통 또는 물/오일 계통을 갖는 크림형태로 제형화될 수 있다.
크림 계통의 수상은 폴리하이드릭 알콜을 포함한다. 폴리하이드릭 알콜은 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 2개 이상의 하이드록시기를 갖는 알콜이다. 폴리하이드릭 알콜의 양은 전형적으로 약 30중량%이다. 국소 제형은 피부 또는 다른 영향이 미치는 부위를 통해 활성성분의 흡수 또는 침투를 강화시키기 위해 하나이상의 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 강화제는 디메틸설폭사이드 및 관련된 동족체를 포함한다. 크림 계통 오일상은 하나이상의 유화제, 지방 또는 오일 또는 지방, 오일 모두다 같은, 본 기술분야에 일반적으로 사용된 다른 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 오일과 지방 모두를 포함하는 것이 또한 바람직하다. 안정화제와 함께 또는 없이 유화제는 유화왁스를 만들고 유화왁스는 오일 또는 지방과 함께 크림제형의 오일 분산된 상을 형성하는 유화 연고 계통을 만든다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물 조제에 사용하기에 적당한 유화제와 유화 안정제는 세토스테아릴알콜, 마이리스틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 상업적으로 입수 가능한, 적합한 유화제의 예로는 TweenR 60 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노스테아레이드와 SpanR 80 소르비탄 모노올레이트를 포함한다.
제형화를 위해 적합한 오일 또는 지방의 선택은 소정의 특정에 좌우한다. 크림은 바람직하게 튜브 또는 다른 용기로부터 누출을 피하기 위해 적당한 농도를 갖는, 미끈거리지 않고 얼룩이 없고 세척 가능한 제품이어야 한다. 예를 들면, 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 마이리스테이트, 데실 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트 또는 2-에틸헥실 팔미레이트와 같은 직쇄 또는 가지쇄, 모노-또는 디-염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있다. 에스테르는 소정의 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 선택적으로, 흰색의 연질 파라핀, 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일과 같은 상대적으로 고용융 액체가 사용될 수 있다.
눈에 대한 국소 투여에 적합한 제형은 눈 점적약을 포함하는데 여기에서 활성성분은 활성성분용 수성용매와 같은 적당한 캐리어에서 용해 또는 현탁된다. 활성 성분의 농도는 바람직하게는 0.5∼20%, 보다 바람직하게는 0.5∼10중량%, 가장 바람직하게는 약 1.5중량%이다.
직장투여에 적합한 제형은 예를 들, 코코아 버터 또는 고 지방알콜, 트리글리세라이드 또는 포화지방산을 포함하는 적당한 염기를 갖는 좌약 형태일 수 있다.
질 투여를 위한 적당한 제형은 적당한 캐리어를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
활성 성분은 코-위 튜브를 통해 투여하기 적당한 용액 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제형으로는 산화방지제, 완충제, 세균발육 저지제 및 투여자의 혈액에 등장성 제형을 제공하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사액; 현탁제와 농후제, 리포좀 또는 활성 성분이 혈액성분 또는 하나 이상의 기관을 향하도록 설계된 다른 미립자 시스템을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다. 이 제형은 예를 들면, 밀봉된 앰플 및 바이알과 같은 단위 분량 또는 복합 분량 용기에 있을 수 있고 사용하기 바로 전에 주입하기에 적당한 물과 같은, 무균액체 캐리어의 첨가만이 요구되는 동결 건조된 상태로 저장될 수 있다. 주사용액과 현탁액은 여기에 기술된 종류의 무균분말, 그래뉼 및 정제로부터 바로 제조될 수 있다.
바람직한 유니트 복용 제형은 활성 성분의 매일 분량 또는 단위, 매일 서브-분량 또는 이들의 적당한 프랙션을 함유하는 것이다.
여기에 기술된 화합물은 또한 장기간 작용하는 축적조제(depot preparation)로서 제형화될 수 있는데 근육주사 또는 예를 들면, 피하 또는 근육 내 주입에 의해 투여될 수 있다. 축적조제는 예를 들면, 적당한 폴리머성 또는 소수성 물질, 또는 이온교환수지를 포함할 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 특히 예방용으로도 유용하다.
특히 상기에 언급된 성분에 추가로, 본 발명의 방법에 사용하기 위한 제형은 투여 형태에 따라 본 기술분야에서 통상적인 다른 조제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, 경구투여에 적당한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.
여기에 기술된 화합물은 본 발명에 따라 다른 치료제 예를 들면, 항균제; 항 진균제; 인터페론 예를 들면, 알파-인터페론과 같은 항암제; 아지도티미딘과 같은 항비루스제; 면역자극제와 면역 조절제를 포함하는 면역 손상된 환자의 치료에 사용되는 조제와 조합하여 사용될 수 있다. 식(Ⅰ)의 화합물은 로퍼라미드 하이드로 클로라이드 및/또는 디페녹실레이트 하이드로클로라이드와 같은 지사제 또는 모르핀 설페이트와 조합하거나 함께 투여될 수 있다. 경구적인 재수화 치료(oral rehydration therapy)가 동시에 수행될 수 있다.
수의학적인 사용에 적당한 조성물은 경구, 비경구 및 내부전위투여에 적합한 것을 포함한다.
경구 투여에 적당한 조성물은 용액 또는 현탁액일 수 있는 물약(drench)(경구액체복용)을 포함하고, 정제, 거환, 페이스트 또는 분말, 그래뉼 또는 펠렛 형태의 조제일 수 있다.
선택적으로, 수의학적 조성물은 멸균 용액 또는 현탁액의 피하, 근육 또는 정맥주사에 의해, 피하 주사 또는 유선 주사로 현탁액과 용액을 유두를 통해 유방내로 도입시키므로서 비경구적으로 투여하는 것이 적합할 수 있다.
내부전위 주입에서, 본 발명의 조성물은 용액, 고체 또는 미세캡슐 현탁액일 수 있다. 전형적으로 조성물은 여기에 기술된 경구 액체 조제 또는 비경구 조제와 유사하다. 이러한 조성물은 보통 동물의 옆을 통해, 예를 들면 피하주사기와 바늘 또는 단일 또는 복합복용을 제공할 수 있는 자동 주입장치에 의해 건위 내로 직접적으로 주입된다.
수의학적 투여를 위해 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 수용가능한 염은 바람직하게 하나이상의 수의학적으로 수용가능한 캐리어와 함께 제형화된다.
경구 투여를 위해, 미세분말 또는 그래뉼은 희석제, 예를 들면 락토스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 미네랄 캐리어등, 분산 및/또는 계면 활성제, 예를 들면 Tweens 또는 Spans와 같은 폴리소르베이트를 함유할 수 있고 물 또는 시럽, 거환, 페이스트, 1회분 제제, 캡슐 또는 건조상태 또는 비수성 현탁액의 사켓, 물 또는 시럽 현탁액 내에 존재할 수 있다. 요망되거나 필요한 경우 방부제, 현탁제, 농후제 또는 유화제가 포함될 수 있다. 경구용으로 사용한다면 거환은 구토를 방지하는 유지수단과 함께 제공되는데 예를 들면, 철 또는 텅스텐 등과 같은 고밀도 물질로 무게가 재어지거나, 예를 들면 투여 후 튀어나오는 날개에 의해 모양이 유지될 수 있다. 거환은 옥수수전분, 칼슘, 소듐 메탈 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 구아르계 식물성 검, 소듐 알기네이트 또는 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 분해제 점액, "Snow Flake"와 같은 전분유도체, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 셀룰로오스 유도체; 및/또는 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아린산과 같은 윤활제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위해, 화합물은 산화방지제 또는 완충액을 함유하는 무균주사 또는 주입 가능한 현탁액으로 존재될 수 있다. 적당한 용매로는 현탁액의 경우 물이고 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, 에틸 락레이트, 디메틸설폭사이드, 알콜 예를들면 에탄올, 글리콜 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 헥사메틸렌 글리콜, 90∼7,500의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 포르말 글리코퓨랄, 글리세롤, 이소프로필마이리스테이트, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜과 디에틸렌 글리콜의 2-피롤리돈 폴리에틸렌 글리코에테르 및 고정된 중성오일 예를 들면, 분리된 코코넛 오일과 같은 유기용매를 포함할 수 있다.
수의학적 사용을 위해서, 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 생리학적으로 수용가능한 염은 동물의 건강분야에 사용되는 다른 치료제, 예를 들면 구충제 또는 항타일레리아제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 특정 화합물은 표1-3에 제시된 화합물을 포함한다.
표1에는 구조식(Ⅱ)을 갖는 화합물이 제시되었다.
[표 1]
표2는 구조식(Ⅲ)을 갖는 화합물을 기록한다.
[표 2]
표3은 R4와 R5가 함께 융합 고리를 형성하는 구조식(Ⅱ)를 갖는 화합물을 기록한다.
[표 3]
표1-3에 기록된 화합물 제조에 사용된 방법.
표1의 화합물 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12 및 13;
표1의 화합물 3, 4, 5, 7, 8, 9, 11, 12 및 13은 미국 특허 제4,822,902호, 5-8칼럼 및 11-17 칼럼에 기술된 합성방법에 따라 제조되었다.
표1의 화합물 2
표1의 화합물 2는 미국 특허 제5,254,584호, 10-14칼럼에 기술된 합성방법에 따라 제조되었다.
표1의 화합물 10
화합물 10은 미국 특허 제5,304,572호, 4-8칼럼에 기술된 합성방법에 따라 제조되었다.
표1의 화합물 1과 14:
화합물 1과 14는 예를 들면, 미국 특허 제4,863,940호, 5-7칼럼에 기술된 바와같이 적당한 벤조산 또는 베조일 클로라이드로부터 통상적인 합성기술을 사용하여 제조되었다. 따라서 화합물 1과 14는 각각 4-아미노-3, 5-디클로로벤즈일클로라이드와 4-아미노-3, 5-디브로모넨조일 클로라이드로부터 제조되었다.
표1의 화합물 6:
화합물 6은 구성 A에 도시된 바와 같이 R1이 메틸, R2가 에틸인 α-아미노- α'-클로로케톤 유도체 V 와 R3가 C1, R4가 NH2 및 R5가 CHNOCH3인 벤조일 클로라이드Ⅳ의 반응에 의해 제조되었다.
화합물 6을 제조하기 위해 사용된 출발 벤조일클로라이드는 하기 구성 B에 나타낸 바와 같이 제조되었다.
아세틸렌성 아미드 Ⅷ을 생성하기 위해 화합물Ⅴ를 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 에테르 또는 물과 같은 용매, 트리에틸아민, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 염의 존재 하에서 트리플루오르아세틱 안하이드라이드로 아세틸렌성 아미드(Ⅶ)를 처리함으로써 제조했다 :
메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매의 존재 하에 -78℃∼0℃의 온도에서 염소 또는 염소원으로 아세틸렌성 아미드Ⅷ를 처리하여 중간 옥사졸린Ⅸ을 생성했다. 옥사졸린(Ⅸ)은 40∼60℃의 온도에서 메틴올 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매와 염산 또는 황산과 같은 선을 사용하는 산 조건 하에서 쉽게 가수분해되어 α-아미노-α', α'-디클로로케톤X를 생성한다.
X의 선택적인 촉매 탈할로겐화는 각각의 α-아미노-α'-클로로케톤유도체를 생성했다:
a) 메틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트의 제조
환류 응축기, 오버헤드 교반기, 및 가스 주입구가 장치된 5ℓ의 3-목 둥근바닥 플라스크에 300g의 3-메틸-4-니트로벤조산과 3ℓ의 메탄올을 위치시켰다. 결과로 생긴 잘 교반된 용액에 20.8g의 염화수소로 버블시키고 결과로 생긴 혼합물을 3시간 동안 환류했다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하고 밤새 방치시켰다. 예상된 메틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트가 밝은 노란색 결정으로 침전되었는데 이것을 흡입 여과로 수집하고 건조 후 259.3g을 생산한다. 이 고체는 다음 단계에서와 같이 사용했다.
b) 메틸 3-브로모메틸-4-니트로벤조에이트의 제조
환류 응축기, 오버헤드 교반기, 첨가 깔대기 및 질소 주입구가 장치된 5ℓ 3목 둥근바닥 플라스크에 220g의 메틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트, 2ℓ의 무수 카본테트라클로라이드 및 4g의 벤조일 퍼옥사이드를 위치시켰다. 결과로 생긴 용액에 275와트 UV광을 조사하고 환류기에서 2시간 이상 198g 브롬을 적하 첨가했다. 첨가가 완료된 후 반응혼합물을 추가 60시간 동안 환류시켰다. 반응혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 흡입여과로 분리했다. 고체(159.1g)는 소량의 출발물질과 예상된 메틸 3-브로모메틸-4-니트로벤조에이트로 이루어졌다.
다른 220g의 메틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트와 4g의 벤조일 퍼옥사이드와 함께 모액을 플라스크에 넣고 상기 기술된 바와 같이 198g의 브롬으로 처리했다.
첨가가 완료된 후 반응혼합물을 96시간 더 환류하고 실온으로 냉각하며 결과로 생긴 고체를 여과하여 또 다른 252g의 메틸 3-브로모메틸-4-니트로벤조에이트를 얻었다. 이 고체를 조합하여 소량의 출발 메틸 3-메틸-4-니트로벤조에이트 및 메틸 3-디브로모메틸-4-니트로벤조에이트와 411.1g의 메틸 3-브로모메틸-4-니트로벤조에이트를 생성했다. 고체를 다음 단계에서와 같이 사용했다.
c) 메틸 3-아세톡시메틸-4-니트로벤조에이트의 제조
환류응축기, 오버헤드 교반기 및 질소주입구가 장치된 5ℓ 3-목 둥근바닥 플라스크에 411g의 상기에 제조된 메틸 3-브로모메틸-4-니트로벤조에이트, 441g의 무수 포타슘 아세테이트 및 2ℓ의 빙초산을 위치시킨다. 결과로 생긴 혼합물을 4시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하여 밤새 교반했다. 용매를 회전 증발기에서 제거하고 결과로 생긴 밝은 노란색 고체를 2ℓ 에틸 아세테이트와 1ℓ의 물의 혼합물로 처리했다. 유기상을 분리하고, 물(3 x 400㎖), (1 x 400㎖)로 세척하고 소금물무수 마그네슘 설페이퍼 위에서 건조시키고 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거했다. 조(crude) 반응 혼합물을 헥산(hexane)으로 분쇄하고 여과하여 318g의 예상된 메틸 3-아세톡시 메틸-4-니트로벤조에이트를 생성했다. 이 화합물을 다음 단계와 같이 사용했다.
d) 메틸 3-하이드록시메틸-4-니트로벤조에이트의 제조
환류 응축기, 오버헤드 교반기 및 질소주입구가 장치된 5ℓ 3-목 둥근바닥 플라스크에 318g의 상기에 제조된 메틸 3-아세톡시메틸-4-니트로벤조에이트와 3.2ℓ의 무수 메탄올을 위치시켰다. 결과로 생긴 용액에 40g 염화수소로 버블시키고 3시간 동안 환류했다. 실온으로 냉각 후 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하여 메탄올을 함유하는 노란색 고체로서 273g의 메틸 3-하이드록시메틸-4-니트로벤조에이트를 생산하고 이는 다음 단계에서 사용했다.
e) 메틸 3-프르밀-4-니트로벤조에이트의 제조
5ℓ 3-목 둥근바닥 플라스크에서 1.5ℓ의 메틸렌 클로라이드를 -78℃로 냉각했다. 옥살릴 클로라이드(164g, 1.29몰)를 천천히 첨가하고 -70℃ 이하로 온도를 유지시키면서 125㎖의 메틸렌 클로라이드에 202g(2.59몰)의 건조한 디메틸설폭사이드를 적하 첨가했다. 첨가를 완료한 후 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반하고 250㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해된 273g(1.29몰)의 상기 제조된 메틸 3-하이드록시메틸-4-니트로벤조에이트를 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반했다. 125㎖의 메틸렌 클로라이드에 트리에틸아민(392g 3.88몰)을 -65℃ 이하로 온도를 유지시키면서 적하 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가열하고 밤새 교반했다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고 결과로 생긴 고체를 2ℓ의 에틸 아세테이트와 1ℓ의 물 혼합물로 처리했다. 유기상을 분리하고 규조토를 통해 여과하고 묽은 수성 염산(2×250㎖), 물(2×250㎖), 포화 수성 소듐 바이카보네이트(2×250㎖), 물(2×200㎖), 소금물(1×200㎖)로 연속적으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거했다. 조 반응 혼합물을 헥산으로 분쇄하고 노란색 고체인 예상된 234.1g의 메틸 3-포르밀-4-니트로벤조에이트 생산했다. 화합물을 다음 단계에서와 같이 사용했다.
f) 메틸 3-메톡시이미노메틸-4-니트로벤조에이트 제조
195g의 메틸 3-포르밀-4-니트로벤조에이트, 1ℓ의 메틸렌 클로라이드 및 370㎖의 물의 잘 교반된 혼합물에 연속적으로 77.6g의 메톡시아민 하이드로클로라이드, 76.2g의 소듐 아세테이트 및 6.8g의 테트라-n-부틸암모늄 하이드로겐 설페이트에 첨가했다. 결과로 생긴 혼합물을 실온에서 밤새 교반했고 2ℓ의 에틸에테르로 희석했다. 유기상을 분리하고 물(1×500㎖), 2% 수성 염산(2×500㎖), 물(2×250㎖) 및 소금물(1×250㎖)로 연속적으로 세척하고; 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고 방치할 때 고체화되는 붉은 빛을 띤 오일로 예상된 메틸 3-메톡시이미노메틸-4-니트로벤조에이트 218.6g을 생산하고 이를 다음 단계에서와 같이 사용했다.
g) 메틸 4-아미노-3-메톡시이미노메틸벤조에이트의 제조
5ℓ 3-목 둥근바닥 플라스크에 0.9ℓ의 5% 수성 아세트산과 157g(2.8몰)의 철을 위치시켰다. 결과로 생긴 잘 교반된 혼합물에 166.6g(0.7몰)의 상기 제조된 0.9ℓ의 에틸 아세테이트에 용해된 메틸 3-메톡시이미노메틸-4-니트로벤조에이트에 첨가시키고 35℃ 이하로 온도를 유지시키면서 0.9ℓ의 아세트산을 적하 첨가했다. 결과로 생긴 혼합물을 35℃에서 30분간 교반하고 규조토를 통해 여과했다. 여과액을 5ℓ의 물에 부었다. 수상을 분리하고 에틸 에테르(2×500㎖)로 세척했다. 조합된 유기층을 연속적으로 물(4×500㎖), 포화된 수성 소듐 바이카보네이트(2×500㎖), 물(2×500㎖) 및 소금물(1×400㎖)로 세척했다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조하고 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하여 130g의 예상된 메틸 4-아미노-3-메톡시이미노메틸벤조에이트를 생성했다.
h) 메틸 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤조에이트의 제조
2ℓ 3목 둥근바닥 플라스크에 106g(0.51몰)의 상기 제조된 4-아미노-3-메톡시이미노메틸벤조에이트와 500㎖의 아세토니트릴을 위치시켰다. 결과로 생긴 혼합물을 70℃에서 가열하고 75.2g(0.56몰)의 N-클로로석신이미드를 80℃이하 온도를 유지하면서 부분 첨가했다. 첨가가 완료된 후 반응 첨가물을 1시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 조 생성물을 5ℓ에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기용액을 물(3×500㎖), 소금물로 세척하고 마그네슘 설페이트 위에서 건조시켰다. 회전 증발기에서 반응 혼합물을 슬러리로 농축하고 헥산으로 분쇄한 후 여과하여 노란색 고체인 예상된 메틸 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤젠을 생산했다. 반응을 같은 양을 사용하여 반복하여 총 210.5g의 메틸 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤젠을 생산하고 이는 다음 단계에서와 같이 사용했다.
ⅰ) 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤조산의 제조
5ℓ 3목 둥근바닥 플라스크에 201g(0.86몰)의 상기 제조된 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤조에이트, 1.7ℓ의 메탄올 및 462g(1.73몰)의 15% 수성 소듐 하이드록사이드를 위치시켰다. 결과로 생긴 혼합물을 3시간 동안 환류한 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 2ℓ의 물에 용해시켰다. 결과로 생긴 수용액을 500㎖의 에틸 아세테이트로 1번 세척하고 냉각조에 냉각시키며 진한 염산으로 pH=2로 산성화시켰다. 예상된 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤조산은 흡입 여과에 의해 분리된 밝은 노란색 고체로 침전되었다. 여과 케이크를 에틸 에테르와 헥산의 1:2 혼합물로 세척하고 건조 후 185.2g(94% 수율)을 생산했다.
j) 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤조일 클로라이드의 제조
5ℓ 3목 둥근바닥 플라스크에 180g의 상기 제조된 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤조산, 2ℓ의 톨루엔, 3㎖의 디메틸 프즈마이드 및 104g(64㎖)의 티오닐 클로라이드를 위치시켰다. 결과로 생긴 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고 고온에 있는 동안 여과하며 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하여 178.1g의 예상된 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노 메틸벤조일 콜로라이드를 생성했다.
k) 3-아미노-1-클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드의 제조 (R1은 메틸이고 R2는 에틸인 화합물 Ⅴ)
ⅰ) N-[3-(3-메틸-1-펜티닐)]트리플루오로어세트아미드의 제조
기계적인 교반기, 질소주입구 및 온도계가 장치된 3ℓ 4목 둥근바닥 플라스크에 234g(1.75몰)의 3-아미노-3-메틸-1-펜틴 하이드로클로라이드와 1,000㎖의 메틸렌 클로라이드를 위치시켰다. 30℃ 이하로 온도를 유지시키면서 결과로 생긴 잘 교반된 혼합물에 354g(3.51몰)의 트리에틸아민(TEA)을 천천히 적하 첨가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 120분간 교반하고 0℃로 반응온도를 유지시키기 위한 속도로 500㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해된 334.5g(1.59몰)의 트리플루오로아세틱 안하이드라이드를 적하 첨가했다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공 속에서 농축시켰다. 결과로 생긴 슬러리를 에틸 에테르로 세척했다. 에틸 에테르 층을 연속적으로 물, 포하된 수성 소듐 바이카보네이트 및 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키며 Celite 여과제(미조리, 세인트 루이스에 소재하는 Aldrich Chemical Company로부터 입수 가능)를 통해 여과했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 결과로 생성된 조 생성물을 차거운 펜탄으로 처리, 여과 및 건조하여 흰색 고체인 255.5g(83%)의 예상된 N-[3-(3-메틸-1-펜티닐)]트리플루오로아세트아미드를 생산했다.
ⅱ) 5-클로로-5-(디클로로메틸)-4-에틸-4-메틸-2-트리플루오로메틸옥사졸린 하이드로클로라이드의 제조
기계적인 교반기, 온도계 및 가스 주입구로 장치된 5ℓ의 4목 둥근바닥 플라스크에 255.5g(1.32몰)의 N-[3-(3-메틸-1-펜티닐)]트리플루오로아세타미드를 4,000㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 결과로 생긴 혼합물을 -30℃로 냉각시키고 235g의 염소로 2시간 이상 버블시켰다. 첨가가 완료될 때 반응 혼합물을 -30℃에서 30분간 교반하고 실온으로 가열했다. 조 반응 혼합물을 회전 증발기로 증발시켜 예상된 5-클로로-5-(디클로로메틸)-4-에틸-4-메틸-2-트리플루오로메틸옥사졸린 하이드로클로라이드를 생산하고 다음 단계에서 사용했다.
ⅲ)3-아미노-1,1-디클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드의 제조:
선행하는 단계에서 제조된 5-클로로-5-(디클로로메틸)-4-에틸-4-메틸-2-트리플루오로메틸옥사졸린 하이드로클로라이드를 1800㎖의 메탄올, 72㎖의 물 및 190㎖의 진한 염산에 용해시켜 50℃로 가열하고 그 온도에서 밤새 교반했다. 조 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음/물/에틸에테르 혼합물에 부었다. 상을 분리시키고 에테르 층을 물로 1번 추출했다. 에테르를 모았다(유기물Ⅰ). 조합된 수성층을 에틸에테르로 1번 세척하고 유기층을 유기물Ⅰ와 결합시켰다(유기물Ⅱ). 수성층을 포화된 수성 소듐 바이카보네이트로 중성화하고 에틸에테르로 2번 추출했다. 조합된 에테르 층을 물, 소금물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 활성탄으로 처리하며 GeliteR 여과제로 여과했다. 결과로 생긴 무색용액에 20℃ 이하로 온도를 유지하면서 무수 염화수소에서 버블시켰다. 결과로 생긴 흰색 고체를 여과하고 건조하여 흰색 고체인 124.8g의 예상된 3-아미노-1,1,-디클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드를 생성했다. 에틸 에테르 여과액을 유기물Ⅱ와 조합하고 진공속에서 농축시켰다; 결과로 생긴 잔류물(150g)을 메탄올/물/진한 염산의 혼합물에 넣고 50℃에서 1주일이상 가열했다. 상기 기술된 작업은 또다른 51g의 3-아미노-1,1-디클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드를 생산한다. 얻어진 총량은 175.8g(61% 수율)이다.
ⅳ) 3-아미노-1-클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드의 제조:
2ℓ ParrTM병에 41g의 3-아미노-1,1-디클로로-3-메틸-2- 펜타논 하이드로클로라이드, 0.8g의 숯상의 10% 팔라듐 및 400㎖의 에탄올을 위치시켰다. 결과로 생긴 혼합물을 ParrTM 장치에서 50Psi로 3시간동안 흔들었다. 조 반응 혼합물을 CeliteR 여과제를 통해 여과하고 진공속에서 증발시켜 점성있는 오일을 생성하고 이를 300∼400㎖의 에틸 아세테이트에 넣고 실온에서 수 시간 교반했다. 예상되는 3-아미노-1-클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드를 흰색 고체로 결정화했다: 300㎖ 헥산을 결과로 생긴 현탁액에 첨가하고 여과하여 34g(98%)의 예상된 3-아미노-1-클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드를 생성했다.
반응을 41g ; 41g ; 및 51g의 3-아미노-1,1-디클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드로 반복하여 총 132.1g(90% 전체수율)의 3-아미노-1-클로로-3-메틸-1-펜타논 하이드로클로라이드를 생산했다.
l) 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필) 벤즈아미드(화합물 6)의 제조
5ℓ의 3목 둥근바닥 플라스크에 93g의 3-아미노-1-클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드와 885㎖의 물을 위치시켰다. 결과로 생긴 용액에 138.6g의 소듐 바이카보네이트를 첨가하고 500㎖이 에틸 아세테이트를 첨가했다. 결과로 생긴 잘 교반된 혼합물에 1000㎖의 에틸 아세테이트에 용해된 123.5g의 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸벤조일 클로라이드를 실온에서 50분 이상 첨가했다. 첨가가 완료된 후 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반했다. 두 개의 상을 분리하고 유기층을 물(2×500㎖), 소금물(1×500㎖)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키며 용매를 회전 증발기로 제거하여 갈색 오일의 조 생성물을 생성한다. 오일을 전개용매로서 메틸렌 클로라이드를 사용하여 짧은 실리카겔 칼럼을 통과시켰다. 용매의 증발은 회색을 띤 고체(mp 140-141℃)인 133.3g의 예상된 4-아미노-3-클로로-5-메톡시이미노메틸-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)벤즈아미드를 생성했다.
표 2에서 화합물 15:
표 2에서 화합물 15는 미국 특허 제 4,863,940호에 기술된 합성방법에 따라 제조했다.
표 3에서 화합물 16:
화합물 16을 구성 A에 도시된 바와 같이 R3는 클로로이고 R4와 R3는 함께 융합된 고리를 형성하는 해당하는 방향족 유도체(Ⅳ)와 3-아미노-1-클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드(R1이 메틸이고 R2가 에틸인 화합물V)의 반응에 의해 제조했다:
화합물 16의 방향족 부분을 제조하기 위해, 본 기술분야에서 공지된 과정에 의해 해당 2-아미노페놀 유도체로부터 6-카르복시 벤족사졸 유도체 XI를 제조했는데, 이것은 예를들면 E.C. Taylor, ed., The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol.47, John Wiley & Son S, 1987 "Synthesis of Fused Heterocycles", GP. Ellis에 의해 편집, p.50, part Ⅰ과 pp.713-714, part Ⅱ에 기술되어 있다. 이 과정은 하기에 설명된다 :
화합물 16을 제조하기 위해 4-아미노-5-클로로-3-하이드록시 벤조산을 트리메틸 오르토프르메이트와 처리하므로서 6-카르복시-4-클로로-1,3-벤족사졸을 제조했다. 6-카르복시-4-클로로-1,3-벤족사졸을 먼저 티오닐 클로라이드로 처리하여 산 클로라이드를 제공했다. 산 클로라이드를 트리에틸아민 존재하에서 3-아미노-1-클로로-3-메틸-2-펜타논 하이드로클로라이드로 처리하여 화합물 16을 생성했다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1- 장내 편모 충 Giardia lamblia에 대한 시험.
화합물에 대하여 Katiyar, S. K.와 Edlind, T. D.의 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol.35, pp.2198-2202(1991)에 기술된 방법을 사용하여 시험관내에서 G. lamblia에 대한 성장 억제 활성도를 시험했다. ppm으로 표시되는 시험 화합물용 EC50 값을 용량 반응 곡선으로부터 계산하여 표4에 제시했다. 여기에 사용된 용어 "EC50"은 시험 화합물이 없는 대조군과 비교했을 때 50%까지 성장을 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도를 의미한다. 메트로니다졸을 비교목적으로 시험에 기준으로 포함시켰다.
[표 4]
실시예 2-혈액/조직에 거주하는 편모충 Leishmania major에 대한 시험
화합물에 대하여 Katiyar, S.K.와 Edlind, T.D., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 35권, pp. 2198-2202(1991)에 기술된 방법을 사용하여 시험관 내에서 L. major에 대한 성장 억제 활성도를 시험했다. 시험 화합물의 EC50을 용량 반응 곡선으로부터 계산하여 표 5에 제시했다.
[표 5]
실시예 3- 장 내 아메바 Entamoeba histolytica에 대한 시험
화합물에 대하여 Katiyar, S.K. 와 Edlind, T.D., Antimicrobial Agonts and Chemotherapy, vol.35, pp.2198-2202(1991)에 기술된 방법을 사용하여 시험관 내에서 E. histolytica에 대한 성장 억제 활성도를 시험했다. 시험 화합물의 EC50값을 용량반응곡선으로부터 계산하여 표 6에 제시했다. 메트로니자졸은 비교목적으로 시험에서 기준으로 포함시켰다.
[표 6]
실시예 4- 섬모충 Tetrahymena pyriformis 및 아피콤플레사 Toxoplasma gondii 와 Cryptosporidium parvum에 대한 시험
화합물에 대하여 시험관내에서 섬모충 Tetrahymena pyriformis에 대한 성장억제 활성도를 평가했는데 이것은 몇 가지 기준에 의해 섬모충과 아피콤플렉사가 밀접하게 관련되기 때문에 아피콤플렉사에 대한 지시 유기체로서 사용했다(Edlind T.D.등, Mol Phylogenet. Evol. vol.5, pp.359-367, 1996), T. Pyriformis (ATCC 균주 30005)를 흔들지 않고 25℃에서 4㎖ 폴리알로머 배양물 튜브 내의 1㎖ ATCC 배지 357에서 성장시켰다. 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO)에 용해시키고 최종 DMSO 농도가 0.1∼0.3%가 되도록 배양물 (3,000세포/㎖)에 첨가했다. 24시간 후, 세포수를 혈구계로 측정하고 EC50 값을 용량-반응 곡선으로 평가했다. 결과를 표7에 제시했다.
아피콤플레사 Toxoplasma gondii(Stokkermans 등, Exp. Parasitol, vol84, pp.355-370, 1996)과 Cryptosporidium parvum (Arrowood 등, FEMS Microbiol. Lett., vol.136, pp.245-249, 1996)에 대해 시험관내 활성을 갖는 디니트로아닐린 트리플루랄린, 펜디메탈린 및 오리잘린을 비교를 위해 시험했다.
[표 7]
T. pyriformis에 대한 시험 화합물의 고활성도(표7)는 Toxoplasma gondii 및 Cryptosporidium Parvum에 대한 선택된 화합물의 시험이 장려된다.
화합물에 대하여 [3H] -우라실 도입 기술을 사용하여 L929(L929-ATCC CCL 1, 마우스 연결조직) 또는 HFF(사람 포피 섬유아세포) 숙주세포에서 Toxoplasma gondii 복제에 대한 시험관내 성장 억제 활성도를 하기와 같이 시험했다. 숙주세포를 페니실린, 스트렙토마이신 및 10% 태아 말 혈청을 함유하는 변성된 Eagle 배지에 있는 5% 이산화탄소 환경 하에서 37℃에서 96-편평한-바닥 마이크로티터 플레이트에서 성장시켰다. 숙주세포의 균질한 융합 단일층을 함유하는 웰(Wells)을 세포당 3개의 기생충 비율로 T. gondii 테키조이트(tachyzoites)로 감염시켰다(100μ의 배지를 함유하는 웰 당 대략 6×104 테키조이트). 시험 화합물 용액을 DMSO에서 제조하고 최종 DMSO 농도가 ＜1%가 되는 일련의 농도를 제공하기 위해 성장배지로 희석시켰다. 두시간 감염 후, 유리 기생충을 제거하기 위해 배양물을 세척하고 시험화합물의 다양한 희석액을 첨가했다. 세포를 순차적으로 24, 48 및 72시간에서 수집했다. 수집하기 4시간 전에 50㎖의 [3H]-우라실 (1μCi)를 첨가했다. 세포를 세포 수집기를 사용하여 수집하고 도입된 방사능을 신틸레이션 계수기를 사용하여 측정했다.
숙주세포에 대한 시험 화합물의 세포독성을 하기의 Cell Titer 97TM Kit(위스콘신, 메디슨에 소재하는 Promega Corporation)를 사용하여 측정했다. 세포를 90-편평한-바닥 마이크로티터 플레이트에서 10μ의 배지를 함유하는 웰 당 5×103 세포 농도로 뿌리고 37℃에서 5% 이산화탄소 환경에서 4시간 동안 배양시켰다. 상기 기술된 바와같이 제조된 시험 화합물의 희석액을 첨가시키고 배양을 24, 48 또는 72시간 동안 계속했다. 각각의 이들 시간의 4시간 전에 시험 화합물을 함유하는 성장배지를 100㎕의 신선한 배지로 대체하고 16㎕의 키트 염색 용액을 첨가했다. 37℃에서 4시간 더 배양 후, 100㎕의 키트 용해화/정지 용액을 각각의 웰에 첨가하고 웰 내용물을 혼합하며 플레이트를 1시간 실온에서 유지시켰다. 그 후 플레이트를 570㎚ 파장에서 플레이트 리터에서 분광관-도계로 해독했다. T. gondii 성장과 숙주세포(괄호안 수치)의 성장에 대한 시험 화합물의 효과를 시험 화합물이 없는 대조군에 있는 것의 퍼센트로서 표시된 시험 화합물의 존재 하에서의 성장 정도에 따라 표 8과 9에 제시했다. 아토바쿠온을 표준물로 시험에 포함했다. 시험 화합물은 숙주 세포에 대해서보다 T. gondii에 대해 보다 큰 성장 억제 활성도를 나타냈다.
[표 8]
[표 9]
화합물에 대하여 하기와 같이 숙주 MDBKE5D2 세포에서 성장한 C. parvum에 대한 시험관 내 성장 억제 활성도 및 숙주세포에 대한 독성을 시험했다. DMSO에 있는 시험 화합물의 용액을 50, 5, 0.5 및 0.05mM에서 제조하고 100, 10, 1 및 0,1㎛의 농도와 0.2%의 DMSO 농도를 제공하기 위해 Dulbecco의 변성 Eagle 배지 내로 희석시켰다. 숙주 세포에 대한 독성을 시험하기 위해 시험 화합물(200㎖)을 함유하는 배지를 융합성 MDBKF5D2 세포 단일층을 함유하는 96웰 마이크로티터 플레이트의 두 웰과 단일 층 없는 두 웰 내로 도입시키고 37℃의 8% 이산화탄소 환경에서 배양했다. 48시간 후 테트라졸륨 염 MTS(오웬(Owen) 용액)와 페나진 메토설페이트를 각각 333㎍/㎖과 25㎛의 농도로 웰에 첨가시켰다. 2시간 동안 진전시키기 위해 암실에서 인큐베이터로 플레이트를 되돌려 놓고 각각의 상청액 100㎕를 새로운 마이크로티터 플레이트에 옮기고 490㎚ 파장에서 플레이트 판독기에서 분광광도계로 판독했다. 독성을 퍼센트 OD의 배지 대조 상청액(약물없음)으로부터 약물 상청액의 평균 최적 밀도(OD)를 빼고, 배지 대조의 OD로 나누고 100을 곱하므로서 계산했다. C. parvum에 대한 성장 억제 활성도를 시험하기 위해 웰당 3×104의 오오시스트(oocysts)를 37℃(8% CO2)에서 96 웰 마이크로티터 플레이트에 있는 융합 MDBKF5D2 세포 단일층상에서 각 약물의 미리 언급된 농도로 배양했다. 48시간 후, 각각의 웰에서의 감염 정도를 면역 형광법 평가로 측정했다. 성장의 퍼센트 억제를 배지 대군 웰(시험 화합물 없음) 내의 평균 기생충 수로부터 시험 화합물을 함유하는 웰 내의 평균 기생충 수를 빼고 배지 대조 웰에 있는 평균 기생충 수로 나누고 100을 곱함으로써 계산했다. C. parvum의 성장에 대한 시험 화합물의 효과와 숙주세포에 대한 이들 독성을 표 10에 제시했다. 파로모마이신을 표준물로서 시험에 포함시켰다.
[표 10]
실시예 5- Encephalitozoon(Septata) intestinalis에 대한 시험
화합물 2, 10 및 15에 대하여 아프리카 녹색 원숭이 신장세포(Vero세포)에서 성장한 E. intestinalis에 대한 성장 억제 활성도를 시험했다. Vero 세포를 가습 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 37℃로 25㎠ 배양 플라스크에서 성장시켰다. 배양물을 최소 필수 배지(미국, 메릴랜드, 게이터스버그에 소재하는 Gibco BRL)에서 유지시키고 L-글루타민, Earle 염, 5%가 열-불활성화 태아 송아지 혈청(미국에 있는 Hyclone Labs, Inc.), 펀자이(2㎍/㎖, Gibco BRL) 및 젠타마이신(50㎍/㎖, Gibco BRL)를 보충했다. E. intestinalis 아포를 감염된 Vero 세포 배양물의 상청액으로부터 수집하고 성장 억제 시험을 위한 신선한 아포를 제조하기 위해 정상 세포를 감염시키는데 사용했다.
성장 억제 시험을 24-웰 배양물 플레이트 수행했다. 1㎖의 Vero세포(㎖당 5×104 세포)를 각각의 웰에 위치시키고 세포를 37℃에서 12-15시간 배양했다. 상청액 배지를 제거하고 시험 화합물 없는 대조 처리를 위해 디메틸셀폭사이드 (DMSO)에 용해된 1μ의 시험 화합물과 함께 또는 DMSO 단독 ㎖ 당 1.5-2.0×104 E. intestinalis 아포를 함유하는 1㎖의 배지로 대체했다. 플레이트를 37℃에서 배양하고 배지를 DMSO에서 신선한 시험 화합물과 함께 또는 DMSO 단독 (대조군)으로 72시간 마다 변화시켰다. 2주 후 상청액을 각각의 웰로부터 초원심분리 튜브로 옮기고 300-500㎖ 신선한 배지에 있는, 결과로 생긴 E. intestinalis 아포 펠렛의 재현탁액과 함께 원심분리에 의해 농축시켰다. 각각의 샘플에 있는 아포수를 혈구계에서 계수하여 측정했다. 표11에 있는 결과들은 아포 수에 대한 시험 화합물의 효과를 나타내는데 시험 화합물 없는 대조 처리에서의 아포수의 퍼센트로서 표시했다.
[표 11]
본 발명은 사람 또는 동물에 대한 원생동물 감염의 치료 또는 예방방법에 관한 것이다.

Claims (7)

  1. 원생동물 활동반경에 하기 식을 갖는 화합물을 제공하는 것을 포함하는 원생동물 감염을 치료용 화합물.
    여기서,
    A는 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 피리딜, 퓨릴, 티에닐, 이소사졸릴,옥사졸릴, 피롤릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프틸, 피리다지닐, 피라지닐, 벤조티에닐, 인도릴, 벤조퓨라닐, 벤질, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 및 할로(C2-C6)알키닐로부터 선택되고, 여기에서 치환체는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
    a) 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알키티오, 니트로, NR6R7, -CR8=NOR9, NHCOOR10, -CONR11R12, -COOR13 중 1∼4개;
    b) 이러한 치환체 2개로부터 형성된 융합된 5, 6 및 7개로 구성된 고리; 및
    c) O, S, N 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유하는 융합된 5, 6 또는 7개로 구성된 카보사이클릭 고리:
    R1 과 R2는, R1과 R2중 최소한 하나가 H와 다를 경우 H, (C1-C6)알킬, 할로 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 할로(C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 또는 할로 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
    R6과 R7은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬카르보닐로부터 선택되며;
    R8은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
    R9는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C1-C4)알킬카르보닐로부터 선택되며; 및
    R10, R11, R12 및 RB은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고; X,Y 및 Z는 만약 X, Y및 Z중 최소한 하나가 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 또는 (C1-C6)알킬설포닐옥시라면 각각 독립적으로 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐옥시옥시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 식인 방법 원생도물 감염 치료용 화합물.
    여기서,
    R1과 R2중 최소한 하나가 수소 이외의 것이면 R1과 R2는 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알콕시, 니트로, -NR6R7, -CR8=NOR9, NHCOOR10, -CONR11R12, -COOR13 및 O, S, N 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개 이하의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된 5, 6 또는 7개로 구성된 카보사이클릭 고리로 부터 선택되며;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H와 (C1-C6)알킬로부터 선택되고; 및
    X와 Y중 최소한 하나가 H와 다르다면 X와 Y는 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, X는 클로로; Y는 수소; R1는 메틸; R2는 메틸과 에틸로부터 선택되고; R3와 R5는 각각 독립적으로 H, 할로, 메틸, 니트로, 시아노, 아미노, -CH = NOCH3 및 -NHCOOCH3이며, 및 R4는 H, 할로, 아미노, 시아노, -CH = NOCH3, -NHCOOCH3, COOCH3 및 (C1-C4)알킬로부터 선택되는 원생동물 감염 치료용 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X는 클로로; Y는 H; R1은 메틸, R2는 에틸, R3와 R5는 각각 할로, 메틸, 시아노 및 -CH=NOCH3로부터 선택되며; 및 R4는 H, 아미노, 메틸 및 -CH=NOCH3로부터 선택되는 원생동물 감염 치료용 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 식인 원생동물 감염 치료용 화합물.
    여기서,
    R1과 R2 중 최소한 하나가 수소 이외의 것이면 R1과 R2는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고;
    R3 와 R4는 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로(C1-C6)알콕시, 니트로, -NR6R7, -CR8=NOR9, NHCOOR10, -CONR11R12 및 -COOR13 으로부터 선택되며;
    R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 H 또는 (C1-C6)알킬이며;
    X와 Y중 최소한 하나가 수소 이외의 것이면 X와 Y는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C6)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 하루에 Kg체중 당 1.0∼200.0mg의 용량으로 제공되는 원생동물 감염 치료용 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 원생동물이 하나이상의 Giardia종, Leishmania종, Toxoplasma종, Cryptosporidium종, Entamoeba종 및 미소포자 종으로부터 선택되는 원생동물 감염 치료용 화합물.
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