KR100356443B1 - 페스티바이러스감염증및이와관련된질병의예방및치료방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페스티바이러스 감염증 및 이와 관련된 질병을 예방하고 치료 하는데 유용한 트리아지노인돌에 관한 것이다.

Description

페스티바이러스 감염증 및 이와 관련된 질병의 예방 및 치료 방법
플라비바이러스과의 바이러스는 페스티바이러스, 플라비바이러스 및 헤파시바이러스(C형 간염 바이러스)의 세 개의 속으로 이루어져 있다.
페스티바이러스 속은 원형 일원인 소의 바이러스성 설사 바이러스(BVDV), 전형적인 돼지 고열 바이러스(CSFV, 또는 돼지 콜레라 바이러스로도 알려짐) 및 양의 연(border) 질병 바이러스(BDV)로 구성된다. 사람의 페스티바이러스는 동물의 페스티바이러스처럼 광범위하게 특징지워지지는 않는다. 그러나, 혈청학적 검사 결과에 따르면 인간이 페스티바이러스에 상당히 많이 노출되었음을 나타낸다. 사람의 페스티바이러스 감염증은 면역 결핍 바이러스(HIV) 양성 환자에서 선천성 뇌손상, 소아 위장염 및 만성 설사를 비롯한 여러 가지 질병과 관련이 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다. 지엔가스페로(M. Giangaspero) 등, Arch. Virol. Suppl., 7: 53∼62 (1993); 지엔가스페로 등, Int. J. STD. AIDS, 4(5): 300∼302 (1993); 욜켄(R. Yolken) 등, Lancet, 1 (8637): 517∼20 (1989); 월크스(C.R. Wilks) 등, Lancet,1 (8629): 107 (1989); 지엔가스페로 등, Lancet, 2: 110 (1988); 포츠(B.J. Potts) 등, Lancet, 1 (8539): 972∼973(1987).
가금용 가축(소, 돼지 및 양)의 페스티바이러스 감염증은 전세계적으로 상당한 경제적 손실을 야기한다. BVDV는 도처에 존재하며, 낙태, 기형 발생, 호흡기 문제, 만성 소모성 질환, 면역계 기능 장애 및 2차 바이러스 및 박테리아 감염증에 대한 소인(素因)을 비롯한 임상학적 증상을 유발한다. 특정 BVDV 균주는 치사율이 17% 내지 32%에 달하는 급성의 치명적 질병을 유발할 수도 있다. 또한, BVDV는 임신하기 150일 전에 감염된 배(胚)에 지속형 감염증을 확립시킬 수 있다. 출생시, 이들 지속형 감염증에 감염된(PI) 동물은 감염을 유발하는 BVDV 균주에 대한 면역 내성을 지니며, 일생 동안 바이러스혈증을 보존한다. PI 동물은 미국내 소 전체의 1% 내지 2%를 차지하고, 바이러스 보유군으로 작용하며 종족에 바이러스를 확산시키는 지속적인 제공원으로서 작용한다. PI 동물은 BVDV 바이러스 균주와 밀접한 관련이 있으나 별도의 바이러스에 중복 감염되는 경우에 치명적인 점막 질병으로 사망할 수 있다. CSFV는 미국 및 캐나다에서는 근절되었으나, 유럽 및 그 밖의 지역에서는 질병을 확산시키는 병인이다.
플라비바이러스 및 헤파시바이러스는 사람의 대표적인 중요한 병원균이고 또한 전세계에 만연되어 있다. 인간의 질병과 관련된 38 플라비바이러스에는 뎅구열 바이러스, 황열 바이러스 및 일본 뇌염 바이러스가 포함된다. 플라비바이러스는 급성 열병 질환 및 뇌염 질병과 출혈성 질병을 유발한다. 헤파시바이러스는 현재 전세계 인구의 약 1%를 차지하며, 만성 간 질환, 경변증, 간세포성 암 및 간기능 부전증을 유도하는 지속형 감염증의 병인이다.
현재까지, 페스티바이러스 감염증 또는 플라비바이러스 감염증을 예방 또는 치료하기 위한 항바이러스성 약학 제제는 존재하지 않았다. 헤파시바이러스(C형 간염 바이러스) 감염증에 있어서, 인터페론 알파(IFN)는 현재 미국내에서 승인된 유일한 약물이다. IFN로 치료한 결과 환자의 20 내지 40%가 징후가 개선되었다는 보고는 있었으나, 그 나머지 환자들에게 있어서는 IFN 치료에 대한 긍정적인 반응이 없었다. 상기 치료의 반응 환자들에 있어서, 간 기능이 지속적으로 향상되었다고 보고된 환자는 단지 10 내지 20%에 불과하였고, 대다수의 환자들은 IFN 치료를 중단한 즉시 다시 재발하였다. 따라서, IFN은 C형 간염을 치료하는데 어느 정도는 유용성을 갖는 것으로 보이지만, 그 효능은 제한적이며, 치료율도 낮다.
본 발명은 바이러스 감염증 및 이와 관련된 질병, 구체적으로는 플라비바이러스과(Flaviviridae family), 특히 페스티바이러스(pestivirus)에 의해 발병되는 감염증 및 관련 질병에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명의 제1 특징에 의하면, 본 발명은 페스티바이러스 감염증에 감수성이 있거나 또는 이들 감염증에 걸린 포유류 숙주에 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이들의 이성질체 및 약학적 허용염을 치료적 유효량으로 투여하여 상기 포유류 숙주의 페스티바이러스 감염증 및 페스티바이러스 감염증과 관련된 질환을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서, A는
(a) NR1R2[여기서, R1및 R2는 H, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(C1∼C6), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬기(이 때, 알킬은 C1∼C6임), 알콕시기(C1∼C6), 아실기(C1∼C7), 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르브알콕시기(C1∼C8알콕시)로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 라디칼이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 벤조피리다진, 인돌, 벤조트리아졸, 헥사메틸렌이민, 이미다졸, 이속사졸, 모르폴린, 프탈이미드, 피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘으로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타냄],
(b) 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤조디옥산, 벤조푸라잔, 인돌, 벤조티오펜, 쿠마린, 푸란, 헥사메틸렌이민, 이속사졸, 옥사디아졸, 피페라진. 피페리딘, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 퀴놀린, 퀴누클리덴, 테트라히드로피란 및 티아졸로 이루어진 군중에서 선택되는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭기,
(c) 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐기, 및
(d) OR3[여기서, R3는 H, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(C1∼C6), 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐알킬기(이 때, 알킬은 C1∼C6임) 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 테트라히드로피란으로 이루어진 군 중에서 선택되는 라디칼임]으로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환체를 나타내고,
Q는 -[(A')n-(CO)]p-[이 때, A'는 -NRa- 또는 -O-이고, Ra는 H 또는 알킬(C1∼C6)임], -S-, -(SO)-, -(SO2)- 또는 원자가 결합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 결합 부분이며,
Rb, Rc및 Rd는 각각 H, 알킬(C1∼C4), 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 COOR[이 때, R은 수소 또는 알킬 (C1∼C6)임]이고,
m은 0 내지 6의 정수이며,
n 및 p는 각각 0 또는 1이고,
q 및 r은 각각 0 내지 4의 정수이며,
상기 페닐 치환체, 아릴 치환체, 아르알킬 치환체, 카르브알콕시 치환체 및 헤테로시클릭 치환체와, W 치환체, X 치환체, Y 치환체 및 Z 치환체는 H, 알킬(C1∼C6), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴(C6∼C15), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬(C7∼C15), 할로겐, CF3, CN, O-알킬(C1∼C6), 아실옥시(C1∼C6아실), S-알킬(C1∼C6) SO-알킬(C1∼C6), SO2-알킬(C1∼C6), NH2SO2, NO2, NH2, NHR', NR'R", 알킬 COOR', COOR', 알킬 CONR'R", CONR'R" [이 때, R' 및 R"는 각각 수소 또는 알킬(C1∼C6)로 이루어진 군 중에서 선택됨],
이루어진 군 중에서 선택된다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 공지의 출발 물질을 사용하여 하기에 나타낸 일반 합성 반응식 1에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 본 발명의 범위에 속하는 항페스티바이러스 화합물의 구체적인 실시 형태는 후술하고자 한다.
일반 합성 반응식 1에서, 티오세미카르바지드를 이사틴과 반응시켜 5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b[인돌-3-(2H)-티온을 제조한다. 이 생성물을 적당한 할로 유도체로 알킬화시켜 최종 생성물에 소정의 황 치환체를 제공한다.
[반응식 1]
상기 식에서, Rvar은 상기 화학식 I과 관련하여 전술한 각종 황 치환체중 임의의 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물이 페스티바이러스에 대한 항바이러스제로서 유용한지를 입증하기 위하여 생체외 연구를 실시하였다. 항바이러스 활성은 세포 배양물 분석법으로 소의 바이러스성 설사 바이러스(BVDV)에 대한 활성을 기준으로 측정하였다. 페스티바이러스에 대한 항바이러스 활성의 특이성 또한 세포 배양물 분석법으로 입증하였다. 동물 안전성 연구 및 생체이용률 연구 또한 실시하였다. 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 항바이러스 활성의 생물학적 연구는 하기 실시예에 기재되어있다.
이성질체 형태를 비롯하여 특정 유용성을 갖는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 및 이의 약학적 허용염이다.
[화학식 II]
상기 식에서, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(C1∼C6)이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 5원 내지 9원 고리 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 형성하되, 다만, 질소는 상기 고리에서 유일한 헤테로 원자이며, 헤테로시클릭 고리 치환체는 수소, 알킬(C1∼C6), 할로겐, CF3, CN 및 O-알킬(C1∼C6)로 이루어진 군중에서 선택되고,
m은 1 내지 6의 정수이며,
Rb, Rc, W, X, Y, Z, b, c 및 q는 전술한 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 방법을 실시하는데 사용하기에 특히 바람직한 것은 다음과 같은 화합물 및 이들 화합물의 이성질체와 약학적 허용염들이다. 3-[(2-피리딜메틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌, 3-[2-(4-모르폴리노)에틸티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌, 3-[4-((6,7-디메톡시-2-옥소-2H-1-벤조피라닐)메틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌, 3-[(2-(4-(1-에틸피페리디닐)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌, 3-[(2-((4-벤조디옥사닐))메틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌, 3-[(4-(2,6-디클로로피리딜)메틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌, 3-[4-(((2-테트라히드로-2H-피라닐)옥시)부틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌.
전술한 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적 허용염은 페스티바이러스에 대하여 항바이러스 활성을 나타낸다. 본 발명의 방법은 가금류 가축업계에서 페스티바이러스 감염증(및 질병)을 치료 및 예방하는데 특히 유용하고, 소, 돼지 및 양 또는 페스티바이러스 감염증에 감수성이 있는 기타 동물들을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간의 페스티바이러스 감염증을 치료 및 예방하는데 있어서도 마찬가지로 유용하다. 그 외에도, 본 발명의 방법 및 화합물은 페스티바이러스, 특히 플라비바이러스 및 헤파시바이러스와 관련된 바이러스에 걸린 포유류 종의 감염증 및 질병을 치료 및 예방하는 용도로도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 세포 배양, 조직 배양 및 기타 생체외 용도에서 페스티바이러스 감염증을 예방하거나 또는 해소하는데 유용하다. 예를 들면 세포 또는 조직 배양물 성장 배지 및 세포 또는 조직 배양물 성분의 보충물로서 본 발명의 화합물의 함유물은 페스티바이러스로 사전에 감염되지 않은 배양물의 페스티바이러스 감염증을 예방한다. 또한, 전술한 화합물은 당업자에 의해 결정되는 임의의 다수의 치료 조건하에서 적당한 치료 기간 후에 페스티바이러스에 감염된 배양물로부터 페스티바이러스를 제거하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 특징은 소의혈청 또는 기타 포유류 혈청을 포함하는 세포 배양물을 치료하는데 바람직하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 소의 혈청은 BVDV, 전형적인 돼지 고열 바이러스(돼지 콜레라 바이러스) 및 연 질병 바이러스를 비롯한 페스티바이러스로 오염될 수 있으므로, 본 발명의 방법을 사용하여 소의 혈청이 사용되는 용도에서 이들 바이러스의 성장을 억제시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 이러한 생체외 용도의 유용성은 그 범위가 넓으며, 수의학 및 인간용의 치료제, 진단 제품 및 백신을 제조하는데 사용하고, 연구 및 진단실에서 본 발명의 화합물을 사용하는 용도 등을 들 수 있으나, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 예컨대 염산, 브롬화수소산 및 메틸 술폰산을 비롯한 무기산 및 유기산을 지닌 유용한 염 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적 허용염은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조한다.
본 발명의 방법에 사용된 항바이러스성 약학 조성물은 약학적 허용 담체 매질 또는 보조제와 함께 활성 성분으로서 1종 이상의 상기 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상기 조성물은 정제, 카플렛(caplet), 환제 또는 당제(糖劑)를 비롯한 각종 투여 제형으로 제조되거나, 또는 적당한 용기, 예컨대 캡슐에 충전시킬 수 있고, 좌약의 경우에는 병에 충전시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "약학적 허용 담체 매질"은 소망하는 특정 단위 제형에 맞게 임의의 모든 용매, 희석제 또는 기타 액체 부형제, 분산 보조제 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 제15판, 마틴(E.W. Martin), 마크 퍼블리싱 컴파니, 펜실베니아주 이스톤, 1975]에는 약학 조성물을 제조하는데 사용되는 각종 담체 및 이들을 제조하기 위한 공지 기술이 기재되어 있다. 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 항바이러스성 화합물과 상용성이 없는 경우, 예컨대 임의의 비바람직한 생리학적 효과를 일으키거나 또는 약학 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 해로운 방식으로 상호 작용하는 경우를 제외하고는, 이들을 사용하는 것도 본 발명의 범위에 속한다고 간주된다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 활성제는 담체 매질 및/또는 보조제(들)(존재하는 경우에 해당됨)을 포함하는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 이상, 일반적으로는 90 중량% 보다는 작은 양으로 존재할 수 있다. 활성제의 분율은 조성물의 5 내지 50 중량% 범위인 것이 바람직하다.
장 투여용 또는 비경구 투여용으로 적합한 약학적 유기 또는 무기의 고체 담체 매질 또는 약학적 유기 또는 무기의 액체 담체 매질을 사용하여 상기 조성물을 제조할 수 있다. 젤라틴, 락토오스, 전분, 마그네슘, 스테아레이트, 탈크, 식물성 지방, 식물성유, 동물성 지방, 동물성유, 검, 폴리알킬렌 글리콜 또는 기타 의약용으로 알려진 담체들은 모두 담체 매질로서 적합할 수 있다.
본 발명의 화합물은 페스티바이러스의 감염성을 경감시키는데 유효한 임의의 함량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 명세서의 "페스티바이러스의 감염성을 경감시키는 유효량"은 비독성이되, 바이러스 감염증의 소정 치료를 제공하기에 충분한 항바이러스제의 함량을 말한다. 필요로 하는 정량은 환자에 따라 달라지며, 종류, 연령 및 환자의 일반적인 증상, 감염증의 경중, 특히 활성제 및 이들의 투여 경로 등에 좌우된다.
항페스티바이러스 화합물은 투약하기에 용이하고 투약량이 균일한 단위 투여제형으로 조제하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투여 제형은 치료하고자 하는 환자에게 적합한 항바이러스의 물리적으로 분리된 단위로 지칭된다. 각 투약량은 선택된 약학적 담체 매질과 함께 또는 그 자체로 소정 치료 효과를 제공하는 것으로 계산된 함량의 활성 물질을 포함해야 한다. 통상, 본 발명의 항바이러스 화합물은 항바이러스제 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 25 mg을 함유하는 단위 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 예컨대 근육내 주사, 복강내 주사, 에어로졸, 정맥내 주입 등으로 투여할 수 있고, 이는 치료하고자 하는 감염증의 성질 및 경중에 좌우된다. 본 발명의 화합물은 소정의 치료 효과를 얻기 위하여 1일당 약 0.01 내지 약 1000 mg/kg(체중), 바람직하게는 약 1 내지 약 100 mg/kg(체중)의 투약량을 하루에 한번 또는 여러번 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
본 명세서에서 개시된 트리아지노인돌 유도체는 페스티바이러스 감염증에 감수성이 있는 어떠한 종류의 숙주에도 투여될 수 있으나, 상기 화합물은 포유류 숙주, 특히 가금류 및 인간의 치료를 목적으로 한다.
본 발명의 화합물은 전술한 일일 투약량을 전달하기 위하여 통상 하루에 1내지 4회로 분할 투여된다. 그러나, 본 명세서에 개시된 화합물 및 조성물을 투여하기 위한 정확한 양생법은 치료하고자 하는 개체 숙주의 생리적 요구, 투여하고자 하는 치료제의 유형 및 주치 수의사의 판단에 좌우될 필요가 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물에 의해 제조된 세포 배양물에서 페스티바이러스 복제에 대한 억제 효과의 관점에서 보면, 이들 화합물은 페스티바이러스 감염증의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 페스티바이러스의 예방에도 유용할 것으로 예견된다.
후술하는 실시예는 본 발명을 더 상세하게 예시하고자 제시한 것이다 본 발명을 실시하기에 바람직한 방식을 나타내는 이들 실시예들은 예시 목적으로 제시된 것이므로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.
실시예 1은 본 발명의 방법에 사용된 화합물 중 하나의 화학 합성법을 예시하고 있다.
[실시예]
실시예 1
3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌의 제법
a. 5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌-3(2H)-티온
이사틴 7.36 g(50.0 mmole), 물 250 ml, 티오세미카바자이드 5.01 g(55.0 mmole) 및 탄산칼륨 10.4 g(75.0 mmole)의 혼합물을 환류 가열하였다. 30분 후에, 실온으로 냉각시켜 적색 용액을 얻었고, 이를 셀리트로 여과시켰다. 빙초산을 사용하여 pH를 4.5로 조정하였고, 생성된 황색 고체를 모아서 고온 에탄올로 세척하였다. 건조시킨 후, 물질 8.04 g을 얻었다. [J. Medicinal Chemistry, 15:277 (1972)]
b. 3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌
5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌-3(2H)-티온 222 mg(1.10 mmole), 분쇄된 탄산칼륨 340 mg(2.5 mmole) 및 무수 디메틸술폭사이드 2.5 ml의 혼합물에 디프로필아미노에틸클로라이드 200 mg(1.00 mmole)을 첨가하였다. 이 혼합물을 12 시간 동안 교반한 다음, 물 25 ml에 부었다. 생성된 고체를 여과 수집하였고, 물로 세척한 후 건조하여 황색 고체 258 mg을 얻었다. 이 고체를 분석한 결과 표제 화합물임이 확인되었다.
소정의 황 치환체를 제공하기 위하여 특정 할로 유도체를 적당히 선택함으로써 본 발명의 범위에 속하는 기타 생성물을 유사한 반응에 의해 제조할 수 있다. 특히 바람직한 것은 하기 표 1a, 표 1b, 표 1c 및 표 1d에 제시된 구조식을 갖는 반응물들이다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 1c]
[표 1d]
본 발명의 화합물은 하기에 예시된 별법의 합성 반응식에 따라 공지의 출발 물질로부터 용이하게 제조할 수 있다. 적당한 알콜을 사용하여 목적하는 황 치환체를 제공하는 별법의 합성 반응식은 상응하는 할로 유도체를 입수할 수 없는 경우에사용할 수 있다. 별법의 합성법에서, 5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌-3(2H)-티올을 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 반응시켜 알콜 반응물의 커플링 반응을 수행하여 소정 생성물을 형성한다. 이 반응에서 생성된 산소는 산소 소거제인 트리페닐포스펜에 의해 흡수되어 트리페닐포스펜 산화물을 형성한다.
[반응식 2]
실시예 28은 실시예 1에서 제조된 화합물의 합성법과는 다른 합성법을 예시한다.
실시예 28
3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌의 다른 제법
무수 디메틸포름아미드 5 ml에 용해시킨 디에틸아조디카르복실레이트 43 ml(2.86 mmol)의 용액을 5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌-3-티올 506 mg(2.5 mmol), 무수 디메틸포름아미드 20 ml, 트리페닐포스펜 721 mg(2.7 mmol) 및 2-디프로필아미노에탄올 399 mg(2.75 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 30분 후에, 완전한 용액이 생성되었다. 이 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물 50 ml에 부었다. 생성된 고체를 여과 수집하고, 물로 세척한 후, 에틸 아세테이트 50 ml에 용해시키고 분리 깔대기로 옮겼다. 이 용액을 25 ml의 1N 염산과 물로 3회 추출하였다. 한데 모은 수성 상을 셀리트로 여과한 다음, 15% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 분리된 고체를 수집하고, 물로 세척한 후 건조시켜 황색 고체 457 mg을 얻었다. 이 고체를 분석한 결과 표제 화합물임이 확인되었다.
실시예 29는 세포 배양물 중에서 BVDV의 바이러스 복제를 억제하는 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 효능를 예시한다.
실시예 29
페스티바이러스 복제의 억제에 대한 세포 배양물 분석
대부분의 바이러스 복제는 각종 세포 또는 조직 배양물 계에서 실험적으로 정량 분석할 수 있다. 이러한 생체외 배양물 방법론은 몇가지 페스티바이러스 및 플라비바이러스 복제의 정량 측정 및 증식에 대하여 당업자에게 공지된 방법에 의해 이용 및 사용할 수 있다. 하기 방법을 이용하여 BVDV 복제의 생체외 정량 측정을 하였다.
본 실시예에서 기재된 방법을 사용하여, 본 발명의 방법에 사용된 화합물이세포 배양물에서 바이러스의 복제를 억제하는 성능을 평가하였다. 배양물 배지에 상기 화합물을 다양한 농도로 첨가하므로써, 바이러스 복제에 영향을 미치는 상기 화합물의 복용 반응 효과를 측정할 수 있다. 이 분석법에서 BVDV 복제의 억제에 유용한 정량 측정치는 세포 배양물에서 바이러스 복제가 상기 화합물의 부재하에 관찰된 수치에 비해 50%로 억제되는 화합물의 농도(50% 억제 농도, IC50)이다.
본 발명의 방법에 사용된 항페스티바이러스 화합물을 세포 배양물 분석법에 서 마딘 다비(Madin Darby) 소의 신장(MDBK) 세포에 대한 BVDV의 항바이러스 활성에 대하여 검색하였다. 표준 96-웰 배양 평판을 60% 융합에서 세포의 단층을 얻기 위하여 5%의 말 혈청으로 보충된 둘베코 개질된 이글스 배지(DMEM)200 ㎕ 중의 1 x 104MDBK 내지 2 x 104MDBK로 접종시켰다. 6 시간 후에, 배지를 제거하고, 각 웰에서 세포 단층을 미리 적정시킨 2%의 말 혈청으로 보충된 DMEM 중의 BVDV(균주 NADL)[콜레트(M.S. Collett) 등,Virology165: 191∼199 (1988)]의 용액 150 ㎕로 감염시켰다. 감염시킨지 36 내지 40 시간 후에 세포 단층은 85 내지 100% 분해(세포 변성 효과)되었다.
본 실험에서 시험된 화합물의 IC50값을 측정하기 위하여, 시험 화합물의 2배 희석액 10개를 최고의 최종 시험 농도가 요망되는 화합물 농도 200배로 DMSO 용매에서 제조하였다. 이 시험 화합물-DMSO 용액을 2%의 말 혈청을 함유한 DMEM으로 50배 희석시켰다. 이 희석액 50 ㎕를 바이러스 감염된 평판의 웰에 150 uL 부피량으로 첨가하여, 각 웰의 최종 DMSO 농도를 0.5%로 만들었다. 바이러스 대조용(VC: 시험 화합물이 없음) 웰과 세포 배양물 대조용(CC: 바이러스와 시험 화합물이 모두 없음) 웰을 각각의 96-웰 평판에 포함시켰다. 분석은 통상 4배로 복제된 시점에서 실시하였다. 이어서, 평판을 2.5% 이산화탄소를 함유한 습한 대기 중의 37℃에서 36 내지 40 시간 동안 배양시켰다. 배양 말기에, 물에 용해시킨 5%의 글루타르알데히드 용액 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 웰들을 실온에서 1 시간 동안 배양시켰다. 고정액을 제거하고, 세포를 물에 용해시킨 크리스탈 바이올렛 0.1% 용액으로 15 내지 30분간 착색시켰다. 평판을 헹구고 건조시킨 후에, 웰의 광학 밀도를 570 nm(OD570)에서 측정하였다.
시험 화합물에 대한 IC50값을 측정하기 위하여, 평판에 대한 바이러스 대조용 웰(VC)의 OD570판독치의 평균값을 그 평판에 대한 모든 웰의 OD570판독치에서 차감하였다. 이어서, IC50값을 하기 수학식을 통해 계산하였다.
[수학식 1]
상기 식에서, Y는 세포 대조용 웰(CC)의 평균 OD570판독치를 2로 나눈 값이고, B는 상기 Y에 가장 가깝되, Y 보다는 작은 화합물 희석액 웰의 평균 OD570판독치이며, A는 상기 Y에 가장 가깝되, Y 보다는 큰 화합물 희석액 웰의 평균 OD570판독치이고, L은 B에서의 화합물 농도이며, H는 A에서의 화합물 농도이다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물이 BVDV 복제를 억제하는 것에 대한 세포 배양물 분석법의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
세포 배양물에서 바이러스 복제의 50% 억제를 달성하기 위하여 저농도의 약물 화합물이 필요하다는 것은 본 발명의 방법에 사용된 약물 화합물이 페스티바이러스 복제 공정을 억제하는데 효과적임을 의미한다.
실시예 30은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 화합물 중 하나에 의한 페스티바이러스 복제의 억제 특이성을 예시한다.
실시예 30
폐스티바이러스 복제 억제제의 특이성에 대한 분석
치료학적으로 유용한 바이러스 복제 억제제에 있어서, 이들은 이들의 작용에 명백한 특이성을 나타내어야만 한다. 환언하면, 상기 억제제는 비특이성이어서 비관련 바이러스를 억제하거나 또는 세포의 건강에 필수적인 활성을 억제하지 않아야 한다.
본 명세서에서 청구된 화합물의 특이성 및 선택성을 입증하기 위하여, 파라믹소바이러스(호흡기계 합포성 바이러스), 오르토믹소바이러스(인플루엔자 바이러스), 피코르나바이러스(콕삭키 B3 바이러스) 및 헤르페스바이러스(헤르페스 단순바이러스 II)를 비롯한 페스티바이러스와 관련이 없는 몇가지 바이러스의 세포 배양물 복제를 억제하는 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 성능에 대하여 평가하였다. 실시예 1, 7 및 9에서 제조된 화합물을 사용하는 특이성 분석 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
실시예 1, 7 및 9에서 제조된 저농도의 화합물은 BVDV 복제를 억제하는데 충분하였지만, 이보다 휠씬 높은 농도에서 이들 화합물은 상기 분석에서 시험되는 비관련 바이러스는 억제하지 못하였다. 표 3의 결과를 통해, 실시예 1, 7 및 9에서 제조된 화합물은 페스티바이러스를 선택적으로 억제하고, 실험 투약량에서 비관련 바이러스에 대한 활성은 거의 없음을 알 수 있다.
실시예 31에서는 본 발명의 화합물이 정상 세포의 건강에 악영향을 미치지 않거나 또는 독성이 없음을 세포 생존성의 측정으로 입증하였다.
실시예 31
MTT 세포독성 분석
본 발명의 화합물이 건강한 정상 세포에 악영향을 미치는지의 여부 또는 독성이 있는지의 여부를 입증하기 위하여, 본 발명의 방법에 사용된 화합물은 생체외 세포독성 분석법으로 평가하였다. 세포의 성장에 영향을 미치는 화합물의 세포독성 효과를 측정하기 위한 한 유용한 분석법은 테트라졸륨계 측색법[파월(Pauwels)등, J. Virol. Methods 20: 309∼321 (1988)]이다. 이 분석법으로 생존 세포에 의한 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 동일계 환원을 정량적으로 검출하므로써 세포 생존성 및 나아가 세포독성을 측정한다. 세포를 웰당 4 x 103세포 밀도에서 2% 말 혈청을 함유한 DMEM 중의 96-웰 평판으로 접종시켰다. 37℃ 및 5% CO2에서 4 시간 동안 배양시킨 후, 1% DMSO(또는 용매 단독)에 용해시킨 화합물의 2배 연속 희석액을 4중 웰에 첨가하고, 그 평판을 37℃ 및 5% CO2에서 68 시간 동안 더 배양시켰다. 이것은 3 내지 4 세포 배가(倍加)에 상응한다. 배양물 배지를 제거하고, 세포를 1 mg/ml의 인산 완충액 생리 식염수 중의 MTT로 37℃ 및 5% CO2에서 4 시간 동안 pH 7.2에서 처리하였다. 환원되지 않은 MTT를 제거한 후에, 생존 세포에 의해 생성된 환원된 청색의 포마잔 결정체에 이소프로판올에 용해시킨 0.04N HCl을 첨가하여 가용화시켰다. 각 웰의 570 nm에서의 흡광도(A570)를 적당한 미량평판 판독기를 사용하여 판독하였다. 세포 생존율은 용매 단독으로 처리한 대조용 웰의 광학 밀도에 대한 화합물로 처리된 세포의 광학 밀도의 퍼센트로서 나타내었다. 대조용을 기준으로 광학 밀도가 ≥75%인 최고 화합물 농도를 세포의 세포독성치(CC75)로서 나타내었다. 실시예 1, 7 및 9에서 제조된 화합물을 사용하는 MTT 세포독성 분석법의 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
표 4에 나타낸 바와 같이, 세포의 세포독성(CC75) 수치는 이들 화합물에 대한 항바이러스 수치(IC50)보다 현저히 더 컸다. 이 결과는 본 발명의 화합물이 치료학적 유효 투약량에서 선택성이 높으며, 이들은 정상 세포의 건강에 해로운 영향을 미치지 않음을 의미한다. 상기 선택성의 측정치는 CC75/IC50으로 정의되는 높은 선택 지수값(SI)을 나타내었다.
실시예 32 및 33에서는 동물 안전성 연구 결과 및 생체이용율 연구 결과를 나타내었다.
실시예 32
동물 안전성 연구
세포 배양물에서 페스티바이러스 복제 억제제가 생물체에서 페스티바이러스병인 감염증을 예방 및 치료하는데 유용하기 위해서, 상기 억제제는 생물체에 안전해야만 한다. 화합물의 안전성의 유용한 측정치 중 하나로 알려진 최대 내약(耐藥) 투여량은 실험실 동물에 화합물을 투여할 때 동물이 견딜 수 있는 최고의 투여량으로 정의된다. 이 수치 이상의 투여량은 동물에 명백히 독성을 나타내거나 또는 동물을 치사시킨다.
본 발명의 방법을 실시하기 위한 유용한 경구 제제 또는 조성물은 다음과 같은 방법에 따라 제조하였다. 비등수 1 리터에 메틸 셀룰로오스 7.5 g을 첨가하여 0.75%의 메틸 셀룰로오스 용액을 만들었다. 이 용액이 실온에 도달하면, 메틸 셀룰로오스가 완전히 용해될 때 까지 계속 교반하면서 4℃로 만들었다. 둥근 유리 균질화기에 담긴 0.75%의 메틸 셀룰로오스 용액의 소정 최종 용적의 ½에 본 발명의 방법에 사용된 화합물 적당량을 첨가하였다. 균질화시켜 상기 화합물과 메틸 셀룰로오스 용액의 균일한 현탁액을 만들었다. 균질화된 현탁액을 별도의 용기에 옮겼다. 상기 균질화기를 남아있던 ½의 0.75% 메틸 셀룰로오스 용액으로 헹구었다. 이 헹굼액을 상기 균질화된 현탁액과 합하고, 한데 모은 용액을 와동 혼합시켜 완벽한 균질화도를 지닌 용액을 얻었다. 이 현탁액은 4℃에서 보관하였다.
본 발명 화합물의 안전성을 평가하기 위하여, 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 메틸 셀룰로오스 제제를 실험용 쥐에 투여하였다. 각 화합물의 단일 투여량인 0.5 mL 부피량을 실험용 동물군에 경구 가바즈(gavage)로 투여하였다. 각각의 동굴군은 5마리의 암컷 스위스 웹스터 쥐로 구성되고, 이들 쥐의 연령은 8주 내지 9주이며, 체중은 25 내지 30 g이다. 화합물의 투여량을 증가시키며 투여하고, 7일 경과후의 동물 생존 여부를 평가하여 MTD를 측정하였다. 하기 표 5에는 본 발명의 방법에 사용된 세가지 화합물의 실험 결과를 나타내었다.
[표 5]
상기 표 5의 결과는 실시예 1 및 7의 화합물이 시험된 모든 투여량에서 안전하고, 이들 화합물은 시험된 최고 투여량 보다 크거나 또는 동일한 정도의 MTD 값을 가짐을 보여준다. 실시예 9에서 제조된 화합물에 대한 MTD는 214 mg/kg으로 측정되었다.
실시예 33
생체이용률 연구
유용한 억제제 화합물은 생물학적 이용성을 지녀야만 한다. 이는 상기 억제제를 생물체에 투여하였을 때, 상기 억제제가 바이러스 복제가 일어나는 체액 또는 조직내에 존재하여 이용성을 지녀야만 함을 의미한다. 통상, 상기 화합물이 투여된 생물체의 혈장 또는 혈청에서 화합물 농도를 측정하여 화합물의 생체이용률을 측정할 수 있다.
본 발명 화합물의 생체이용률을 평가하기 위하여, 상기 실시예 32에서 제조된 화합물의 메틸 셀룰로오스 제제를 전술한 실험용 쥐에 두가지 투여량, 즉 21 mg/kg과 214 mg/kg으로 투여하였다. 화합물을 경구 가바즈로 투여한지 30분 및 90분 경과 후에, 일군의 5마리 쥐의 심장에 구멍을 내어 채혈하고, 이들의 혈액을 울혈시켜 혈청을 준비하였다.
이어서, 이들 혈청에서 화합물의 농도를 다음과 같이 혈청의 항바이러스 효능의 생물학적 평가에 의해 측정하였다. 각각의 시험 화합물에 대한 표준 농도 곡선을 정상적인 쥐 혈청에 시험하의 기지량의 화합물을 첨가하여 얻었다. 시험 화합물을 투여한 쥐에서 취한 혈청 뿐만 아니라 이들 스파이크형(spiked) 기준 혈청의 일련의 희석액을 2% 말 혈청으로 보충된 DMEM으로 제조하였다. 이들 희석액을 상기 실시예 29에서 설명한 것과 같은 96-웰 평판에 평판 배양된 BVDV로 감염된 MDBK 세포의 배지에 첨가하였다. 이어서, 이 평판을 2.5% 이산화탄소를 함유하는 습한 대기하의 37℃에서 36 내지 40 시간 동안 배양시켰다. 배양의 말기에, 세포 단층을 글루타르알데히드로 고정시키고, 세포를 실시예 29에 기재된 크리스탈 바이올렛으로 착색시켰다. 웰의 광학 밀도를 570 nm에서 측정하였다.
바이러스에서 유도된 세포변성 효과로부터 세포 단층의 50%가 보호된 기준 화합물의 농도를 측정하였다. 이들 수치를 사용하여 경구로 투여된 쥐의 혈청에서 화합물의 농도를 평가하였다. 예를 들면, 스파이크형 쥐 기준 혈청으로 평가된 실시예 1에서 제조된 화합물에 대한 IC50값은 0.004 μM으로 측정되었다. 이들 IC50수치는 314배로 희석된 실시예 1에서 제조된 화합물을 214 mg/kg 투여량으로 투여한지 30분 후에 쥐에서 유도된 혈청에서 얻었다. 기준 혈청 IC50값을 시험 혈청 희석 인자와 곱하여, 시험 혈청 중의 화합물의 농도를 1.1 μM로 측정하였다.
[표 6]
1회 경구 투여후 쥐 혈청에서 트리아지노인돌의 농도
상기 표 6에서 나타낸 바와 같이, 시험된 각각의 세가지 화합물의 상당량이 쥐의 혈청에서 발견되었다. 세포 배양물에서 측정된 이들 화합물에 대한 IC50값(실시예 1에서 제조된 화합물의 경우에는 0.006 μM이고, 실시예 7에서 제조된 화합물의 경우에는 0.06 μM이며, 실시예 9에서 제조된 화합물의 경우에는 0.03 μM임)을 기준으로, 생체외 효능을 나타내는 수치를 훨씬 초과하는 이들 세가지 화합물 모두의 농도가 쥐에 상기 화합물들을 경구로 투여한 후의 혈청에서 얻어졌다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 중요한 생체이용률을 가짐을 의미한다. 생체외 효능과 함께, 실시예 29 내지 32에서 입증된 화합물의 선택성 및 안전성, 생체이용률 데이터를 통해 본 발명의 방법에 사용된 화합물이 이들의 수용체에 항바이러스 치료 효능을 제공할 수 있음을 예견할 수 있다.
본 발명을 특정 바람직한 실시 형태라는 관점에서 예시 및 설명하였지만, 다른 실시 형태도 당업자에게는 자명할 것이다. 예를 들면, 추가의 시험을 통해 동물 및 인간 모두에게 플라비바이러스 감염증 및 헤파시바이러스 감염증의 예방 및 치료에 본 발명의 방법이 유용함을 예증할 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 전술한 특정 실시 형태로 국한되지 않고, 본 발명의 범위를 벗어나는 일이 없이 변형 및 수정이 가능하다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서 한정된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적 허용염
    [화학식 I]
    상기 식에서, A는
    (a) NR1R2[여기서, R1및 R2는 H, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(C1∼C6), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬기(이 때, 알킬기는 C1∼C6임), 알콕시기(C1∼C6), 아실기(C1∼C7), 치환되거나 또는 치환되지 않은 카르브알콕시기(C1∼C8알콕시)로 이루어진 군 중에서 각각 선택되는 라디칼이거나, 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 인돌, 헥사메틸렌이민, 이미다졸, 모르폴린, 프탈이미드, 피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘으로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 나타냄];
    (b) 피리딘, 벤즈이미다졸, 벤조디옥산, 벤조푸라잔, 인돌, 벤조티오펜, 쿠마린, 푸란, 헥사메틸렌이민, 이속사졸, 옥사디아졸, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 피리미딘, 피롤리딘, 퀴놀린, 퀴누클리덴, 테트라히드로피란 및 티아졸로 이루어진군중에서 선택되는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭기; 및
    (C) OR3[여기서, R3는 H, 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(C1~C6), 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐기, 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐알킬기(이 때, 알킬기는 C1∼C6임) 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 테트라히드로피란으로 이루어진 군 중에서 선택되는 라디칼임]으로 이루어진 군 중에서 선택되는 치환체를 나타내고,
    Q는 -[(A')n-(CO)]p- [이 때, A'는 -O-임], -S-, -(SO)-, -(SO2)- 또는 원자가 결합으로 이루어진 군 중에서 선택되는 연결부를 나타내며,
    Rb, Rc및 Rd는 각각 H, 알킬(C1∼C4), 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐 또는 COOR[이 때, R은 수소 또는 알킬(C1∼C6)임]이고,
    m은 0 내지 6의 정수이며,
    n 및 p는 각각 0 또는 1이고,
    q 및 r은 각각 0 내지 4의 정수이며,
    상기 페닐 치환체, 아릴 치환체, 아르알킬 치환체, 카르브알콕시 치환체 및 헤테로시클릭 치환체는 H, 알킬(C1∼C6), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아릴(C6∼C15), 치환되거나 또는 치환되지 않은 아르알킬(C7∼C15), 할로겐, CF3, CN, O-알킬(C1∼C6), 아실옥시(C1∼C6아실), S-알킬(C1∼C6), SO-알킬(C1∼C6),SO2-알킬(C1∼C6), NH2SO2, NO2, NH2, NHR', NR'R", 알킬 COOR', COOR', 알킬 CONR'R", CONR'R" [이 때, R' 및 R"는 각각 수소 또는 알킬(C1∼C6)로 이루어진 군 중에서 선택됨],
    이루어진 군 중에서 선택되고,
    W 치환체, X 치환체, Y 치환체 및 Z 치환체는 각각 H 또는 할로겐을 나타내며,
    단, 상기 화학식 I에서 (CHRb)m-Q-(CHRc)q-(CHRd)rA가 모르폴리노에틸, 피페리디노에틸 또는 피롤리디노에틸을 나타내는 경우에, W, X 및 Y는 F를 나타내지 않으며, 상기 화학식 I에서
    (i) 3-[((2-디프로필아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌;
    (ii) 3-[(2-(1-피페리디닐)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌;
    (iii) 3-[(2-(4-모르폴리닐)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌;
    (iv) 3-[((2-디에틸아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌 및 이의 8-브로모 유도체;
    (v) 3-[((2-디메틸아미노)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌;
    (vi) 3-[(2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌;
    (vii) 3-(3-모르폴리닐프로필티오)-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌;
    (viii) 3-(2-아미노에틸티오)-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌; 및
    (ix) 3-[(3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필)티오]-5H-1,2,4-트리아지노[5,6-b]인돌은 제외된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 A는 NR1R2이고, 이 때, R1및 R2는 동일하거나 또는 상이한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기(C1∼C6)이거나 또는 R1및 R2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5원 내지 9원 고리 원자를 갖는 치환되거나 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 다만, 질소는 상기 고리에서 유일한 헤테로 원자이며, 상기 헤테로시클릭 고리 치환체는 수소, 알킬(C1∼C6), 할로겐, CF3, CN 및 O-알킬(C1∼C6)로 이루어진 군 중에서 선택되고, m은 1 내지 6의 정수인 화합물.
  3. 페스티바이러스 감염증에 감수성이 있거나 또는 감염된 포유류 숙주에서 페스티바이러스 감염증을 치료하거나 또는 예방하기 위한 치료용 조성물로서, 약학적 허용 담체 매질과, 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물을 상기 바이러스의 감염성을 경감시키거나 또는 억제시키는 유효량으로 포함하는 치료용 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 고체 형태인 치료용 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 조성물은 액체 형태인 치료용 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 단위 제형당 상기 활성 성분을 약 0.1 mg 내지 약 50 mg 함유하는 단위 제형의 치료용 조성물.
  7. 페스티바이러스 감염증에 감수성이 있거나 혹은 페스티바이러스에 감염 또는 오염된 배양물 중의 포유류 세포를 치료하는 방법으로서, 상기 배양물에 제1항 또는 제2항에 따른 유효량의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 페스티바이러스 감염증에 감수성이 있거나 혹은 페스티바이러스에 감염 또는 오염된 생물학적 물질의 생체외 치료 방법으로서, 제1항 또는 제2항에 따른 유효량의 화합물로 상기 물질을 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 페스티바이러스 감염증 및 페스티바이러스 감염증과 관련된 질병 치료용 약제.
  10. 제1항 또는 제2항에 기재된 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 페스티바이러스 감염증 및 페스티바이러스 감염증과 관련된 질병 예방용 약제.
  11. 페스티바이러스 감염증에 감수성이 있거나 또는 감염된, 인간을 제외한 포유류 숙주에서 페스티바이러스 감염증을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 화합물을 상기 숙주에 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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