CN114533730A - Triapine用于治疗非洲猪瘟病毒感染的应用 - Google Patents

Triapine用于治疗非洲猪瘟病毒感染的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及Triapine用于治疗非洲猪瘟病毒感染的应用。Triapine及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。本发明的优点：(1)Triapine对细胞的毒性低，安全。(2)Triapine抗病毒效果好，可以有效治疗非洲猪瘟病毒感染。(3)选择性系数高，安全。(4)可联合应用，增强非洲猪瘟病毒感染治疗效果。

Description

Triapine用于治疗非洲猪瘟病毒感染的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及Triapine用于治疗非洲猪瘟病毒感染的应用。
背景技术
非洲猪瘟是由大型双链DNA病毒(非洲猪瘟病毒)引起的高度传染性疾病，感染后家猪的死亡率接近100％。非洲猪瘟病毒主要在巨噬细胞的细胞质中复制，并且是Asfarviridae家族Asfivirus属的唯一成员，该病毒的天然宿主包括野生疣猪、蜱虫和鸟类节肢动物，不仅可在冻肉中长期存活，甚至在体外环境中可存活相当长的时间，因此，该病毒在自然条件下难以彻底根除。非洲猪瘟病毒疫情在非洲大陆的猪群中流传了数十年，它也影响了西班牙，葡萄牙，意大利和法国，20世纪90年代中期，除撒丁岛外，该疾病从欧洲“根除”。不幸的是，在2007年，非洲猪瘟病毒通过以下传播路线重返欧洲大陆：跨高加索国家，尤其是格鲁吉亚，从那里传播到俄罗斯的亚美尼亚联邦，白俄罗斯，乌克兰以及最近的波兰和立陶宛，2018年8月传播至中国，给中国的养猪工业造成重大经济损失。目前，既没有有效的疫苗，也没有抗病毒药物可以阻止非洲猪瘟病毒的蔓延。
虽然病毒的预防胜于治疗，但是，抗病毒药物治疗可以使染病动物生存更长时间，从而有足够的时间来产生抗体以抵抗病毒的侵袭，同时，在疫区附近进行抗病毒治疗，以隔离疫区，可为政府相关部门争取更长的时间来采取有效的应对措施。
核糖核苷酸还原酶是DNA合成和修复的关键酶，催化介导核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸。核糖核苷酸还原酶抑制剂通过降低细胞内三磷酸脱氧核糖核苷酸dNTPs的浓度，抑制了DNA的合成与修复，引起细胞周期阻滞与凋亡，此外，病毒的复制也需要大量的dNTPs作为原料，因此，核糖核苷酸还原酶目前已经成为非常重要的抗癌和抗病毒治疗靶点。Triapine是一个处于临床3期研究阶段的抗癌药物，通过其预先形成的铁螯合物抑制核糖核苷酸还原酶(不是直接从活性位点去除铁)的活性。据报道，铁螯合剂，如含羞草素能够紧密结合金属离子，影响核糖核苷酸还原酶小亚基的铁-酪氨酸自由基的形成从而抑制多种病毒，如腺病毒、牛痘病毒、HSV以及HBV DNA的复制。但目前，尚未有文献报道或者发现Triapine抗非洲猪瘟病毒的能力，且目前所有关于该药的临床研究均集中于抗癌方面。
临床前动物模型实验表明，Triapine针对NCI60癌细胞系的GI50在1.6μM左右，这个数值要远远高于抗非洲猪瘟病毒的IC50，一天两次、连续5天静脉注射6～10mg/kg的Triapine有效抑制了异种移植瘤模型A2780人卵巢癌和M109鼠肺癌和植入腹膜的L1210白血病的生长。与同机制的药物，例如羟基脲进行对比，Triapine对羟基脲耐药的癌细胞株同样有效。
在Triapine的临床前毒理学研究中发现，在15min内快速输注Triapine可引起狗的呕吐，但是如果将输注时间延长至2h，则可显著减少呕吐。Triapine人的临床1期试验显示，Triapine的最大剂量可达105mg/m2，不会发生剂量限制性毒性，且在剂量爬升试验中没有达到最大耐受剂量。在96mg/m2两小时输注时，Triapine呈现线性药代动力学行为，最大血药浓度平均为8μM，半衰期范围为35～180min，平均值为60min。Triapine主要通过代谢排出体外，只有少量的Triapine通过尿液排泄。
现有技术中，没有Triapine对非洲猪瘟病毒的治疗效果的研究和公开。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具备强效抗非洲猪瘟病毒活性的药物Triapine的应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
Triapine及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。
Triapine及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为唯一活性成分在制备预防非洲猪瘟病毒药物的用途。
进一步的，所述药物以2-[(3-氨基-2-吡啶基)亚甲基]肼基硫代甲酰胺及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为药物活性成分制成的剂型。
进一步的，所述药物为注射剂。
本发明还提供一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法。
一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法，所述的方法包括以下步骤：
S101构建ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型：序列鉴定，制备模板，序列比对及同源模型建模，同源模型质量评价。
S102构建Triapine-Fe复合物模型；
从PubChem上获取Triapine的3D结构，导入MOE；根据已报道的Triapine-Zn2+复合物晶体结构加入Fe2+，并调至最低能级。
S103将S102中的Triapine-Fe复合物模型引入S101得到的ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型中，检测Triapine对ASFV核糖核苷酸小亚基的抑制作用。
进一步的，步骤S101所述的序列鉴定为：ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基的编码基因为F334L，UniProt ID:P42492，下载并以FASTA格式保存；
步骤S101所述的制备模板为：ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基全长蛋白序列模板为在PDB bank中检索到与F334L匹配度最高的鼠R2核糖核苷酸还原酶，按照匹配长度、重合率和阳性率排序；下载其PDB格式并导入到MOE，保留A链和Co2+；
步骤S101所述的序列比对为：将ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基基因UniProt ID:P42492导入到MOE中，并用结构模板比对，计算序列重合度和相似度；
步骤S101所述的同源性建模为：按照标准同源性建模程序进行，Co2+作为构建环境，阻断C末端和N末端建模，通过主链和侧链抽样生成中间模型；通过力场Amber12:EHT进行微调；最终模型确定前通过Protonate3D加入氢；最终模型依据GB/VI静电溶剂化能确定，最后，Co2+由Fe2+取代；
步骤S101所述的同源性模型质量评价为：通过MOE中的蛋白几何模块进行同源性模型质量评价，
进一步的，所述的匹配长度为307个碱基；重合率为307中的132个；阳性率为307中的184个。
进一步的，所述的结构模板为鼠R2核糖核苷酸还原酶PDB ID:1H0N，即A链。
进一步的，所述的评价指标为Phi-psi角、键长、键角、二面角、原子碰撞。
本发明提供的Triapine用于治疗非洲猪瘟病毒感染，Triapine能够通过与铁协作，阻断ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基的功能，具备强效抗非洲猪瘟病毒活性，可用于制备抗非洲猪瘟病毒的治疗性药物。
Triapine体外抗非洲猪瘟病毒复制的IC50为0.44μM，细胞毒性CC50为158.3μM，选择性系数高达360倍，鉴于Triapine良好的临床用药经验和安全性，该药物用于治疗非洲猪瘟病毒感染具有良好的前景。
与现有技术相比，本发明提供的Triapine用于治疗非洲猪瘟病毒感染的应用的优点：
(1)Triapine对细胞的毒性低，安全。
(2)Triapine抗病毒效果好，可以有效治疗非洲猪瘟病毒感染。
(3)选择性系数高，安全。
(4)可联合应用，增强非洲猪瘟病毒感染治疗效果。
附图说明
图1为ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基(P42492)与最佳配对模板鼠R2核糖核苷酸还原酶(1H0N)的序列比对示意图。
图2为ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基与两个铁原子的同源模型示意图。
图3为Triapine的平面结构示意图。
图4为Triapine-Fe2+复合物的3D结构示意图。
具体实施方式
为使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，以下实施例对本发明的作进一步详细描述，以下实施例仅用于说明发明，但不用来限制本发明的范围。
Triapine及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。
Triapine及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为唯一活性成分在制备预防非洲猪瘟病毒药物的用途。
进一步的，所述药物以2-[(3-氨基-2-吡啶基)亚甲基]肼基硫代甲酰胺及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为药物活性成分制成的剂型。
进一步的，所述药物为注射剂。
本发明还提供一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法。
一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法，所述的方法包括以下步骤：
S101构建ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型：序列鉴定，制备模板，序列比对及同源模型建模，同源模型质量评价。
S102构建Triapine-Fe复合物模型；
从PubChem上获取Triapine的3D结构，导入MOE；根据已报道的Triapine-Zn2+复合物晶体结构加入Fe2+，并调至最低能级。
S103将S102中的Triapine-Fe复合物模型引入S101得到的ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型中，检测Triapine对ASFV核糖核苷酸小亚基的抑制作用。
进一步的，步骤S101所述的序列鉴定为：ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基的编码基因为F334L，UniProt ID:P42492，下载并以FASTA格式保存；
步骤S101所述的制备模板为：ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基全长蛋白序列模板为在PDB bank中检索到与F334L匹配度最高的鼠R2核糖核苷酸还原酶，按照匹配长度、重合率和阳性率排序；下载其PDB格式并导入到MOE，保留A链和Co2+；
步骤S101所述的序列比对为：将ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基基因UniProt ID:P42492导入到MOE中，并用结构模板比对，计算序列重合度和相似度；
步骤S101所述的同源性建模为：按照标准同源性建模程序进行，Co2+作为构建环境，阻断C末端和N末端建模，通过主链和侧链抽样生成中间模型；通过力场Amber12:EHT进行微调；最终模型确定前通过Protonate3D加入氢；最终模型依据GB/VI静电溶剂化能确定，最后，Co2+由Fe2+取代；
步骤S101所述的同源性模型质量评价为：通过MOE中的蛋白几何模块进行同源性模型质量评价。
进一步的，所述的匹配长度为307个碱基；重合率为307中的132个；阳性率为307中的184个。
进一步的，所述的结构模板为鼠R2核糖核苷酸还原酶PDB ID:1H0N，即A链。
进一步的，所述的评价指标为Phi-psi角、键长、键角、二面角、原子碰撞。
实施例1
非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法
步骤1：构建ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型：序列鉴定，制备模板，序列比对及同源模型建模，同源模型质量评价。
所述的ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基的编码基因为F334L(UniProt ID:P42492)，在UniProt(http://www.uniprot.org)上下载，并以FASTA格式保存。
所述的ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基全长蛋白序列模板为在PDB bank中检索到与F334L匹配度最高的鼠R2核糖核苷酸还原酶(PDB ID:1H0N)，按照匹配长度(307个碱基)，重合率(307中的132个)和阳性率(307中的184个)排序。下载其PDB格式并导入到分子操作环境(MOE，version2019)，保留A链(R2核糖核苷酸还原酶)和Co2+。
所述的序列比对为：将所述的ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基基因(UniProt ID:P42492)导入到MOE中，并用结构模板(1H0N，A链)比对，计算序列重合度和相似度。
所述的同源性建模按照标准同源性建模程序进行，Co2+作为构建环境，阻断C末端和N末端建模，通过主链和侧链抽样生成中间模型。通过力场Amber12:EHT进行微调。最终模型确定前通过Protonate3D加入氢。最终模型依据Generalized Born/Volume Integral(GB/VI)静电溶剂化能确定，最后，Co2+由Fe2+取代。
所述的同源性模型质量评价通过MOE中的蛋白几何模块进行，Phi-psi角，键长，键角，二面角，原子碰撞都是评价指标。
步骤2：构建Triapine-Fe复合物模型。
从PubChem上(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)获取Triapine的3D结构，导入MOE。根据已报道的Triapine-Zn2+复合物晶体结构加入Fe2+，并调至最低能级。
步骤3：将步骤2中的Triapine-Fe复合物模型引入步骤1得到的ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型中，检测Triapine对ASFV核糖核苷酸小亚基的抑制作用。
实施例2
Triapine抑制非洲猪瘟病毒感染治疗药物的筛选
通过测定CC50评价Triapine对细胞的毒性：以4×105个/孔密度接种猪肺泡巨噬细胞(porcine alveolar macrophages,PAM)于96孔板中，孵育24h。
将Triapine以DMSO溶解，配置成1mM的溶液，随后用含10％FBS和2％双抗SP(青霉素和链霉素)的1640培养基稀释至0.2mM作为初始浓度，再依次进行2倍稀释成8个梯度，每个梯度重复3个复孔。
细胞培养24h后，弃细胞培养上清液，加入稀释好的药物100μL/孔，置细胞培养箱内处理72h，利用WST-1细胞毒性检测试剂(碧云天，货号：C0036L)测定其细胞活性，计算Triapine的半数细胞毒性浓度CC50。结果见表1。
通过测定IC50评价Triapine抗病毒效果：以4×105个/孔密度接种猪肺泡巨噬细胞(porcine alveolar macrophages,PAM)于96孔板中，37℃ 5％CO2培养24h，将Triapine稀释于含10％FBS和2％双抗SP(青霉素和链霉素)的1640培养基，至终浓度分别为10μM、5μM、2.5μM、1μM、0.5μM、0.1μM，孵育1h，随后移除药物溶液，1640培养液洗3次，再以2MOI(Multiplicity Of Infection)进行GFP-标记非洲猪瘟病毒(African swine virus,ASFV，插入表达报告基因GFP)感染1h后，移除病毒液，并用1640培养液再洗3次，补加相应梯度的药物，继续分别培养48h后，把96孔板，放到-20℃至-80℃冰箱冻上，大概20min后，取出，室温融化，反复冻融样品3次，并测定HAD50(红细胞吸附半数感染剂量)，每个药物浓度处理重复3次。结果见表1。
表1Triapine体外抑制ASFV复制能力及细胞毒性水平
Figure BDA0003509544510000091
有表1可知，Triapine体外抗非洲猪瘟病毒复制的IC50为0.44μM，细胞毒性CC50为158.3μM，选择性系数高达360倍，鉴于Triapine良好的临床用药经验和安全性，说明该药物用于治疗非洲猪瘟病毒感染具有较好的前景。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种变换，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征和步骤，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (9)

1.Triapine及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物在制备治疗或预防非洲猪瘟病毒药物的用途。
2.Triapine及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为唯一活性成分在制备预防或治疗非洲猪瘟病毒药物的用途。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于：所述药物以2-[(3-氨基-2-吡啶基)亚甲基]肼基硫代甲酰胺及其盐型、水合物、溶剂化物、同位素取代物作为药物活性成分制成的剂型。
4.根据权利要求1或2所述的药物的用途，其特征在于：所述药物为注射剂。
5.一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
S101构建ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型：序列鉴定，制备模板，序列比对及同源模型建模，同源模型质量评价。
S102构建Triapine-Fe复合物模型；
从PubChem上获取Triapine的3D结构，导入MOE；根据已报道的Triapine-Zn2+复合物晶体结构加入Fe2+，并调至最低能级。
S103将S102中的Triapine-Fe复合物模型引入S101得到的ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基模型中，检测Triapine对ASFV核糖核苷酸小亚基的抑制作用。
6.根据权利要求5所述的一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法，其特征在于，步骤S101所述的序列鉴定为：ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基的编码基因为F334L，UniProt ID:P42492，下载并以FASTA格式保存；
步骤S101所述的制备模板为：ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基全长蛋白序列模板为在PDB bank中检索到与F334L匹配度最高的鼠R2核糖核苷酸还原酶，按照匹配长度、重合率和阳性率排序；下载其PDB格式并导入到MOE，保留A链和Co2+；
步骤S101所述的序列比对为：将ASFV核糖核苷酸还原酶小亚基基因UniProt ID:P42492导入到MOE中，并用结构模板比对，计算序列重合度和相似度；
步骤S101所述的同源性建模为：按照标准同源性建模程序进行，Co2+作为构建环境，阻断C末端和N末端建模，通过主链和侧链抽样生成中间模型；通过力场Amber12:EHT进行微调；最终模型确定前通过Protonate3D加入氢；最终模型依据GB/VI静电溶剂化能确定，最后，Co2+由Fe2+取代；
步骤S101所述的同源性模型质量评价为：通过MOE中的蛋白几何模块进行同源性模型质量评价。
7.根据权利要求6所述的一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法，其特征在于：所述的匹配长度为307个碱基；重合率为307中的132个；阳性率为307中的184个。
8.根据权利要求6或7所述的一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法，其特征在于：所述的结构模板为鼠R2核糖核苷酸还原酶PDB ID:1H0N，即A链。
9.根据权利要求6或7所述的一种非洲猪瘟病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂药物筛选方法，其特征在于：所述的评价指标为Phi-psi角、键长、键角、二面角、原子碰撞。
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