CN115025109A - 包载吉西他滨和Triapine的碳酸钙纳米颗粒 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种包载吉西他滨和Triapine的碳酸钙纳米颗粒，属于生物医药技术领域，该碳酸钙纳米颗粒内包载有吉西他滨和Triapine。本发明通过一步法合成具有生物安全性/稳定性高的基于CaCO3的纳米颗粒GEM‑Triapine‑CaCO3，所获得的GEM‑Triapine‑CaCO3产率高，且具有优异的生物相容性和分散性的特性，在肿瘤耐药性治疗中具有巨大的潜力。

Description

包载吉西他滨和Triapine的碳酸钙纳米颗粒
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种包载吉西他滨和Triapine的碳酸钙纳米颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
胰腺导管腺癌（PDAC），通常称为胰腺癌。在西方国家，胰腺癌死亡率排名第四，将成为未来十年癌症死亡的第二大原因。由于缺乏早期诊断和诊断后治疗效率低，胰腺癌的生存率非常低。通常胰腺癌的治疗，尤其是晚期胰腺癌，依赖于全身化疗，但实际上PDAC患者的整体预后仍然极差。
吉西他滨（GEM）是一种广泛应用与治疗胰腺癌的亲水性脱氧胞苷类似物。GEM 通过阻断细胞复制的 G1/s 期来抑制 DNA 的合成。与其他抗癌药物相比，吉西他滨对胰腺癌细胞更敏感，但大多数患者在开始治疗后数周内产生耐药性，导致存活率降低。GEM 耐药的机制与胰腺癌细胞调节生长、增殖、分化、凋亡、侵袭和血管生成的信号通路有关。此外，癌症干细胞也参与了胰腺癌的化疗耐药性。如何避免胰腺癌细胞（PANC-1）的耐药性是影响GEM 治疗效果的主要问题。核糖核苷酸还原酶（RR）是一种催化核糖核苷酸形成脱氧核糖核苷酸的酶，这些酶把核苷酸还原成脱氧核苷酸，这是 DNA 复制和修复的重要过程之一。这种酶包含两个亚基，M1 (RRM1) 和 M2 (RRM2)，有实验证明这两个亚基对胰腺癌的辅助治疗有所影响。其中核糖核酸还原酶(RR) 的 M2(RRM2)的表达可促进 DNA 损伤修复和复制，从而降低 GEM 的化疗敏感性，因此抑制 RRM2 可能是增强化学疗法抗癌活性的有效手段。
Triapine (3-AP)，是一种铁结合配体和抗癌药物，是人类核糖核苷酸还原酶的抑制剂(RnR)。RnR 抑制剂通过大量消耗 DNTP，从而选择性地使癌 细胞缺乏 DNA 合成和复制所需的核苷酸。3-AP通过还原铁配合物，给予一个电子，直接淬灭 M2 亚基上的酪氨酸二铁基，从而抑制 RRM2 的表达。但Triapine的水溶性差。
纳米级 CaCO3（nm）是一种可以包载水不溶性药物的纳米载体。纳米级 CaCO3具有理想的生物相容性和生物降解性能并且在中性pH 值下稳定，在酸性 PH 值下可分解为Ca2+和CO2，已被提出作为 pH 响应型药物输送系统，用于输送化疗药物。以纳米级 CaCO3作为药物载体，将联用的药物包载，能针对不同的药用机制和不同的癌症通路，有望利用多种抗癌方法的优点，弥补不足之处，从而实现更好的抗肿瘤治疗效果。然而，现在还缺少可靠的方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种同时包载吉西他滨（GEM）和Triapine（3-AP）的碳酸钙纳米颗粒，通过简捷的方法得到联用GEM和3-AP的CaCO3纳米颗粒，并将其应用于肿瘤的的耐药性治疗。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种碳酸钙纳米颗粒，所述碳酸钙纳米颗粒内包载有吉西他滨和Triapine，吉西他滨和Triapine 的摩尔比为11.14~1173：1。
上述碳酸钙纳米颗粒的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：称取吉西他滨、Triapine和碳酸氢铵备用；
步骤二：称取氯化钙，用甲醇溶解，得到氯化钙的甲醇溶液；
步骤三：将吉西他滨和Triapine加至氯化钙的甲醇溶液中，将溶液封口并扎孔，室温下放入真空干燥箱，再在混合溶液旁放置碳酸氢铵，反应至体系出现明显的沉淀，经离心机离心后收集沉淀，得到所述碳酸钙纳米颗粒。
进一步地，步骤一中，吉西他滨重量为10mg~20mg，Triapine的重量为30~60μg。
进一步地，步骤二中，氯化钙的用量为25mg~30mg，甲醇的用量为40mL~60mL。
进一步地，步骤三中，碳酸氢铵的量为5g~10g，反应时间为18~24h。
上述碳酸钙纳米颗粒在制备肿瘤治疗药物中的应用。
进一步地，所述肿瘤治疗药物为胰腺癌治疗药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明得到的CaCO3纳米颗粒，尺寸均一、分散性好，合成方法简便快捷，便于生产。
2、本发明得到的CaCO3的纳米颗粒，具有良好的生物安全性，稳定性高，可肿瘤微环境中分解，可用于肿瘤的治疗。
3、本发明得到的CaCO3的纳米颗粒，可解决3-AP水溶性差的问题，提升3-AP的利用率。
4、本发明得到的CaCO3的纳米颗粒，3-AP可通过还原铁配合物，给予一个电子，直接淬灭 M2 亚基上的酪氨酸二铁基，从而抑制 RRM2 的表达，抑制DNA 损伤修复和复制，达到降低 GEM 的化疗敏感性的效果。
本发明通过一步法合成具有生物安全性/稳定性高的基于CaCO3的纳米颗粒GEM-Triapine-CaCO3，所获得的GEM-Triapine-CaCO3产率高，且具有优异的生物相容性和分散性的特性，在肿瘤耐药性治疗中具有巨大的潜力。
附图说明
图1为本发明碳酸钙纳米颗粒GEM-Triapine-CaCO3的制备原理。
图2为CaCO3（A）和GEM-Triapine-CaCO3（B）的透射电镜图，以及CaCO3（C）和GEM-Triapine-CaCO3（D）的粒径测定结果。
图3 为GEM-Triapine-CaCO3中GEM（A）与3-AP（B）在pH5.7和pH7.4的环境下的释放曲线图。
图4为用不同摩尔比的GEM和3-AP处理PANC-1细胞，药物组合指数（CI）值的拟合图。药物浓度的选择应确保至少一个单独的药物剂量可抑制细胞生长40%至60%。
图5 为GEM-Triapine-CaCO3对PANC-1(A)和PANC-1/GEM(B)细胞的毒性评价图。
图6 为GEM-Triapine-CaCO3对PANC-1/GEM的多耐药性评价图。
图7为GEM-Triapine-CaCO3对细胞迁移能力抑制程度的评价图。
具体实施方式
如图1所示，本发明所提供的包载了吉西他滨（GEM）和Triapine（3-AP）的纳米级碳酸钙（CaCO3）的制备方法，具体包括以下步骤：
步骤一：精密称取GEM、Tirapine和碳酸氢铵；
步骤二：精密称取氯化钙在反应皿中用甲醇溶解，获得氯化钙的甲醇溶液；
步骤三：将精密称取的GEM和Tirapine加至反应皿中，用保鲜膜封口并扎孔，室温下放入真空干燥箱，再在反应皿旁边放置碳酸氢铵，反应至体系出现明显的沉淀；离心机离心，收集沉淀，即得所需纳米颗粒。
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。
实施例1
精密称取GEM 15mg、3-AP 48.7μg于同一个50mL离心管中。精密称取氯化钙30mg在反应皿中用50mL甲醇溶解，获得氯化钙的甲醇溶液。将氯化钙的甲醇溶液，加入50mL的离心管中，利用漩涡混匀仪混匀。将混合液加入反应皿中，保鲜膜封口，并在保鲜膜上用针管戳孔。将称量10g的NH4HCO3和反应皿一起放入真空干燥箱中，常温反应24h。24h后取悬液配平至0.005g后，在离心机中常温下7000rpm离心10min，收集沉淀，即得包载了吉西他滨和Triapine的碳酸钙纳米颗粒GEM-Triapine-CaCO3。
根据上述方法，不加入GEM和Tirapine，即可制得碳酸钙纳米颗粒CaCO3。
下面对所制得的纳米颗粒CaCO3和GEM-Triapine-CaCO3进行形态表征及药效学评价。
1、形态表征
取上述纳米颗粒，为了表征其形态，利用透射电镜进行拍摄，并用激光粒度分析仪（DLS）测量其粒径和Zeta电位，结果表明它们都是均匀的球体（图2所示）。如下表所示：将一定量的 GEM (15mg)、Tripaine (60 ug) 和 CaCl2 (25mg) 溶解在甲醇中，然后将混合溶液和NH3HCO3（5g）放入真空干燥箱中反应24小时，最后以7000g/min的速度离心10分钟来获得沉淀。用上述共沉淀法制备的CaCO3尺寸为106.4±5.5 nm，而GEM和Tirapine封装后尺寸增加到128.8±7.1 nm，GEM和3-AP的包封率分别约为82%和76%。这一切都表明了本发明合成的纳米颗粒尺寸均一，分散性好，产率高。
Figure 346672DEST_PATH_IMAGE001
2、体外释放
取上述纳米颗粒，将装有 GEM-Triapine-CaCO3的透析袋置于分别装有 pH5.7 和pH7.4 缓冲液的 500mL 烧杯中，并将透析装置置于 37 摄氏度，转速为 100rpm。按0.5、2、4、6、8、10、12、24h采集样品，根据标准曲线计算释放量。由于3-AP水溶性较差，采用西林瓶在水浴恒温摇床上完成3-AP的释放实验，采用相同取样法和叠加法计算释放曲线。所有释放实验一式三份。
如图 3A所示，GEM-Triapine-CaCO3具有 pH 依赖性释放模式，尽管 GEM 在 pH5.7 和 pH 7.4 时在 2 小时内迅速释放，但在 pH 5.7 时的释放量明显大于在 pH 7.4时。如图3B所示，3-AP的释放也遵循此规律，但由于3-AP水溶性较差，叠加法计算的释放量随时间基本处于均匀释放状态。
3、联合用药指数测定
将 PANC 细胞接种在 96 孔培养板上，密度为每孔 1×104/ 孔细胞。 24 小时后，将GEM 和 Triapine 以不同的摩尔比 (R) 结合后加入96 孔培养板，共同孵育72小时后，测试了GEM和3-AP对PANC-1（GEM）的协同细胞抑制作用（图4）。协同作用被量化为组合指数（CI）； CI值小于1表示协同作用，大于1表示拮抗作用。当药物摩尔比 (R) (GEM:Triapine) 为 111.5 时，CI 的协同作用最大。
4、MTT试验
采用MTT法检测GEM-Triapine-CaCO3的细胞毒性。将 PANC-1 和 PANC-1/GEM 以1× 104 / 孔的浓度接种到 96 孔板中，然后在 37 ℃和 5% CO2下孵育。孵育24 h后，将细胞与CaCO3、GEM、Triapine、GEM&Triapine和GEM-Triapine-CaCO3一起孵育48 h，然后每孔加入20ul MTT，37℃、5%CO2孵育4 h。用 PBS 清洗 96 孔板，每孔加入 100 μL 二甲基亚砜溶解。然后使用酶标仪（Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA，USA）在 490 nm 处读取吸光度。
根据MTT法检测，CaCO3对PANC-1和PANC-1/GEM细胞没有明显的细胞毒作用（图5）。与对照组相比，游离GEM对PANC-1细胞的细胞毒作用更大，但均无对PANC-1/GEM细胞有显着的细胞毒作用。游离的替拉平对两者都有一定的作用，两者的存活率都在50%左右。GEM&Tirapine组对PANC-1和PANC-1/GEM细胞的细胞活力在30%左右，说明3-AP在一定程度上降低了PANC-1对GEM的耐药性。
5、多药耐药性
多药耐药性研究使用Vybrant™多药耐药检测试剂盒。该方法利用荧光染料钙黄绿素乙酰氧甲酯(Calcein AM)作为Pgp外排活性的底物。表达高水平Pgp的多药耐药细胞迅速从质膜上分泌非荧光钙黄素AM，减少了荧光钙黄绿素在胞浆中的积累。
将细胞以每孔约 5 × 105 / 孔的密度添加到 96 孔板中，并用维拉帕米（Thermo Fisher Science）、降钙素（Thermo Fisher Science）和其他药物（包括 CaCO3、GEM、Triapine、GEM&Triapine）处理, 和 GEM-Triapine-CaCO3。钙黄绿素的保留率通过酶标仪测定。 Calcein的特异性荧光吸收峰为494 nm，发射峰为517 nm。
如图 5A 所示，CaCO3和空白对照的钙黄绿素 AM 保留率相对较低，而 GEM 治疗组的钙黄绿素 AM 保留率略有增加。Triapine组的钙黄绿素 AM 保留率达到了50%。当用GEM-Triapine-CaCO3治疗时，与 P-gp 抑制剂阳性对照维拉帕米相比，钙黄绿素 AM 的保留率达到了84.8%。这些表明，GEM-Triapine-CaCO3的处理能一定程度上抑制 PANC-1/GEM细胞中 P-gp 的表达，使药物在细胞内的积累增加。
6、细胞迁移能力
PANC-1和PANC-1/GEM细胞分别接种在6孔板中，达到80%后，用无菌移液器吸头产生划痕 , 并分别加入 CaCO3、GEM、Triapine、GEM&Triapine、GEM-Triapine-CaCO3，记录各组在 0h、24h、48h 的情况，并用 Image J 进行分析用CaCO3、GEM、Triapine、GEM&Triapine和GEM-Triapine-CaCO3，处理划痕后的PANC-1和PANC-1/GEM细胞，记录0h、24h、48h各组情况，用Image j进行分析。如图7所示，CaCO3基本不影响细胞的迁移。在用游离GEM处理时，PANC-1/GEM细胞的迁移率要比PANC细胞的迁移率高。游离Triapine组处理时两种细胞的迁移率差不多。GEM-Triapine-CaCO3组对细胞迁移的抑制效果最佳。

Claims (7)

1.一种碳酸钙纳米颗粒，其特征在于：所述碳酸钙纳米颗粒内包载有吉西他滨和Triapine，吉西他滨和Triapine 的摩尔比为11.14~1173：1。
2.根据权利要求1所述的碳酸钙纳米颗粒，其特征在于：吉西他滨和Triapine 的摩尔比为22.27~223：1。
3.权利要求1所述的碳酸钙纳米颗粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：取吉西他滨、Triapine和碳酸氢铵备用；
步骤二：取氯化钙，用甲醇溶解，得到氯化钙的甲醇溶液；
步骤三：将吉西他滨和Triapine加至氯化钙的甲醇溶液中，将溶液封口并扎孔，室温下放入真空干燥箱，再在混合溶液旁放置碳酸氢铵，反应至体系出现明显的沉淀，经离心机离心后收集沉淀，得到所述碳酸钙纳米颗粒。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤一中，吉西他滨的用量为10mg~20mg，Triapine的用量为30μg~60μg。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤二中，氯化钙的用量为25mg~30mg，甲醇的用量为40mL~60mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤三中，碳酸氢铵的用量为5g~10g，反应时间为18h~24h。
7.权利要求1所述的碳酸钙纳米颗粒在制备肿瘤治疗药物中的应用。
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