CN117562907A - 一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物技术领域，公开了一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物及其制备方法与应用。本发明的吉非替尼复合物由烟酰胺和3‑氨基硫代氨基‑丁‑2‑酮肟中的至少一种，与吉非替尼或其药学上可接受的盐结合形成。本发明还提供上述吉非替尼复合物在制备预防和/治疗肺癌药物中的应用，特别是制备预防和/治疗非小细胞肺癌药物中。本发明的吉非替尼复合物具有显著提高的溶解度及溶出速度，表现出对癌症增强的治疗效果；可提高癌细胞对其的摄取，表现出更强的抑制癌细胞增殖能力，具有更好的抗癌作用。

Description

一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物及其制备方法与 应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，特别涉及一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物及其制备方法与应用。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的癌症。而非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌类型的80％以上。多数NSCLC患者发现时已处于中晚期，只能通过服用化疗药物改善生活质量以及延长生命。
吉非替尼(Gefitinib，GEF)是喜树碱的一种半合成衍生物，分子式：C22H24ClFN4O3，分子量：446.9，其化学结构式如下所示：
吉非替尼是一种口服的表皮生长因子受体酪氨酸激酶(Epidermal growthfactor receptor tyrosine kinase，EGFR-TK)抑制剂，通过抑制EGFR的作用，可阻碍肿瘤的生长、转移、并增加肿瘤细胞的凋亡。其常用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，以增加肿瘤对药物的敏感性。但是GEF作为抗NSCLC的一线药物在临床使用中也存在严重的缺点：GEF的水溶性差、与人体血红蛋白结合程度高、肿瘤组织中的游离药物的浓度较低，从而使得药物的生物利用率不高，因此GEF在临床应用方面受到了很大的限制。亦有报道提提示，长期服用GEF可能引发腹泻等不良反应。
口服药物制剂具有给药安全便捷、患者依从性高的优点，但药物效果受到药物的水溶性、溶出速率、药物通透性、首过效应、系统前代谢、对流出机制的敏感性等因素的影响。GEF虽然具有较高的肠通透性，但其溶解性和溶出速度均较低，这严重限制了GEF的药物效果。药物共晶技术是通过选择合适的共晶形成物(Cocrystal conformer，CCF)来特定改变药物活性组分(Activepharmaceutical ingredient，API)理化性质的一种方法。相对于通过改变药物处方工艺降低其颗粒粒径或通过改变药物的化学性质的方法而言，共晶技术不仅具有制备简单、稳定性好优点，且可以通过两种及以上的API形成多药共晶达到协同治疗或辅助治疗的联合用药作用。
因此，有望通过共晶技术克服上述GEF溶解性和溶出速度均较低的问题，大大提高GEF的药物效果。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，提高GEF的溶解度及溶出速度，增强其对肺癌的治疗效果，本发明的首要目的在于提供一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物。
本发明的吉非替尼复合物分别以选取烟酰胺(Nicotinamide，NCA)和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟(3-thiosemicarbano-butan-2-oneoxime，TSBO)作为共晶形成物，分别与GEF形成共晶制备成两种复合物。通过一系列细胞及动物实验证实，本发明的吉非替尼复合物具有更高的溶解度和溶出速度，其在体外和体内对肺癌的抑制作用均得到显著的提高。
本发明另一目的在于提供一种上述吉非替尼复合物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述吉非替尼复合物的应用。
本发明再一目的在于提供上述吉非替尼复合物在制备预防和/治疗肺癌药物中的应用。特别是制备预防和/治疗非小细胞肺癌药物中。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物，由烟酰胺(Nicotinamide，NCA)和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟(3-thiosemicarbano-butan-2-oneoxime，TSBO)中的至少一种，与吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
进一步的，所述吉非替尼复合物中，吉非替尼或其药学上可接受的盐和烟酰胺的摩尔比可为1:3-3:1。
进一步的，所述吉非替尼复合物中，吉非替尼或其药学上可接受的盐和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟的摩尔比可为1:3-3:1。
进一步的，烟酰胺的分子式为C6H6N2O，分子量122.1，其化学结构式如下所示：
进一步的，3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟的分子式为C5H10SN4O，分子量174.2，其化学结构式如下所示：
进一步的，一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@NAC)，由烟酰胺(Nicotinamide，NCA)和吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
进一步的，所述提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@NAC)，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.17±0.2°,7.10±0.2°,9.55±0.2°,12.40±0.2°,14.2±0.2°,18.20±0.2°,18.40±0.2°,18.80±0.2°,19.7±0.2°,21.10±0.2°,22.30±0.2°,23.4±0.2°,24.80±0.2°,25.90±0.2°处有特征峰。
进一步的，一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@TSBO)，由3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟(3-thiosemicarbano-butan-2-oneoxime，TSBO)和吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
进一步的，所述提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@TSBO)，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在7.13±0.2°,9.40±0.2°,11.30±0.2°,14.10±0.2°,15.9±0.2°,17.80±0.2°,18.61±0.2°,19.50±0.2°,20.70±0.2°,22.61±0.2°,24.53±0.2°,26.8±0.2°处有特征峰。
本发明的吉非替尼复合物可通过再结晶的方法得到。
本发明还提供上述吉非替尼复合物的应用。
本发明还提供上述吉非替尼复合物在制备预防和/治疗肺癌药物中的应用。特别是制备预防和/治疗非小细胞肺癌药物中。
本发明的吉非替尼复合物具有显著提高的溶解度及溶出速度，表现出对癌症增强的治疗效果；可提高癌细胞对其的摄取，表现出更强的抑制癌细胞增殖能力，具有更好的抗癌作用。
进一步的，所述药物相同或不同的分别包括治疗有效量的吉非替尼复合物。
进一步的，所述的药物相同或不同的分别可采用常规方法制成各种药用剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、酒剂、酊剂、滴剂等口服给药的剂型及注射液等口服以外的给药剂型，如针剂等。
进一步的，所述的药物相同或不同的分别还可含有一种或以上药学上可接受的载体或赋形剂。
进一步的，所述的赋形剂可包括稀释剂、湿润剂、润滑剂、填充剂、防腐剂等。
本发明还提供一种药物组合物，包含所述的吉非替尼复合物或其药学上可接受的其他组份。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明以TSBO或NAC与GEF通过形成共晶得到复合物，有效提高了GEF在肠道中的溶解度和溶出速度，显著提高细胞对其的摄取，增强对癌症细胞的抑制增殖和杀伤作用，从而提高其治疗效果，特别是抗非小细胞肺癌的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明吉非替尼复合物的红外谱图。其中，(A)为GEF@TSBO；(B)为GEF@NCA。
图2为本发明吉非替尼复合物的粉末X射线衍射(PXRD)图。其中，(A)为GEF@TSBO；(B)为GEF@NCA。
图3为本发明吉非替尼复合物的扫描电镜(SEM)图。其中，(A)为GEF@TSBO；(B)为GEF@NCA。
图4为本发明吉非替尼复合物的核磁共振H-H二维NOESY图谱。其中，(A)为GEF@TSBO；(B)为GEF@NCA。
图5为本发明吉非替尼复合物的溶解度图。
图6为本发明吉非替尼复合物的溶出曲线图。
图7为肺癌细胞对本发明吉非替尼复合物的摄取图。其中，(A)为A549细胞；(B)为H1299细胞。
图8为本发明吉非替尼复合物对肺癌细胞的半数抑制浓度图。其中，A为A549细胞；B为H1299细胞。
图9和图10为本发明吉非替尼复合物对肺癌细胞克隆的影响效果图。其中，A为A549细胞；B为H1299细胞。
图11为本发明吉非替尼复合物对A549细胞瘤体积和重量变化的影响。
图12为本发明吉非替尼复合物对小鼠体重变化的影响。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。下列实施例中所述方法若无特别说明均为常规方法，涉及的物料若无特殊说明均可从商业渠道获得。各组分用量以质量份、体积份计，mg、mL。
一实施方式，一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物，由烟酰胺(Nicotinamide，NCA)和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟(3-thiosemicarbano-butan-2-oneoxime，TSBO)中的至少一种，与吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
一实施例中，所述吉非替尼复合物中，吉非替尼或其药学上可接受的盐和烟酰胺的摩尔比可为1:3-3:1。一实施例中，摩尔比为1:3；另一实施例中，摩尔比为1:1；再一实施例中，摩尔比为3:1。
本发明中，吉非替尼或其药学上可接受的盐和烟酰胺的摩尔比在1:3-3:1范围内均可结合得到吉非替尼复合物，且通过结合得到复合物，可显著有效提高吉非替尼的溶解度及溶出速度，表现出对癌症增强的治疗效果；可提高癌细胞对其的摄取，表现出更强的抑制癌细胞增殖能力，具有更好的抗癌作用。
一实施例中，所述吉非替尼复合物中，吉非替尼或其药学上可接受的盐和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟的摩尔比可为1:3-3:1。一实施例中，摩尔比为1:3；另一实施例中，摩尔比为1:1；再一实施例中，摩尔比为3:1。
本发明中，吉非替尼或其药学上可接受的盐和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟的摩尔比在1:3-3:1范围内均可结合得到吉非替尼复合物，且通过结合得到复合物，可显著有效提高吉非替尼的溶解度及溶出速度，表现出对癌症增强的治疗效果；可提高癌细胞对其的摄取，表现出更强的抑制癌细胞增殖能力，具有更好的抗癌作用。
一实施例中，烟酰胺的分子式为C6H6N2O，分子量122.1，其化学结构式如下所示：
一实施例中，3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟的分子式为C5H10SN4O，分子量174.2，其化学结构式如下所示：
一实施方式，一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@NAC)，由烟酰胺(Nicotinamide，NCA)和吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
一实施例中，所述提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@NAC)，由摩尔比为1:1的烟酰胺(Nicotinamide，NCA)和吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
一实施例中，所述提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@NAC)，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.17±0.2°,7.10±0.2°,9.55±0.2°,12.40±0.2°,14.2±0.2°,18.20±0.2°,18.40±0.2°,18.80±0.2°,19.7±0.2°,21.10±0.2°,22.30±0.2°,23.4±0.2°,24.80±0.2°,25.90±0.2°处有特征峰。
一实施例中，一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@TSBO)，由3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟(3-thiosemicarbano-butan-2-oneoxime，TSBO)和吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
一实施例中，一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@TSBO)，由摩尔比为1:1的3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟(3-thiosemicarbano-butan-2-oneoxime，TSBO)和吉非替尼(Gefitinib，GEF)或其药学上可接受的盐结合形成。
一实施例中，所述提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物(GEF@TSBO)，使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在7.13±0.2°,9.40±0.2°,11.30±0.2°,14.10±0.2°,15.9±0.2°,17.80±0.2°,18.61±0.2°,19.50±0.2°,20.70±0.2°,22.61±0.2°,24.53±0.2°,26.8±0.2°处有特征峰。
一实施方式，本发明的吉非替尼复合物可通过再结晶的方法得到。
一实施例中，本发明的吉非替尼复合物可通过在有机溶剂-水混合溶剂中再结晶得到。
一实施例中，所述有机溶剂可包括甲醇、乙醇、己烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基亚砜等中的至少一种。一实施例中，所述的有机溶剂为乙醇；另一实施例中，所述的有机溶剂为丙酮；再一实施例中，所述的有机溶剂为二甲基亚砜。
本发明吉非替尼复合物可通过将各组分充分溶解在混合溶剂中进行再结晶从而形成共晶复合物得到，有机溶剂-水混合溶剂的比例可根据需要进行调整即可。一实施例中，有机溶剂和水的体积比9:1；另一实施例中，有机溶剂和水的体积比7:3；再一实施例中，有机溶剂和水的体积比8:2。
一实施方式，上述吉非替尼复合物在制备预防和/治疗肺癌药物中的应用。特别是制备预防和/治疗非小细胞肺癌药物中。
本发明的可口服吉非替尼复合物具有显著提高的溶解度及溶出速度，表现出对癌症增强的治疗效果；可提高癌细胞对其的摄取，表现出更强的抑制癌细胞增殖能力，具有更好的抗癌作用。
一实施例中，所述药物相同或不同的分别包括治疗有效量的吉非替尼复合物。
一实施例中，所述的药物相同或不同的分别可采用常规方法制成各种药用剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、酒剂、酊剂、滴剂等口服给药的剂型及注射液等口服以外的给药剂型，如针剂等。
一实施例中，所述的药物相同或不同的分别还可含有一种或以上药学上可接受的载体或赋形剂。
一实施例中，所述的赋形剂可包括稀释剂、湿润剂、润滑剂、填充剂、防腐剂等。
一实施方式，一种药物组合物，包含所述的吉非替尼复合物或其药学上可接受的其他组份。
实施例1：通过再结晶方法合成吉非替尼共晶复合物
将总质量为1质量份的GEF和TSBO溶于15-25体积份的乙醇-水混合物(如9:1v/v)中。将溶液在80-90℃下搅拌并回流2-5h，反应完成后将溶液静置自然冷却至室温72h后，采用慢蒸发法得到白色共晶复合物GEF@TSBO。
同样的，将总质量为1质量份的GEF和NCA溶于15-25体积份的乙醇-水混合物(如7:3v/v)中。将溶液在60-70℃下搅拌并回流1-3h，反应完成后将溶液静置自然冷却至室温48h后，采用慢蒸发法得到白色共晶复合物GEF@NCA。
为了进一步表征本发明的吉非替尼复合物，对GEF和TSBO摩尔比、GEF和NCA摩尔比分别为1:1制备得到的GEF@TSBO和GEF@NCA进行性能测试，结果如下。
图1为本发明吉非替尼复合物的红外谱图。
图2为本发明吉非替尼复合物的粉末X射线衍射(PXRD)图。设定(λ＝1.5406)的旋转阳极Cu靶X射线，在40kV、250mA下工作，扫描范围为3.0至90°，速度为5°/min，步长增加0.02°，时间为0.5-3秒。
图3为本发明吉非替尼复合物的扫描电镜图。测试共晶的形态，设定在没有任何涂层的情况下使用4kV的加速电压下对大块样品进行拍照。
图4为本发明吉非替尼复合物的核磁共振H-H二维NOESY图谱。GEF@TSBO和GEF@NCA共晶复合物分别溶解于DMSO-d6中，在室温下对样品进行检查，并用MestReNova软件分析光谱。
由图可见，本发明通过再结晶法制备得到吉非替尼共晶复合物。
实施例2
首先使用紫外-可见光光谱仪获得GEF吸收光谱曲线，并通过不同浓度标准溶液与其特征吸收峰值的对应关系建立GEF浓度与吸光度的标准曲线。
(1)测量溶解度：将GEF、GEF@TSBO、以及GEF@NCA在37℃下pH＝7.0的蒸馏水中配置过饱和溶液，并在37℃下以150rpm转速搅拌24h。停止搅拌后取上清液过0.45μm滤头，并做倍数稀释。测定其紫外-可见光光谱并通过标准曲线计算原溶液浓度。结果见图5。由图可见，本发明的吉非替尼复合物具有显著提高的溶解度，可达到GEF的4倍以上。
(2)测量溶出速度：将过量的GEF、GEF@TSBO、以及GEF@NCA分别加入200mL水中，并在37℃以150rpm搅拌3h。每隔一定时间，取出3mL崩解培养基，并用一定体积的新鲜培养基代替，以保持恒定体积。测定每个时间点提取液的紫外-可见光光谱并通过标准曲线计算原溶液浓度。结果见图6。由图可见，本发明的吉非替尼复合物具有显著提高的溶出速度，可快速实现溶液中GEF高浓度的效果。
(3)细胞摄取实验：将A549细胞(人非小细胞肺癌细胞，购于中国科学院细胞库，产品编号SCSP-503)和H1299细胞(人非小细胞肺癌细胞，购于中国科学院细胞库，产品编号SCSP-589)，分别以1×106个/孔接的数量种到6孔板中培养24h后，分别加入50μM的GEF、GEF@TSBO、以及GEF@NCA药物孵育12h。孵育期结束后用PBS洗涤细胞，胰蛋白酶消化后制备成细胞悬浮液，使用流式细胞仪检测GEF荧光强度并对所获得的数据进行分析，结果见图7。由图可见，本发明吉非替尼复合物在A549细胞和H1299细胞中吉非替尼荧光强度更高，吉非替尼复合物处理的细胞平均荧光强度高于吉非替尼单药处理的2倍，表明复合物有效提高了吉非替尼的摄取率。
实施例3
(1)细胞半抑制浓度实验：以5×103个/孔的密度将A549细胞和H1299细胞分别接种在96孔板中培养24h，随后分别以含不同浓度0-150μM的GEF、0-45μM的GEF@TSBO、0-45μM的GEF@NCA培养基孵育细胞24h。将10％的CCK8溶液添加到每个孔中并使用微量震荡仪震荡均匀，微孔板读取器读取培养液在450nm处测量吸光度以计算细胞活性。结果见图8。由图可见，本发明吉非替尼复合物具有显著减小的IC50值，具有更显著优异的抑制效果。
(2)抑制细胞克隆试验，将A549细胞和H1299细胞分别以250个/孔的密度接种于6孔板中培养24h，而后分别使用50μM的GEF、GEF@TSBO、以及GEF@NCA孵育细胞24h，对照组则加入等体积的中性PBS溶液。而后使用正常培养基培养细胞，当对照组中形成50多个细胞集落时终止实验。使用4％多聚甲醛孵育10min将细胞固定在6孔板内并进行结晶紫染色，拍照并统计细胞克隆情况，结果见图9和图10。由图可见，本发明吉非替尼复合物显著有效地抑制肺癌细胞的克隆。
实施例4
采用8周龄雌性Balb/C裸鼠进行实验，具体操作为：培养足量A549细胞，待其经过指数增长达到平台期时，使用胰酶消化下细胞制备成浓度为1×108/mL活细胞悬液，按每只小鼠接种100μL细胞悬液于右腿部皮下。定期监测记录小鼠肿瘤生长及体重情况。肿瘤体积采用V＝0.5×L×W2计算，其中L为长径，W为短径。待肿瘤平均体积生长至约100mm3时开始进行治疗。实验动物被随机分为5组：PBS组(静脉注射100μL的中性PBS溶液)；GEF组(静脉注射100μL含0.5mgGEF的PBS溶液，含GEF共1.12μmoL)；GEF+TSBO组(静脉注射100μL含0.5mg的GEF和0.19mg的TSBO的PBS混合溶液，含GEF共1.12μmoL)，GEF@TSBO组(静脉注射100μL含GEF@TSBO共晶复合物0.69mg的PBS溶液，含GEF@TSBO共1.12μmoL)，GEF@TSBO i.g.组(灌胃给药100μL含GEF@TSBO共晶复合物0.69mg的PBS混合溶液，含GEF@TSBO共1.12μmoL)。实验结束后处死小鼠，收取肿瘤组织并称重记录，结果见图11-图12。由图可见，经本发明吉非替尼复合物给药，A549细胞瘤体积、重量显著减少，并最终消失，且小鼠体重无明显变化，说明本发明吉非替尼复合物具有显著提高的治疗效果，且疗效显著。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物，其特征在于由烟酰胺和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟中的至少一种，与吉非替尼或其药学上可接受的盐结合形成。
2.根据权利要求1所述的提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物，其特征在于吉非替尼或其药学上可接受的盐和烟酰胺的摩尔比为1:3-3:1。
3.根据权利要求1所述的提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物，其特征在于吉非替尼或其药学上可接受的盐和3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟的摩尔比为1:3-3:1。
4.一种根据权利要求1所述的提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物，其特征在于由烟酰胺和吉非替尼或其药学上可接受的盐结合形成；使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在6.17±0.2°,7.10±0.2°,9.55±0.2°,12.40±0.2°,14.2±0.2°,18.20±0.2°,18.40±0.2°,18.80±0.2°,19.7±0.2°,21.10±0.2°,22.30±0.2°,23.4±0.2°,24.80±0.2°,25.90±0.2°处有特征峰。
5.一种根据权利要求1所述的提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物，其特征在于由3-氨基硫代氨基-丁-2-酮肟和吉非替尼或其药学上可接受的盐结合形成；使用Cu-Kα辐射，以2θ衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在7.13±0.2°,9.40±0.2°,11.30±0.2°,14.10±0.2°,15.9±0.2°,17.80±0.2°,18.61±0.2°,19.50±0.2°,20.70±0.2°,22.61±0.2°,24.53±0.2°,26.8±0.2°处有特征峰。
6.权利要求1-5任一项所述的提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物在制备预防和/治疗肺癌药物中的应用。
7.权利要求1-5任一项所述的提升抗癌效果的可口服吉非替尼复合物在制备预防和/治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于：所述的药物相同或不同的分别采用常规方法制成各种药用剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、丹剂、混悬剂、酒剂、酊剂、滴剂的口服给药的剂型及注射液的口服以外的给药剂型。
9.根据权利要求6或7所述的应用，其特征在于：所述的药物相同或不同的分别还含有一种或以上药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种药物组合物，其特征在于包括权利要求1-5任一项所述的吉非替尼复合物或其药学上可接受的其他组份。
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