CN109528731A - 具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用，所述药物组合物由4‑羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物组成，所述抗肿瘤药物为下列之一或其中的多种混合：依托泊苷、帕比司他、硼替佐米、美法仑。该药物组合物对多发性骨髓瘤细胞具有明显的杀伤活性，其联合指数CI<1，具有显著的协同效应。4‑羟基水杨酰苯胺是保肝老药，安全性高，且合用时药效提高明显，因此具有很好的药用前景。

Description

具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物及其应用。
背景技术
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，是血液系统第二位常见的恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10％，多发于中老年人群，目前仍无法治愈，其中位生存时间为5～6年。传统治疗多发性骨髓瘤的主要方法是化疗和造血干细胞移植。化疗药物包括：蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(如帕比司他)，烷化剂(如美法仑)。帕比司他是一种新型、广谱组蛋白脱乙酰酶抑制剂，通过阻断组蛋白脱乙酰酶发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，而健康细胞则不受影响。FDA于2015年2月批准帕比司他联合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2种治疗方案包括Velcade和一种免疫调节药物治疗失败的多发性骨髓瘤患者群体。硼替佐米是一种人工合成的硼酸二肽化合物，属于可逆性蛋白酶体抑制剂，可以选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，抑制蛋白酶体20S亚基，阻止泛酸蛋白的降解，降低IL-6的水平，抑制IL-6触发的促有分丝裂原激活蛋白激酶生长信号从而阻断细胞内信号系统激活，诱导细胞凋亡，硼替佐米作为首个以蛋白质酶作为治疗目标的癌症药物，可以通过多种不同机制发挥抗骨髓瘤作用。依托泊苷为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复。依托泊苷是鬼臼脂半合成的化疗药，1984年美国FDA批准应用，是治疗霍奇金淋巴瘤联合化疗方案常用成分，也是治疗大细胞淋巴瘤、白血病、小细胞肺癌、睾丸癌和部分胃肠道恶性肿瘤等常用的化疗药物，临床也报道了多种联合依托泊苷治疗难治性多发性骨髓瘤，均显示有较好的疗效。美法仑(又名左旋苯丙酸氮芥)是一种双功能的烷化剂，它有两个双二氯乙烷基族，可形成带正离子的中间产物，通过与脱氧核糖核酸中的硫鸟嘌呤第七氮的共价结合产生烷化，而使两条脱氧核糖核酸作交叉连接，从而阻止细胞复制。美法仑是一种活性细胞毒性药物，其与其他药物(如VCR、强的松等)合用，有显著疗效，但会产生骨髓抑制，可导致白细胞和血小板减少，高达30％的病人在口服常规剂量美法仑后，出现胃肠道不适，包括恶心和呕吐，使用常规剂量美法仑罕见胃炎发生，而接受高剂量静注美法仑有增加腹泻、呕吐和胃炎发生的可能。上述常规化疗药物长期使用不可避免会产生毒副作用或产生耐药，且价格昂贵。因而，研发、检验新的治疗药物仍然是目前多发性骨髓瘤治疗所需面临的重要难题。将作用机制不同的药物进行合用以减毒增效并减少耐药性发生，是一个有效的解决方案。
4-羟基水杨酰苯胺(RC17)，其结构式如式I所示，
4-羟基水杨酰苯胺目前用于胆囊炎、胆道炎、胆石症及胆道术后综合征等治疗，作用机制与去氢胆酸相似，能增加肝血流量，改善肝功能，可使胆汁中水分显著增加。利胆作用较去氢胆酸强，能使Oddi括约肌松弛。此外尚有降低血胆固醇作用。中国专利201610220405.5公开4-羟基水杨酰苯胺在制备防治多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物中的用途，该化合物能有效抑制多发性骨髓瘤及淋巴瘤细胞生长，抑制小鼠多发性骨髓瘤及淋巴瘤肿瘤生长。中国专利201110363959.8公开4-羟基水杨酰苯胺在作为核糖核苷酸还原酶的抑制剂，通过抑制RR酶活性，阻断乙型肝炎病毒复制所需dNTPs的合成，从而达到抑制HBV复制、治疗肝炎尤其是乙型肝炎的目的。然而现有技术中，关于本发明具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，目前还未见报道。
发明内容
本发明的第一个目的是针对现有技术中的不足，提供一种具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物组成，所述抗肿瘤药物为下列之一或其中的多种混合：依托泊苷、帕比司他、硼替佐米、美法仑。
本发明的第二个目的是针对现有技术中的不足，提供如上药物组合物的用途。
为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：
具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物组成，所述抗肿瘤药物为下列之一或其中的多种混合：依托泊苷、帕比司他、硼替佐米、美法仑。
作为本发明的一个优选实施方案，所述4-羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物的摩尔比为(50～200)：(0.00819～20)。
作为本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和依托泊苷组成，其摩尔比为(50～200)：(0.4～3.2)。
作为本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和帕比司他组成，其摩尔比为(50～200)：(0.020～0.040)。
作为本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和硼替佐米组成，其摩尔比为(50～200)：(0.00819～0.0128)。
作为本发明的一个优选实施方案，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和美法仑组成，其摩尔比为(50～200)：(5～20)。
作为本发明的一个优选实施方案，所述4-羟基水杨酰苯胺以药学上可接受的盐的形式存在。
为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：
如上任一所述药物组合物在制备治疗发性骨髓瘤的药物中的应用。
作为本发明的一个优选实施方案，所述药物还包括药学上的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
本发明优点在于：
本发明提供了一种具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，由4-羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物组成，所述抗肿瘤药物为下列之一或其中的多种混合：依托泊苷、帕比司他、硼替佐米、美法仑，该药物组合物对多发性骨髓瘤细胞具有明显的杀伤活性，其联合指数CI<1，具有显著的协同效应。4-羟基水杨酰苯胺是保肝老药，安全性高，且合用时药效提高明显，具有很好的药用前景。
附图说明
附图1为实施例3中瘤体大小图片，由上到下依次是对照组、RC17组、VEL组、联合用药组。
附图2为实施例3中瘤体切片HE染色图片。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明所用术语“可接受的”，指一个处方组分或活性成分对一般治疗目标的健康没有过分的有害影响。
本发明所用术语“药学上可接受”这里指一种物质，如载体或稀释液，不会使化合物的生物活性或性质消失，且相对无毒，如，给予个体某物质，不会引起不想要的生物影响或以有害的方式与任何其含有的组分相互作用。
实施例1：单药CCK8实验
1、实验材料：
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929细胞、ARP1细胞)，培养于1640培养基。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)，4-羟基水杨酰苯胺(上海泰坦化学有限公司，RC17)，Cell Counting Kit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)，依托泊苷(Sigma公司，VP16)，帕比司他(Sigma公司，LBH589)，硼替佐米(Sigma公司，VEL)，美法仑(Sigma公司，MEL)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪(Bio-TEK，Elx800)。
2、实验方法：
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，培养基加2mmol/L谷氨酰胺，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)CCK8试剂盒测定各药物的细胞毒性
取人多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929细胞、ARP1细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×105个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3个平行孔。分别培养24h、48h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO2孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC50。实验重复三次。
3、实验结果
(1)4-羟基水杨酰苯胺(RC17)作用24h对多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929)的抑制率
浓度(μM) 25 50 100 200
抑制率 17.99％ 29.87％ 40.33％ 52.81％
(2)4-羟基水杨酰苯胺(RC17)作用24h对多发性骨髓瘤细胞(ARP1)的抑制率
浓度(μM) 25 50 100 200
抑制率 12.48％ 19.56％ 30.96％ 55.16％
(3)依托泊苷作用48h对多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929)的抑制率
浓度(μM) 0.1 0.2 0.4 0.8 1.6 3.2 6.4 12.8
抑制率 6.26％ 17.61％ 40.45％ 67.18％ 83.45％ 92.92％ 94.87％ 95.06％
(4)依托泊苷作用48h对多发性骨髓瘤细胞(ARP1)的抑制率
浓度(μM) 0.1 0.2 0.4 0.8 1.6 3.2 6.4 12.8
抑制率 24.09％ 29.55％ 38.32％ 41.32％ 50.76％ 63.13％ 74.34％ 81.82％
(5)帕比司他作用48h对多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929)的抑制率
浓度(nM) 5 7.5 10 15 20 30 40 60
抑制率 11.02％ 21.26％ 28.41％ 40.13％ 52.34％ 68.42％ 75.82％ 81.50％
(6)帕比司他作用48h对多发性骨髓瘤细胞(ARP1)的抑制率
浓度(nM) 5 7.5 10 15 20 30 40 60
抑制率 37.82％ 49.43％ 56.62％ 70.89％ 77.00％ 83.76％ 86.45％ 87.90％
(7)硼替佐米作用48h对多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929)的抑制率
浓度(nM) 8.19 10.24 12.8 16 20
抑制率 33.58％ 67.63％ 82.69％ 86.27％ 89.12％
(8)硼替佐米作用48h对多发性骨髓瘤细胞(ARP1)的抑制率
浓度(nM) 8.19 10.24 12.8 16 20
抑制率 58.54％ 80.15％ 86.68％ 90.52％ 91.90％
(9)美法仑作用48h对多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929)的抑制率
浓度(μM) 2.5 5 10 20 40 80
抑制率 18.67％ 55.13％ 84.33％ 89.98％ 94.45％ 94.98％
(10)美法仑作用48h对多发性骨髓瘤细胞(ARP1)的抑制率
浓度(μM) 2.5 5 10 20 40 80
抑制率 30.95％ 45.86％ 65.64％ 80.75％ 92.95％ 95.13％
实施例2：两药联用及联合指数
(1)实验方法：实验方法步骤同实施例1，给药时，联合的抗骨髓瘤药物(依托泊苷，帕比司他，硼替佐米，美法仑)加入作用24h后，再加RC17作用另外24h。RC17作用时间为24h，抗骨髓瘤药物作用时间为48h。
(2)联合指数分析：采用CalcuSyn分析软件计算联合指数(combination index,CI)。联合指数的公式为CI＝(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2，其中(D)1、(D)2分别为联合用药时两药各自的浓度，Dx为联合用药达fa时，单药抑制率也达到fa时所需要的药物浓度，Dx＝Dm[fa/(1-fa)]1/m，fa表示一定浓度的两药联合用药达到的抑制率。通过软件输入单药的剂量及抑制率可得到Dm值和m值，再经上述联合指数计算公式就可得到某种联合用药方案的效应，CI<1表示此方案具有协同效应。
(3)结果
根据实验结果数据，采用联合用药指数法进行分析采用CalcuSyn软件计算联合用药的CI值，具体结果见表1-表8。从CI的概念来讲，CI>1说明药物间为拮抗作用，CI＝1说明药物间为相加作用，CI<1说明药物间为协同作用。CI值越小，协同的效应越强烈。在实际实验中，通常认为CI<0.3表示强烈协同效应，0.3<CI<0.7为中度协同效应，0.7CI<1.0为较弱的协同效应。表1-8结果可以看出，抗骨髓瘤药物(依托泊苷，帕比司他，硼替佐米，美法仑)与4-羟基水杨酰苯胺联合后大部分CI值小于1，说明两者结合主要表现为强协同或中度协同作用。
表1VP16+RC17联合用药指数结果(NCI-H929)
表2VP16+RC17联合用药指数结果(ARP-1)
表3LBH589+RC17联合用药指数结果(ARP-1)
表4LBH589+RC17联合用药指数结果(NCI-H929)
表5VEL+RC17联合用药指数结果(NCI-H929)
表6VEL+RC17联合用药指数结果(ARP-1)
表7MEL+RC17联合用药指数结果(ARP-1)
表8MEL+RC17联合用药指数结果(NCI-H929)
实施例3：针对多发性骨髓瘤的动物实验
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(6周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。
2.实验方法
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，培养基加2mmol/L谷氨酰胺，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)动物实验
将含3.5×106个NCI-H929细胞的1640培养基注射到裸鼠右腋窝皮下，当瘤子长成并可测量时，随机分为RC17组、VEL组、联合用药组及对照组，每组5只。RC17组腹腔注射4-羟基水杨酰苯胺50mg/kg，每天注射一次；VEL组腹腔注射硼替佐米0.5mg/kg，每三天注射一次，联合用药组同时给予两药，对照组裸鼠注射相同体积的溶剂(200μL，5％DMSO+4％蓖麻油+91％生理盐水)。每两天测量一次瘤体大小(测量瘤子的长和宽，瘤子体积＝0.5×(宽)2×长)，测体重。给药18天后处死老鼠并取瘤子拍照，结果如下表所示。
表9不同给药组瘤体大小实验结果
图1及表9，第0天时，各组肿瘤组织体积大小无差异，两两比较P>0.05；18天时，RC17组、VEL组、联合用药组肿瘤组织体积大小与对照组比较显著降低(P<0.01)，说明这三组均能抑制肿瘤生长。第18天时，联合用药组肿瘤体积大小与单独用药相比显著降低(P<0.05)，说明联合用药组抑制效果最好。
表10不同给药组小鼠体重实验结果
从表中可以看出，与对照组相比，各给药组对小鼠体重基本没有影响，说明给药组在体内引起的毒副作用小，不会引起明显的体重减轻。
瘤体切片HE染色如图2所示，加药组和对照组相比，可以明显地引起肿瘤组织的凝固性坏死，联合用药组的效果显著优于RC17组和VEL组。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.具有协同作用治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物组成，所述抗肿瘤药物为下列之一或其中的多种混合：依托泊苷、帕比司他、硼替佐米、美法仑。
2.根据权利要求1所述治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述4-羟基水杨酰苯胺和抗肿瘤药物的物质的量的浓度(摩尔浓度)比为(50～200)：(0.00819～20)。
3.根据权利要求1所述治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和依托泊苷组成，其摩尔比为(50～200)：(0.4～3.2)。
4.根据权利要求1所述治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和帕比司他组成，其摩尔比为(50～200)：(0.020～0.040)。
5.根据权利要求1所述治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和硼替佐米组成，其摩尔比为(50～200)：(0.00819～0.0128)。
6.根据权利要求1所述治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由4-羟基水杨酰苯胺和美法仑组成，其摩尔比为(50～200)：(5～20)。
7.根据权利要求1-6任一所述治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其特征在于，所述4-羟基水杨酰苯胺以药学上可接受的盐的形式存在。
8.权利要求1-6任一所述药物组合物在制备治疗发性骨髓瘤的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113521051A (zh) * 2021-08-30 2021-10-22 中南大学 一种甜菜碱的应用
CN115054598A (zh) * 2022-05-24 2022-09-16 核工业总医院 小分子化合物在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用

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