KR20090021211A - 약물 투여 방법 - Google Patents

약물 투여 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090021211A
KR20090021211A KR1020097000037A KR20097000037A KR20090021211A KR 20090021211 A KR20090021211 A KR 20090021211A KR 1020097000037 A KR1020097000037 A KR 1020097000037A KR 20097000037 A KR20097000037 A KR 20097000037A KR 20090021211 A KR20090021211 A KR 20090021211A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
dose
infusion
hours
composition
Prior art date
Application number
KR1020097000037A
Other languages
English (en)
Inventor
존 림
제프리 피. 위튼
Original Assignee
사일린 파마슈티칼스, 인크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사일린 파마슈티칼스, 인크 filed Critical 사일린 파마슈티칼스, 인크
Publication of KR20090021211A publication Critical patent/KR20090021211A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 잠재적 부작용의 심각도를 감소시키거나 또는 잠재적 부작용을 제거하는 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 방법에 관한 것이다.
항암제, 부작용 감소, 1 시간 초과

Description

약물 투여 방법{DRUG ADMINISTRATION METHODS}
본 발명은 약물 투여 방법, 더욱 특히 유효량의 약물을 효과적으로 전달하며 동시에 잠재적 부작용을 감소 또는 제거하는 방법에 관한 것이다.
몇몇 유형의 축합 다환계 화합물이 항암제로서 알려져 있다 (예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물과 같은 화합물을 개시하는 미국 특허 제7,141,565호 및 관련 출원 참조). 항암제는 통상적으로 주사 또는 경구섭취를 통해 다양한 방식으로 전달될 수 있다. 하지만, 항암제를 포함하는 많은 약물들은 치료학적 유효 용량에서 부작용을 일으킬 수 있다. 이러한 부작용을 최소화하는 것이 바람직하다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 화합물의 인간 임상 시험 동안, 몇몇 부작용이 관찰되었는데, 아마도 이 화합물과 관련이 있었던 것 같다. 놀랍게도, 이러한 잠재적 부작용이 1 시간 이상의 시간에 걸쳐 화합물을 전달하는 주입 방법을 사용함으로써 최소화될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 잠재적 부작용을 최소화시키는 화학식 I의 화합물의 투여 방법을 제공한다.
발명의 개시
본 발명은 유효량의 약물을 전달하고 약물의 잠재적 부작용을 감소 또는 제거하는 방식으로 대상체에게 항암제를 투여하는 방법을 제공한다. 따라서, 본원에서는 하기 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 화합물을 투여하는 방법을 제공한다.
Figure 112009000078918-PCT00001
"화합물"은 또한 화학식 I의 화합물의 염, 에스테르, 대사체 또는 전구약물일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 때때로 본원에서 "화학식 A", "CX-3543" 및 "쿼플록사신"으로 지칭된다. 대상체는 종종 인간이며, 어떤 실시태양에서는 대상체는 때때로 예를 들어 개, 고양이, 설치류, 유제류, 원숭이, 유인원, 조류, 파충류 또는 어류와 같은 동물이다.
어떤 실시태양에서, 화합물의 용량은 160 mg/m2 이상, 예컨대 240 mg/m2 이상 또는 360 mg/m2 이상이다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물과 관련하여 본원에 사용된 용어 "함유하는"은 화합물을 종종 1 이상의 다른 성분 (예, 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제)와 함께 포함하는 조성물을 지칭한다. 제약 조성물의 제제는 당업자에게 공지된 투여 방법에 적합하다. 어떤 실시태양에서, 화합물 은 만니톨, 포스페이트 완충액 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 pH 약 5 내지 8의 제제에 함유되며, 예를 들어, 제제는 2% D-만니톨, 25 mM 포스페이트 완충액, 10% PEG 300 및 약 10% 화합물을 포함하며, pH는 약 5.8이다. 어떤 실시태양에서, 상기 후자의 제제는 때로 제제의 pH를 조절하기 위해 산 또는 염기 (예, HCl 또는 NaOH)를 첨가함으로써 생성될 수 있는 약 25 mM NaCl을 포함한다. 다른 성분이 제제에 포함될 수 있으며, 어떤 성분은 없을 수도 있으며 또는 다른 것들로 대체될 수도 있는데, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다 (예를 들어, 발명의 명칭 "치환된 퀴노벤족사진 유사체"의 2005년 4월 21일 공개된 미국 특허 출원 번호 제20050085468호). 어떤 실시태양에서, 화합물은 또다른 화합물 또는 방법과 조합하여 투여된다. 사용될 수 있는 방법의 예시는 방사선요법 또는 수술을 비제한적으로 포함한다. 화합물은 화학요법제와 함께 투여될 수 있으며, 세포 증식의 감소, 세포 사멸의 유도, 및/또는 세포 증식 장애의 개선에 사용될 수 있다.
어떤 실시태양에서, 조성물을 (a) 1 시간 초과; (b) 1 시간 초과 약 6 시간 미만; (c) 1 시간 초과 약 4 시간 미만; (d) 약 4 시간; (e) 약 3 시간; (f) 약 2 시간; (g) 약 3 시간 내지 약 5 시간; (h) 약 5 시간 내지 약 7 시간; (i) 약 6 시간; (j) 약 22 내지 약 26 시간 또는 (k) 약 24 시간의 기간 동안 투여한다. 어떤 실시태양에서 조성물을 수일에 걸쳐 (예, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7 일) 1 일 1 회 투여하고, 때로 조성물을 일정 주기로 (예, 1.5, 2, 3 또는 4 주 주기) 투여한다. 어떤 실시태양에서, 조성물을 3 주 주기로 연속 5 일 동안 1 일 1 회 투여한다 (즉, 연속 5 일 동안 1 일 1 회 조성물을 투여하고, 2 주 동안 조성물을 투여하지 않으며, 그 후 선택적으로 주기를 반복함). 화합물을 약 5 시간 이상 동안 투여하는 실시태양에서, 투여는 정기적 (periodic, 예, 1 주 당 1 회)일 수 있고/있거나 일정 주기로 (예, 2 주 동안 1 주 당 1 회 투여 후 2 주 동안 투여하지 않음) 행해질 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약"은 때로는 해당 파라미터의 10% 이내의 값 (즉, ± 10%), 때로는 해당 파라미터의 5% 이내의 값 (즉, ± 5%), 때로는 해당 파라미터의 2.5% 이내의 값 (즉, ± 2.5%), 또는 때로는 해당 파라미터의 1% 이내의 값 (즉, ± 1%), 및 때로는 어떠한 변동도 없는 파라미터를 지칭한다. 따라서 어떤 실시태양에서, "약 2 시간"의 주입 시간은 1.8 내지 2.2 시간 (즉, 10% 변동)의 기간 또는 2 시간 (즉, 변동 없음)의 기간을 포함한다.
투여 실시태양에서, 조성물은 종종 대상체에 주입되는데, 흔히 정맥내 주입된다. 다른 유형의 주입, 예컨대 피하 주입, 경막외 주입, 동맥 주입 및 안내 주입을 이용할 수 있다. 주입 투여를 위한 여러가지 유형의 기기, 예컨대 삽입가능한 펌프 및 삽입가능하지 않은 휴대용 또는 비휴대용 주입 펌프의 사용이 공지되어 있다. 연속 주입, 간헐적 주입 또는 박동성 주입 (예, 미국 특허 제5,403,590호)을 비제한적으로 포함하는 여러가지 유형의 주입 방법론 또한 공지되어 있다. 주입은 종종 투여 동안 연속적이다. 본원에 사용된 용어 "연속적"은 실질적으로 중단없는 투여를 지칭한다. 어떤 주입 변수가 투여 동안 변동할 수 있는데, 예를 들면, 유량은 변동할 수 있으며 박동성일 수 있다. 몇몇 주입 실시태양에서, 유량은 투여 동안 1 회 이상의 기간 동안 실질적으로 어떠한 흐름도 없는 것으로 감소될 수 있는데, 그동안에도 환자는 주입 기기와 연결되어 있다.
어떤 투여 실시태양에서, 1 시간 이하의 주입 동안 존재하는 부작용의 심각도는 감소된다. 부작용의 심각도는 본원에 기술된 투여 방법을 통해 개선, 완화, 감소(diminish/lessen)되거나 또는 제거(obviate/abrogate/abolish)될 수 있다. 부작용은 전신적 장애 (예, 포트 발적(port redness), 피로, 오한, 흉부 압박감, 열), 영양 장애 (예, 식욕부진), 신경계 장애 (예, 불수의 운동, 미각장애, 두통, 감각 신경병증), 체액성 내용물 장애 (예, AST 상승, 단백뇨), 심장 장애 (예, 고혈압), 호흡기 장애 (예, 기침, 인후 간지럼증(throat tickle)), 피부 장애 (예, 탈모증), 혈액 및 림프 장애 (예, 저혈소판증, 빈혈, 백혈구 감소증) 및 위장관 증상 (예, 설사, 구역, 구토, 구내염)을 비제한적으로 포함하는, 약물의 투여에 의해 야기될 수 있는 임의의 것이다. 어떤 실시태양에서, 부작용은 기침이다. 심각도는 당업자에게 공지된 등급 시스템에 따라 특징지어질 수 있다 (예, 등급 1 (경미), 2 (중등) 및 3 (심각)).
또한 160 mg/m2 이상의 용량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 1 일 1 시간 초과 동안 연속적 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 투여 방법을 통해, 1 시간 이하의 주입 동안 발생하는 부작용의 심각도를 감소시키는 것을 특징으로 한다.
또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 안정 화 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 종양은 대상체의 임의 부분에 있을 수 있으며, 몇몇 실시태양에서, 종양은 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양, 유방 종양, 폐 종양, 간 종양, 골 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 용어 종양의 "안정화"는 약물을 일정 시간 동안 대상체에게 투여한 후 종양의 크기가 실질적으로 증가하지 않은 것을 지칭한다 (예, 종양 크기는 약물 투여의 1, 2 또는 3 주기 후 증가하지 않음). 종양 크기의 평가는 당업자에게 공지되어 있다 (예, 단층촬영술, 초음파술, 캘리퍼 방법).
또한 160 mg/m2 이상의 투여량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 1 주 당 1 회 또는 2 회로 1 일 약 2 시간 내지 약 6 시간의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 투여 방법을 특징으로 한다. 어떤 실시태양에서, 투여량은 약 240 mg/m2 이상 또는 약 360 mg/m2 이상이다. 조성물을 약 2 시간 내지 약 4 시간의 기간 동안 투여할 수 있다.
또한 160 mg/m2 이상의 투여량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 1 주 당 1 회 또는 2 회로 1 일 약 2 시간 내지 약 6 시간의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 어떤 실시태양에서, 투여량은 약 240 mg/m2 이상 또는 약 360 mg/m2 이상이다. 조성물을 약 2 시간 내지 약 4 시간의 기간 동안 투여할 수 있다.
또한 (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) 화합물을 1 일 1 시간 미만의 기간 동안 주입을 통해 투여하였을 때 발생하는 부작용의 심각도를 감소시키는 물질을 함유하는 조성물을 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 부작용은 기침이고, 물질은 코데인, 덱스트로메토르판, 테오브로민 및 초콜렛으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 어떤 실시태양에서, 조성물의 투여는 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 또는 췌장 종양일 수 있는 대상체의 종양 크기를 안정화 또는 감소시킨다.
본원에서는 또한 약 160 mg/m2 이상의 용량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 7 일 1 회 약 24 시간 동안 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 투여 방법을 제공한다. 몇몇 실시태양에서, 화합물의 용량은 약 360 mg/m2 이상; 약 540 mg/m2 이상; 약 720 mg/m2 이상; 약 1053 mg/m2 이상; 또는 약 1370 mg/m2 이상이다. 화합물은 1 이상의 주기로 투여될 수 있으며, 어떤 실시태양에서, 1 주기는 대상체에게 화합물을 투여하는 연속 3 주 및 대상체에게 화합물을 투여하지 않는 1 주일 수 있다. 주입은 연속 주입일 수 있으며, 몇몇 실시태양에서, 주입은 휴대용 펌프를 통해 행해진다.
또한 약 160 mg/m2 이상의 용량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 1 주 1 회 약 24 시간 동안 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법을 제공한다. 어떤 실시태양에서 종양은 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 몇몇 실시태양에서, 화합물의 용량은 약 360 mg/m2 이상; 약 540 mg/m2 이상; 약 720 mg/m2 이상; 약 1053 mg/m2 이상; 또는 약 1370 mg/m2 이상이다. 화합물은 1 이상의 주기로 투여될 수 있으며, 어떤 실시태양에서, 1 주기는 대상체에게 화합물을 투여하는 연속 3 주 및 대상체에게 화합물을 투여하지 않는 1 주일 수 있다. 주입은 연속 주입일 수 있으며, 몇몇 실시태양에서, 주입은 휴대용 펌프를 통해 수행한다.
상기 실시태양 및 기타 실시태양을 이하 실시예 및 특허청구범위에 기술한다.
도 1은 화학식 I의 화합물이 용량 수준에 따른 AUC의 비례적 증가를 갖는 투여 1 일째에 선형 약력학 거동을 나타냄을 도시한다.
도 2는 실시예 항목에 기술된 시험에 등록된 환자군의 특징을 나타낸다.
도 3은 도 2에 기술된 군의 환자에서 치료되는 고체 종양을 나타낸다.
도 4는 화합물 A의 평균 약력학 파라미터를 나타낸다.
도 5는 화합물 A의 생물학적 활성의 증거를 나타낸다.
도 6은 화합물 A의 5 일 매일 정맥내 투여 후 1 일 및 5 일째에 수집한 래트 혈액 및 혈장 시료의 분석을 도시한다.
도 7은 시험관 내 실험시 농도 1, 5, 10, 25 및 50 μM의 화합물 A로 스파이크된 인간 전혈을 도시한다.
도 8, 9 및 10은 1 회, 2 회 및 4 회 세정 후 혈구로부터 화합물 A를 세정하는 신선한 혈장의 능력을 도시한다.
도 11, 12 및 13은 임상 시험 대상체로부터 인간 혈액 중 화합물 A의 분석을 도시한다. 1 일과 5 일째의 결과를 비교시 결합은 포화되지 않은 것처럼 나타났고, 화합물 A의 전혈 농도는 1 일 (도 12에 도시함) 및 5 일 (도 13에 도시함)째의 혈장 농도의 약 10 배였다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
하기 나타낸 실시예는 단지 예시일 뿐이고 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 1 내지 2 시간 주입을 통한 화합물 A의 투여
본원에서 화합물 A로서 지칭되는 화학식 I의 화합물 (화합물 A)은 암세포에 중요하며 아폽토시스를 유발하는 단백질-rDNA 상호작용을 표적으로 하는 신규한 소분자이다. 전임상적으로, 화합물 A는 넓은 치료 윈도우로 이종이식편 종양의 성장을 억제하는 효력을 나타내었고, 약물 내성은 시험관 내에서 관찰되지 않았다. 리보솜 RNA (rRNA) 합성 속도는 세포의 증식 상태를 의미하며, 이러한 과정은 암세포에서 잘 통제되지 않은 채로 증가된다. 베바시주맙, 트라스투주맙, 이마티닙 및 수니티닙과 같은 약물을 사용시 상부스트림 키나제 경로를 표적화하여 rRNA 생합성 을 간접적으로 억제하는 것이 입증되었다. 이와는 대조로, 화합물 A는 암세포에서 과다 발현된 필수적인 단백질-rDNA 사중체 상호작용을 방해함으로써 암세포에서의 비정상적인 rRNA 발생을 간접적으로 억제한다 (예, 본원에 참고문헌으로 인용되는 2006년 2월 22일에 출원된 미국 특허 출원 번호 제60/775,924호 및 기타 특허 출원 참조). 플루오로퀴놀론 계열의 약물의 구조적 템플릿으로부터 유도된 화합물 A는 시험관 내에서 악성 세포의 선택적 아폽토시스를 유도하며, 또한 생체 내에서 이종이식편 모델의 종양 성장 억제를 유도한다.
하기 기술된 시험의 목적은 최대 내약 용량 (MTD) 및 용량 제한 독성 (DLT)을 결정하여, 약력학 (PK)을 확립하고, 화합물 A의 추가 임상 개발을 위한 추전 용량을 결정하는 것이다.
방법
고체 종양이 진전되었거나 또는 림프종에 종양이 진행되었거나 또는 표준 요법으로 치료되지 않는 적격 환자에 10, 20, 40, 80 및 160 mg/m2의 연속 용량 코호트로 화합물 A를 투여하였다. 3 주 주기로 반복되는 연속 5일 동안 매일 1 또는 2 시간 정맥내 주입을 통해 투여하였다. 환자가 화합물 A에 대해 불내약성의 표시를 나타나거나 또는 병변이 진전되는 증거가 나타날 때까지 계속 치료하였다. 매 2 주기 후 RECIST를 통해 반응을 결정하였다. 도 2는 시험에 등록된 환자 군의 특성을 나타내고, 도 3은 환자에서 치료되는 고체 종양을 나타낸다.
결과
고체 종양이 있는 21 명의 환자 (코호트 당 3 내지 8 명의 환자)에게 화합물 A를 정맥내 투여하였는데, 용량은 매우 내약성이었다; 9 등급의 3개의 부작용이 시험 동안 보고되었는데, 이들 중 어떤 것도 화합물 A와 관련있지 않은 것으로 생각된다. 목적하는 종양 반응이 관찰되지 않았으나, 3 명의 환자의 병변은 4 달 이상 동안 안정화되었다. 화합물 A는 투여 코호트 사이의 PK 파라미터에서 선형으로 나타났는데, 제 1 투여 후 약 10 시간의 소실 반감기를 나타내었다.
시험 동안 약물 관련된 심각한 부작용은 관찰되지 않았다. 아마도 약물과 관련 있는 것으로 생각되는 부작용 (AE)이 모든 시험된 용량 수준에서 보고되었지만, 모두 심각도는 1 또는 2 등급이었다. 몇몇 환자들은 최고 용량 수준 (160 mg/m2)에서 1 시간 주입시 일시적인 1 등급 기침을 경험하였는데 이는 주입 완료시 자연적으로 없어졌다. 주입 기간을 2 시간으로 연장하도록 프로토콜을 수정한 후에는 기침이 나타나지 않았다. 일반적으로 화합물 A는 매우 내약성이었으며, 용량 제한 독성은 현재까지 관찰되지 않았다. 최대 내약 용량 (MTD)은 아직 상기 최고 용량으로 정의되지 않았으므로, 프로토콜은 160 mg/m2 초과의 수준으로 추가적 용량 상승이 가능하도록 수정되었다.
화합물 A는 투여 1 일에 선형 악력학 거동은 나타내었고, 용량 수준에 따라 AUC는 비례적으로 증가하였다 (도 1). 혈장 반감기는 1 일째 모든 용량 수준에서 약 10 시간으로 일정하였다 (도 4). 160 mg/m2 용량 수준에서 2 시간으로 주입 기 간을 연장함에 따라 예상되는 최대 혈장 농도 (Cmax)는 감소되었으나, 용량 수준의 비례적 증가에 따라 AUC는 그대로 선형이었다.
6 명의 환자는 2 주기 치료 후 병변 평가시 안정 병변 (SD)을 나타내었고, 이들 중 3 명은 적어도 4 달 동안 병변 안정화를 유지하였다. 이들 환자에 있어 병변 안정화 기간의 중앙값은 14 주였는데, 그 범위는 9 내지 24 주였다 (도 5).
결론
화합물 A는 약물 관련 독성이 없음을 나타내었고 예측가능한 PK를 나타냈다. DLT는 최고 프로토콜 용량 수준에서 아직 관찰되지 않았고, MTD는 1 상 시험에서 정의된 것이 유지되었다. 증가된 용량 상승으로의 추가적 환자 등록은 현재 진행중이다. 화합물 A는 매우 내약성이었고, 약물 관련된 심각한 부작용은 보고되지 않은 것으로 생각된다. 현재까지 보고된 유해 사례의 심각도는 경미 내지 중등 등급이었다. 일시적인 1 등급 기침은 160 mg/m2의 최고 용량 수준에서 1 시간 주입시 나타났다. 이 기침은 주입 완료시 자연적으로 없어졌고, 주입 기간을 2 시간으로 연장한 경우 투여 용량에 제한되지 않았다. 최대 내약 용량 (MTD)은 아직 정의되지 않았으므로, 프로토콜은 160 mg/m2 초과의 수준으로 계속적인 용량 상승이 가능하도록 수정되었다. 6 명의 환자에서 2 주기 치료 후 안정 병변 (SD)이 관찰되었고, 현재까지 안정 병변의 가장 긴 기간은 24 주였다. 1 일 약력학 파라미터는 선형이었고 시험된 모든 용량 수준에서 예측가능하였다.
실시예 2: 6 시간 주입을 통한 화합물 A의 투여
화합물 A는 필수적인 단백질-rDNA 사중체 복합체를 방해하여 선택적 아폽토시스를 유도함으로써 암세포에서 과다 발현된 리보솜 RNA 합성을 억제하도록 고안되었다. 1 일 당 약 6 시간 동안 주입을 통해 투여하는 방식을 사용하는 화합물 A의 1 상 임상 시험을 통해 이 제제의 용량 제한 독성 (DLT), 최대 내약 용량 (MTD) 및 약력학 (PK)을 결정하였다.
방법
고체 종양이 진전된 적격 환자에 10, 20, 40, 80, 160, 240, 360 및 480 mg/m2의 연속 용량 코호트로 화합물 A를 투여하였다. 약물을 3 주 주기의 첫번째 연속 5일 동안 매일 정맥내 주입을 통해 투여하였고, 주입 기간은 1 내지 6 시간으로 다양하였다. 매 2 주기 후 RECIST에 의한 반응을 결정하였다.
결과
직장결장암 (9), 전립선암 (7), 폐암 (5), 췌장암 (5), 두경부암 (3), 신장암 (2) 및 기타 (11)의 42 명의 환자 (M/F:25/17; 연령 중앙값 69, 범위 44-83)는 2 주기 (중앙값, 범위: 1-26) 동안 화합물 A로 정맥내 치료받았다. 환자의 특성은 하기 표 1 에 보다 상세하게 나타낸다.
Figure 112009000078918-PCT00002
1 명의 환자는 1년 반 초과 동안 시험 중이며, 현재도 계속 치료 중이다. 시험 환자의 치료 기간은 하기 표 2에 나타낸다.
Figure 112009000078918-PCT00003
약물 관련 심각한 부작용 (SAE)이 관찰되지 않았다. 주입 관련된 기침, O2 포화도가 감소되지 않은 호흡곤란, 근육 경련 및 두통의 DLT는 480 mg/m2에서 확인되었다. 360 mg/m2를 받은 1 명의 환자는 일시적인 주입 관련 고혈압으로 인해 중단되었다. 이러한 독성은 주입을 서서히 하거나 또는 중지하면 완전히 되돌아왔다. MTD는 360 mg/m2으로 결정되었다. 기타 약물 관련 부작용의 강도는 경미 내지 중등이었다. 2 명 이상의 환자에서 관찰되었고 아마도 화합물 A와 적어도 관련있다고 생각되는 부작용의 목록을 하기 표 3에 나타내었다.
4 명의 환자는 4 달 이상의 기간 동안 안정 병변을 나타내었고, 1 년 이상 동안 병변 안정화를 경험한 1 명의 환자는 현재 계속 시험 중이다. 특히, (a) 10 mg/m2 용량 수준에서, 전립선암을 앓고 있는 1 명의 환자는 6 주기 동안 안정 병변을 나타내었고; (b) 160 mg/m2 용량 수준에서, 지방육종을 앓고 있는 1 명의 환자는 6 주기 동안 안정 병변을 나타내었으며; (c) 160 mg/m2 용량 수준에서, 항문직장암을 앓고 있는 1 명의 환자 (80 mg/m2 용량 수준으로부터 내부 용량 상승)는 12 주기 동안 안정 병변을 나타내었고; (d) 240 mg/m2 용량 수준에서, 신경내분비 췌도 세포암을 앓고 있는 1 명의 환자 (40 mg/m2 용량 수준으로부터 내부 용량 상승)는 화합물 A의 26 주기가 완료된 후 계속 시험중이다.
화합물 A는 고용량 수준에서 혈장 소실 반감기가 증가되었으며,이는 가역적으로 결합한 후 혈구로부터 서서히 방출되는 화합물 A의 "저장소" 작용으로 인한 특징이었다. 특히, 화합물 A의 혈장 소실 반감기는 반복 투여 및 각각의 용량 수준 상승으로 인해 증가하는 것으로 관찰되었으나, 화합물 A 혈장 농도가 상당히 축적되진 않았다. 약력학 샘플링 과정은 매 시간 마다 분석용 전혈 및 혈장 시료를 모으는 것으로 수정되었고, 화합물 A는 혈구에 가역적으로 결합하는 것으로 관찰되었다. 분석을 통해 화합물 A의 전혈 농도가 혈장 농도보다 거의 10배임이 확인되었다. 혈구로부터의 화합물 A의 가역적 결합 및 그 후의 서방출은 "저장소" 작용을 제공하여 화합물 A의 혈장 소실 반감기를 증가시켰다. 이러한 관찰의 상세한 내용은 하기 실시예에 기술한다. 이러한 약력한 성질로 인해 보다 적은 투여 주기 스케줄을 고려할 수 있게 되었으며, 화합물 A의 주 단위 정맥내 투여의 1 상 시험을 실행하였다.
결론
3 주 주기의 연속 3 일 동안 6 시간 주입을 통한 화합물 A의 투여는 매우 내약성이었고 1 상 시험에 등록된 많은 환자에서 병변 안정화를 나타내었다. 화합물 A의 MTD는 360 mg/m2로 확인되었고, 이 때 가역적 기침, 호흡곤란 및 두통이 나타났으며, 중지 용량에서의 DLT는 480 mg/m2였다. 화합물 A는 약물 관련 SAE가 없이 매우 내약성이었고, 기타 보고된 부작용의 강도는 경미 내지 중등이었다. 4 명의 환자는 4 달 이상 동안 지속적인 병변 안정화를 나타내었고, 이들 중 1 명은 1 년 반 이상 후 시험을 계속하였다. 약력학 분석시 화합물 A의 혈장 소실 반감기는 가역적 혈구 결합으로 인해 연장되었음이 확인되었다. 이로 인해 보다 적은 투여 주기 스케줄을 고려할 수 있게 되었으며, 화합물 A의 주 단위 정맥내 투여의 1 상 시험을 실행하였다.
Figure 112009000078918-PCT00004
실시예 3: 화합물 A와 혈구의 상호작용
불응 고체 종양 및 림프종 (프로토콜 C3-05-001)에서 화합물 A의 1 상 시험을 수행하는 동안 코호트 배치에서 모든 환자에 대해 투여 1 일 및 5 일째에 모은 혈장 시료의 약력학 분석을 수행하였다. 이러한 분석을 통해, 화합물 A의 혈장 소실 반감기는 1 일과 비교시 5 일째에 연장된 것 같으며, 반감기 또한 각각의 용량 수준 상승에 따라 연장되는 경향이 있는 것이 밝혀졌다. 혈장에서 약물의 명백한 축적이 없었기 때문에, 제거 포화도는 연정된 반감기의 원인이 아닌 것 같았다. 또한 화합물 A는 소변에서 변하지 않은 채 제거되는 것으로 알려져 있으나, 12 시간의 정량적으로 모아진 소변으로부터 계산된 약물의 방광 클리어런스는 클리어런스률이 사구체 여과률의 10%인 것으로 밝혀졌다.
이러한 관찰은 연장된 혈장 소실 반감기에 대한 근거로서 화합물 A에 의한 혈구 결합을 뒷받침한다. 이러한 가능성을 조사하기 위해, 화합물 A의 5 일 매일 정맥내 투여 후 혈액 및 혈장 시료를 1 일 및 5 일째에 래트로부터 모아서 분석하였다. 이러한 분석 결과를 도 6에 나타내었다. 이 시험을 통해 전혈에서 얻어진 화합물 A의 농도는 1 일 및 5 일째에 모두 혈장에서 얻어진 농도의 약 10 배임이 밝혀졌는데, 이는 혈구에의 결합을 입증하는 것이었다.
이러한 결합이 또한 인간 혈구에서도 발생하는지를 시험하기 위해, 시험관 내 실험을 농도 1, 5, 10, 25 및 50 μM의 화합물 A로 스파이크된 인간 전혈에서 수행하였다. 이러한 분석을 통해, 인간 혈구에 대한 화합물 A의 농도 의존적 결합이 심지어는 50 μM에서도 포화되지 않았음이 밝혀졌다. 전혈 및 혈장의 분석 결과를 도 7에 나타내었다. 신선한 혈장에 결합된 약물을 "세정"함으로써 결합능을 조사하였다. 이러한 시험은 결합이 꽤 가역성이며, 혈장에서의 약물은 혈구에 결합된 약물의 "저장소"로부터 대체됨이 밝혀졌다. 이러한 혈구에의 가역적 결합이 관찰된 혈장 소실 반감기의 연장에 대한 이유이다. 1, 2 및 4 번 세정 후 혈구로부터 화합물 A를 세정하는 신선한 혈장의 능력을 각각 도 8, 9 및 10에 나타내었다.
전혈 및 혈장을 시험 환자로부터 모을 수 있도록 1 상 임상 시험에서의 약력학 샘플링 과정을 수정하였다. 이러한 시료를 분석시, 화합물 A가 혈구에 결합함이 명백해졌다. 1 일 및 5 일째 결과를 비교시 이러한 결합은 포화되지 않은 것 같았고 (도 11에 나타냄), 또한 1 일 및 5 일째 화합물 A의 전혈 농도는 혈장 농도의 약 10 배였다 (각각 도 12 및 13에 나타냄).
실시예 4: 화합물의 1 주 1 회 투여
시험 약물의 지정된 용량을 3 주 동안 1 주 1 회 24 시간 정맥내 주입을 통해 환자에게 투여한 후 1 주는 치료하지 않을 것이다. 상당한 치료 관련 독성 또는 진행성 병변의 증거 없이 4 주 (28 일) 치료 주기를 성공적으로 마친 환자는 계속 치료받을 것이다.
임상에 사용시, 환자에 대한 적절한 용량을 동량의 약 25 mL의 주사용수 중 5% 덱스트로 수용액으로 희석시킨 후, 24 시간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여하였다. 임상에서 시험 약물의 최초 24 시간 투여 (1 주기, 1 일) 후, 밤새 환자를 관찰하고 PK 시료를 모을 것이다. 시험 약물의 제1 투여 동안의 관찰 및 표본 수집을 위해서는 환자를 입원시키거나 (<24 시간) 또는 밤새 관찰하는 스태프가 있는 조사 센터가 제공되어야 할 것이다. 1 주기 1 일 치료 후 시험 약물을 퇴원 환자에게 투여하기 위해서 휴대용 주입 펌프를 사용할 것이다. 휴대용 주입 펌프 및 집에서의 주입을 유지하기 위해 보조적인 지지가 필요할 수 있다. 시험 약물의 모든 주입은 Form FDA 1572에 열거된 기관에서 조사관의 감독 하에 의학적으로 적격인 스태프에 의해 투여될 것이다.
이 시험에서 용량 상승 단계는 임상적 독성의 관찰에 기초할 것이다. 치료범위 아래 수준에서 치료될 수 있는 환자의 수를 최소화하기 위해, 시험 고안은 최초 3 개의 최저 용량 수준 (즉, 360, 540 및 810 mg/m2)에 대해 단일 환자 용량 상승 기간을 포함할 것이다. 만약 환자가 단일 환자 용량 상승 기간 동안 2 등급 이상의 독성 (NCI-CTCAE 버전 3.0에 따름)을 겪지 않는다면, 이 때 그 다음 환자는 용량 상승 계획에 대한 후속 고용량 수준으로 치료받을 것이다. 하지만, 만약 환자가 상기 기간 동안 2 등급 독성을 겪는다면, 이 때 코호트는 3 명의 환자를 포함하는 것으로 확장될 것이고, 모든 후속 용량 상승은 MTD가 결정될 때까지 표준 3 + 3 용량 상승 고안 후 30% 증가될 것이다.
수준 1: 수준 2: 수준 3: 수준 4: 수준 5 접근 이후의 예상 용량 상승 계획은 다음의 수준으로 실행될 것이다: 360 mg/m2 1 주 1 회 x 3; 1 주 휴지함, 540 mg/m2 1 주 1 회 x 3; 1 주 휴지함, 720 mg/m2 1 주 1 회 x 3; 1 주 휴지함, 1053 mg/m2 1 주 1 회 x 3; 1 주 휴지함, 1370 mg/m2 1 주 1 회 x 3; 1 주 휴지함. 중단 용량이 코호트에서 1370 mg/m2에 도달하지 못한다면, 이 때 용량 상승은 30% 용량 증가를 계속할 수 있다. 단일 환자 용량 상승 기간 동안, 시험 15 일 후 환자에게 CTCAE 2 등급 이상의 약물 관련 독성이 발병하지 않는다면, 그 때는 그 다음 환자는 후속 고용량 수준에 등록시킬 수 있다. 3 + 3 용량 상승 부분 동안, 그 용량 수준으로 등록된 제1 환자는 DLT가 관찰되지 않는다면 15 일을 완료하여야 하고, 그 후 제2 환자 및 제3 환자를 1 주 후 그 코호트의 치료를 받도록 등록한다. 만약 코호트의 환자가 코호트에서 최종 환자에 대한 15 일 치료 후 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하지 않는다면, 그 때는 후속 고용량 코호트로 용량을 상승시킬 수 있다.
만약 DLT가 주어진 용량 수준에서 3 명의 환자 중 1 명에서 관찰된다면, 이 때는 3 명 이하의 추가 환자를 등록하여 (즉, 총 6 명의 환자) 그 용량 수준으로 치료할 것이다. 만약 임의의 확장된 코호트에서 6 명의 환자 중 1 명만이 DLT를 갖게 된다면, 이 때는 용량을 후속 고용량 수준으로 증가시킬 것이다. 만약 그 용량 수준에서 6 명의 환자 중 2 명의 환자가 DLT를 갖는다면, 이 때는 용량을 이전 용량 수준으로 감소시킬 것이고, 그 저용량 수준이 6 명의 환자보다 적다면, 3 명 이하의 추가 환자를 등록시킬 수 있다. 조사관 및 확인자(Sponsor)의 판단으로, 선택된 상승 용량은 순차적인 후속 고용량 수준보다 낮을 수 있다. 그 용량 수준에서 6 명의 환자 중 2 명의 환자가 DLT를 갖는다면, 이 때는 용량을 이전 용량 수준으로 감소시킬 것이고, 그 저용량 수준이 6 명의 환자보다 적다면, 3 명 이하의 추가 환자를 등록시킬 수 있다. 최대 내약 용량 (MTD)은 6 명의 환자 중 2 명 미만의 환자가 DLT를 가질 때의 최고 수준으로서 정의한다. 일단 MTD가 확정되면, 안정성, 약력학을 확인하고 추가적인 약동학적 파라미터를 평가하기 위해 10 명 이하의 추가 환자를 등록시킬 것이다. 임의의 용량 수준에서 DLT를 겪은 환자는 그 수준에서 추가적인 용량을 투여받지 않을 것이지만, 만약 이것이 조사관 및 확인자에 의해 안전한 것으로 생각되는 경우라면 그 다음의 낮은 수준의 용량을 계속 진행하는 옵션이 제공될 수도 있다.
안전하고 적절한 것으로 생각된다면, 용량을 환자에서의 현재 최고 안전 용량 수준 미만의 용량 수준 또는 MTD로 즉시 상승시킬 수 있으나, 단 환자는 그/그녀의 지정된 용량 수준에서 시험 약물의 4 주기 이상 동안 내약성이 있어야 한다. 만약 이러한 고용량이 이후에 불내약성인 것으로 생각된다면, 이 때는 환자는 그/그녀의 이전 지정된 용량 수준의 용량으로 다시 투여받는 옵션을 제공받을 수 있다.
실시예 5: 실시태양의 예시
이하 본 발명의 비제한적 실시태양의 예시를 제공한다.
1. 하기 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 화합물을 투여하는 방법.
<화학식 I>
Figure 112009000078918-PCT00005
2. 항목 1에 있어서, 상기 화합물의 용량이 160 mg/m2 이상인 방법.
3. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 1 시간 초과의 기간 동안 투여하는 방법.
4. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 1 시간 초과 약 6 시간 미만의 기간 동안 투여하는 방법.
5. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 1 시간 초과 약 4 시간 미만의 기간 동안 투여하는 방법.
6. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 약 2 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
7. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 2 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
8. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 약 5 내지 약 7 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
9. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 약 6 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
10. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 약 3 내지 약 5 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
11. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 약 4 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
12. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 약 22 내지 약 26 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
13. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 약 24 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
14. 항목 1에 있어서, 상기 조성물을 5 일 동안 1 일 1 회 투여하는 방법.
15. 항목 14에 있어서, 상기 조성물을 3 주 주기로 투여하는 방법.
16. 항목 1 내지 15 중 어느 한 항목에 있어서, 1 시간 이하의 주입 동안 나타나는 부작용의 심각도를 감소시키는 방법.
17. 항목 16에 있어서, 상기 부작용이 기침인 방법.
18. 항목 1에 있어서, 상기 주입이 정맥내 주입인 방법.
19. 1 시간 이하의 주입 동안 나타나는 부작용의 심각도를 감소시키는, 약 160 mg/m2 이상의 용량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 1 일 1 시간 초과 동안 연속 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 투여 방법.
20. 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법.
21. 항목 20에 있어서, 상기 종양이 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
22. 160 mg/m2 이상의 투여량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 1 주 당 1 회 또는 2 회로 1 일 약 2 시간 내지 약 6 시간의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 투여 방법.
23. 항목 22에 있어서, 상기 투여량이 약 240 mg/m2 이상인 방법.
24. 항목 22에 있어서, 상기 투여량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
25. 항목 22에 있어서, 상기 조성물을 약 2 시간 내지 약 4 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
26. 항목 22에 있어서, 상기 조성물을 1 주 당 1 회 투여하는 방법.
27. 항목 22에 있어서, 상기 조성물을 1 주 당 2 회 투여하는 방법.
28. 160 mg/m2 이상의 투여량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 1 주 당 1 회 또는 2 회로 1 일 약 2 시간 내지 약 6 시간의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법.
29. 항목 28에 있어서, 투여량이 약 240 mg/m2 이상인 방법.
30. 항목 28에 있어서, 투여량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
31. 항목 28에 있어서, 조성물을 약 2 시간 내지 약 4 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
32. 항목 28에 있어서, 종양이 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
33. 항목 28에 있어서, 조성물을 1 주 당 1 회 투여하는 방법.
34. 항목 28에 있어서, 조성물을 1 주 당 2 회 투여하는 방법.
35. (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) 화합물을 1 일 1 시간 미만의 기간 동안 주입을 통해 투여하였을 때 발생하는 부작용의 심각도를 감소시키는 물질을 함유하는 조성물을 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 화합물을 투여하는 방법.
36. 항목 35에 있어서, 상기 주입을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 수행하는 방법.
37. 항목 35에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 용량이 160 mg/m2 이상인 방법.
38. 항목 35에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 용량이 약 240 mg/m2 이상인 방법.
39. 항목 35에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 용량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
40. 항목 35에 있어서, 상기 조성물을 1 시간 초과 약 6 시간 미만의 기간 동안 투여하는 방법.
41. 항목 35에 있어서, 상기 조성물을 약 22 내지 약 26 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
42. 항목 35에 있어서, 상기 조성물을 약 24 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
43. 항목 35에 있어서, 상기 조성물을 5 일 동안 1 일 1 회 투여하는 방법.
44. 항목 43에 있어서, 상기 조성물을 3 주 주기로 투여하는 방법.
45. 항목 35에 있어서, 상기 부작용이 기침인 방법.
46. 항목 45에 있어서, 상기 물질이 코데인, 덱스트로메토르판, 테오브로민 및 초콜렛으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
47. 항목 45에 있어서, 상기 물질이 코데인인 방법.
48. 항목 35에 있어서, 상기 조성물의 투여가 대상체의 종양 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법.
49. 항목 48에 있어서, 상기 종양이 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
50. 항목 35에 있어서, 상기 주입이 정맥내 주입인 방법.
51. 항목 1 내지 50 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 주입이 연속 주입인 방법.
52. 약 160 mg/m2 이상의 용량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 7 일 1 회 약 24 시간 동안 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 투여 방법.
53. 항목 52에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
54. 항목 52에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 540 mg/m2 이상인 방법.
55. 항목 52에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 720 mg/m2 이상인 방법.
56. 항목 52에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 1053 mg/m2 이상인 방법.
57. 항목 52에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 1370 mg/m2 이상인 방법.
58. 항목 52 내지 57 중 어느 한 항목에 있어서, 1 회 이상의 주기로 화합물을 투여하는 방법.
59. 항목 58에 있어서, 상기 주기는 대상체에게 화합물을 투여하는 연속 3 주 및 대상체에게 화합물을 투여하지 않는 1 주인 방법.
60. 항목 52 내지 59 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 주입은 연속 주입인 방법.
61. 항목 52 내지 60 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 주입을 휴대용 펌프를 통해 수행하는 방법.
62. 약 160 mg/m2 이상의 용량의 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 1 주 1 회 약 24 시간 동안 정맥내 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양의 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법.
63. 항목 62에 있어서, 상기 종양은 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
64. 항목 62에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
65. 항목 62에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 540 mg/m2 이상인 방법.
66. 항목 62에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 720 mg/m2 이상인 방법.
67. 항목 62에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 1053 mg/m2 이상인 방법.
68. 항목 62에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 1370 mg/m2 이상인 방법.
69. 항목 62 내지 68 중 어느 한 항목에 있어서, 1 이상의 주기로 화합물을 투여하는 방법.
70. 항목 69에 있어서, 상기 주기는 대상체에게 화합물을 투여하는 연속 3 주 및 대상체에게 화합물을 투여하지 않는 1 주인 방법.
71. 항목 62 내지 70 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 주입은 연속 주입인 방법.
72. 항목 62 내지 71 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 주입을 휴대용 펌프를 통해 수행하는 방법.
***
본원에 언급된 각각의 특허, 특허 출원, 공개 공보 및 문헌은 전체가 참고문헌으로 본원에 인용된다. 상기 특허, 특허 출원, 공개 공보 및 문헌의 인용은 이들 중 어느 하나가 선행 문헌임을 인정하는 것이 아니며, 또한 이것이 이들 공개 공보 또는 문헌의 내용 또는 일자를 인정하는 것도 아니다.
본 발명의 기본 측면을 벗어나지 않는 한 상기에 대한 변형이 행해질 수 있다. 본 발명은 1 이상의 특정 실시태양을 참조하여 상세하게 기술하였지만, 당업자는 변형 및 개선이 본 발명의 범위 및 취지 내에 있는 한 본 출원에 구체적으로 개시된 실시태양에 대한 변화가 행해질 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의 요소의 부재하에 적합하게 실시될 수 있다. 이에 따라, 각각의 경우에, 예를 들어, 본원의 용어 "포함하는", "필수적으로 이루어지는" 및 "이루어지는" 중 어느 하나의 용어는 다른 두개의 용어 중 어느 하나로 대체될 수 있다. 따라서, 사용된 용어 및 표현은 도시되고 기술된 특징의 등가물 또는 이의 부분을 배척하지 않음을 기술하기 위한 용어로서 사용된 것이고, 또한 이로 제한되지 않으며, 다양한 변형이 본 발명의 범위 내에서 가능함을 인식한다. 본 발명의 실시태양은 다음의 특허청구범위에 기재된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 화합물을 투여하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009000078918-PCT00006
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물의 용량이 160 mg/m2 이상인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물을 1 시간 초과 약 6 시간 미만의 기간 동안 투여하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 약 5 내지 약 7 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물을 약 3 내지 약 5 시간의 기간 동 안 투여하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물을 약 22 내지 약 26 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물을 5 일 동안 1 일 1 회 투여하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 1 시간 이하의 주입 동안 나타나는 부작용의 심각도를 감소시키는 방법.
  9. 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 종양 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 종양이 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되 는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 투여량이 약 240 mg/m2 이상인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 투여량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
  13. (i) 화학식 I의 화합물 및 (ii) 화합물을 1 일 1 시간 미만의 기간 동안 주입을 통해 투여하였을 때 발생하는 부작용의 심각도를 감소시키는 물질을 함유하는 조성물을 주입을 통해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에게 화합물을 투여하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 주입을 1 일 1 시간 초과의 기간 동안 수행하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 용량이 160 mg/m2 이상인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물의 용 량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 조성물을 1 시간 초과 약 6 시간 미만의 기간 동안 투여하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 조성물을 약 22 내지 약 26 시간의 기간 동안 투여하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 물질이 코데인, 덱스트로메토르판, 테오브로민 및 초콜렛으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제13항에 있어서, 상기 조성물의 투여가 대상체의 종양 크기를 안정화 또는 감소시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 종양이 결장 종양, 직장 종양, 전립선 종양, 두부 종양, 경부 종양, 신경내분비 종양 및 췌장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 약 160 mg/m2 이상의 용량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물을 7 일 1 회 약 24 시간 동안 정맥내 주입을 통해 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 투여 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 360 mg/m2 이상인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 720 mg/m2 이상인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 1370 mg/m2 이상인 방법.
KR1020097000037A 2006-06-03 2007-06-01 약물 투여 방법 KR20090021211A (ko)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80386406P 2006-06-03 2006-06-03
US60/803,864 2006-06-03
US80597506P 2006-06-27 2006-06-27
US60/805,975 2006-06-27
US82111506P 2006-08-01 2006-08-01
US60/821,115 2006-08-01
US85798806P 2006-11-08 2006-11-08
US60/857,988 2006-11-08
US93932607P 2007-05-21 2007-05-21
US60/939,326 2007-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090021211A true KR20090021211A (ko) 2009-02-27

Family

ID=38801825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097000037A KR20090021211A (ko) 2006-06-03 2007-06-01 약물 투여 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20070293485A1 (ko)
EP (1) EP2023935A4 (ko)
JP (1) JP2009539774A (ko)
KR (1) KR20090021211A (ko)
AU (1) AU2007256698A1 (ko)
BR (1) BRPI0713094A2 (ko)
CA (1) CA2654151A1 (ko)
IL (1) IL195618A0 (ko)
MX (1) MX2008015399A (ko)
NO (1) NO20085050L (ko)
WO (1) WO2007143587A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080318938A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Ryckman David M Methods for treating aberrant cell proliferation disorders
US20080318939A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Whitten Jeffrey P Methods for treating ophthalmic disorders
WO2017100540A2 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 The California Institute For Biomedical Research Relaxin immunoglobulin fusion proteins and methods of use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5403590A (en) * 1992-12-21 1995-04-04 New England Deaconess Hospital Corporation Method of pulsatile drug infusion
US6528517B1 (en) * 1998-02-04 2003-03-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Synthesis of quinobenzoxazine analogues with topoisomerase II and quadruplex interactions for use as antineoplastic agents
US7354916B2 (en) * 2003-04-07 2008-04-08 Cylene Pharmaceuticals Substituted quinobenzoxazine analogs
AU2004229489B2 (en) * 2003-04-07 2010-03-04 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinobenzoxazine analogs
US7507727B2 (en) * 2003-04-07 2009-03-24 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinobenzoxazine analogs and methods of using thereof
BRPI0514857A (pt) * 2004-09-03 2008-05-06 Celgene Corp composto ou um sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para inibir a angiogênese, para inibir ou reduzir a polimerização da tubulina ou a estabilidade da tubulina em uma célula, para inibir a atividade de pde4 em uma célula, para inibir atividade do fator-alfa de necrose de tumor (tnf-alfa) em uma célula, para tratar ou melhorar um distúrbio inflamatório, para tratar ou melhorar cáncer, para inibir a proliferação de célula cancerosa, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral, para marcar, bloquear ou destruir o endotélio de vasos tumor, para marcar, bloquear ou destruir a função de vasculatura tumoral e inibir a angiogênese em um tumor e para tratar ou melhorar um distúrbio do sistema nervoso central

Also Published As

Publication number Publication date
CA2654151A1 (en) 2007-12-13
AU2007256698A1 (en) 2007-12-13
NO20085050L (no) 2008-12-17
JP2009539774A (ja) 2009-11-19
EP2023935A4 (en) 2010-12-22
BRPI0713094A2 (pt) 2012-10-16
IL195618A0 (en) 2009-09-01
MX2008015399A (es) 2009-02-06
US20070293485A1 (en) 2007-12-20
WO2007143587A8 (en) 2008-04-03
EP2023935A1 (en) 2009-02-18
WO2007143587A1 (en) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20180221395A1 (en) Methods for cancer and immunotherapy using prodrugs of glutamine analogs
JP6141958B2 (ja) 増殖性疾患の治療のための併用療法（ベムラフェニブ及びｍｄｍ２阻害剤）
ES2409755T3 (es) Método para Tratar el Cáncer Utilizando un Agente Anticanceroso Combinado
JP7358484B2 (ja) 併用療法
US20210145779A1 (en) Methods for Cancer and Immunotherapy Using Prodrugs of Glutamine Analogs
JP5952890B2 (ja) 膵臓癌を治療するための医薬製剤
JP2013542263A (ja) 癌を処置する方法
ES2848706T3 (es) Terapia de combinación contra el cáncer usando un compuesto azabicíclico
JP5642892B2 (ja) 多形膠芽腫の治療のためのマシテンタンを含有する組み合わせ剤
SK10602003A3 (en) Method and dosage form for treating tumors by the administration of tegafur, uracil, folinic acid, paclitaxel and carboplatin
BR112021007283A2 (pt) método de tratamento de um câncer ou câncer refratário
KR20090021211A (ko) 약물 투여 방법
Meyer et al. A phase Ib/IIa trial to evaluate the CCK2 receptor antagonist Z-360 in combination with gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer
DK2262493T3 (en) METHODS OF TREATMENT WITH prolonged continuous infusion of Belinostat
ES2747073T3 (es) Combinación de RO5503781, capecitabina y oxaliplatino para el tratamiento del cáncer
TW201306833A (zh) 包含康布列塔司他汀（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎｓ）族衍生物及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之組合
JP2021501154A (ja) Ｓｓｔｒ標的化コンジュゲート及びそれらの製剤
JP2021533107A (ja) 癌を治療するための併用療法
WO2015137383A1 (ja) 癌化学療法の補助剤
CN117794542A (zh) 治疗脑癌的方法
JP2023540425A (ja) ３－ケトアシルｃｏａタイオレース阻害剤とカルニチンアシルカルニチンキャリア阻害剤を含む癌の予防または治療のための医薬組成物
JP2019131508A (ja) ペンタアザ大環状環複合体および白金を基にした抗癌剤による組み合わせ癌療法
JP2006518355A (ja) インドロピロロカルバゾール誘導体及び他の抗腫瘍薬を含む併用療法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid