METODOS DE ADMI ISTRACION DE FARMACO Campo Técnico La invención pertenece a métodos de administración de fármaco, y más específicamente, a procesos para suministrar de manera efectiva una cantidad eficaz de un fármaco y concomitantemente reducir o evitar los efectos adversos potenciales. Técnica Antecedente Varios tipos de compuestos policíclicos fusionados son conocidos como fármacos anticáncer, ver, por ejemplo, la patente norteamericana No. 7,141,565 y solicitudes relacionadas, que divulgan compuestos tales como el compuesto de la Fórmula I enseguida. Los fármacos anticáncer pueden ser suministrados en una variedad de maneras, comúnmente por inyección o ingestión. Sin embargo, muchos fármacos, incluyendo fármacos anticáncer, pueden causar efectos secundarios adversos en dosis terapéuticamente útiles. Es deseable minimizar estos efectos adversos. Durante la prueba humana de compuestos que incluyen el compuesto de la Fórmula I, ciertos efectos adversos se observaron y posiblemente se relacionaron con el compuesto. Ahora se ha encontrado, de manera sorprendente que estos efectos adversos potenciales pueden ser minimizados al utilizar métodos de infusión que suministran el compuesto durante un tiempo de por lo menos una hora. La presente invención proporciona métodos para
administrar el compuesto de la Fórmula I que minimizan los efectos adversos potenciales. Descripción de la Invención En la presente se proporcionan métodos para administrar a un sujeto un fármaco anticáncer de una manera que suministra una cantidad eficaz del fármaco y reduce o evita los efectos adversos potenciales del fármaco. Asi, en la presente se proporciona un método para administrar un compuesto a un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la Fórmula I
Fórmula I,
mediante infusión por un periodo de tiempo de durante una hora en un día. Un "compuesto" también puede ser una sal, éster, metabolito o profármaco del compuesto de la Fórmula I. Un compuesto de la Fórmula I algunas veces es referido como "Compuesto A" en la presente, como "CX-3543" y como "Quarfloxacin" . Un sujeto frecuentemente es humano, y en ciertas modalidades, el sujeto algunas veces es un animal,
tal como un perro, gato, roedor, ungulado, mono, simio, ave, reptil o pez, por ejemplo. En viertas modalidades, el compuesto está en una dosis de 160 mg/m2 o más grande, tal como en una dosis de 240 mg/m2 o más grande o 360 mg/m2 o más grande. El término "que contiene" como se utiliza en la presente con respecto a una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la Fórmula I, se refiere a la composición que comprende el compuesto frecuentemente con uno o más de otros componentes (por ejemplo, portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable) . La formulación de la composición farmacéutica es adecuada para el método de administración, como es conocido por personas de habilidad ordinaria en la técnica . En ciertas modalidades, el compuesto está en una formulación que comprende manitol, solución reguladora de fosfato y polietilenglicol (PEG) o un pH entre aproximadamente 5 a 8, tal como por ejemplo D-manitol al 2%, solución reguladora de fosfato 25 mM, PEG 300 al 10% y compuesto aproximadamente al 10%, donde la formulación está a un pH de aproximadamente 5.8. La última formulación en ciertas modalidades algunas veces comprende NaCl aproximadamente 25 mM, que puede resultar de la adición de un ácido o base (por ejemplo, HC1 o NaOH) para ajusfar el pH de la formulación. Otros componentes pueden ser incluidos en la formulación, y ciertos componentes pueden ser removidos o sustituidos con otros, como puede ser
determinado por una persona de habilidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, la publicación de solicitud norteamericana No. 20050085468, publicada el 21 de Abril del 2005, intitulada "análogos de quinobenzoxazina sustituida") . En ciertas modalidades, el compuesto se administra en combinación con otro compuesto o procedimiento. Ejemplos de procedimientos que pueden ser utilizados incluyen, pero no están limitados a radioterapia y cirugía. El compuesto puede ser administrado en combinación con un agente quimioterapéutico, y utilizado para reducir la proliferación celular, inducir la muerte celular y/o aminorar un desorden proliferativo celular . En algunas modalidades, la composición se administra durante un período de tiempo de (a) mayor que una hora; (b) durante una hora a menos de aproximadamente seis horas; (c) durante una hora a menos de aproximadamente cuatro horas; (d) aproximadamente cuatro horas; (e) aproximadamente tres horas; (f) aproximadamente dos horas; (g) aproximadamente tres horas a aproximadamente cinco horas; (h) aproximadamente cinco horas a aproximadamente siete horas; (i) aproximadamente seis horas; (j) aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas o (k) aproximadamente 2? horas. La composición en ciertas modalidades se administra una vez cada día durante un lapso de días (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete días), y algunas veces la composición se
administra en un ciclo (por ejemplo, un ciclo de una y media, dos, tres o cuatro semanas) . En ciertas modalidades, la composición se administra una vez al dia por cinco días consecutivos, en un ciclo de tres semanas (es decir, administrando la composición una vez cada dia por cinco días consecutivos, no administrando la composición por dos semanas, y luego opciona Imente repetir el ciclo) . En modalidades donde el compuesto se administra por aproximadamente cinco o más horas, la administración puede ser periódica (por ejemplo, una vez por semana) y/o sobre un ciclo (por ejemplo, una administración por semana por dos semanas y luego nada de administración por dos semanas). El término "aproximadamente" como se utiliza en la presente, se refiere a un valor algunas veces dentro de 10% del parámetro implícito (es decir, más o menos 10%), un valor algunas veces dentro de 5% del parámetro implícito (es decir, más o menos 5%), un valor algunas veces dentro de 2.5% del parámetro implícito (es decir, más o menos 2.5%), o un valor algunas veces dentro de 1% del parámetro implícito (es decir, más o menos 1%), y algunas veces se refiere al parámetro sin variación. Así, un tiempo de infusión de "aproximadamente dos horas" incluye un período de tiempo de 1.8 a 2.2 horas (es decir, variación de 10%) o un período de tiempo de dos horas (es decir, sin variación) en ciertas modalidades. En modalidades de administración, la composición
frecuentemente es infusionada en el sujeto, frecuentemente mediante infusión intravenosa. Otros tipos de infusión pueden ser utilizados, tal como la infusión subcutánea, infusión epidural, infusión arterial e infusión infraocular, por ejemplo. Múltiples tipos de aparatos para administración de infusión son conocidos, tal como mediante el uso de bombas implantables y bombas de infusión portátiles o no portátiles implantables . Múltiples tipos de metodología de infusión también son conocidos, incluyendo, pero no limitados a infusión continua, infusión intermitente o infusión pulsátil (por ejemplo, la patente norteamericana No. 5,403,590). La infusión frecuentemente es continua durante la administración. El término "continuo" como se utiliza en la presente se refiere a una administración sustancialmente no interrumpida. Ciertas variables de infusión pueden fluctuar durante la administración, tal como, por ejemplo, el gasto de flujo puede fluctuar y puede ser pulsado. En algunas modalidades de infusión, el gasto de flujo puede ser reducido a sustancialmente nada de flujo durante un período de tiempo una o más veces durante la administración mientras que el paciente está conectado al aparato de infusión. En ciertas modalidades de administración, la severidad de un efecto adverso presente durante una infusión de una hora o menos es reducida. La severidad de un efecto adverso puede ser aminorada, mitigada, disminuida o reducida,
o evitada, anulada o suprimida mediante un método de administración descrito en la presente. Un efecto adverso es cualquiera que puede ser causado por la administración de un fármaco, incluyendo pero no limitado a, desórdenes generales (por ejemplo, enrojecimiento en el orificio, fatiga, escalofríos, estrechez torácica, fiebre) , desórdenes de nutrición (por ejemplo, anorexia), desórdenes del sistema nervioso (por ejemplo, movimiento involuntario, disgeusia, dolor de cabeza, neuropatías sensorias), desórdenes de contenido de fluidos (por ejemplo, AST elevada, proteinuria ) , desórdenes cardiacos (por ejemplo, hipertensión), desórdenes respiratorios (por ejemplo, tos, cosquilleo de la garganta), desórdenes de la piel (por ejemplo, alopecia), desórdenes de la sangre y linfáticos (por ejemplo, trombocitopenia , anemia, leucopenia) y condiciones gastrointestinales (por ejemplo, diarrea, náusea, vómito, estomatitis). En ciertas modalidades, el efecto adverso es una tos. La severidad se puede caracterizar de acuerdo con un sistema graduado (por ejemplo, Grados 1 (leve), 2 (moderado) y 3 (severo)) conocido para personas de habilidad ordinaria en la técnica. También se ofrece un método para administrar un compuesto, que comprende administrar una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I mediante infusión intravenosa continua por durante una hora en un día, en donde la dosis del compuesto es 160 mg/m2 o más grande, mediante lo
cual se reduce la severidad de un efecto adverso presente durante una infusión de una hora o menos. También se proporciona un método para estabilizar o reducir el tamaño de un tumor e'n un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I mediante la infusión por un periodo de tiempo de durante una hora en un dia . El tumor puede estar en cualquier parte del sujeto, y en algunas modalidades, el tumor se selecciona del grupo que consiste de tumor de colon, tumor de recto, tumor de próstata, tumor de cabeza, tumor de cuello, tumor neuroendocrino , tumor de seno, tumor de pulmón, tumor de hígado, tumor de hueso y tumor pancreático. El término "estabilizar" un tumor como se utiliza en la presente, se refiere al tamaño del tumor no sustancialmente incrementado después de que se administra el fármaco al sujeto durante un período de tiempo (por ejemplo, el tamaño de tumor no se incrementa después de uno, dos o tres ciclos de administración de fármaco) . La estimación del tamaño del tumor es conocida para la persona de habilidad ordinaria en la técnica (por ejemplo, metodologías de tomografía, ultrasonido, con calibrador) . También se ofrece un método para administrar un compuesto, que comprende administrar a un sujeto una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I mediante infusión por un período de tiempo de aproximadamente
dos horas a aproximadamente seis horas en un día, donde la composición se administra una vez o dos veces por semana en una dosificación de 160 mg/m2 o más grande. En ciertas modalidades, la dosificación es aproximadamente 240 mg/m2 o más grande o aproximadamente 360 mg/m2 o más grande. La composición se puede administrar de un periodo de tiempo de aproximadamente dos horas a aproximadamente cuatro horas. También se proporciona un método para estabilizar o reducir el tamaño de un tumor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I mediante infusión durante un periodo de tiempo de aproximadamente dos horas a aproximadamente seis horas en un día, en donde la composición se administra una vez o dos veces por semana en una dosificación de 160 mg/m2 o más grande. En ciertas modalidades, la dosificación es aproximadamente 240 mg/m2 o más grande o aproximadamente 360 mg/m2 o más grande. La composición se puede administrar durante un período de tiempo de aproximadamente dos horas a aproximadamente cuatro horas. También se proporciona un método para administrar un compuesto a un sujeto, que comprende administrar al sujeto mediante infusión una composición que contiene (i) un compuesto de la Fórmula I y (ii) una sustancia que reduce la severidad de un efecto adverso que ocurre cuando el compuesto se administra mediante infusión durante un período de tiempo
de menos de una hora en un dia. En algunas modalidades el efecto adverso es una tos y la sustancia se selecciona del grupo que consiste de codeina, dextrometorfan, teobromina y chocolate. En ciertas modalidades, la administración de la composición estabiliza o reduce el tamaño de un tumor en el sujeto, donde el tumor puede ser un tumor de colon, tumor de recto, tumor de próstata, tumor de cabeza, tumor de cuello, tumor neuroendocrino o tumor pancreático. También se proporciona un método para administrar un compuesto, que comprende administrar una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I mediante infusión intravenosa por aproximadamente veinticuatro horas, una vez en siete días, en donde la dosis del compuesto es aproximadamente 160 mg/m2 o más grande. En algunas modalidades, la dosis del compuesto es aproximadamente 360 mg/m2 o más grande; a roximadamente 540 mg/m2 o más grande; aproximadamente 720 mg/m2 o más grande; aproximadamente 1053 mg/m2 o más grande; o aproximadamente 1370 mg/m2 o más grande. El compuesto se puede administrar en uno de más ciclos, y un ciclo puede ser tres semanas consecutivas en las cuales el sujeto se le administra el compuesto y una semana en la cual al sujeto no se le administra el compuesto, en ciertas modalidades. La infusión puede ser infusión continua, y en algunas modalidades, la infusión es mediante una bomba portátil .
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También se proporciona un método para estabilizar o reducir el tamaño de un tumor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto de la Fórmula .1 mediante infusión intravenosa por aproximadamente veinticuatro horas, una vez a la semana, en donde la dosis del compuesto es aproximadamente 160 mg/m2 o más grande. El tumor se puede seleccionar del grupo que consiste de tumor de color, tumor de recto, tumor de próstata, tumor de cabeza, tumor de cuello, tumor neuroendocrino y tumor pancreático en ciertas modalidades. La dosis del compuesto en algunas modalidades es aproximadamente 360 mg/m2 o más grande; aproximadamente 540 mg/m2 o más grande; aproximadamente 720 mg/m2 o más grande; aproximadamente 1053 mg/m2 o más grande; o aproximadamente 1370 mg/m2 o más grande. El compuesto se puede administrar en uno de más ciclos, y un ciclo puede ser de tres semanas consecutivas en las cuales al sujeto se le administra el compuesto y una semana en la cual al sujeto no se le administra el compuesto, en ciertas modalidades. La infusión puede ser infusión continua, y en algunas modalidades, la infusión es mediante una bomba portátil. Estas y otras modalidades se describen después en la presente en los Ejemplos y en las Reivindicaciones. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 muestra el compuesto de la Fórmula I
que exhibe comportamiento farmacocinético lineal en el primer día de dosificación con incrementos proporcionales en la AUC con el nivel de dosis. La Figura 2 muestra características del grupo de pacientes enrolados en un estudio descrito en la sección de E emplos . La Figura 3 muestra tumores sólidos tratados en los pacientes en el grupo descrito en la Figura 2. La Figura 4 muestra parámetros farmacocinéticos promedio para el Compuesto A. La Figura 5 muestra la evidencia de la actividad biológica del Compuesto A. La Figura 6 muestra un análisis de muestra de sangre y de plasma de rata recolectadas en el Día 1 y el Día 5 después de cinco dosis intravenosas diarias del Compuesto A. La Figura 7 muestra experimentos in vitro en las cuales la sangre entera humana se ha salpicado con concentraciones del Compuesto A de 1, 5, 10, 25 y 50 µ?. Las Figuras 8, 9 y 10 muestran la habilidad del plasma fresco para lavar el Compuesto A de las células de la sangre después de uno, dos y cuatro lavados. Las Figuras 11, 12 y 13 muestran análisis del Compuesto A en la sangre humana de sujetos de experimento clínico. El enlace no se presentó que sea saturable cuando se
comparan los resultados del Día 1 y Día 5 (Figura 11), y la concentración de la sangre entera del Compuesto A fue aproximadamente diez veces aquella de la concentración del plasma en el Día 1 (ilustrado en la Figura 12) y en el Día 5 (ilustrado en la Figura 13) . Mejor Modo(s) para Llevar a Cabo la Invención Los ejemplos expuestos después en la presente ilustran pero no limitan la invención. Ejemplo 1: Administración del Compuesto A con infusión de una a dos horas El Compuesto de la Fórmula I (Compuesto A) , referido en la presente como Compuesto A, es una molécula pequeña novedosa diseñada para dirigir una interacción de proteína-rDNA que es crítica para las células de cáncer y de esta manera induce apoptosis. Preclínicamente el Compuesto A demostró potencia en suprimir el crecimiento del tumor de xenoinjerto con una ventana terapéutica amplia, y nada de resistencia del fármaco se ha observado in vitro. La proporción de biosíntesis del RNA ribosomal (rRNA) define el estado proliferativo de las células, y este proceso es altamente desregulado e incrementado en las células de cáncer. La inhibición indirecta de la biosíntesis de rRNA a través de la dirección de las rutas de quinasa corriente arriba se ha demostrado con fármacos tales como bevacizumab, trastuzumab, imatinib y sunitinib. En contraste, el Compuesto
A directamente inhibe la biogénesis de rRIMA aberrante en células de cáncer al interrumpir una interacción de cuadrúplex de proteína-rDNA esencial sobreexpresada en células de cáncer (por ejemplo, la solicitud de patente norteamericana No. 60/775,924 presentada el 22 de Febrero del 2006 y otras solicitudes de patentes que la incorporan por referencia) . Derivado de la plantilla estructural de la clase de fármacos de fluoroquinolona , el Compuesto A rápidamente induce la apoptosis selectiva en células malignas in vitro y la inhibición de crecimiento de tumor en modelos de xenoinjerto in vivo. Los objetivos del estudio descritos después en la presente son para determinar la dosis tolerada máxima ( TD) y toxicidades limitativas de dosis (DLTs), para establecer la farmacocinética (PKs), y para determinar la dosis recomendada para el desarrollo clínico adicional del Compuesto A. Métodos Pacientes elegibles con tumores sólidos avanzados o linfomas cuyos tumores han progresado, o para quienes no hay terapias estándares, reciben el Compuesto A en grupos de dosis sucesivos en: 10, 20, 40, 80 y 160 mg/m2. La dosificación es mediante la infusión intravenosa de una o dos horas diariamente por cinco días consecutivos repetidos en un ciclo de tres semanas. La terapia se continua hasta que el paciente muestra signos de intolerancia al Compuesto A, o
evidencia de enfermedad avanzada. La respuesta por RECIST es determinada después de cada dos ciclos. La Figura 2 muestra características del grupo de pacientes enrolados en el estudio, y la Figura 3 muestra los tumores sólidos tratados en los pacientes. Resultados Veintiún pacientes con tumores sólidos (3-8 pacientes por grupo) han recibido el Compuesto A intravenoso, y las dosis han sido bien toleradas; nueve eventos adversos de grado 3 se han reportado durante el estudio, pero ninguno de estos se consideran relacionados con el Compuesto ?. No se han observado respuestas del tumor objetivas, pero tres pacientes han tenido duraciones de estabilización de enfermedad de por más de cuatro meses. El Compuesto A ha demostrado linealidad en los parámetros de PK entre los grupos de dosis, con una vida media terminal de aproximadamente 10 horas después de la primera dosis. No se han observado eventos adversos serios relacionados con el fármaco durante el estudio. Los eventos adversos (AEs) considerados por lo menos posiblemente relacionados con el fármaco se han reportado en todos los niveles de dosis estudiados, pero todos han sido de grado 1 o 2 en severidad. Algunos pacientes experimentaron una tos transiente de grado 1 con una infusión de una hora en el nivel de dosis más alto (160 mg/m2) que se resolvió
espontáneamente en la terminación de la infusión. Cuando el protocolo se corrigió para extender la duración de infusión a dos horas, la tos se resolvió. Generalmente el Compuesto A ha sido muy bien tolerado, sin observaciones hasta la fecha de toxicidades limitativas de dosis. Puesto que la dosis tolerada máxima (MTD) todavía no ha sido definida con esta dosis más alta, el protocolo se ha corregido para permitir escalaciones de dosis adicionales a niveles arriba de 160 mg/m2. El Compuesto A exhibe comportamiento farmacocinético lineal en el Día 1 de la dosificación, con incrementos proporcionales en AUC con el nivel del dosis (Figura 1) . La vida media del plasma permaneció consistente en aproximadamente 10 horas en el día 1 a través de todos los niveles de dosis (Figura 4) . La extensión de la duración de infusión a 2 horas en el nivel de dosis de 160 mg/m2 disminuyó la concentración de plasma máxima (Cmax) como es esperado, pero la AUC permaneció lineal, incrementándose en proporción con el nivel de dosis. Seis pacientes presentaron enfermedad estable (SD) en la evaluación de enfermedad después de dos ciclos de tratamiento, y tres de estos tuvieron estabilización de enfermedad durante por lo menos 4 meses. La duración media de la estabilización de enfermedad para estos pacientes es 14 semanas, que está dentro de un intervalo de 9 a 24 semanas
( Figura 5 ) . Conclusiones El Compuesto A no ha mostrado toxicidad relacionada con el fármaco y tiene PKs predecíales. Nada de DLTs todavía se han observado en el nivel de dosis de protocolo más alto, y la MTD permanece para ser definida en este estudio de fase I. El enrolamiento de pacientes adicional con una escalación de dosis expandida está en curso. El Compuesto A es bien tolerado, sin reportes de eventos adversos serios considerados en relación con el fármaco. Las experiencias adversas reportadas hasta la fecha han sido graduadas de leve a moderado en severidad. Una tos transiente de grado 1 se notó con la infusión de una hora en el nivel de dosis más alto de 160 mg/m2. Esta tos se resuelve espontáneamente en la terminación de la infusión, y no tiene administración de dosis limitada cuando la duración de infusión se extiende a 2 horas. La dosis tolerada máxima (MTD) todavía no ha sido definida, y el protocolo se ha corregido para permitir escalaciones de dosis continuas a niveles de arriba de 160 mg/m2. La Enfermedad Estable (SD) se ha observado en seis pacientes cuando se estimó después de 2 ciclos, con el período más largo de enfermedad estable hasta la fecha de 24 semanas. Los parámetros farmacocinéticos del Día 1 · son lineales y predecibles en todos los niveles de dosis estudiados.
Ejemplo 2: Administración del Compuesto ? con infusión de seis horas El Compuesto A se diseña para inhibir la síntesis de RNA ribosomal sobreexpresada en células de cáncer al interrumpir un complejo cuádruplex de proteina-rDNA esencial para de esta manera inducir la apoptosis selectiva. Un experimento clínico de Fase I para el Compuesto A se ha llevado a cabo para determinar las toxicidades limitativas de dosis (DLTs), la dosis tolerada máxima (M'I'D) y las farmacocinéticas (PK) de este agente con la administración mediante infusión durante aproximadamente seis horas por día. Métodos Pacientes elegibles con tumores sólidos avanzados recibieron el Compuesto A en grupos de dosis sucesivos en: 10, 20, 40, 80, 160, 240, 360 y 480 mg/m2. El fármaco se administra mediante infusión intravenosa diaria en los primeros cinco días consecutivos de un ciclo de tres semanas y la duración de la infusión ha variado de una hora a seis horas. La respuesta por ECIST se determina después de cada 2 ciclos. Resultados Cuarenta y dos pacientes (M/F: 25/17; edad media 69, intervalo 44-83) con cáncer colorectal (9), cáncer de próstata (7), cáncer de pulmón- (5), cáncer pancreático (5), cáncer de cabeza y cuello (3), cáncer renal (2) y otros (11)
se trataron con el Compuesto A intravenoso por un promedio de 2 ciclos (intervalo: 1-26). Los atributos del paciente se describen en mayor detalle en la siguiente Tabla 1. Tabla 1. Características del Paciente
Un paciente ha permanecido en el estudio durante un año y medio, y actualmente continúa en el tratamiento. La duración del tratamiento para los pacientes del estudio se
presenta en la siguiente Tabla 2. Tabla 2. Duración del Tratamiento para Pacientes del Estudio
^Incluyendo un paciente quien se escaló internamente en dosis a 240 mg/m2. Este paciente permanece en el estudio en 240 mg/m2. blncluyendo un paciente quien se escaló internamente de dosis a 160 mg/m2 cEste nivel de dosis se definió como la MTD. No se han encontrado eventos adversos serios (SAEs) relacionados con el fármaco. Las DLTs de la tos relacionada con la infusión, disnea sin un incremento en la saturación 02, calambres musculares y dolor de cabeza se identificaron en 480 mg/m2. Un paciente que recibe 360 mg/m2
se descontinúa debido a la hipertensión asociada con la infusión, transiente. Estas toxicidades fueron completamente reversibles en la detención o interrupción de la infusión. La MTD se determinó que es 360 mg/m2. Otros eventos adversos relacionados con el fármaco fueron de intensidad leve a moderada. Un listado de eventos adversos observados en por lo menos dos pacientes, y que se consideran por lo menos posiblemente relacionados con el Compuesto ?, se presenta en la siguiente Tabla 3. Cuatro pacientes han tenido enfermedad estable por más tiempo que cuatro meses y un paciente, quien ha experimentado estabilización de la enfermedad por más de un año, está actualmente continuando en el estudio. En particular, (a) en el nivel de dosis de 10 mg/m2, un paciente con cáncer de próstata tuvo enfermedad estable por seis ciclos; (b) en el nivel de dosis de 160 mg/m2, un paciente con liposarcoma tuvo enfermedad estable por seis ciclos; (c) en el nivel de dosis de 160 mg/m2, un paciente con cáncer anorectal (escalación de dosis interna del nivel de dosis de 80 mg/m2) tuvo enfermedad estable por doce ciclos; y (d) en el nivel de dosis de 240 mg/m2, un paciente con cáncer de células de islote neuroendocrino del páncreas (escalación de dosis interna del nivel de dosis de 40 mg/m2) permanece en el estudio después de completar 26 ciclos del Compuesto A. El Compuesto A demostró una herida media terminal
de plasma incrementada en los niveles de dosis más altos y esto ahora se ha caracterizado como debido a un efecto de "depósito" del Compuesto A que enlaza reversiblemente y luego es liberado gradualmente de las células de la sangre. Específicamente, la vida media terminal de plasma del Compuesto A se observó que se incrementa con la dosificación repetida y con cada escalación de nivel de dosis, pero sin acumulación significante en la concentración de plasma del Compuesto A. El procedimiento de muestreo farmacocinético se corrigió para recolectar muestras de sangre entera y de plasma para el análisis en cada punto de tiempo, y el Compuesto A se observó que enlaza reversiblemente a las células de la sangre. El análisis ha determinado que la concentración de la sangre entera del Compuesto A es casi diez veces aquella de la concentración de plasma. El enlace reversible y la liberación lenta subsecuente del Compuesto A de las células de la sangre proporciona un efecto de "depósito" para extender la vida media terminal de plasma del Compuesto A. Detalles adicionales de estas observaciones se describen en un Ejemplo que sigue. Esta propiedad farmacocinética permite la consideración de un programa de dosificación menos frecuente, y un estudio de fase I de administración del Compuesto A intravenosa semanalmente está siendo implementado . Conclusiones
El Compuesto A adminis rado como una infusión de seis horas por cinco días consecutivos de un ciclo de tres semanas es bien tolerado y ha mostrado estabilización de enfermedad en un número de pacientes enrolados en un estudio de Fase I. La TD para el Compuesto A se ha identificado como 360 mg/m2, con tos, disnea y dolor de cabeza reversible como DLTs en la detención de dosis de 480 mg/m2. El Compuesto A es bien tolerado sin SAEs relacionadas con el fármaco, y otros eventos adversos reportados han sido leves a moderados sin intensidad. Cuatro pacientes han mostrado estabilización de enfermedad durable de 4 meses o más tiempo, y uno de estos pacientes continúa en el estudio después de más de un año y medio. El análisis farmacocinético ha mostrado que el Compuesto A tiene una vida media terminal de plasma prolongada debido al enlace de la célula de la sangre reversible. Esto permite la consideración de un programa de dosificación menos frecuente, y un estudio de fase I de administración de Compuesto A intravenosa semanalmente está siendo implementado.
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Tabla 3. - Eventos Adversos Considerados al Menos Posiblemente Relacionados con el Compuesto A Nivel de Dosis 10 - 80 mg/ m! 160 mg/ m5 240 mg/m2 360 mg m2 480 mg/m2
# de Pacientes enrolados N=13 N=8 N=3 N=14 N=4
Evento Adverso3 Grados Grado Grados Grado Grados Grado Grados Grado Grados Grado 1/2 3 1/2 3 1/2 3 1/2 3 1/2 3
Anemia 2 - 1 1 2 1 Trombocitopenia 1 . 1 1
Diarrea 2 2 - - 1 1 Náusea 2 2 - 1 5 - Estomatitis 1 1 . Vómito 1 - 1 - 1 2 1 Incomodidad del pecho 2 1 1 Dolor de pecho 1 1 Escalofríos 1 1 Fatiga 4 1 1 - 1 7 1
Fiebre 2 - 2 - 1 1 Creatinina incrementada . - 1 1 Anore ia 5 - - - 1 1 1 Espasmos muscula es 1 lb 1 1
Dolor de extremidad 2 1" Disgeusia 1 1 Disquinesia 1 1 Dolor de cabeza 1 1 5 lb 1 1
Tos 1 - 5 - 3 9 2 1
Disnea - 1 . 1 1
Irritación de garganta 2 Hipertensión - 1 - - 3~b - 1 No se reportaron eventos adversos de grado 4 Eventos adversos listados se han reportado en dos o más pacientes tomados a través de todos los niveles de dosis . b Eventos adversos reportados por un paciente a quién se le redujo la dosis de 480 mq/m 2.
Ejemplo 3: El Compuesto A interactúa con las células de la sangre Los análisis farmacocinéticos de muestras de plasma recolectadas en el Día 1 y Día 5 de dosificación para cada paciente se realizaron en lotes de grupos durante el conducto del estudio de fase I del Compuesto A en tumores sólidos refractarios y linfomas (Protocolo C3-05-001). Estos análisis revelaron que la vida media terminal de plasma del Compuesto A apareció para ser prolongada en el Día 5 cuando se compara con el Día 1, y la vida media también tuvo la tendencia de ser prolongada con cada escalación de nivel de dosis. La saturación de la eliminación fue una causa improbable de la vida media prolongada debido a que no hubo acumulación aparente de fármaco en el plasma. Por otra parte, mientras que es conocido que el Compuesto A es eliminado sin cambio en la orina, la evacuación urinaria del fármaco calculada de una recolección de orina cuantitativa de 12 horas reveló una proporción de evacuación en 10% de la proporción de filtración glomerular. Estas observaciones apoyan el enlace de la célula de la sangre por el Compuesto A como la razón para la vida media terminal de plasma prolongada. Para investigar esta posibilidad, muestras de sangre y de plasma se recolectaron de ratas en el Día 1 y el Día 5, y se analizaron después de cinco dosis intravenosas diarias del Compuesto A. El
resultado de este análisis se ilustra en la Figura 6. Este estudio reveló que la concentración del Compuesto A alcanzada en la sangre entera fue aproximadamente diez veces que la alcanzada en el plasma en ambos Días 1 y 5, confirmando el enlace a las células de la sangre. Para probar si éste enlace también ocurre con las células de la sangre humana, un experimento in vitro se condujo con sangre entera humana salpicada con concentraciones del Compuesto A de 1, 5, 10, 25 y 50 µ?. Este análisis reveló un enlace dependiente de la concentración del Compuesto A a las células de la sangre humana que no fue saturable, aun en 50 µ?? . Los resultados del análisis de la sangre entera y el plasma se ilustran en la Figura 7. La permanencia del enlace se estudió al intentar "deslavar" el fármaco enlazado con plasma fresco. Este estudio mostró que en enlace es fácilmente reversible, con el fármaco en el plasma que es reemplazo del "depósito" del fármaco enlazado a las células de la sangre. Este enlace reversible a las células de la sangre es la razón para la vida media terminal de plasma prolongada, observada. La habilidad del plasma fresco para deslavar el compuesto A de las células de la sangre después de uno, dos y cuatro lavados se ilustra en las Figuras 8, 9, y 10, respectivamente. El procedimiento de muestreo farmacocinético en el experimento clínico de fase I se corrigió para permitir a la
sangre entera y al plasma ser recolectado de los pacientes del estudio. Cuando estas muestras se analizaron, el enlace del Compuesto A a las células de la sangre fue nuevamente evidente. Este enlace no se presentó que sea saturable cuando se comparan los resultados del Día 1 y Día 5 (ilustrados en la Figura 11) y una vez más, la concentración del compuesto A en la sangre entera fue aproximadamente diez veces aquella de la concentración de plasma en el Día 1 (lustrado en la Figura 12) y en el Día 5 (ilustrado en la Figura 13) . Ejemplo 4: Administración de una vez a la semana del Compuesto A Los pacientes recibirán su dosis asignada de fármaco de estudio administrado en una infusión intravenosa de 24 horas una vez a la semana por 3 semanas seguido por una semana sin terapia. Los pacientes quienes completan exitosamente un ciclo de tratamiento de 4 semanas (28 días) sin evidencia de toxicidad relacionada con el tratamiento significante o enfermedad progresiva continuarán recibiendo el tratamiento. Cuando se utiliza en la clínica, la dosis apropiada para el paciente se diluye con una cantidad igual de solución de dextrosa al 5% acuosa en agua para la inyección aproximada a los 25 mL más cercanos antes de la administración por la vía de la infusión intravenosa durante 24 horas. La administración de 24 horas inicial del fármaco de estudio
(Ciclo 1, Día 1) ocurrirá en la clínica con capacidades para observación del paciente durante la noche y la recolección de muestra de PK. En la admisión del paciente (<24 horas) o la provisión de un centro de investigación con personal durante la noche será necesario para la observación y la recolección de muestra durante la primera administración del fármaco de estudio. Las bombas de infusión portátiles serán utilizadas para la administración del paciente externo del fármaco de estudio subsecuente al tratamiento de Ciclo 1 Día 1. El apoyo auxiliar para el mantenimiento de las bombas de infusión portátiles y la infusión en casa puede ser necesario. Todas las infusiones del fármaco de estudio serán administradas por el personal del sitio médicamente calificado bajo la supervisión de un investigador en una institución listada en la Forma FDA 1572. Las etapas de escalación de dosis en este estudio estarán basadas en la observación de la toxicidad clínica. Para minimizar el número de pacientes quienes pueden ser tratados en niveles subterapéuticos , el diseño de estudio incluirá un período de escalación de dosis de un solo paciente para los primeros 3 niveles de dosis más bajos (es decir, en 360, 540 y 810 mg/m2) . Si el paciente no experimenta toxicidad de Grado =2 (de acuerdo con NCI-CTCAE versión 3.0) durante el período de escalación de dosis de un solo paciente, entonces el siguiente paciente será tratado en
el siguiente nivel de dosis más alto en el esquema de escalacion de dosis. Sin embargo, si el paciente experimenta toxicidad de Grado =2 durante este periodo, entonces el grupo será expandido para incluir 3 pacientes, y toda la escalacion de dosis subsecuente será en incrementos de 30% siguiendo el diseño de escalacion de 3-1-3 dosis estándar hasta que se determina la MTD. Un esquema de escalacion de dosis estimado que sigue un procedimiento de Nivel 1: Nivel 2: Nivel 3: Nivel 4: Nivel 5 será imple entado con los siguientes niveles: 360 mg/m2 una vez a la semana x 3; una semana de descanso 540 mg/m2 una vez a la semana x 3; una semana de descanso 720 mg/m2 una vez a la semana x 3; una semana de descanso 1053 mg/m2 una vez a la semana x 3; una semana de descanso 1370 mg/m2 una vez a la semana x 3; una semana de descanso. Si la detención de la dosis no se logra en el grupo de 1370 mg/m2, entonces las escalaciones de dosis pueden continuar en incrementos de dosis de 30%. Durante el periodo de escalacion de dosis de un solo paciente, si el paciente no desarrolla CTCAE Grado 2 o toxicidad relacionada con el fármaco más grande después del Día 15 en el estudio, entonces el siguiente paciente puede ser enrolado en el siguiente nivel de dosis más alto. Durante la porción de escalacion de 3-1-3 dosis, el primer paciente enrolado en ese nivel de dosis debe completar el Día 15 sin DLTs observadas antes de que un
segundo paciente y un tercer paciente se han rolado para recibir el tratamiento en ese grupo una semana aparte. Sin nada de pacientes en el grupo experimentan una Toxicidad Limitativa de Dosis (DLT) después del tratamiento del Dia 15 para el paciente final en el grupo, entonces puede proceder una escalación de dosis al siguiente grupo más alto . Si una DLT se observa en 1 de entre 3 pacientes en un nivel de dosis dado, entonces hasta 3 pacientes adicionales serán enrolados (es decir, para un total de seis pacientes) y tratados en ese nivel de dosis. Si solamente 1 de 6 pacientes en cualquier grupo expandido tiene una DLT, entonces la dosis será escalada al siguiente nivel de dosis más alto. Si 2 pacientes de entre los 6 en ese nivel de dosis tienen DLTs, entonces la dosis será disminuida al nivel de dosis previo y hasta 3 pacientes adicionales pueden ser enrolados si ese nivel de dosis inferior tiene menos de seis pacientes. A discreción de los Investigadores y el Patrocinador, la dosis escalada seleccionada puede ser menor que el siguiente nivel de dosis más alto en la secuencia. Si 2 pacientes de entre los seis en ese nivel de dosis tiene DLTs, entonces la dosis será disminuida al nivel de dosis previo y hasta 3 pacientes adicionales pueden ser enrolados si ese nivel de dosis inferior tiene menos de 6 pacientes. La Dosis Tolerada Máxima (MTD) se define como el nivel más alto
donde menos de 2 de 6 pacientes tienen DLTs. Una vez que una MTD se ha establecido, hasta 10 pacientes adicionales serán enrolados en el nivel de MTD para la confirmación de seguridad, farmacocinética y para evaluar los parámetros farmacodinámicos adicionales. Los pacientes que han experimentado una DLT en cualquier nivel de dosis no recibirán dosis adicionales en ese nivel, pero puede ser ofrecida a la opción para continuar la dosis en el siguiente nivel más bajo si esto se considera seguro por el Investigador y el Patrocinador. Si se considera segura y apropiada, la dosis puede ser escalada dentro de un paciente hasta el nivel de dosis inmediatamente por debajo del nivel de dosis seguro más alto actual o la MTD, con la condición de que el paciente haya tolerado por lo menos cuatro ciclos del fármaco de prueba en su nivel de dosis asignado. Si esta dosis más alta se considera subsecuen emente intolerable, entonces al paciente se le puede ofrecer la opción para reasumir dosis en su nivel de dosis previamente asignado. Ejemplo 5: Ejemplos de Modalidades Después en la presente se proporcionan ejemplos no limitativos de modalidades de la invención. 1. Un método para administrar un compuesto a un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I
Fórmula I,
mediante infusión por un periodo de tiempo de durante una hora en un día. 2. El método del aspecto 1, en donde el compuesto está a una dosis de 160 mg/m2 o más grande. 3. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de durante una hora. 4. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de durante una hora y menos de aproximadamente seis horas. 5. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de durante una hora y menos de aproximadamente cuatro horas. 6. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente dos horas . 7. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de dos horas.
8. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente cinco a aproximadamente siete horas. 9. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente seis horas. 10. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente tres horas a aproximadamente cinco horas. 11. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente cuatro horas. 12. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente 22 a aproximadamente 26 horas. 13. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas. 14. El método del aspecto 1, en donde la composición se administra una vez cada día por cinco días. 15. El método del aspecto 14, en donde la composición se administra en un ciclo de tres semanas. 16. El método de cualquiera de los aspectos precedentes, mediante lo cual se reduce la severidad de un efecto adverso presente durante una infusión de una hora o
menos . 17. El método del aspecto 16, en donde el efecto adverso es una tos. 18. El método del aspecto 1, en donde la infusión es una infusión intravenosa. 19. Un método para administrar un compuesto, que comprende administrar una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I mediante infusión intravenosa continua por durante una hora en un día, en donde la 'dosis del Compuesto es 160 mg/m2 o más grande, mediante lo cual se reduce la severidad de un efecto adverso presente durante una infusión de una hora o menos. 20. Un método para estabilizar o reducir el tamaño de un tumor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I mediante infusión por un período de tiempo de durante una hora en un día. 21. El método del aspecto 20, en donde el tumor se selecciona del grupo que consiste de tumor de color, tumor de recto, tumor de próstata, tumor de cabeza, tumor de cuello, tumor neuroendocrino y tumor pancreático. 22. Un método para administrar un compuesto, que comprende administrar a un sujeto una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I mediante infusión por un período de tiempo de aproximadamente dos horas a
aproximadamente seis horas en un día, en donde la composición se administra una vez o dos veces por semana en una dosificación de 160 mg/m2 o más grande. 23. El método del aspecto 22, en donde la dosificación es de aproximadamente 240 mg/rn2 o más grande. 24. El método del aspecto 22, en donde la dosificación- es de aproximadamente 360 mg/m2 o más grande. 25. El método del aspecto 22, en donde la composición se administra por un período de tiempo de aproximadamente dos horas a aproximadamente cuatro horas. 26. El método del aspecto 22, en donde la composición se administra una vez por semana. 27. El método del aspecto 22, en donde la composición se administra dos veces por semana. 28. Un método para estabilizar o reducir el tamaño de un tumor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I mediante infusión por un período de tiempo de aproximadamente dos horas a aproximadamente seis horas en un día, en donde la composición se administra una vez o dos veces por semana en una dosificación de 160 mg/m2 o más grande. 29. El método del aspecto 28, en donde la dosificación es de aproximadamente 240 mg/m2 o más grande. 30. El método del aspecto 28, en donde la dosificación es de aproximadamente 360 mg/m2 o más grande.
31. El método del aspecto 2.8, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente dos horas a aproximadamente cuatro horas. 32. El método del aspecto 28, en donde el tumor se selecciona del grupo que consiste de tumor de colon, tumor de recto, tumor de próstata, tumor de cabeza, tumor de cuello, tumor neuroendocrino y tumor pancreático. 33. El método del aspecto 28, en donde la composición se administra una vez por semana. 34. El método del aspecto 28, en donde la composición se administra dos veces por semana. 35. Un método para administrar un compuesto a un sujeto, que comprende administrar al sujeto mediante infusión una composición que contiene (i) un compuesto de la Fórmula I y (ii) una sustancia que reduce la severidad de un efecto adverso que ocurre cuando el compuesto se administra mediante infusión por un periodo de tiempo de menos de una hora en un dia . 36. El método del aspecto 35, en donde la infusión es por un periodo de tiempo de durante una hora en un día. 37. El método del aspecto 35, en donde el compuesto de la Fórmula I está a una dosis de 160 mg/m2 o más grande. 38. El · método del aspecto 35, en donde la dosificación del compuesto de la Fórmula I es de aproximadamente 240 mg/m2 o más grande.
39. El método del aspecto 35, en donde la dosificación del compuesto de la Fórmula I es de aproximadamente 360 mg/m2 o más grande. 40. El método del aspecto 35, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de durante una hora y menos de aproximadamente seis horas. 41. El método del aspecto 35, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente 22 horas a aproximadamente 26 horas. 42. El método del aspecto 35, en donde la composición se administra por un periodo de tiempo de aproximadamente 24 horas. 43. El método del aspecto 35, en donde la composición se administra una vez cada día por cinco días. 44. El método del aspecto 43, en donde la composición se administra en un ciclo de tres semanas. 45. El método del aspecto 35, en donde el efecto adverso es una tos. 46. El método del aspecto 45, en donde la sustancia se selecciona del grupo que consiste de codeína, dextrometorfan, teobromina y chocolate. 47. El método del aspecto 45, en donde la sustancia es codeína . 48. El método del aspecto 35, en donde la administración de la composición estabiliza o reduce el
tamaño de un tumor en el sujeto. 49. El método del aspecto 48, en donde el tumor se selecciona del grupo que consiste de tumor de colon, tumor de recto, tumor de próstata, tumor de cabeza, tumor de cuello, tumor neuroendocrino y tumor pancreático. 50. El método del aspecto 35, en donde la infusión en una infusión intravenosa. 51. El método de cualquiera de los aspectos precedentes, en donde la infusión es infusión continua. 52. Un método para administrar un compuesto, que comprende administrar una composición que contiene un compuesto de la Fórmula I mediante infusión intravenosa por aproximadamente veinticuatro horas, una vez en siete días, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 160 mg/m2 o más grande. 53. El método de la modalidad 52, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 360 mg/m2 o más grande. 54. El método de la modalidad 52, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 540 mg/m2 o más grande. 55. El método de la modalidad 52, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 720 mg/m2 o más grande. 56. El método de la modalidad 52, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 1053 mg/m2 o más grande. 57. El método de la modalidad 52, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 1370 mg/m2 o más grande.
58. El método de cualquiera de las modalidades 52-57, en donde el compuesto se administra en uno de más ciclos. 59. El método de la modalidad 58, en donde un ciclo es tres semanas consecutivas en las cuales al sujeto se le administra el compuesto y una semana en la cual al sujeto no se le administra el compuesto. 60. El método de cualquiera de las modalidades 52-59, en donde la infusión es una infusión continua. 61. El método de cualquiera de las modalidades 52-60, en donde la infusión es mediante una bomba portátil. 62. Un método para estabilizar o reducir el tamaño de un tumor en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I mediante infusión intravenosa por aproximadamente veinticuatro horas, una vez en una semana, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 160 mg/m2 o más grande. 63. El método de la modalidad 62, en donde el tumor se selecciona del grupo que consiste de tumor de colon, tumor de recto, tumor de próstata, tumor de cabeza, tumor de cuello, tumor neuroendocrino y tumor pancreático. 64. El método de la modalidad 62, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 360 mg/m2 o más grande. 65. El método de la modalidad 62, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 5?0 mg/m2 o más grande. 66. El método de la modalidad 62, en donde la dosis
del compuesto es de aproximadamente 720 mg/m2 o más grande. 67. El método de la modalidad 62, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 1053 mg/m2 o más grande. 68. El método de la modalidad 62, en donde la dosis del compuesto es de aproximadamente 1370 mg/m2 o más grande. 69. El método de cualquiera de las modalidades 62-68, en donde el compuesto se administra en uno de más ciclos. 70. El método de la modalidad 69, en donde el ciclo es tres semanas consecutivas en las cuales al sujeto se le administra el compuesto y una semana en la cual al sujeto no se le administra el compuesto. 71. El método de cualquiera de las modalidades 62- 70, en donde la infusión es infusión continua. 72. El método de cualquiera de las modalidades 62- 71, en donde la infusión es mediante una bomba portátil. * * *
La totalidad de cada patente, solicitud de patente, publicación y documento referido aqui es incorporada por la presente por referencia. La cita de las patentes, solicitudes de patentes, publicaciones y documentos anteriores no es una admisión de que cualquiera de lo anterior es la técnica previa pertinente, ni constituye cualquier admisión en cuanto a los contenidos o fechas de estas publicaciones o documentos . Modificaciones se pueden hacer a lo anterior sin
apartarse de los aspectos básicos de la invención. Aunque la invención se ha descrito en detalle sustancial con referencia a una o más modalidades especificas, aquellos de habilidad ordinaria en la técnica reconocerán que se pueden hacer cambios a las modalidades específicamente divulgadas en esta solicitud, y todavía estas modificaciones y mejoras están dentro del alcance y espíritu de la invención. La invención ilustrativamente descrita en la presente adecuadamente puede ser practicada en la ausencia de cualquier elemento (s) no específicamente divulgado en la presente. Así, por ejemplo, en cada caso en la presente cualquiera de los términos "que comprende", "que consiste esencialmente de", y "que consiste de" pueden ser reemplazados con cualquiera de los otros dos términos. Así, los términos y expresiones que se han empleado se utilizan como términos de descripción y no de limitación, equivalentes de las características mostradas y descritas, o porciones de las mismas no son excluidas, y se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del alcance de la invención. Las modalidades de la invención se exponen en las siguientes reivindicaciones.