JP2013542263A - 癌を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C. § 119(e)の下において、米国仮出願第61/413,275号の優先権を主張し、引用によりその全般が本明細書に援用される。
抗癌テクノロジー(anti-cancer technology)(例えば、放射線療法、化学療法およびホルモン療法)における著しい進展にもかかわらず、米国において、癌は依然として心疾患に次ぐ死因の第2位である。ほとんどの場合、癌は高い効力の薬剤(例えば、マイトマイシン、パクリタキセルおよびカンプトテシン)を用いた化学療法で処置される。多くの場合、これらの化学療法薬は用量反応性の効果を示し、細胞の死滅は薬剤の用量に比例している。従って、新生物を根絶させるためには非常に積極的な投薬が必要とされる。しかしながら、高用量の化学療法は、癌細胞に対する選択性の乏しさおよび正常細胞に対する強い毒性によって妨害される。腫瘍特異的処置の欠如は、現在の化学療法によって克服される必要がある多くのハードルのうちの1つである。
1. EC145を、微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせて投与する段階を含む、癌の処置のための方法。
2. 該1個以上の化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第1項に記載の方法。
3. 該化学療法薬がドセタキセルである、第1または2項に記載の方法。
4. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第1または2項に記載の方法。
5. 葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた、EC145の使用。
6. 該1個以上の化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第5項に記載の使用。
7. 該化学療法薬がドセタキセルである、第5または6項に記載の使用。
8. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第5または6項に記載の使用。
9. 葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた、医薬の製造のためのEC145の使用。
10. 該1個以上の化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第9項に記載の使用。
11. 該化学療法薬がドセタキセルである、第9または10項に記載の使用。
12. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第9または10項に記載の使用。
13. 該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。
14. 該上皮性腫瘍が、卵巣、子宮内膜もしくは非小細胞肺腫瘍である、第13項に記載の方法または使用。
15. 葉酸受容体発現上皮性腫瘍が、卵巣腫瘍である、第13〜14項のいずれか1つに記載の方法または使用。
16. 該腫瘍が原発性腫瘍である、第13〜15項のいずれか1つに記載の方法または使用。
17. 該腫瘍が転移性腫瘍である、第13〜15項のいずれか1つに記載の方法または使用。
18. 該化学療法薬を、該化学療法薬に対する最大耐量の50〜80%である用量で投与する、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。
19. EC145、ならびに微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する、医薬組成物。
20. 該1個以上の化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第19項に記載の組成物。
21. 該化学療法薬がドセタキセルである、第19または20項に記載の組成物。
22. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第19または20項に記載の組成物。
23. 癌を処置するための、EC145、ならびに微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する、組成物。
24. 該1個以上の化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第23項に記載の組成物。
25. 該化学療法薬がドセタキセルである、第23または24項に記載の組成物。
26. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第23または24項に記載の組成物。
27. 該EC145または該化学療法薬が非経口剤形である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
28. 該剤形が、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内(くも膜下腔内)用からなる群から選択される、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
29. 該EC145または該化学療法薬が組成物であって、該組成物が医薬的に許容される担体をさらに含有する、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
30. 医薬的に許容される担体が液体担体である、第29項に記載の組成物、方法、または使用。
31. 該液体担体が、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第30項に記載の組成物、方法、または使用。
32. 該EC145または該化学療法薬を治療上有効な量で投与する、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
33. 該有効量が、kg体重あたり約1 ng〜約1 mgの範囲である、第32項に記載の組成物、方法、または使用。
34. 該有効量が、kg体重あたり約100 ng〜約500 μgの範囲である、第33項に記載の組成物、方法、または使用。
35. 該有効量が、kg体重あたり約100 ng〜約50 μgの範囲である、第34項に記載の組成物、方法、または使用。
36. 該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
37. EC145を患者に投与する段階;および、
微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を患者に投与する段階、
を含む、癌の処置のための方法。
38. 葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせたEC145の使用。
39. 微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせた、葉酸受容体発現癌細胞の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用。
40. 該さらなる化学療法薬がタキサンである、第37〜39項のいずれか1つに記載の方法または使用。
41. 該さらなる化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第37〜40項のいずれか1つに記載の方法または使用。
42. 該さらなる化学療法薬がドセタキセルである、第37〜41項のいずれか1つに記載の方法または使用。
43. 該さらなる化学療法薬がパクリタキセルである、第37〜41項のいずれか1つに記載の方法または使用。
44. 該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、第38〜43項のいずれか1つに記載の使用。
45. 該上皮性腫瘍が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺腫瘍である、第44項に記載の使用。
46. 該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が卵巣腫瘍である、第45項に記載の使用。
47. 該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が非小細胞肺腫瘍である、第45項に記載の使用。
48. 該癌が上皮癌である、第37もしくは40〜43項のいずれか1つに記載の方法。
49. 該上皮癌が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺癌である、第48項に記載の方法。
50. 該上皮癌が卵巣癌である、第49項に記載の方法。
51. 該上皮癌が非小細胞肺癌である、第49項に記載の方法。
52. 該癌もしくは該癌細胞が原発性腫瘍を含む、第37〜51項のいずれか1つに記載の方法または使用。
53. 該癌もしくは該癌細胞が転移性腫瘍細胞を含む、第37〜51項のいずれか1つに記載の方法または使用。
54. 該さらなる化学療法薬を、化学療法薬に対する最大耐量の50〜80%である用量で投与する、第37〜53項のいずれか1つに記載の方法または使用。
55. 該EC145および該さらなる化学療法薬が非経口剤形である、第37〜54項のいずれか1つに記載の方法または使用。
56. 該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第55項に記載の方法または使用。
57. 該EC145が組成物であって、該さらなる化学療法薬が組成物であって、そして該組成物が医薬的に許容される担体をさらに含有する、第37〜56項のいずれか1つに記載の方法または使用。
58. 該医薬的に許容される担体が液体担体である、第57項に記載の方法または使用。
59. 該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第58項に記載の方法または使用。
60. 該EC145および該化学療法薬を治療上有効な量で投与する、第37〜59項のいずれか1つに記載の方法または使用。
61. 該有効量が体表面積について約1 μg/m2〜約500 mg/m2の範囲である、第60項に記載の方法または使用。
62. 該有効量が体表面積について1 μg/m2〜約300 mg/m2の範囲である、第61項に記載の方法または使用。
63. 該有効量が患者に体重について約10 μg/kg〜約100 μg/kgの範囲である、第60項に記載の方法または使用。
64. 該癌がプラチナ抵抗性卵巣癌である、第50項に記載の方法。
65. 該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、第46項に記載の使用。
66. 該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第37〜65項のいずれか1つに記載の方法または使用。
67. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90%の純度を有する、第37〜66項のいずれか1つに記載の方法または使用。
68. 該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第37〜67項のいずれか1つに記載の方法または使用。
69. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第37〜68項のいずれか1つに記載の方法または使用。
70. EC145および微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する組成物または組み合わせ。
71. EC145および微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する、癌を処置するための組成物または組み合わせ。
72. EC145および微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有するキット。
73. 該さらなる化学療法薬がタキサンである、第70〜72項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
74. 該さらなる化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第70〜73項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
75. 該さらなる化学療法薬がドセタキセルである、第70〜74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
76. 該さらなる化学療法薬がパクリタキセルである、第70〜74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
77. 該EC145および該さらなる化学療法薬が非経口剤形である、第70〜76項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
78. 該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第77項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
79. 該EC145および該さらなる化学療法薬が医薬組成物であって、該組成物が医薬的に許容される担体をさらに含有する、第70〜78項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
80. 該医薬的に許容される担体が液体担体である、第79項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
81. 該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第80項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
82. 該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量である、第70〜81項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
83. 該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第70〜82項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
84. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90%の純度を有する、第70〜83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
85. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも95%の純度を有する、第70〜83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
86. 該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第70〜85項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
87. 該EC145およびさらなる化学療法薬が、無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第70〜86項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
88. 該EC145および/または該さらなる化学療法薬をそれらの最大耐量より低い用量で投与する、第37〜59項のいずれか1つに記載の方法または使用。
89. 3週サイクルの療法の1および2週の間、週に2日、1用量のEC145を静脈内ボーラス注入で患者に投与する段階;および、
3週サイクルの療法の第1日目に1時間にわたって1用量のドセタキセルを患者に投与する段階
を含む、非小細胞肺癌の処置の方法。
90. EC145の用量が2.5 mgである、第89項に記載の方法。
91. ドセタキセルの用量が体表面積について75 mg/m2である、第89または90項に記載の方法。
92. 該EC145が凍結乾燥物の形態である、第70〜85項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、もしくはキットまたは第37〜67項のいずれか1つに記載の方法または使用。
本明細書で用いる通り、用語「腫瘍増殖の阻害」とは、腫瘍サイズの減少、腫瘍の完全な消失、あるいはEC145およびさらなる化学療法薬を用いた療法の間において、患者の腫瘍の増殖が30%未満であることを意味する。
本発明のいくつかの実施態様は、以下に列挙した項により説明され、本願のこの詳細な説明のセクションに記載の実施態様の各々を、以下の実施態様の各々に適用する。
1. EC145を、微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせて投与する段階を含む、癌の処置方法。
2. 該1個以上の化学療法薬が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第1項に記載の方法。
3. 該化学療法薬がドセタキセルである、第1または2項に記載の方法。
4. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第1または2項に記載の方法。
5. 葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた、EC145の使用。
6. 該1個以上の化学療法薬が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第5項に記載の使用。
7. 該化学療法薬がドセタキセルである、第5または6項に記載の使用。
8. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第5または6項に記載の使用。
9. 微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬と組み合わせた葉酸受容体発現癌細胞の処置のための医薬の製造におけるEC145の使用。
10. 該1個以上の化学療法薬が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第9項に記載の使用。
11. 該化学療法薬がドセタキセルである、第9または10項に記載の使用。
12. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第9または10項に記載の使用。
13. 該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。
14. 該上皮性腫瘍が卵巣、子宮内膜または非小細胞肺腫瘍である、第13項に記載の方法または使用。
15. 該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が卵巣腫瘍である、第13または14項のいずれか1つに記載の方法または使用。
16. 該腫瘍が原発性腫瘍である、第13〜15項のいずれか1つに記載の方法または使用。
17. 該腫瘍が転移性腫瘍である、第13〜15項のいずれか1つに記載の方法または使用。
18. 該化学療法薬を該化学療法薬に対する最大耐量の50-80%である用量で投与する、前述の項のいずれか1つに記載の方法または使用。
19. EC145、ならびに微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する、医薬組成物。
20. 該1個以上の化学療法薬が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第19項に記載の組成物。
21. 該化学療法薬がドセタキセルである、第19または20項に記載の組成物。
22. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第19または20項に記載の組成物。
23. 癌を処置するための、EC145、ならびに微小管分解阻害および有糸分裂阻害からなる群から選択される作用様式を有する1個以上の化学療法薬を含有する組成物。
24. 該1個以上の化学療法薬が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第23項に記載の組成物。
25. 該化学療法薬がドセタキセルである、第23または24項に記載の組成物。
26. 該化学療法薬がパクリタキセルである、第23または24項に記載の組成物。
27. 該EC145または該化学療法薬が非経口剤形である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
28. 該剤形が、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内からなる群から選択される、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
29. 該EC145または該化学療法薬が組成物であって、該組成物がさらに医薬的に許容される担体を含有する、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
30. 該医薬的に許容される担体が液体担体である、第29項に記載の組成物、方法、または使用。
31. 該液体担体が、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第30項に記載の組成物、方法、または使用。
32. 該EC145または該化学療法薬が治療上有効な量で投与される、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
33. 該有効量が、約1 ng〜約1 mg/kg体重の範囲である、第32項に記載の組成物、方法、または使用。
34. 該有効量が、約100 ng〜約500 μg/kg体重の範囲である、第33項に記載の組成物、方法、または使用。
35. 該有効量が、約100 ng〜約50 μg/kg体重の範囲である、第34項に記載の組成物、方法、または使用。
36. 該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、前述の項のいずれか1つに記載の組成物、方法、または使用。
37. EC145を患者に投与する段階;および、
微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を患者に投与する段階
を含む、癌の処置方法。
38. 葉酸受容体発現癌細胞の処置のための、微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせた、EC145の使用。
39. 微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬と組み合わせた、葉酸受容体発現癌細胞のための医薬の製造におけるEC145の使用。
40. 該さらなる化学療法薬がタキサンである、第37〜39項のいずれか1つに記載の方法または使用。
41. 該さらなる化学療法薬が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第37〜40項のいずれか1つに記載の方法または使用。
42. 該さらなる化学療法薬がドセタキセルである、第37〜41項のいずれか1つに記載の方法または使用。
43. 該さらなる化学療法薬がパクリタキセルである、第37〜41項のいずれか1つに記載の方法または使用。
44. 該葉酸受容体発現細胞が上皮性腫瘍細胞である、第38〜43項のいずれか1つに記載の使用。
45. 該上皮性腫瘍が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺腫瘍である、第44項に記載の使用。
46. 該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が卵巣腫瘍である、第45項に記載の使用。
47. 該葉酸受容体発現上皮性腫瘍が非小細胞肺腫瘍である、第45項に記載の使用。
48. 該癌が上皮癌である、第37または40〜43項のいずれか1つに記載の方法。
49. 該上皮癌が卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺癌である、第48項に記載の方法。
50. 該上皮癌が卵巣癌である、第49項に記載の方法。
51. 該上皮癌が非小細胞肺癌である、第49項に記載の方法。
52. 該癌もしくは該癌細胞が原発性腫瘍を含有する、第37〜51項のいずれか1つに記載の方法または使用。
53. 該癌もしくは該癌細胞が転移性腫瘍細胞を含有する、第37〜51項のいずれか1つに記載の方法または使用。
54. 該さらなる化学療法薬を、該化学療法薬に対する最大耐量の50〜80%である用量で投与する、第37〜53項のいずれか1つに記載の方法または使用。
55. 該EC145および該さらなる化学療法薬もしくは剤が、非経口剤形である、第37〜54項のいずれか1つに記載の方法または使用。
56. 該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第55項に記載の方法または使用。
57. 該EC145が組成物であって、該さらなる化学療法薬が組成物であり、そして該組成物がさらに医薬的に許容される担体を含有する、第37〜56項のいずれか1つに記載の方法または使用。
58. 該医薬的に許容される担体が液体担体である、第57項に記載の方法または使用。
59. 該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第58項に記載の方法または使用。
60. 該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量で投与される、第37〜59項のいずれか1つに記載の方法または使用。
61. 該有効量が体表面積について約1 μg/m2〜約500 mg/m2の範囲である、第60項に記載の方法または使用。
62. 該有効量が体表面積について約1 μg/m2〜約300 mg/m2の範囲である、第61項に記載の方法または使用。
63. 該有効量が患者の体重について約10 μg/kg〜約100 μg/kgの範囲である、第60項に記載の方法または使用。
64. 該癌がプラチナ抵抗性卵巣癌である、第50項に記載の方法。
65. 該腫瘍がプラチナ抵抗性卵巣腫瘍である、第46項に記載の使用。
66. 該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第37〜65項のいずれか1つに記載の方法または使用。
67. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90%の純度を有する、第37〜66項のいずれか1つに記載の方法または使用。
68. 該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第37〜67項のいずれか1つに記載の方法または使用。
69. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第37〜68項のいずれか1つに記載の方法または使用。
70. EC145および微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する組成物または組み合わせ。
71. EC145および微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有する、癌を処置するための組成物または組み合わせ。
72. EC145および微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有するキット。
73. 該さらなる化学療法薬がタキサンである、第70〜72項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
74. 該さらなる化学療法薬が、ドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、第70〜73項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
75. 該さらなる化学療法薬がドセタキセルである、第70〜74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
76. 該さらなる化学療法薬がパクリタキセルである、第70〜74項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
77. 該EC145および該さらなる化学療法薬が非経口剤形である、第70〜76項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
78. 該剤形が、独立して、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、およびくも膜下腔内用からなる群から選択される、第77項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
79. 該EC145および該さらなる化学療法薬が医薬組成物であって、該組成物がさらに医薬的に許容される担体を含有する、第70〜78項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
80. 該医薬的に許容される担体が液体担体である、第79項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
81. 該液体担体が、独立して、生理食塩水、グルコース、アルコール、グリコール、エステル、アミド、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、第80項に記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
82. 該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量である、第70〜81項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
83. 該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、第70〜82項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
84. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも90%の純度を有する、第70〜83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット
85. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、重量パーセントに基づいて少なくとも95%の純度を有する、第70〜83項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
86. 該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、第70〜85項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
87. 該EC145および該さらなる化学療法薬が、無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、第70〜86項のいずれか1つに記載の組成物、組み合わせ、またはキット。
88. 該EC145および/または該さらなる化学療法薬が、それらの最大耐量より低い用量で投与される、37〜59項のいずれか1つに記載の方法または使用。
89. 3週サイクルの療法の1および2週の間、週に2日、1用量のEC145を静脈内ボーラス注入で患者に投与する段階;および、
3週サイクルの療法の第1日目に1時間にわたって1用量のドセタキセルを患者に投与する段階
を含む、非小細胞肺癌の処置の方法。
90. EC145の用量が2.5 mgである、第89項に記載の方法。
91. ドセタキセルの用量が体表面積について75 mg/m2である、第89または90項に記載の方法。
N10-トリフルオロアセチルプテロイン酸は、Eprova AG, Schaffhausen(スイス)から購入した。ペプチド合成試薬は、NovaBiochemおよびBachemから購入した。セルロースプレートおよびDEAEイオン交換プレートは、J.T. Bakerから購入した。パクリタキセルは、A. K. Scientific (Mountain View, CA)から購入した。タキソテールおよびアサブラキサンは、Purdue Pharmacy(West Lafayette, IN)から購入した。
IN VIVO 抗腫瘍実験
4〜6週齢の雌nu/nuマウス(Charles River, Wilmington, MA)か、6〜7週齢の雌Balb/cマウス(Harlan Sprague Dawley, Inc., Indianapolis, IN)を、標準的な12時間明暗サイクルで維持し、実験期間中、葉酸が欠乏した固形飼料(Harlan diet #TD00434, Harlan Teklad, Madison, WI)を自由に摂食させた。FR陽性ヒト上咽頭KB細胞、およびヒト卵巣IGR-OV1細胞を、葉酸フリーのRPMI培地(FFRPMI)(10%熱失活ウシ胎仔血清(HIFCS)含有)を用いて、37℃で5%CO2/95%の空気-加湿雰囲気において、抗生物質は用いずに、単層として継続的に増殖させた。マウスに移植する数日前に、同系のFR-陽性Madison 109(M109)肺癌細胞を、M109腫瘍から得て、FFRPMI(10%HIFCS含有)中で数日間培養した。100 μL中の、KB細胞(nu/nuマウスについて1x106)、M109細胞(Balb/cマウスについて1x106)、IGROV細胞(nu/nuマウスについて4x106)を、背内側領域の皮下組織に注入した。マウスを5つのグループに分け、試験物質を、直前に調製して、200 μLの量のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中、無菌条件下において、外側尾静脈を介して注入した。静脈内(i.v.)処置は、典型的には、腫瘍がおよそ100-200 mm3の体積である時に開始された。対照群のマウスは処置を受けなかった。各s.c.腫瘍が増殖した後、該腫瘍を、処置の期間中は週に3回、その後1500 mm3の体積に達するまでは週に2回、測定した。腫瘍を、ノギスを用いて2つの垂直方向で測定し、それらの体積を、0.5xLxW2(ここで、L=長軸の測定値(mm)、およびW=Lに垂直な軸の測定値(mm))として計算した。毒性の一般的な評価基準として、体重の変化を、腫瘍体積の測定と同一のスケジュールで測定した。動物の生存を、毎日モニターした。瀕死の(または餌もしくは水に辿り着けない)動物を、CO2窒息によって安楽死させた。全てのin vivo研究を、米国実験動物管理公認協会ガイドライン(American Accreditation Association of Laboratory Animal Care guideline)に従って実施した。
EC145とドセタキセルとの組み合わせ療法:
ランダム化した、KB腫瘍(144−212 mm3の範囲)を有するnu/nuマウスを、(a)処置しないか;あるいは(b)EC145(1 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)か;(d)ドセタキセル(10 mg/kgにて, TIWで1週間)か、または(c)EC145(1 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)+ドセタキセル(10 mg/kgにて, TIWで1週間)のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図1、および処置期間中の重量変化については図2を参照。ドセタキセルのみで処置した結果は、部分奏効も、完全奏効も、治癒も認められなかった。組み合わせで処置した結果は、5 治癒であった。
EC145とアブラキサンとの組み合わせ療法:
ランダム化した、KB腫瘍(103−173 mm3の範囲)を有するnu/nuマウスを、(■)処置しないか;あるいは、(●)EC145(1 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)か;(▲)アブラキサン(パクリタキセル相当物)(20 mg/kgにて, TIWで1週間)か、または(▼)EC145(1 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)+アブラキサン(パクリタキセル相当物)(20 mg/kgにて, TIWで1週間)のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図3、および処置期間中の重量変化については図4を参照。
EC145とクレモフォール/エタノール中のパクリタキセルとの組み合わせ療法:
ランダム化した、KB腫瘍(111−173 mm3の範囲)を有するnu/nuマウスを、(■)処置しないか;あるいは、(●)EC145(1 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)か;(▲)パクリタキセル(20 mg/kgにて, クレモフォール/エタノールにおいてTIWで1週間)か、もしくは(▼)EC145(1 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)+クレモフォール/エタノール中のパクリタキセル(20 mg/kgにて, TIWで1週間);または、(◆)クレモフォール/エタノール ビヒクル単独のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図5、および処置期間中の重量変化については図6を参照。
IGR-OV1(ヒト卵巣)腫瘍を有するマウスを、(■)処置しないか;あるいは、(●)EC145(2 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)か;(▲)ドセタキセル(10 mg/kgにて, TIWで1週間)か;または、(▼)EC145(2 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)+ドセタキセル(10 mg/kgにて, TIWで1週間)のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図7、および処置期間中の重量変化については図8を参照。
M109腫瘍を有するマウスを、(a)処置しないか;あるいは、(b)EC145(2 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)か;(d)ドセタキセル(10 mg/kgにて, TIWで1週間)か、または(c)EC145(2 μmol/kg/注入にて, TIWで2週間)+ドセタキセル(10 mg/kgにて, TIWで1週間)のいずれかで処置した。腫瘍の奏効については図9、および処置期間中の重量変化については図10を参照。
材料
EC145 API(活性な製剤)は、US 7,601,332またはWO 2011/014821の記載に従ってか、あるいは以下に記載されるとおりに(PCT/US2011/037134)、製造される。
他の物質、装置および機器は商業的供給源(以下:注射用水(WFI);クエン酸三ナトリウム二水和物, EMD 1.06432.0500; クエン酸, JT Baker 0122-01; マンニトール, JT Baker 2553-01; アルゴン; 窒素; フィルター, Pall 12122; 管類; バイアル, Wheaton # 223685 / W008230, 5 mL, 20 mm, Tubing, Type I Glass; ストッパー, (West pharmaceutical #19700021または19700022) 20 mm, S 10 F451, 4432/50 Gray w/ B2-40 coating (serum stopper); 圧着, Blue (serum stopperを用いる); ストッパー, West 20 mm 4432/50, S-87-J, Gray w/ B2-44 coating (split skirt 凍結乾燥ストッパー); 圧着, Helvoet Pharma 110009704, Brown 6028 (split skirt 凍結乾燥ストッパーを用いる); Milli-Q水, Millipore Direct Q 3 UV System; リン酸一ナトリウム一水和物, Mallinckrodt 7868; リン酸水素二ナトリウム二水和物, Fisher S472-500; 塩化ナトリウム, Mallinckrodt 7581; 塩化カリウム, Fisher P330-500; クエン酸ナトリウム二水和物, Aldrich 39,807-1; スクロース, Sigma S3929-1KG; 水酸化ナトリウム, JT Baker 3278-01; 塩酸, EMD HX0603P-S; 氷酢酸, EMD AX0074-6; 酢酸トリエチルアミン, Fisher, 04885-1; 5 N 水酸化アンモニウム, Acros, AC612570010; アセトニトリル, Sigma-Aldrich 34851-4L; HPLCカラム Waters Symmetry C18, 3.5 μm, 4.6 x 75mm, P/N WAT066224; ガードカラム Waters Symmetry C18, 5 μm, 3.9 x 20 mm, P/N WAT054225.を含む)から得る。
HPLC: Waters 2487 Dual λ 吸光度検出器を備えたWaters Alliance 2695; HPLC: PDA検出器を備えたAgilent 1200; pHメーター, pH-08, Corning 340; オートクレーブ, Hotpack Steam Sterilizer, PE5-004; オーブン, VWR 1370FM; オーブン, Gruenberg dry heat oven; 天秤, Sartorius R300S; 天秤, Sartorius CP34001; ポンプ, Watson Marlow 505S; ピペッタ, Eppendorf Repeater Plus(50 mL Combitipsを用いる); 凍結乾燥機: FTS LyoStar II(LyoManager II Data Collectionを備えている); 打栓機, Westcapper NPW-500, 5A-018.
EC145-CMC-IP-0001
サンプル調製: 8 M グアニジンHClを用いて約0.5 mg/mLまで物質を希釈する。
カラム: Waters XBridge BEH C18, 3.5 μm, 2.1 x 100 mm.
移動相: A) 500 mM 炭酸水素アンモニウム, pH 9.2; B) 75:25 アセトニトリル-メタノール.
注入量: 10 μL
UV検出: 280 nm
カラム温度: 50℃
サンプル温度: 5℃
EC145-CMC-AM-0001 (バージョン2.3)
サンプル調製: リン酸緩衝生理食塩水または1:1 アセトニトリル-水(v/v)を用いて約1 mg/mLまで物質を希釈する。
カラム: Waters Symmetry C18, 3.5 μm, 4.6 x 75 mm.
移動相: A) 10 mMトリエチルアンモニウムアセテート, pH 7.5; B) アセトニトリル.
注入量: 10 μL
UV検出: 280 nm
カラム温度: 25℃
サンプル温度: 5℃
EC119の製造
EC119を、以下の通り、Fmoc-ベースの固相化学を用いて合成する。
第1カップリング
2-クロロトリチルクロリド樹脂をペプチド合成容器に加える。DMF(10mL/g樹脂)中で膨張させる。DMFを用いて2回洗浄する(10mL/g樹脂)。DCM/DMF中の0.8当量のFmoc-Cys(Trt)-OHを加える。2当量のDIPEAを加える。30分間撹拌する。メタノール(1mL/g樹脂)を加え、10分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。DMFを用いて3回洗浄する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施してカップリングの完了を確認する。
DMFを用いて3回洗浄する(10mL/g樹脂)。2当量のFmoc-Asp(OtBu)-OH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。1.5-3時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。
DMFを用いて3回洗浄する。2当量のFmoc-Asp(OtBu)-OH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。1.5-3時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。
DMFを用いて洗浄する。2当量のFmoc-Arg(Pbf)-OH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。1.5-3時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。
DMFを用いて3回洗浄する。2当量のFmoc-Asp(OtBu)-OH/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。1.5-3時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。
DMFを用いて3回洗浄する。2当量のFmoc-Glu-OtBu/DMFを加える。2当量のHOBt/DMFを加える。2当量のDICを加える。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。MTBEを用いて2回洗浄する。DMFを用いて2回洗浄する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。0.1M HOBt/DMF中の6%ピペラジンを加え、10-20分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。Kaiserテストを実施する。
DMFを用いて3回洗浄する。最小量のDMSO中の1.2当量のN10-TFA-Pte-OHを加える。1.2当量のHOBt/DMFを加える。1.2当量のPyBOP/DMFを加える。2.4当量のDIPEAを加える。3-5時間撹拌する。Kaiserテストを用いてカップリングを確認する。DMFを用いて2回洗浄する。MTBEを用いて2回洗浄する。
DMFを用いて2回洗浄する。2%ヒドラジン/DMFを加え、5分間撹拌する。2%ヒドラジン/DMFを加え、5分間撹拌する。2%ヒドラジン/DMFを加え、5分間撹拌する。DMFを用いて3回洗浄する。MTBEを用いて3回洗浄する。室温にて減圧下において樹脂を乾燥させる。
85%TFA、2.5%トリイソプロピルシラン、2.5%水および10%エタンジチオールを含むcleaving reagent(10mL/g樹脂)を、フラスコに加える。該混合液を氷浴において冷却する。樹脂を加え、2-3時間室温にて反応させる。濾過し、濾液を集める。濾液を冷MTBEに加える(1 mLの濾液あたり10mLのMTBE)。0-5℃で30±10分間撹拌する。中程度の多孔質ガラスフィルターによって、沈殿した生成物を濾過する。該沈殿物を、冷MTBEを用いて3回洗浄する。室温で減圧下において生成物を乾燥させる。窒素下において-20℃で保管する。
クルードなEC119を、プレパラティブHPLCにより、逆相C18カラム(6-インチカラム, 2.8kg, 10 μm, 100Å)を用いて精製する。移動相は0.5%NH4OAc(A)および0.5%NH4OAc/ACN(1:4)(B)である。40gのクルードなEC119を、1-5%TFAに溶解させ、1 μmのグラスファイバーフィルターにより濾過し、6-インチカラムにロードする。画分を集め、HPLC分析のためにサンプリングする。収集直後に、窒素下において50%AcOHを用いて、各画分のpHを3-4に調節して、生成物を沈殿させる。沈殿した生成物を遠心分離処理し、0.1%AcOHで洗浄し、さらなる処理まで、2-8℃で保管する。遠心分離処理中、該容器を窒素で覆い(blanked with 窒素)、酸化の可能性を低下させる。統合判断基準(pool criteria)は、純度≧98%、異性体D-Arg4、D-Glu2およびD-Asp3≦0.25%、他の不純物≦0.5%である。該異性体D-Asp5、D-Asp6およびD-Cysは、Prep-HPLCにより除去できず、合成過程において抑制すべきである。統合判断基準を満たす物質できるだけ早く凍結乾燥させる(該EC119溶液および該湿沈殿物は安定でない)。最終生成物の純度は98%以上である。純粋なEC119の全収率(固相合成および精製を含む)は、約40%である。該生成物を、窒素下において琥珀色ガラス容器に詰め、-20℃で保管する。
A.硫酸ビンブラスチンからデスアセチルビンブラスチンヒドラジドへの典型的な変換
材料
硫酸ビンブラスチン: USP; FW = 909.05 g/モル; メタノール: 無水; ヒドラジン: 無水; FW =32 g/mol; 脱イオン水; 酢酸エチル: LC/GCグレード; トルエン: LC/GCグレード; 一塩基性リン酸ナトリウム: ≧99.0%; FW = 120 g/モル; 二塩基性リン酸ナトリウム: ≧99.0%; FW = 142 g/モル;塩化ナトリウム: 試薬グレード; FW = 58.4 g/モル; 硫酸ナトリウム: 無水; 5-ノルボルネン-2-カルボン酸.
反応、抽出ワークアップおよび単離は、窒素下もしくはアルゴン雰囲気下において行われる。加圧フィルターを用いて、硫酸ナトリウムを除去し、生成物を採取する。クエンチおよび洗浄に用いた塩化ナトリウム溶液を、溶存酸素濃度が0.9 ppm以下にまるまで、窒素もしくはアルゴンを用いてスパージする。
硫酸ビンブラスチンおよび無水メタノールをアルゴンでパージした反応器に入れる。5-ノルボルネン-2-カルボン酸および無水ヒドラジンを該反応器に加える。該混合液を撹拌し、固形物が溶解した後、該混合液を60℃前後まで加熱する。HPLC分析により、該反応が完了した後、冷却し、クエンチし、酢酸エチルに抽出する。乾燥させた後、生成物を酢酸エチルおよびトルエンから結晶化させる。該固形物を、室温にて終夜、減圧下において乾燥させる。
緩衝NaClは:10.0 g NaCl、7.10-7.30 g NaH2PO4、4.40-4.60 gのNa2HPO4および90 mLの水を含む。該溶液を、アルゴンもしくは窒素を用いてスパージする(溶存酸素含量<0.9 ppm)。
典型的な単離収率は、理論上の最大値の50-60%である。
工程2および工程3のプロセス
材料
デスアセチルビンブラスチンヒドラジド: FW=768.9 g/mol; 20.5 g, 26.7 mmol; 混合炭酸塩(3): FW=384.9 g/mol; 10.7 g, 27.8 mmol; アセトニトリル: 適量(q.s.): トリエチルアミン: FW=101.2 g/mol; 2.67 g, 26.4 mmol; Na2PO4・7H2O: 47.84 g; EC119: 29.9 g, 28.6 mmole; 0.5 N HCl: 適量; WFI: 適量
このプロセスに用いられる水は注射用水(WFI)であることに留意する。
適切な容器をアルゴンでパージする。Charge 20.5±0.3 gのデスアセチルビンブラスチンヒドラジドを入れる;この充填量は効力が調整されており、すなわち、効力が90.0%である場合、充填量は22.8 gでありうる。10.7±0.2 gの混合炭酸塩(調整済みの効力)を充填する。800±30 mLのアセトニトリルおよび2.67±0.11gのトリエチルアミンを充填する。アルゴン下において、10-14℃で20-28時間、混合する。HPLC(EC145-CMC-AM-0001, バージョン2.3)のためのサンプルを採取する。期待される結果は、CDSI:ヒドラジドの比が>25:1である。そうでない場合、アルゴン下において、10-14℃で2-4時間、混合を続け、再度サンプリングする。
Biotage 150M, C18 カートリッジを用いる。このサイズのカートリッジは、通常記載される2倍の量の反応混合液に適合し得る。
カラム調製:
a.以下を用いてカラムをフラッシュする。
i. 12-13 Lのアセトニトリル
ii. 12-13 Lの80%アセトニトリルおよび20%水(v/v)
iii. 12-13 Lの50%アセトニトリルおよび50%水(v/v)
iv. 12-13 Lの10%アセトニトリルおよび90%水(v/v)
25 mM リン酸緩衝液, (185-195 mmol) NaCl, pH 7.3-7.5の製造
溶存酸素含量が≦0.9 ppmになるまで、アルゴンを用いて緩衝液をスパージする。
緩衝生理食塩水(v/v)中の41 Lの10%アセトニトリル; 緩衝生理食塩水(v/v)中の13 Lの16%アセトニトリル、緩衝生理食塩水(v/v)中の52 Lの27%アセトニトリルを製造する。
移動相溶液の溶存酸素含量を確認する。溶存酸素含量が0.9 ppm以上である場合、アルゴンもしくは窒素を用いて、溶存酸素濃度が≦0.9 ppmになるまで、移動相をスパージする。
26-27 Lの10%アセトニトリル移動相でカラムをフラッシュする。
カラムに生成物溶液をロードする。
以下の順の移動相を用いて生成物を溶出する:
i. 13-14 Lの10%アセトニトリル移動相
ii. 13 Lの16%アセトニトリル移動相
iii. 51-52 Lの27%アセトニトリル移動相
注: インラインのuv検出器が有用である;15-19 Lの27%アセトニトリル移動相で開始して8-13 Lの帯域幅で生成物が流れ出てくるはずである。
i. HPLCメソッド EC145-CMC-IP-0001
ii. 通過画分 = ≧97.0%EC145および不純物なし≧0.8%
カラムは一回再利用することができる。カラムを2回目のランに用いる場合は、ii-ivを実施する。
i. 12-13 Lの1:1 アセトニトリル-水でカラムをフラッシュする。
ii. 20-22 Lのアセトニトリルでカラムをフラッシュする。
iii. カラム調製工程ii-ivを繰り返す。
適量の水を、溶存酸素濃度が0.9 ppm未満になるまで、アルゴンまたは窒素を用いてスパージする。通過クロマトグラフィー画分を合わせて、等量のスパージした水で希釈する。1000の公称MWカットオフであるMillipore 再生セルロース膜(cat# CDUF002LA)を用いて限外濾過装置を構築し、9 Lの脱酸素水を用いてそれをすすぐ。生成物溶液の限外濾過を開始する。30-50 psiの背圧を維持する。残余量が2〜3 Lになるまで限外濾過を続ける。11〜12 Lの脱酸素水を加える。残余量が2〜3 Lになるまで限外濾過を続ける。11〜12 Lの脱酸素水を加える。残余量が2〜3 Lになるまで限外濾過を続ける。8〜10 Lの脱酸素水を加える。残余量が2 Lになるまで限外濾過を続ける。限外濾過のエンドポイントは、GCおよび濃度ににより残余中のサンプルの分析することによって決定されなくてはならない。規格は、≦50 μgのアセトニトリル/mg EC145である。達成されない場合、もう1サイクルの限外濾過を実施する。
パッケージされた物質が6〜12 mg/mLであるように、API溶液の濃度を調整しなければならない。限外濾過が完了した時点で、該装置を1リットルの水ですすぐ。よって、必要に応じて、限外濾過を続けるか、または水を加える。生成物溶液を限外濾過装置から外した時点で、限外濾過装置を1 Lの脱酸素水ですすいで、生成物溶液を合わせる。
すすぎ液を生成物溶液と合わせた後、この溶液を0.2ミクロンのアブソリュートフィルタによって濾過しなければならず、そして、この濾過物をパッケージ化する(不活性雰囲気下において実施する)。
単離された生成物の典型的な収率は、理論上の最大値の50-60%である。
凍結乾燥されたEC145
総量22 mLである2バイアルのEC145の水溶液を周囲温度で解凍し、4つの20 mL 凍結乾燥バイアルに移し入れた。該バイアルを、約1.5時間、冷凍庫に移した。LABCONCO凍結乾燥機を用いて凍結乾燥を行った(-72℃(棚温度)まで予冷した後、サンプルをロードした)。サンプルを、-20℃で〜30分間、その後20℃でさらに38.5時間、凍結乾燥させた。得られた綿毛状の淡黄色の固形物を、さらなるキャラクタリゼーションのために1つのバイアルに合わせた。
水性製剤:
1.4 mg/mLのEC145の濃度にてEC145を提供するように用いられうる製剤を以下に提供する。EC145の2.5 mg ボーラス投与を提供するために単一のバイアルを用いる。
pH 7.4, リン酸緩衝 EC145 製剤
以下の製剤は、静脈内(IV)投与用のEC145製剤(DP)を、Flurotech(商標)でコーティングされたゴム栓を備えた使い捨ての透明ガラスバイアル中の2.0 mLの水性で無菌の液剤, pH7.4として提供する(それは不活性ガス下において凍結保存される)。各バイアルは1.4 mg/mLのEC145を含む。該製剤の定量的組成は、以下の表に示される。単一のバイアルは、EC145の2.5 mgのボーラス投与を提供するように用いられる。この製剤は、10 mM リン酸緩衝液、pH 7.4; 138 mM 塩化ナトリウム、および2.7 mM 塩化カリウムを提供する。
EC145 製剤成分
実施例
pH 6.2 クエン酸緩衝 EC145製剤(3%マンニトール含有)
以下の製剤は、凍結乾燥および再構築に有用な増量剤として3%マンニトールを含むpH 6.2 クエン酸緩衝 EC145溶液である液剤を提供する。
EC145 製剤成分
pH 6.2 クエン酸緩衝 EC145 製剤(4%マンニトール/1%スクロース含有)
上記の3%マンニトールについてと同一の製剤だが、80 mg マンニトールおよび20 mg スクロースを含む。
プラセボのpH 6.2 クエン酸緩衝 製剤(3%マンニトール含有)
以下の製剤は、凍結乾燥および再構築に有用な増量剤として3%マンニトールを含むpH 6.2 クエン酸緩衝溶液である、プラセボ液剤を提供する。
プラセボ生成物成分
凍結乾燥したEC145およびプラセボ医薬組成物の製造
3%マンニトールを含むEC145バイアル、4%マンニトール/1%スクロースを含むEC145バイアル、およびプラセボバイアル(EC145 APIなし)を用いて、凍結乾燥サイクルを行った。プローブをEC145液剤バイアルおよびプラセボバイアル内に設置し、サイクルの間における溶液温度を記録した。最終生成物を空気に曝露させる前に、凍結乾燥機中のバイアルの栓を閉めた状態で、該サイクルの全てをアルゴンで充填し戻した。栓を閉めた直後に、該バイアルを圧着し、ラベルする。
様々なパラメーターの多くの凍結乾燥の実施において、3%マンニトールを含むバイアルと4%マンニトール/1%スクロースを含むバイアルの間に明らかな差違は見うけられなかった。
製剤プロセスの説明
大きなフラスコを過剰量のWFIで充填し、不活性ガスで30分間スパージし、酸素含量を<1.0 ppmまで減らす。製剤を開始する前に、工程内試験を用いて酸素含量を確認する。製剤プロセス全体を通して、製剤溶液上において一定の陽圧不活性ガスブランケットを維持した。
凍結したEC145原体(API)溶液を冷凍庫から取り出し、20℃-25℃に温度制御された循環水浴において解凍する。解凍されたAPI溶液を、製剤化するAPI溶液の量を決定するために風袋の重量を測定した、不活性ガスでパージした容器に加えた。溶液中の密度およびEC145濃度に基づいて、風袋重量を測定した容器に加えた溶液の重量を用いて、1.4 mg EC145/mLで満たすために利用できる総最終溶液を決定する。
撹拌子を有する容器を重量測定し、最終充填量のWFIの総量の62.5%で充填する。マンニトールを加えて、3%マンニトールの最終濃度にする。クエン酸ナトリウムを該容器に加えた後、スパージしたWFIですすぐ。クエン酸を該容器に加えた後、スパージしたWFIですすぐ。スパージした溶液を、全てのクエン酸が溶解するまで混合する。
pHメーターをpH4および7の緩衝標準液(buffer standard)を用いて標準化して、溶液のpHを測定する。該pHが6.0-6.2でない場合、pHを、1.0Mクエン酸または1.0Mクエン酸ナトリウムを用いて調整する。
EC145を遮光するために容器をホイルで覆う。EC145原体溶液を、撹拌および不活性ガスでスパージしながら該製剤化容器に加える。該原体含有容器を、WFI溶液を用いて2回すすぐ。該混合液を、視覚的に均一な混合液が得られるまで、スパージしながら撹拌する。最終目標製剤の重量を測定し、該溶液を目標重量になるまでWFIで充填する。
該溶液を、蠕動ポンプを用いて、0.22ミクロンの無菌フィルター(予め湿らせ、バブルポイント試験を行った)によって濾過する。濾過プロセスの間中ずっと、受け取り容器を不活性ガスでパージし続ける。濾過後、該プロセスの間ずっと効率的な濾過が維持されることを確実なものとするために、バブルポイント試験を繰り返す。
充填ヘッド(fill head)を、2.03 g(2.0 mL, 2.8 mg EC145)のEC145製剤溶液を各バイアルに供給するようにキャリブレーションする。充填プロセスの間、充填量を常にチェックする。
充填プロセスの間、栓をバイアルの中間まで入れる。
凍結乾燥トレーにおいて、熱電対を適当なバイアル中に設置し、該トレーを、規定のサイクルにより凍結乾燥させる。
凍結乾燥サイクル
上記の3%マンニトールを含むpH6.2 クエン酸緩衝 EC145溶液(2 mL/5 mLバイアル)を用いた以下の凍結乾燥サイクルによって、良好なケーク状である凍結乾燥されたEC145製剤が得られる(それは、水中で容易に再構成し、高いAPI純度(>95%)を保持する)。
バイアルを、アルゴンでスパージし、2 mLのEC145製剤を充填し、半分入れた位置においてsplit skirt 凍結乾燥ストッパーで栓をする。トレーを満たして栓をしたらすぐに、それを5℃にて凍結乾燥機に設置する。
1. 凍結乾燥機棚を5℃まで予め冷却する。
2. 満たしたトレーを予め冷却した棚にロードする。
3. ロードが完了したら凍結乾燥サイクルを開始する。
4. 棚温度を5℃にて30-60分間保持する。
別法として、棚を-50℃〜5℃まで予め冷却することで、満たされたトレーを予め冷却する時間を減らすことができる;工程4は必要ない場合もある。
5. 棚温度を-50℃まで迅速に勾配させる。
6. 該棚温度を50℃にて60〜360分間保持する。
7. 50〜150 mTorrまでチャンバー圧を下げる。
8. 該棚温度を50℃にて180〜1740分間保持する。
9. 該棚温度を73分間にわたって37℃まで勾配させる(0.20℃/分)。
10. 該棚温度を37℃にて60〜720分間保持する。
11. 該棚温度を150分間にわたって20℃まで勾配させる(0.11℃/分)。
12. 該棚温度を20℃にて60〜360分間保持する。
13. 棚温度を60〜360分かけて20℃〜30℃まで勾配させる。
14. 棚温度を20℃〜30℃にて60〜600分間保持する。
15. チャンバーを、アルゴンまたは窒素を用いて12.5 psia(870 mbar)まで充填し戻す。
16. 棚を畳崩す(バイアルを完全に栓で塞ぐ)。
17. 濾過空気を用いて大気圧まで充填し戻す。
18. 凍結乾燥機から取り出す。
腫瘍病変全てが葉酸受容体(FR++)を発現したサブグループは有望な7.1か月の長期無増悪生存期間および10.8か月の全生存期間であったことが、しっかりと前処置したNSCLC患者(化学療法レジメン前の中央値 6)における単剤のEC145の第II相試験において以前に見いだされた。疾患のKBモデルにおけるin-vitroおよびin-vivo研究は、EC145およびタキソテール(商標)間の良好な相乗作用を示した。
腫瘍病変全てが葉酸受容体(FR++)を発現する第2系統のNSCLC患者における、現在の標準的なタキソテール(商標)に対する単剤のEC145の活性を測定する。
第2系統のNSCLC(非小細胞肺癌)患者の2つのサブグループの患者を、EC145+タキソテール(商標)で処置する:(1)腫瘍病変全てが葉酸受容体(FR++)を発現する患者、および(2)全ての病変ではないが少なくとも1つの病変が葉酸受容体(FR+)を発現する患者。
処置の間、以下の測定値を決定する:無増悪生存期間(PFS); 全腫瘍奏効率(ORR=CR+PR);腫瘍の奏効期間(DOR);病勢コントロール率(DCR=CR+PR+SD);DCRの期間;および全生存期間(OS)。他の試験は、EC145、EC145+タキソテール(商標)、およびタキソテール(商標)単剤を用いた療法の安全性および耐容性、ならびに99mTc-EC20処置の安全性および耐容性である。
患者を、99mTc-EC20を用いた平面および単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)イメージングによる研究において、取り込みについてスクリーニングする。
適格性基準を満たす患者を3つの処置レジメンのうちの1つにランダム化(1:2:2)する:EC145単独での処置(アーム(Arm)A)、EC145+タキソテール(商標)の組み合わせでの処置(アームB)、またはタキソテール(商標)単独での処置(アームC)。
患者のランダム化は、最後の化学療法からの時間(<3か月か、≧3か月か)、最後の化学療法に対する最良の(best)奏効(客観的な腫瘍の奏効/安定か、進行か/不明(unknown))、ステージ(IIIBか、IVか)、ならびにEGFR阻害剤での前処置(ありか、なしか)、該研究のタキソテール(商標)のアームおよび該研究のタキソテール(商標)+EC145のアームについてFR+かFR++か、において分類される。
99m Tc-EC20投与:EC20イメージング手順の前に、患者に、0.5 mgの葉酸の静脈内(IV)注入を1回、次いで1〜3分以内に20〜25 mCiの99mTcでラベルした0.1 mgのEC20の1〜2 mLの注入を施す。99mTc-EC20注入の1〜2時間後に、患者に平面イメージング(大腿部中央から頭部、後方および前方のイメージ)を実施する。平面イメージを得た後ですぐに、標的病変を有することが分かっている部分のSPECTイメージを得る。SPECTイメージングの前に腫瘍を有する解剖学的領域が同定できない場合、胸部/腹部および腹部/骨盤のSPECT(またはSPECT/コンピュータ断層撮影[CT])イメージを得る。
EC145投与(アームAおよびB):EC145を、3週サイクルのうちの1週および2週の間、月曜および水曜に、2.5 mg IVボーラス注入として、投与する。
タキソテール(商標)投与(アームBおよびC):タキソテールを、3週サイクルのうちの第1日目に1時間にわたって、75 mg/m2 IVにて、投与する。組み合わせのアームBにおける最初の3患者は、安全性について詳細に観察されうる。患者を、2サイクル毎の終わりに、CTを用いて評価する。
アームA: EC145 (n=60 FR++): 2.5 mg IV; M, W Wk 1, 2 q 3 wks.
アームB: EC145+タキソテール(商標)(n= 60 FR++, 60 FR+) (アームAおよびアームCのスケジュールの通りに).
アームC: タキソテール(商標) (n=60 FR++, 60 FR+).
処置アームの間の無増悪生存期間(PFS)を決定する。主に関心のもたれる比較は:EC145+タキソテール(商標)対タキソテール(商標)(FR+およびFR++の別個のサブグループ)およびEC145対タキソテール(商標)(FR++のみ)である。
統計解析:
有意水準は、多重検定について、片側のα=0.10(補正なし)である。
上記の比較各々について、120患者からの94のPFS事象によって約75%の検出力(power)が得られ、0.67に相当するハザード比が検出される。タキソテール(商標)についてのPFS中央値が3か月であると仮定すると、これらのハザード比は試験したアームにおいて4.5か月に相当する(すなわち、PFS中央値において50%向上)。
Claims (33)
- EC145を患者に投与する工程;および、
微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を患者に投与する工程
を含む癌の処置方法であって、該EC145および該さらなる化学療法薬は無菌の容器またはパッケージ中である、該方法。 - 該さらなる化学療法薬がタキサンである、請求項1に記載の方法。
- 該さらなる化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 該さらなる化学療法薬がドセタキセルである、請求項3に記載の方法。
- 該さらなる化学療法薬がパクリタキセルである、請求項3に記載の方法。
- 該癌が上皮癌である、請求項1に記載の方法。
- 該上皮癌が、卵巣、子宮内膜、または非小細胞肺癌である、請求項6に記載の方法。
- 該上皮癌が卵巣癌である、請求項7に記載の方法。
- 該上皮癌が非小細胞肺癌である、請求項7に記載の方法。
- 該さらなる化学療法薬を、化学療法薬に対する最大耐量の50〜80%である用量にて投与する、請求項1に記載の方法。
- 該EC145および該化学療法薬を治療上有効な量で投与する、請求項1に記載の方法。
- T該有効量が体表面積について約1 μg/m2〜約500 mg/m2の範囲である、請求項11に記載の方法。
- 該有効量が体表面積について約1 μg/m2〜約300 mg/m2の範囲である、請求項11に記載の方法。
- 該有効量が患者の体重について約10 μg/kg〜約100 μg/kgの範囲である、請求項11に記載の方法。
- 該癌がプラチナ抵抗性卵巣癌である、請求項1に記載の方法。
- 該EC145および該さらなる化学療法薬が重量パーセントに基づいて少なくとも90%の純度である、請求項1に記載の方法。
- 該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、請求項1に記載の方法。
- 該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、請求項1に記載の方法。
- 該EC145および該さらなる化学療法薬をそれらの最大耐量よりも低い用量で投与する、請求項1に記載の方法。
- EC145および微小管分解阻害の作用様式を有する1個以上のさらなる化学療法薬を含有するキット。
- 該さらなる化学療法薬がタキサンである、請求項20に記載のキット。
- 該さらなる化学療法薬がドセタキセルおよびパクリタキセルからなる群から選択される、請求項21に記載のキット。
- 該さらなる化学療法薬がドセタキセルである、請求項22に記載のキット。
- 該さらなる化学療法薬がパクリタキセルである、請求項22に記載のキット。
- 該EC145および該化学療法薬が治療上有効な量である、請求項20に記載のキット。
- 該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌の容器またはパッケージ中である、請求項20に記載のキット。
- 該EC145および該さらなる化学療法薬が重量パーセントに基づいて少なくとも90%の純度である、請求項20に記載のキット。
- 該EC145および該さらなる化学療法薬が重量パーセントに基づいて少なくとも95%の純度である、請求項20に記載のキット。
- 該EC145が再構成可能な凍結乾燥物の形態である、請求項20に記載のキット。
- 該EC145および該さらなる化学療法薬が無菌でパイロジェンフリーの水溶液中である、請求項20に記載のキット。
- 用量のEC145を、3週サイクルの療法のうちの1週および2週の間、週に2日、静脈内ボーラス注入で患者に投与する段階;および、
1用量のドセタキセルを、3週サイクルの療法のうちの第1日に1時間にわたって患者に投与する段階
を含む、非小細胞肺癌の処置方法。 - 該EC145の用量が2.5 mgである、請求項31に記載の方法。
- 該ドセタキセルの用量が体表面積について75 mg/m2である、請求項31に記載の方法。
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