JP2004536790A - タキサン誘導体を含有する抗腫瘍組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本願は1995年5月9日出願の出願番号08/424,470号、現米国特許第5,728,687号の分割出願である、1997年11月10日出願番号08/967,036、現米国特許第5,908,835号の分割出願である、1998年10月30日出願の出願番号09/182,900、現放棄の継続出願である、1999年8月10日出願の出願番号09/371,520の分割出願である、2000年11月6日出願の米国特許出願第09/705,739号の一部継続出願である。
【背景技術】
【0002】
本発明はタキソール(taxol)、タキソテール(taxotere)およびそれらの類似体と腫瘍性疾患の治療において治療上有用な物質の組合せに関する。
【0003】
注目すべき抗腫瘍特性および抗白血病特性を有するタキソール、タキソテールおよびそれらの類似体は大腸、卵巣、乳房または肺の癌の治療に特に有用である。
【0004】
タキソール、タキソテールおよびそれらの誘導体の調製は例えば欧州特許EP0,253,738およびEP0,253,739、ならびに国際出願PCT WO92/09,589の主題となっている。
【0005】
一般に使用される投与量は治療する被験体に特有の因子によって異なるが、腹腔内投与では1〜10mg/kgの間、あるいは静脈内投与では1〜3mg/kgの間である。
【発明の開示】
【0006】
今般、タキソール、タキソテールおよびそれらの類似体の効力が、抗癌治療に治療上有用であり、タキサン(taxane)誘導体のものと同一または異なるメカニズムを有する少なくとも1種の物質と組み合わせて投与した場合に著しく向上し得るということが見出され、これが本発明の主題となっている。
【0007】
タキソール、タキソテールまたはそれらの類似体との結合または組合せに用い得る物質としては、シクロホスファミド、イソスファミド、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパもしくはダカルバジンなどのアルキル化剤;ピリミジン類似体、例えば5−フルオロウラシルおよびシタラビン、またはその類似体(2−フルオロデオキシシチジンなど)、または葉酸類似体(メトトレキサート、イダトレキサートもしくはトリメトレキサートなど)などの代謝拮抗物質;ビンブラスチンまたはビンクリスチンまたはそれらの合成類似体(ナベルビンなど)などのビンカアルカロイド類、またはエストラムスチンまたはタキソイド類、エピドフィロプトキシン(エトポシドもしくはテニポシドなど)を包含する紡錘体阻害剤;ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンまたはマイトマイシンなどの抗生物質;L−アスパラギナーゼなどの酵素;CPT−11およびトポテカンから選択されるカンプトテシン誘導体またはピリドベンゾインドール誘導体などのトポイソメラーゼ阻害剤;ならびにプロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体(シスプラチンまたはカルボプラチンなど)、および生物学的応答改変剤、または成長因子阻害剤(インターフェロンまたはインターロイキンなど)のような種々の薬剤が挙げられる。
【0008】
さらにまた、これらの製剤の活性は使用投与量によって異なることから、G−CSFもしくはGM−CSFなどの造血系成長因子またはある種のインターロイキンとタキソール、タキソテール、それらの類似体を組み合わせることで、あるいはそれらの組合せと他の治療上有効な物質を組み合わせることで、毒性現象を低減しつつ、あるいはそれらの開始を遅らせつつより高い用量を用い、活性を高めることが可能となる。
【0009】
本発明の組合せまたは結合は多面発現耐性または「多剤薬剤耐性」の現象を回避して遅らせることができる。
【0010】
より詳しくは、本発明はタキソール、タキソテールおよびそれらの類似体とビンカアルカロイド、シクロホスファミド、5−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、ナベルビン、カンプトテシン、およびエトポシドとの組合せに関する。
【0011】
本発明の組合せの高められた効力は相乗治療作用の判定によって証明され得る。その至適用量で用いた成分のうちの一つ、または他のものより治療上優れていればその組合せは相乗治療作用を示す(T. H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66: 1187 (1982))。
【0012】
ある組合せの効力を証明するには、着目する検討においてその組合せの最大許容用量と各々個々の成分の最大許容用量を比較する必要がある。この効力は例えば下式:
log10死滅細胞数=T−C(日)/3.32×Td
{式中、T−Cは細胞増殖にかかる時間を表し、これは所定の値(例えば1g)に達するのにかかる処理群(T)の腫瘍についての平均日数と処理群(C)の腫瘍についての平均日数であり、Tdは対照動物において腫瘍体積が二倍となるのに要する日数を表す}
に従って求められるlog10死滅細胞数によって定量することができる[T. H. Corbett et al., Cancer, 40,2660-2680 (1977); F. M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17,3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)]。log10死滅細胞数が0.7以上であればその製剤は活性があるとみなせる。log10死滅細胞数が2.8を超えればその製剤は極めて活性があるとみなせる。
【0013】
組合せをその固有の最大許容量で用い、各成分が一般にその最大許容量を超えない用量で存在する場合、log10死滅細胞数が単独投与の場合の最良の成分のlog10死滅細胞数の値よりも高ければ相乗治療作用を示すことになる。
【0014】
固形腫瘍に対する組合せの効力は以下のようにして実験的に求めることができる。
【0015】
被験動物、一般にマウスに第0日に30〜60mgの腫瘍片を左右対称に皮下移植する。これらの腫瘍担持動物を混合した後、種々の処理を施し、また対照とする。発達した腫瘍を処理する場合には、腫瘍を所望の大きさまで発達させ腫瘍の発達が不十分な動物は除く。選別した動物を無作為に振り分け、処理を施し、また対照とする。腫瘍に対する特異的作用から有毒作用を分離できるようにするには、腫瘍非担持動物にも腫瘍担持動物と同様の処理を施せばよい。腫瘍の種類にもよるが化学療法は一般に移植後3〜22日目に開始し、毎日動物を観察する。それぞれの動物群を、最大体重減少が見られるまで1週間に3回または4回体重測定し、その後試験の終了まで1週間に少なくとも1回体重測定する。
【0016】
腫瘍はおよそ2gに達するまで、あるいは2gに達する前に動物が死亡する場合には死亡するまで1週間に2回または3回測定する。動物は犠牲にした際に解剖する。
【0017】
抗腫瘍活性は所定の種々のパラメーターに従って測定する。
【0018】
白血病に対する組合せの試験では、特定数の細胞を動物に移植し、対照に対する処理マウスの生存時間の増分により抗腫瘍活性を測定する。P388白血病の場合、生存時間の増加が27%よりも大きければその製剤は活性であるとみなせ、75%より大きければ極めて活性があるとみなせる。
【0019】
タキソテールと、シクロホスファミド (アルキル化剤)、5−フルオロウラシル(代謝拮抗物質)、エトポシド(半合性ポドフィロトキシン剤)およびビンクリスチン(ビンカアルカロイド)などの種々の化学療法剤との組合せ(なお、これらの組合せはその至適用量で用いた)を用いて得られた結果を以下の表に例として示している。
【0020】
【表1】
【0021】
【表2】
【0022】
【表3】
【0023】
【表4】
【0024】
また、タキソテール類似体であるN−デベンゾイル−N−t−ブトキシ−カルボニル−7−デオキシ−8−デスメチル−7,8−シクロプロパタキソテール(以下、アセトシクロプロピルタキソテール)と数種の化学療法剤を用いて実験を行った。アセトシクロプロピルタキソテールの構造は以下の通りである。
【化1】
【0025】
アセトシクロプロピルタキソテールと、ドキソルビシン(抗生物質)、シスプラチン(白金配位錯体)、ナベルビン(紡錘体阻害剤)およびCPT−11(トポイソメラーゼ阻害剤)などの種々の化学療法剤との組合せを皮下移植性腫瘍を担持するマウスで評価した。各薬剤組合せの評価に用いた腫瘍モデルは一般に単独療法として用いた場合の各薬剤に対する応答性をもとに選択した。静注間欠法を用い、各単独薬剤と各組合せについて全用量応答試験を行った。
【0026】
上記パラメーターの他、組合せ毒性指数(CTI)を求めた。Corbett, T. H., et al., Response of transplantable tumors of mice to anthracenedione derivatives alone and in combination with clinically useful agents, Cancer Treat. Rep. 66: 1187-1200 (1982)参照。CTIは至適組合せで用いた各単独薬剤の10%致死量(LD10)の分数の合計で表される。これは宿主毒性重複の程度を示す。例えばCTIが1というのは各単独薬剤のLD10の50%だけ(または70:30、40:60などの任意の比率)が付加的な毒性を受けずに組合せで用いることができることを示し、CTIが2というのは各単独薬剤のLD10が100%組合せで使用できることを示す。
【0027】
以下の表は各組合せに関して試験の各軸、単独薬剤と組合せの治療応答および最大無毒用量をまとめたものである。
【0028】
【表5】
【0029】
ドキソルビシンと組み合わせた場合、至適組合せはMA13/C担持マウスでlog細胞死滅5.3をもたらし、100%の完全緩解(治癒ではない)を導いたが、単独薬剤ではlog細胞死滅は低く、すなわちアセトシクロプロピルタキソテールのlog細胞死滅は2.9、ドキソルビシンは3.0であった。組合せ毒性指数は1.42であり、これは各単独薬剤のHNTDのおよそ70%が付加的な毒性なく組み合わせられることを示している。
【0030】
シスプラチンでは、至適組合せは3.6log細胞死滅となり、Colon51担持マウスでは122日目に腫瘍を含まない生存個体は2/7となり、一方、単独薬剤ではアセトシクロプロピルタキソテールがlog細胞死滅は1.4であり、シスプラチンではlog細胞死滅は2.7となり、腫瘍を含まない生存個体はなかった。CTIが0.68を有する回復宿主では重要な重複があり、組合せにおいては各単独薬剤の35%未満で投与し得ることを示す。しかし、この毒性程度を示し得るシスプラチンを摂取した場合にはマウスは水分補給過多を示さなかった。
【0031】
アセトシクロプロピルタキソテールとCPT−11との組合せはこの組合せの最良の単独薬剤と少なくとも同等に良好であることが判明した(組合せではlog細胞死滅数は1.7であるのに対し、アセトシクロプロピルタキソテールでは1.5、またCPT−11では1.1)。しかし、CTIの0.6は宿主毒性における重要な重複を示す。
【0032】
最後に、MA17/A担持マウスにおいてアセトシクロプロピルタキソテールとナベルビンの間に極めて良好な相乗作用があり、この組合せのlog細胞死滅は8.1(123日目に腫瘍を含まない生存個体数は2)であり、アセトシクロプロピルタキソテールでは4.8、ナベルビンでは5.5であった。この組合せのCTIは1.42であり、若干の宿主毒性重複を示した。
【0033】
まとめると、試験した4種類のアセトシクロプロピルタキソテールの組合せは全て相乗作用が認められ、すなわち、最大無毒用量での単独薬剤軸よりも組合せ軸で抗腫瘍活性が高かった。
【0034】
許容量の点では、アセトシクロプロピルタキソテールとドキソルビシンまたはナベルビンとの組合せは、CTIはおよそ1.4であって十分な許容度を示したが、シクロプロパタキソールとシスプラチンまたはCPT−11の組合せの場合には用量減が必要とされる(CTI<1)。
【0035】
従って本発明はまた、本発明の組合せを含有する医薬組成物にも関する。
【0036】
組合せの成分は、その組合せの最大効力を得るために同時投与、半同時投与、個別投与してもよいし、あるいは一定の時間間隔を置いて投与してもよく、各々投与では迅速投与から連続灌流までその時間は様々であり得る。
【0037】
結果として本発明の目的では、これらの組合せはそれらの成分の物理的結合によって得られるものにもっぱら限定されるものではなく、同時または一定間隔を置いた個別投与を可能とするものにも限定されない。
【0038】
本発明の組成物は好ましくは非経口投与可能な組成物であるが、これらの組成物は局所療法の場合には経口または腹腔内投与も可能である。
【0039】
非経口投与用組成物は通常医薬上許容される滅菌溶液または懸濁液であり、これは必要であれば所望により使用時に調製してもよい。非水性溶液または懸濁液の調製については、オリーブ油、ゴマ油もしくは流動石油などの天然植物油、またはオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが使用できる。滅菌水溶液はこの製剤の水溶液からなるものであり得る。これらの水溶液はpHを適宜調節し、例えば十分量の塩化ナトリウムまたはグルコースで溶液を等張にすれば静脈投与に好適なものとなる。滅菌は加熱により、あるいは組成物に悪影響のないその他の任意の手段で行えばよい。また、これらの組合せはリポソームの形態をとってもよいし、シクロデキストリンまたはポリエチレングリコールなどの担体と結合した形態をとってもよい。
【0040】
経口または腹腔内投与用の組成物は水性懸濁液または水溶液であるのが好ましい。
【0041】
その成分の適用が同時、個別または一定の時間間隔を置いたものであり得る本発明の組合せにおいては、タキサン誘導体の量は組合せ物の10〜90重量%を占める場合が特に有利であり、これは結合させる物質の性質、求める効力および治療する癌の性質によって異なり得る。
【0042】
本発明の組合せは大腸、乳房、卵巣または肺の癌、ならびにメラノーマおよび白血病の治療に特に有用である。特にそれらは単独で用いた場合よりも著しく低用量で成分を使用できるという利点を示し得る。
Claims (19)
- 抗生剤がダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシンおよびマイトマイシンから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 紡錘体阻害剤がビンカアルカロイド、それらの合成もしくは半合性類似体、エストラムスチンまたはナベルビンから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- トポイソメラーゼ阻害剤がカンプトテシン、ならびにCPT−11、トポテカンおよびピリドベンゾインドール誘導体を包含するその誘導体から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 白金配位錯体がシスプラチンおよびカルボプラチンから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 造血系の成長因子をさらに含んでなる、請求項2〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 投与が個別および同時である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の組成物の成分の投与方法。
- 投与が個別および逐次である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の組成物の成分の投与方法。
- 投与が個別および一定時間間隔である、請求項2〜5のいずれか一項に記載の組成物の成分の投与方法。
- その組成物の成分が同時投与されるものである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- その組成物の成分が個別投与および同時投与されるものである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- その組成物の成分が個別投与および半同時投与されるものである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- その組成物の成分が個別投与および逐次投与されるものである、請求項10〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患が乳癌である、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 腫瘍性疾患が大腸癌である、請求項12または13に記載の医薬組成物。
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