CN102241648B - 抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN102241648B
CN102241648B CN201110127602.XA CN201110127602A CN102241648B CN 102241648 B CN102241648 B CN 102241648B CN 201110127602 A CN201110127602 A CN 201110127602A CN 102241648 B CN102241648 B CN 102241648B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
group
represent
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201110127602.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN102241648A (zh
Inventor
李英霞
耿美玉
王军飞
刘红椿
丁宁
张伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenyang Xinkang Pharmaceutical Research Co., Ltd
Original Assignee
Shenyang Dongxing Medical Technology Co Ltd</en>
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenyang Dongxing Medical Technology Co Ltd</en> filed Critical Shenyang Dongxing Medical Technology Co Ltd</en>
Priority to CN201110127602.XA priority Critical patent/CN102241648B/zh
Publication of CN102241648A publication Critical patent/CN102241648A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102241648B publication Critical patent/CN102241648B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一类具有结构式(I)的紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用，其中，R1代表‑C(O)OR6、‑C(O)Ar、‑C(O)CH＝CR7R8，例如：‑C(O)CH＝CF2、‑C(O)CH＝C(CH3)2、‑C(O)CH＝CHCH3、‑C(O)CH＝CHCF3等；R2代表‑Ar、烷基、‑CH＝CR7R8，例如：‑CH＝CF2、‑CH＝C(CH3)2、‑CH2CH(CH3)2等；R3代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氟取代烷基、氟取代烷氧基等，例如：甲基、氯原子、氟原子、三氟甲基、三氟甲氧基等；R4代表氢原子、‑C(O)R9或能增加水溶性的羟基取代基等；R5代表氢原子、硅醚、酯基或能增加水溶性的羟基取代基；R6代表C3～C10直链或支链的烷基；R7、R8代表相同或不同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基、卤素、卤素取代的C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基；R9代表C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基、芳基。该类化合物多数能有效地抑制肿瘤细胞的生长，可用于治疗高表达P‑糖蛋白的多药耐药肿瘤。

Description

抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药合成领域中一类新型的抗多药耐药(MDR)紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用，具体地说是一类能有效地抑制肿瘤细胞生长的化合物，尤其是针对高度耐药的MDR肿瘤细胞(MCF-7/ADR、KB/VCR)，与紫杉醇(Paclitaxel，)相比具有3～5个数量级活性的提高，与多西紫杉醇(Docetaxel，)相比具有1～3个数量级活性的提高，与拉洛他赛(Larotaxel，XRP9881)相比具有1～2个数量级活性的提高，该紫杉烷类衍生物可用于临床上对高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤的治疗与开发。
背景技术
癌症已成为严重危害人类健康的疾病之一，在中国已成为仅次于心脑血管疾病的第二大致死病因。
紫杉醇(Paclitaxel)和其半合成类似物多烯紫杉醇(Docetaxel)是迄今为止人类发现的最为有效的抗癌药物之一，其具有结构新颖、抗癌机理独特、抗癌效果显著、抗癌谱广等特点，继1992年底在美国上市后，已先后在40多个国家被批准上市，并作为一线抗癌药物广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等的治疗，其抗癌效果明显高于阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂等常规抗癌药物。
然而，尽管它们有显著的抗癌疗效，但与其它化疗药物一样，紫杉醇和多烯紫杉醇对于MDR肿瘤几乎无活性，这也是紫杉醇用药导致化疗失败的重要原因。紫杉醇和多西紫杉醇不能口服且无法透过血脑屏障(BBB)，也限制了期临床应用。因而，发展具有更好的生物利用度、抗癌活性优于紫杉醇，尤其是对于高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤仍然保持抗癌疗效的紫杉烷类抗癌药物一直是国内外药物科学家的研究热点。
发明内容
本发明的一个目的是提供了新型的抗多药耐药(MDR)紫杉烷类衍生物的制备方法及其应用；
本发明的另一个目的是提供了一类具有如下通式(I)所示的紫杉烷类衍生物：
通式中：R1代表-C(O)OR6、-C(O)Ar、-C(O)CH＝CR7R8，其中R6代表C3～C10直链或支链的烷基，R7、R8代表相同或不同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基、卤素、卤素取代的C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基，R1例如为-C(O)CH＝CF2、-C(O)OCCH3、-C(O)CH＝C(CH3)2、-C(O)CH＝CHCH3、-C(O)CH＝CHCF3等；R2代表-Ar、C1～C10直链或带有支链的烷基、-CH＝CR7R8，其中R7、R8为卤素取代时，卤素为氟、氯、溴、碘，R2例如为-CH＝CF2、-CH＝CHCF3等；R3代表氢原子、烷基、烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氟取代烷基、氟取代烷氧基等，其中，R3为卤素取代时，所述的卤素为氟、氯、溴、碘；所述的氟取代烷基为：-CF3、-CHF2、-CF2CF3等；所述的氟取代烷基为：-OCF3、-OCHF2、-OCF2CF3等；R4代表氢原子、-C(O)R9或能增加水溶性的羟基取代基等，其中，R9代表C1～C10直链或带有支链的烷基或环烷基、芳基等；R5代表氢原子、硅醚、酯基或能增加水溶性的羟基取代基。其中，所述能增加水溶性的羟基取代基为C5～C12的各种碳水化合物或-CO-X-Y，其中X代表-(CH2)n-(n＝1～6)或-CH＝CH-；Y代表羧基及其药学上可接受的各种盐(例如：羧酸钠盐、羧酸氨盐等)、磺酸基及其药学上可接受的各种盐、-NR10R11及其药学上可接受的各种盐(例如：三甲胺盐、三乙胺盐等)、C5～C12的各种碳水化合物(例如：葡萄糖、半乳糖等)，其中，R10、R11代表相同或不同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基等，X和Y也可代表C5～C12的各种碳水化合物(例如：葡萄糖、半乳糖等)；
本发明的目的是提供具有下述结构式的紫杉烷类衍生物：
化合物编号 R1 R2 R3 R4
I-1a 叔丁氧羰基 苯基 甲基 乙酰基
I-1b 叔丁氧羰基 苯基 甲氧基 乙酰基
I-1c 叔丁氧羰基 苯基 三氟甲基 乙酰基
I-1d 叔丁氧羰基 苯基 三氟甲氧基 乙酰基
I-1e 叔丁氧羰基 苯基 氟原子 乙酰基
I-1f 叔丁氧羰基 苯基 氯原子 乙酰基
I-1g 叔丁氧羰基 苯基 氰基 乙酰基
I-1h 叔丁氧羰基 苯基 叠氮基 乙酰基
I-2a 叔丁氧羰基 2，2-二氟乙烯基 氢原子 乙酰基
I-2b 叔丁氧羰基 2-甲基-1-丙烯基 氢原子 乙酰基
I-2c 叔丁氧羰基 异丁基 氢原子 乙酰基
I-3a (E)-2-甲基-2-丁烯酰基 2-甲基-1-丙烯基 氢原子 乙酰基
I-3b (E)-2-丁烯酰基 2-甲基-1-丙烯基 氢原子 乙酰基
I-3c 3，3′-二甲基丙烯酰基 2-甲基-1-丙烯基 氢原子 乙酰基
I-3d (E)-2-甲基-2-丁烯酰基 异丁基 氢原子 乙酰基
I-3e (E)-2-丁烯酰基 异丁基 氢原子 乙酰基
I-3f 3，3′-二甲基丙烯酰基 异丁基 氢原子 乙酰基
I-4a 叔丁氧羰基 苯基 氢原子 甲基
I-4b 叔丁氧羰基 苯基 氢原子 羟基
I-5a 叔丁氧羰基 2，2-二氟乙烯基 叠氮基 乙酰基
I-5b (E)-2-丁烯酰基 2，2-二氟乙烯基 氢原子 乙酰基
I-5c (E)-2-丁烯酰基 2，2-二氟乙烯基 叠氮基 乙酰基
I-5d (E)-4，4，4-三氟-2-丁烯酰基 2，2-二氟乙烯基 氢原子 乙酰基
I-5e (E)-4，4，4-三氟-2-丁烯酰基 2，2-二氟乙烯基 叠氮基 乙酰基
上述通式(I)所示的紫杉烷类衍生物可用例如下述方法制备，但本发明的制备方法不限于这些方法：
将下面通式(II)所示的化合物：
与下面的通式(III-1)、(III-2)、(III-3)、(III-4)所示的化合物进行反应：
其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义与权利要求1和2相同。如与通式(III-1)反应，所用的碱包括有机碱，如：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶等，或无机碱，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。溶剂可以为任何自身不参与反应的溶剂，如：二氯甲烷、乙腈、DMF、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、吡啶等，反应温度可以在冰浴下至200℃之间进行；如与通式(III-3)反应，所用的缩合剂可以为任何能够形成酰胺键的缩合剂，如为二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)等碳二亚胺类型缩合剂或者二氯亚砜、草酰氯等。所用的碱包括有机碱，如：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等，或无机碱，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。溶剂可以为任何自身不参与反应的溶剂，如：二氯甲烷、乙腈、DMF、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、吡啶等，反应温度可以在冰浴下至200℃之间进行。
将得到的如通式(II)所示的化合物脱除R5保护基可得到通式(I)所示的紫杉烷类衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8的定义与权利要求1和2相同。其中，C-3′位的羟基保护基为硅醚保护基团时，如：叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、三甲基硅基(TMS)或芳基取代的硅醚保护基等，此时保护基脱除试剂为四丁基氟化铵、氟化氢/吡啶等，溶剂为任何不参与反应的溶剂，如四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、二氧六环等；若C-3′位羟基保护基甲氧甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)等保护基时，此时的保护基脱除试剂为醋酸/甲醇等各种常用的脱除方法。
通式(II)所示的中间体化合物可以通过通式(V)所示的化合物与各种类型的侧链前体(β-内酰胺类、五元恶唑环羧酸类、直链羧酸类等)对接，然后脱除侧链羟基保护基(R5)再脱除叔丁氧羰基(Boc)保护基得到，或者先脱除叔丁氧羰基再脱侧链羟基保护基来制备：
例如：通式(II)所示的化合物可以通过通式(V)与β-内酰胺类型侧链通式(Ⅵ-1)通过以下反应式来制备(Scheme 1)：
其中，对接反应所用的碱可以为六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)、氢化钠(NaH)等，所用的溶剂为四氢呋喃、二氧六环等。所用的反应温度为-60℃至25℃之间，所用的β-内酰胺中间体当量数为1.2至2.0当量(相对于母环中间体V)。所述的β-内酰胺C-3位的硅醚保护基团R5为TBS、TES、TIPS、TMS或芳基取代的硅醚保护基等。将对接得到的通式(II-1)所示中间体用三氟乙酸/二氯甲烷或者甲酸/甲醇等已报道的条件，冰浴下脱除Boc得到通式(II)所示化合物，此时R2、R3、R4、R5的定义与权利要求1和2相同；也可先脱除通式(II-1)所示的中间体的侧链羟基保护基(R5)，再脱除Boc来制备通式(II-3)所示化合物，此时R2、R3、R4同上。
通式(V)所示的化合物可以由原料中间体(V-1)出发，通过以下反应式来制备(Scheme 2)：
式中R3、R4的定义与权利要求1和2相同。中间体化合物(V-2)可由原料(V-1)通过氧化C-13位仲羟基得到，所用的氧化剂可以为常用的任何氧化仲羟基的试剂，如：PCC、PDC、臭氧、二氧化锰等。中间体化合物(V-3)可由制备的中间体(V-2)通过已经报道的方法脱除C-2苯甲酰基得到，如：Red-Al或某些碱性的季铵盐等方法。
通式(V-4)所示的化合物可以由通式(V-3)所示中间体通过与各种间位取代的苯甲酸(1.0eq～30eq)缩合得到，所用的缩合剂为碳二亚胺类缩合剂(1.0eq～30eq)，如：DCC、DIC等，所用的催化剂为DMAP等。溶剂可以为任何自身不参与反应的溶剂，如：二氯甲烷、乙腈、DMF、甲苯、四氢呋喃等，反应温度可以在冰浴下至200℃之间进行。
通式(V-5)所示的化合物可以由通式(V-4)所示中间体通过已经报道的方法来脱除C-10位乙酰基保护基得到，如：水合肼、双氧水/碳酸氢钠等。通式(V-6)所示的化合物可以由中间体(V-5)通过酰基化和烷基化得到。其中，酰基化可以通过与通式(III-1)、(III-2)、(III-3)中间体反应得到，所用的碱包括有机碱，如：三乙胺、吡啶、N，N-二异丙基乙胺、DMAP等，或无机碱，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等。溶剂可以为任何自身不参与反应的溶剂，如：二氯甲烷、乙腈、DMF、甲苯、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、吡啶等，反应温度可以在冰浴下至200℃之间进行；其中，10-羟基烷基化可以通过与各种卤代烃反应实现，碱包括LiHMDS、NaHMDS、NaH等。溶剂可以为任何自身不参与反应的溶剂，如：二氧六环、DMF、四氢呋喃等，或者可以直接以卤代烷为溶剂，反应温度可以在冰浴下至80℃之间进行。
通式(V)所示的化合物可以由通式(V-6)中间体通过还原C-13位羰基得到，所用的还原剂可以为：硼氢化钠、Raneynickel/H2等，溶剂可以为四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等，反应温度可以在-10℃至50℃之间进行。
β-内酰胺类通式(Ⅵ-1-9)、(Ⅵ-1-10)、(Ⅵ-1-11)可以通过以下反应制备得到(Scheme3)：
式中R5、R7、R8的定义与权利要求1和2相同。根据已经报道的方法，将取代的醛与取代苯氨在适当的脱水剂作用下，形成烯夫碱通式(Ⅵ-1-1)化合物，直接与α-酰氧基乙酰卤在有机碱催化下发生环合反应，获得外消旋的β-内酰胺中间体通式(Ⅵ-1-2)化合物，直接进行皂化反应得到通式(Ⅵ-1-3)中间体。接着进行羟基硅醚化或酰基化等保护，所得通式(Ⅵ-1-4)化合物于低温下氧化脱除β-内酰胺氨基保护基，得到通式(Ⅵ-1-6)化合物，然后与Boc-酸酐((Boc)2O)、有机碱及催化剂DMAP的作用下得到通式(Ⅵ-1-10)化合物，通过还原双键又可得到通式(Ⅵ-1-11)化合物。
将所得通式(Ⅵ-1-4)化合物通过臭氧氧化断裂双键得到含有醛基的通式(Ⅵ-1-5)化合物，通过Wittig反应制备含有卤素等各种取代基的侧链，例如：与二氟二溴甲烷反应，得到通式(Ⅵ-1-7)中间体，接着于较低温度下氧化脱除β-内酰胺氨基保护基得到通式(Ⅵ-1-8)化合物，然后与(Boc)2O、有机碱及催化剂DMAP的作用下得到通式(Ⅵ-1-9)化合物。
另外，通式(I)的R4、R5羟基取代基可以引入合适的水溶性基团，例如C5～C12的各种碳水化合物或-CO-X-Y，其中X代表-(CH2)n-(n＝1～6)或-CH＝CH-；Y代表羧基和药学上可接受的各种盐(例如：羧酸钠盐、羧酸氨盐等)、磺酸基和药学上可接受的各种盐、-NR10R11和药学上可接受的各种盐(例如：三甲胺盐、三乙胺盐等)、C5～C12的各种碳水化合物(例如：葡萄糖、半乳糖等)，其中，R10、R11代表相同或不同的C1～C10直链或带有支链的烷基、环烷基等，X和Y也可代表C5～C12的各种碳水化合物(例如：葡萄糖、半乳糖等)。
本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物，对于通式(I)所示的紫杉烷类化合物，该类化合物多数能有效地抑制肿瘤细胞的生长，尤其是针对MDR肿瘤细胞(MCF-7/ADR、KB/VCR)，与紫杉醇(Paclitaxel，)相比具有3～5个数量级活性的提高，与多西紫杉醇(Docetaxel，)相比具有1～3个数量级活性的提高，与拉洛他赛(Larotaxel)相比具有1～2个数量级活性的提高，该紫杉烷类衍生物可用于临床上对高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤的治疗与开发。
具体实施方式
以下参照参考例和实施例进一步说明本发明，但本发明不限于这些例子。
β-内酰胺的制备如(Scheme 4)所示，根据文献(Ojima I.et al.，Chirality，2000，12，431-441；Ojima I.et al.，Bioorg.Med.Chem.2003，77，2867-2888等)报道的合成方法，将末端取代的异丁烯醛与取代的苯胺在脱水剂作用下形成烯夫碱Ⅵ-1-1，未经纯化直接与α-酰氧基乙酰卤在有机碱催化下发生环加成反应获得外消旋的β-内酰胺中间体Ⅵ-1-2，未经纯化直接进行皂化反应得到中间体Ⅵ-1-3粗品，通过一步重结晶纯化处理得到高纯度的化合物Ⅵ-1-3，三步总收率稳定在70％左右，然后将其进行硅醚化保护，以定量的收率得到化合物Ⅵ-1-4，无需纯化直接于低温下氧化脱除β-内酰胺氨基保护基，经过快速柱层析纯化处理后，以良好的收率得到化合物Ⅵ-1-6，然后与(Boc)2O、有机碱及催化剂DMAP的作用下进行氨基的Boc的保护，以定量的收率关键中间体Ⅵ-1-10。
卤代的β-内酰胺的制备可根据文献(Ojima I.et al.，J.Nat.Prod.2009，72，554-565等)报道的合成方法来完成，将硅醚保护的中间体Ⅵ-1-4进行臭氧氧化断裂双键，以定量的收率得到含有醛基的β-内酰胺中间体Ⅵ-1-5，然后与二溴二氟甲烷/三(二甲氨基)膦(HMPA)或二氟氯乙酸钠/三苯基膦进行Wittig反应，得到二氟取代的内酰胺环Ⅵ-1-7，接着氧化脱除β-内酰胺氨基保护基，以较好的收率得到中间体Ⅵ-1-8，然后与(Boc)2O)、有机碱及催化剂DMAP的作用下，进行氨基的Boc的保护，以定量的收率关键中间体VI-1-9。
新型紫杉烷类衍生物的制备可以参照以下方法制备，但本发明不限于这些实施例：
所用试剂：4-二甲氨基吡啶(DMAP)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、三氟甲磺酸酐(Tf2O)、四丁基氟化铵(TBAF)、硝酸铈铵(CAN)等均为市售试剂，直接用于反应。10-去乙酰巴卡亭(10-DAB)从西安昊轩生物科技有限公司购得。所用石油醚为60～90℃沸程。未经特殊说明，其它均为普通国产分析纯试剂。其中CH2Cl2经CaH2回流重蒸处理，四氢呋喃(THF)经钠丝重整处理，DMF、吡啶、乙腈、MeOH经3分子筛处理后重蒸。
以薄层色谱(TLC)检测反应进程，所用薄板为烟台化学工业研究所产薄层色谱硅胶预制板(硅胶粒度10～40m)。紫外检测波长为254nm；以5％茴香醛-5％浓硫酸-1％冰醋酸-乙醇溶液加热显色。柱层析所用硅胶购自青岛海洋化工厂分厂，规格为100～200目、200～300和300～400目。
生物实验材料：KB、KB/VCR、MCF-7、MCF-7/ADR四种细胞株均为中科院上海药物所药理实验室提供；丙酮酸钠、谷氨酰胺、磺酰罗丹明B(sulforhodamin B，SRB)、二甲基亚砜(DMSO)(均为美国Sigma公司产品)；小牛血清(FBS)、DMEM培养基、MEM培养基干粉和胰蛋白酶(均为美国GIBCO公司产品)；三氯乙酸、醋酸等其他试剂均为分析纯(国药集团化学试剂有限公司)；水为注射用生理盐水。
主要实验仪器：核磁共振波谱仪(JEOL-ECP-600，内标：TMS、DSS)，傅立叶变换红外光谱仪(Nicolet Nexus-470)，部分核磁数据来自中科院青岛海洋所500MHz、复旦大学药学院400MHz核磁共振波谱仪。细胞计数仪(Beckman 6605698)，光吸收酶标仪(MY190)。
13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-2)：
将化合物7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-1)(2.8g，5.0mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120mL)中，室温下加入重铬酸吡啶盐(PDC)(2.2g，6.0mmol)和4分子筛(6.0g)，反应3h，TLC检测无原料剩余后，将混合物抽滤，并反复用乙酸乙酯淋洗数次，将有机层收集，依次用1M盐酸(100mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)、饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到红棕色固体，用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到白色粉末状固体13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-2)(2.8g，96％yield)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，7.64(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.50(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.42(s，1H，H-10)，5.73(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.72(d，J＝3.9Hz，1H，H-5)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.19(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.06(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.68(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.45(dt，J＝16.4，4.3Hz，1H，H-6a)，2.25(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.20-2.31(m，1H，H-19a)，2.13(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.04-2.12(m，1H，H-6b)，2.02(s，3H，H-18)，1.63-1.67(m，1H，H-19b)，1.34(m，1H，H-7)，1.29(s，3H，H-16)，1.26(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-3)：
将化合物13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-2)(11g，2.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入四丁基氟化铵(1.6g，6.0mmol)，室温搅拌6h，TLC检测无原料剩余后，将反应液浓缩，所得物用乙酸乙酯(150mL)稀释，依次用1M盐酸(100mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)、饱和氯化钠水溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到红棕色固体，粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到橙黄色固体2-去苯甲酰基-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-3)(672.7mg，80％yield)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.36(s，1H，H-10)，4.73(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.59(d，J＝9.4Hz，1H，H-20a)，4.50(d，J＝9.8Hz，1H，H-20b)，4.08(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，3.74(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，2.91(d，J＝19.6Hz，1H H-14a)，2.61(dd，J＝19.6，1.2Hz，1H，H-14b)，2.43(dt，J＝16.4，4.3Hz，1H，H-6a)，2.22(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.18(dd，J＝9.8，5.5Hz，1H，H-19a)，2.11(broad d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，1.98(s，3H，CH 3CO in C-10)，1.94(s，3H，H-18)，1.71-1.75(m，1H，H-19b)，1.29-1.33(m，1H，H-7)，1.26(s，3H，H-16)，1.19(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4a)：
将制备的中间体2-去苯甲酰基-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-3)(84.0mg，0.2mmol)，间-三氟甲基苯甲酸(304.2mg，1.0mmol)，和DMAP(24.4mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)(330.1mg，1.6mmol)，于40℃下搅拌48h.将反应液抽滤，有机层用二氯甲烷稀释，依次用1M盐酸(10mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)、饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体，粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到白色粉末状固体2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4a)(115.8mg，91％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H，Ph-H)，8.28(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.43(s，1H，H-10)，5.71(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.75(d，J＝3.9Hz，1H，H-5)，4.26(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.22(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.00(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.46(dt，J＝16.0，3.9Hz，1H，H-6a)，2.30(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H，H-19a)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.13(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.09(broad s，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.67(t like，J＝6.7Hz，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.30(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
根据相同的方法可以制备其他的C-2苯甲酰基被取代的中间体(V-4b～V-4h)：
2-去苯甲酰基-2-(间-甲基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4b)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.92(m，2H，Ph-H)，7.36-7.45(m，2H，Ph-H)，6.42(s，1H，H-10)，5.71(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.73(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.19(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，3.99(d，J＝9.0Hz，1H，H-20b)，3.06(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.41-2.47(m，4H，H-6a andPhCH 3)，2.27-2.31(m，1H，H-19a)，2.25(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.13(s，3H，CH 3CO inC-4)，2.08(broad s，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.66(t like，J＝6.3Hz，1H，H-19b)，1.33(m，1H，H-7)，1.30(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-甲氧基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4c)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.62(s，1H，Ph-H)，7.40(t，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，6.43(s，1H，H-10)，5.73(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.73(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.35(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.20(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.00(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.87(s，3H，OCH 3)，3.05(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.46(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.23-2.31(m，J＝10.2，5.1Hz，1H，H-19a)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.12(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.08-2.13(m，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.67(t like，J＝6.7Hz，1H，H-19b)，1.28-1.33(m，1H，H-7)，1.30(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲氧基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4d)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.97(s，1H，Ph-H)，7.54-7.58(m，1H，Ph-H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.43(s，1H，H-10)，5.72(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.74(broad s，1H，H-5)，4.29(d，J＝8.2Hz，1H，H-20a)，4.21(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，3098(d，J＝8.2Hz，1H，H-20b)，3.00(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.46(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.28-2.30(m，1H，H-19a)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.12(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.09(broad s，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.66(t like，J＝7.0Hz，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.29(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-氟苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4e)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.78(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H，Ph-H)，7.46-7.52(m，1H，Ph-H)，7.32-7.37(m，1H，Ph-H)，6.43(s，1H，H-10)，5.71(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.74(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.20(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，3.99(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.02(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.46(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.30(dd，J＝9.8，5.9Hz，1H，H-19a)，2.25(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.14(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.09(broad s，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.66(t like，J＝6.7Hz，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.30(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-氯苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4f)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H，Ph-H)，7.98(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.42(s，1H，H-10)，5.69(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.74(d，J＝3.9Hz，1H，H-5)，4.30(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.21(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，3.98(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.02(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.3Hz，1H，H-14b)，2.45(dt，J＝16.0，5.1Hz，1H，H-6a)，2.29(dd，J＝10.2，5.1Hz，1H，H-19a)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.15(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.11(broad s，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.66(t like，J＝6.7Hz，1H，H-19b)，1.34(m，1H，H-7)，1.29(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-氰基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H，Ph-H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.92(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.43(s，1H，H-10)，5.71(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.74(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.24(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.22(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，3.98(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，2.99(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.46(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.30(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H，H-19a)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.16(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.12(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.66(t like，J＝6.7Hz，1H，H-19b)，1.34(m，1H，H-7)，1.30(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-叠氮基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4h)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.77(s，1H，Ph-H)，7.49(t，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，7.28(d，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，6.43(s，1H，H-10)，5.73(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.74(d，J＝3.9Hz，1H，H-5)，4.32(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.21(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，3.99(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.02(d，J＝20.0Hz，1H，H-14a)，2.69(d，J＝20.0Hz，1H，H-14b)，2.46(dt，J＝16.4Hz，1H，H-6a)，2.28-2.32(m，1H，H-19a)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.14(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.09(broad s，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.66(t like，J＝6.7Hz，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.30(s，3H，H-16)，1.25(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5a)：
将制备的中间体2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-13-羰基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-4a)(102.0mg，0.16mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入硼氢化钠(1211mg，3.2mmol)，室温反应5h后，加入饱和氯化铵(10mL)终止反应，将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M盐酸(10mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)、饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体，粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到白色粉末状固体2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5a)(100.2mg，98％yield)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H，Ph-H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.35(s，1H，H-10)，5.61(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.83(t，J＝7.4Hz，1H，H-13)，4.77(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.25(d，J＝8.2Hz，1H，H-20a)，4.20(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.2Hz，1H，H-20b)，2.48(dt，J＝16.4，4.3Hz，1H，H-6a)，2.23-2.35(m，3H，H-14and H-19a)，2.25(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.10(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.63-1.67(m，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.22(s，3H，H-16)，1.10(s，3H，H-17)。
根据相同的方法可以制备其他的C-2苯甲酰基被取代的中间体(V-5b～V-5h)：
2-去苯甲酰基-2-(间-甲基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5b)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.97(m，2H，Ph-H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.37(t，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，6.35(s，1H，H-10)，5.61(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.84(t，J＝7.8Hz，1H，H-13)，4.76(d，J＝3.4Hz，1H，H-5)，4.32(d，J＝8.8Hz，1H，H-20a)，4.18(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.03(d，J＝8.8Hz，1H，H-20b)，2.48(dt，J＝16.1Hz，1H，H-6a)，2.23-2.35(m，3H，H-19a)，2.44(s，3H，PhCH 3)，2.27(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.23-2.38(m，2H，H-14)，2.22(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.10(d，J＝15.6Hz，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.65(t like，1H，H-19b)，1.34(m，1H，H-7)，1.23(s，3H，H-16)，1.10(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-甲氧基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5c)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.66(d，J＝2.7Hz，1H，Ph-H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.15(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H，Ph-H)，6.34(s，1H，H-10)，5.62(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.83(t，J＝7.4Hz，1H，H-13)，4.75(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.34(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.18(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.03(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.87(s，3H，OCH 3)，2.48(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.23-2.37(m，3H，H-14andH-19a)，2.25，2.20，2.09(dd，J＝16.0，6.3Hz，1H，H-6b)，2.04(s，3H，H-18)，1.63-1.67(m，1H，H-19b)，1.33(m，1H，H-7)，1.22(s，3H，H-16)，1.10(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲氧基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5d)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，8.02(s，1H，Ph-H)，7.54(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.34(s，1H，H-10)，5.60(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.83(t，J＝8.2Hz，1H，H-13)，4.76(d，J＝4.3Hz，1H，H-5)，4.27(d，J＝8.2Hz，1H，H-20a)，4.19(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.2Hz，1H，H-20b)，2.48(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.23-2.36(m，3H，H-14and H-19a)，2.24(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.10(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，2.02(s，3H，H-18)，1.64(m，1H，H-19b)，1.34(m，1H，H-7)，1.21(s，3H，H-16)，1.09(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-氟苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5e)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H，Ph-H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.88(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.35(s，1H，H-10)，5.61(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.83(t，J＝7.4Hz，1H，H-13)，4.77(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.25(d，J＝8.2Hz，1H，H-20a)，4.20(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.2Hz，1H，H-20b)，2.48(dt，J＝16.4，4.3Hz，1H，H-6a)，2.23-2.35(m，3H，H-14and H-19a)，2.25(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.21(s，3H，CH 3CO inC-4)，2.10(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.63-1.67(m，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.22(s，3H，H-16)，1.10(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-氯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5f)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H，Ph-H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.34(s，1H，H-10)，5.57(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.82(t，J＝7.4Hz，1H，H-13)，4.76(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.28(d，J＝8.2Hz，1H，H-20a)，4.18(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.01(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，2.48(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.22-2.34(m，3H，H-14and H-19a)，2.27(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.21(s，3H，CH 3CO inC-4)，2.09(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，2.02(s，3H，H-18)，1.62-1.65(m，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.21(s，3H，H-16)，1.09(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-氰基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H，Ph-H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.90(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，6.34(s，1H，H-10)，5.59(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，4.83(t，J＝7.4Hz，1H，H-13)，4.76(broad s，1H，H-5)，4.19-4.23(m，2H，H-20a and H-3)，4.01(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，2.48(dt，J＝16.4，4.3Hz，1H，H-6a)，2.22-2.35(m，3H，H-14and H-19a)，2.28(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.10(d，J＝16.4Hz，1H，H-6b)，2.03(s，3H，H-18)，1.64(m，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.21(s，3H，H-16)，1.10(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-叠氮基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5h)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.81(s，1H，Ph-H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.25(s，1H，Ph-H)，6.34(s，1H，H-10)，5.62(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.83(t，J＝7.1Hz，1H，H-13)，4.75(d，J＝3.9Hz，1H，H-5)，4.30(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.18(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，2.48(dt，J＝16.0，4.3Hz，1H，H-6a)，2.23-2.35(m，3H，H-14and H-19a)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.20(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.09(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，2.02(s，3H，H-18)，1.62-1.65(m，1H，H-19b)，1.34(m，1H，H-7)，1.21(s，3H，H-16)，1.10(s，3H，H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1a)：
将中间体2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-巴卡亭III(V-5a)(68.0mg，0.11mmol)、(3R，4S)-1-t-BOC-3-OTES-β-内酰胺(48.5mg，0.13mmol)溶于干燥的THF(15mL)中，氩气保护下将反应液冷却至-40℃，滴加碱LiHMDS(165.0μL，0.17mmol，1.0M in THF)，继续反应1.5h，检测反应结束后，加入饱和氯化铵(10mL)终止反应，将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M盐酸(10mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)、饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到泡沫状固体。将粗产物溶于THF(15mL)，加入TBAF(86.4mg，0.33mmol)，40℃下反应3h，加入饱和氯化铵(10mL)终止反应，将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用1M盐酸(10mL×3)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL×3)、饱和氯化钠水溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到泡沫状固体，粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到白色粉末状固体2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1a)(88.2mg，86％yield for two steps)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H，Ph-H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.89(d，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.31-7.39(m，5H，Ph-H)，6.33(s，1H，H-10)，6.20(brt，1H，H-13)，5.64(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，5.31(d，J＝8.8Hz，1H，CONH)，5.24(brd，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，4.75(broads，1H，H-5)，4.59(s，1H，H-2′)，4.27(d，J＝8.3Hz，1H，H-20a)，4.12(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.3Hz，1H，H-20b)，2.46(dt like，J＝16.6，1H，H-6a)，2.33(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.24-2.29(m，3H，H-19a and H-14)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.11(d，J＝15.6Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，CH 3 in C-18)，1.67(t like，1H，H-19b)，1.36(m，1H，H-7)，1.25-1.28(m，15H，Me 3C，H-16and H-17)。
根据相同的方法可以制备其他的C-2苯甲酰基被取代的对接产物(I-1b～I-1h)：
2-去苯甲酰基-2-(间-甲基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1b)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H，Ph-H)，7.94(d，J＝5.9Hz，1H，Ph-H)，7.28-7.39(m，7H，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，6.26(brt，1H，H-13)，5.64(d，J＝7.0Hz，1H，H-2)，5.36(broad d，1H，CONH)，5.26(broad d，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，4.73(broad s，1H，H-5)，4.61(s，1H，H-2′)，4.31(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.08(d，J＝7.0Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.33(broad s，1H)，2.43-2.47(m，1H，H-6a)，2.43(s，1H，PhCH 3)，2.37(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.24-2.26(m，3H，H-19a and H-14)，2.20(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.09(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，1.84(s，3H，CH 3 in C-18)，1.66(t like，1H，H-19b)，1.36(m，1H，H-7)，1.25-1.28(m，15H，Me 3C，H-16and H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-甲氧基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1c)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，7.74(s，1H，Ph-H)，7.31-7.43(m，6H，Ph-H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，6.26(brt，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，5.35(d，J＝9.0Hz，1H，CONH)，5.28(brd，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，4.73(broad s，1H，H-5)，4.60(s，1H，H-2′)，4.36(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.08(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.03(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，2.46(dt，J＝15.3，4.8Hz，1H，H-6a)，2.36(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.20(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.22-2.24(m，3H，H-19aand H-14)，2.10(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，1.84(s，3H，CH 3 in C-18)，1.67(m，1H，H-19b)，1.33(m，1H，H-7)，1.26(m，15H，Me 3C，H-16and H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-三氟甲氧基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1d)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(s，1H，Ph-H)，8.34(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.89(d，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，7.67(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.31-7.39(m，5H，Ph-H)，6.33(s，1H，H-10)，6.20(brt，1H，H-13)，5.64(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，5.31(d，J＝8.8Hz，1H，CONH)，5.24(brd，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，4.75(broad s，1H，H-5)，4.59(s，1H，H-2′)，4.27(d，J＝8.3Hz，1H，H-20a)，4.12(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.3Hz，1H，H-20b)，2.46(dtlike，J＝16.6，1H，H-6a)，2.33(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.24-2.29(m，3H，H-19a and H-14)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.11(d，J＝15.6Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，CH 3 in C-18)，1.67(t like，1H，H-19b)，1.36(m，1H，H-7)，1.25-1.28(m，15H，Me 3C，H-16and H-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-氟苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1e)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝7.7Hz，1H，Ph-H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H，Ph-H)，7.32-7.54(m，7H，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，6.25(brt，1H，H-13)，5.63(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，5.33(d，J＝8.8Hz，1H，CONH)，5.24(brd，J＝7.8Hz，1H，H-3′)，4.75(broads，1H，H-5)，4.59(s，1H，H-2′)，4.27(d，J＝8.3Hz，1H，H-20a)，4.12(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.02(d，J＝8.3Hz，1H，H-20b)，2.46(dt like，J＝16.6，1H，H-6a)，2.33(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.24-2.29(m，3H，H-19a and H-14)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.11(d，J＝15.6Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，CH 3 in C-18)，1.67(t like，1H，H-19b)，1.36(m，1H，H-7)，1.25-1.28(m，15H，Me 3C，H-16and H-17)；
2-去苯甲酰基-2-(间-氯苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1f)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H，Ph-H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.72(dd，J＝5.9，3.5Hz，1H，Ph-H)，7.56(d，J＝8.2Hz，1H，Ph-H)，7.53(dd，J＝5.9，3.5Hz，1H，Ph-H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.30-7.41(m，3H，Ph-H)，6.35(s，1H，H-10)，6.22(brt，1H，H-13)，5.62(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，5.33(d like，1H，CONH)，5.27(brd，1H，H-3′)，4.74(broad s，1H，H-5)，4.59(s，1H，H-2′)，4.30(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.09(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.01(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，2.45(dt，J＝16.1，4.3Hz，1H，H-6a)，2.36(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.22-2.26(m，3H，H-19a and H-14)，2.21(s，3H，CH 3CO inC-10)，2.14(d，J＝13.7Hz，1H，H-6b)，1.84(s，3H，CH 3 in C-18)，1.67(t like，1H，H-19b)，1.35(m，1H，H-7)，1.25-1.28(m，15H，Me 3C，H-16and H-17)；
2-去苯甲酰基-2-(间-氰基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1g)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H，Ph-H)，8.38(d，J＝7.7Hz，1H，Ph-H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H，Ph-H)，7.67(td，J＝7.7，2.6Hz，1H，Ph-H)，7.31-7.39(m，5H，Ph-H)，6.33(d，J＝2.6Hz 1H，H-10)，6.25(brt，1H，H-13)，5.63(d，J＝6.2Hz，1H，H-2)，5.33(ddlike，J＝7.7Hz，2H，CONH)，4.74(broad s，1H，H-5)，4.62(s，1H，H-2′)，4.23(d，J＝7.7Hz，1H，H-20a)，4.12(d，J＝6.2Hz，1H，H-3)，4.01(d，J＝7.7Hz，1H，H-20b)，2.46(dt like，J＝15.7，1H，H-6a)，2.37(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.24-2.33(m，3H，H-19a andH-14)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.11(d，J＝16.1Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，CH 3 inC-18)，1.66(t like，1H，H-19b)，1.36(m，1H，H-7)，1.25-1.28(m，15H，Me 3C，H-16andH-17)。
2-去苯甲酰基-2-(间-叠氮基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-1h)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.86(s，1H，Ph-H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H，Ph-H)，7.22-7.41(m，6H，Ph-H)，6.33(s，1H，H-10)，6.26(brt，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，5.34(d like，1H，CONH)，5.32(broad d，1H，H-3′)，4.74(d，1H，J＝3.4Hz，H-5)，4.60(s，1H，H-2′)，4.33(d，J＝8.8Hz，1H，H-20a)，4.10(d，J＝7.3Hz，1H，H-3)，4.03(d，J＝8.8Hz，1H，H-20b)，3.25(broad s，1H)，2.46(dt like，J＝16.1，1H，H-6a)，2.39(s，3H，CH 3CO-in C-4)，2.23-2.26(m，3H，H-19a and H-14)，2.21(s，3H，CH 3CO-in C-10)，2.11(d，J＝16.1Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.65(tlike，1H，H-19b)，1.38(m，1H，H-7)，1.25-1.26(m，15H，Me 3C-，H-16and H-17)。
侧链通式(Ⅵ)所示化合物与母环通式(V)所示化合物对接产物的制备方法与(I-1a～I-1h)相似：
3′-(2，2-二氟乙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-2a).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.61(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.51(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.33(s，1H，H-10)，6.27(broad t，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.90(d，J＝2.7Hz，1H)，4.74(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.62-4.56(m，1H，H-2′)，4.32(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.28(broad s，1H)，4.09(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，4.04(d，J＝8.2Hz，1H)，3.44(broad s，1H，-OH)，2.50-2.42(m，2H，H-6a and H-14a)，2.39(s，3H，CH 3CO-in C-4)，2.27-2.21(m，2H，H-19a and H-14b)，2.21(s，3H，CH 3CO-in C-10)，2.11(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，1.86(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.67(t like，1H，H-19b)，1.37(m，1H，H-7)，1.25(m，15H，Me 3C-，H-16and H-17)。
3′-(2-甲基-1-丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-2b).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.3Hz，2H，Ph-H)，7.59(t，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，7.47(t，J＝7.7Hz，2H，Ph-H)，6.33(s，1H，H-10)，6.19(broad t，J＝8.8Hz，1H，H-13)，5.65(d，J＝7.7Hz，1H)，4.73(d，J＝3.7Hz，1H)，4.59(d，J＝9.9Hz，1H)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.16(d，J＝4.4Hz，2H)，4.08(t like，J＝8.8，7.7Hz，2H)，3.26(d，J＝5.1Hz，1H)，2.44-2.49(m，2H)，2.35(s，3H，CH 3CO-in C-4)，2.32-2.38(m，1H)，2.21-2.25(m，2H)，2.20(s，3H，CH 3CO-inC-10)，2.09(d，J＝16.1Hz，1H，H-6b)，1.86(s，3H，CH 3 in C-18)，1.68(m，6H)，1.33-1.38(m，1H，H-7)，1.24-1.28(m，15H，Me 3C-，H-16and H-17)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H)。
3′-(2-甲基丙基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-2c).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝7.5Hz，2H，Ph-H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H，Ph-H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H，Ph-H)，6.33(s，1H，H-10)，6.16(broad t，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.5Hz，1H)，5.32(d，J＝7.5Hz，1H)，4.73-4.79(m，2H)，4.30(d，J＝8.7Hz，1H)，4.19(broad s，1H)，4.02-4.14(m，2H)，3.38(broad s，1H)，2.36-2.48(m，3H)，2.34(s，3H)，2.21-2.24(m，1H)，2.20(s，3H)，2.09(d，J＝17.4Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.77(s，6H)，1.66(m，1H)，1.32(m，9H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-(2-甲基丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(II-a)：
将已制备的3′-(2-甲基丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-2b)(1.8g，2.22mmol)溶于CH2Cl2(30mL)，0℃下加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液(10mL，25％total volume)，继续反应1.5h，TLC检测反应物原料剩余后，用饱和碳酸氢钠终止反应，水相用CH2Cl2(100mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL×3)、饱和氯化钠水溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到白色鱼鳞状固体3′-N-去叔丁氧羰基-3′-(2-甲基丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(II-a)(1.48g，94％yield)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝7.3Hz，2H，Ph-H)，7.62(t，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，7.48(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.34(s，1H，H-10)，6.19(broad t，1H，H-13)，5.67(d，J＝7.8Hz，1H)，5.25(d，J＝8.8Hz，1H)，4.74(d，J＝8.8Hz，1H)，4.32(d，J＝8.8Hz，1H)，4.05-3.89(m，3H)，2.47(dt，J＝16.1，4.4Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.24-2.26(m，2H)，2.21(s，3H)，2.11(d，J＝16.1Hz，1H)，1.89(s，3H)，1.73(s，3H)，1.71(s，3H)，1.66(t like，1H)，1.38(m，1H)，1.28(s，3H)，1.25(s，3H)。
根据相同的方法可以制备C-3′氨基脱Boc保护基的中间体(II-b)：
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-(2-甲基丙基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(II-b)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，7.68(t，J＝7.3Hz，1H，Ph-H)，7.54(t，J＝7.3Hz，2H，Ph-H)，6.39(s，1H，H-10)，6.28(broad t，J＝8.8Hz，1H，H-13)，5.72(d，J＝7.3Hz，1H，H-2)，4.79(d like，1H)，4.37(d，J＝8.8Hz，1H)，4.16(d，J＝7.3Hz，1H)，4.09(d，J＝7.8Hz，2H)，4.08(t like，J＝8.8，7.7Hz，2H)，3.30(broad s，1H)，2.56(dt like，J＝7.8Hz，1H，H-6a)，2.39(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.29-2.41(m，5H)，2.26(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.16(d，J＝16.1Hz，1H，H-6b)，1.96(s，3H，CH 3 in C-18)，1.71(tlike，1H)，1.38-1.43(m，1H，H-7)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H)，1.05(d，J＝7.3Hz，3H)，1.01(d，J＝7.3Hz，3H)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-2-甲基-2-丁烯酰基)-(2-甲基-1-丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-3a)：
将制备得到的3′-N-去叔丁氧羰基-3′-(2-甲基丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(II-a)(78.0mg，0.11mmol)、三乙胺(30.7μL，0.22mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，加入缩合剂(EDC·HCl)(31.8mg，0.17mmol)和trans-2，3-dimethylacrylicacid(14.3mg，0.17mmol)，室温搅拌4h，TLC检测反应物原料剩余后，用饱和氯化铵终止反应，水相用CH2Cl2(30mL×3)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)、饱和氯化钠水溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到白色泡沫状固3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-2-甲基-2-丁烯酰基)-(2-甲基-1-丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-3a)(74.9mg，86％yield)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H，Ph-H)，7.47(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.36(dd，J＝14.1，7.0Hz，1H)，6.32(s，1H，H-10)，6.15(broadt，J＝8.6Hz，1H，H-13)，5.99(d，J＝8.2Hz，1H)，5.39(d，J＝9.0Hz，1H，-CONH-)，5.09(td，J＝8.2，3.1Hz，1H)，4.73(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.30(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.27(s，1H)，4.09-4.07(m，2H，H-20b and H-3)，3.76(broad s，1H)，2.49-2.33(m，3H)，2.35(s，3H，CH 3CO-)，2.26-2.22(m，1H)，2.20(s，3H，CH 3CO-)，2.09(d，J＝15.7Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H-CH 3 in C-18)，1.81-1.68(m，13H)，1.39-1.31(m，1H，H-7)，1.29-1.21(m，6H，-CH 3 in C-16and C-17)。
根据相同的方法可以制备其他的C-3′氨基N取代的化合物(I-3b～I-3c)：
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-2-丁烯酰基)-(2-甲基-1-丙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-3c)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝7.0Hz，2H，Ph-H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.47(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.75-6.69(m，1H)，6.32(s，1H，H-10)，6.15(broad t，1H，H-13)，5.76(d，J＝8.6Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.67(d，J＝7.8Hz，1H)，5.39(d，J＝9.0Hz，1H，-CONH-)，5.09(td，J＝8.6，2.7Hz，1H)，4.73(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.30(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.26(d，J＝2.3Hz，1H)，4.08(d，J＝8.2Hz，2H，H-20b and H-3)，2.49-2.37(m，3H)，2.34(s，3H CH 3CO-)，2.25-2.21(m，1H)，2.20(s，3HCH 3CO-)，2.09(d，J＝14.9Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.77(s，9H)，1.68-1.65(m，1H，H-19b)，1.36(m，1H，H-7)，1.26-1.23(m，6H，-CH 3 in C-16andC-17)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-2-甲基-2-丁烯酰基)-(2-甲基丙基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-3d)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.47(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，6.29(dd，J＝13.7，7.0Hz，1H)，6.16(broad t，1H，H-13)，5.79(d，J＝9.4Hz，1H)，5.67(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，4.73(d，J＝3.1Hz，1H，H-5)，4.49(m，1H)，4.29(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.23(broad s，1H，H-2′)，4.11-4.07(m，2H，H-20b and H-3)，3.59(broad s，1H，-OH)，2.50-2.33(m，3H)，2.39(s，3H，CH 3CO-)，2.28-2.20(m，1H)，2.20(s，3H，CH 3CO-)，2.10(d，J＝15.7Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.85-1.67(m，8H)，1.43-1.37(m，3H)，1.27-1.23(m，6H，-CH 3 in C-16and C-17)，1.00(s，3H)，0.98(s，3H)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-2-丁烯酰基)-(2-甲基丙基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-3e)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝7.0Hz，2H，Ph-H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.47(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.68-6.63(m，1H，CH3CH＝CH-)，6.32(s，1H，H-10)，6.16(broad t，J＝8.6Hz，1H，H-13)，5.72(dd，J＝15.3，1.6Hz，1H)，5.67(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，5.58(d，J＝9.0Hz，1H，-CONH-)，4.73(d，J＝3.6Hz，1H，H-5)，4.48(m，1H)，4.29(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.22(broad s，1H，H-2′)，4.11(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，4.07(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，3.61(broad s，1H，-OH)，2.50-2.44(m，3H)，2.37(s，3H，CH 3CO-)，2.26-2.20(m，1H)，2.20(s，3H，CH 3CO-)，2.10(d，J＝15.7Hz，1H，H-6b)，1.84(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.84-1.59(m，5H)，1.40-1.35(m，3H)，1.27-1.23(m，6H，-CH 3 inC-16and C-17)，1.00-0.98(m，6H)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-(3，3′-二甲基丙烯酰基)-(2-甲基丙基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-3f)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.58(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.46(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，6.16(broad t，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，5.50(s，1H)，5.45(d，J＝9.4Hz，1H，-CONH-)，4.73(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.46(m，1H)，4.29(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.21(d，J＝1.6Hz，1H)，4.10-4.07(m，2H，H-20b and H-3)，2.51-2.34(m，3H)，2.38(s，3H，CH 3CO-)，2.56-2.20(m，2H)，2.20(s，3H，CH 3CO-)，2.10(d，J＝15.7Hz，1H，H-6b)，1.91(s，3H)，1.85(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.77(s，3H)，1.77-1.65(m，2H)，1.41-1.34(m，3H)，1.25(m，6H，-CH 3in C-16and C-17)，1.00-0.97(m，6H)。
10-甲氧基-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-4a)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.50(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，7.42-7.29(m，5H，Ph-H)，6.31(brt，J＝8.6Hz，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.4Hz，1H，H-2)，5.37(d，J＝9.4Hz，1H，CONH)，5.30(brd，1H，H-3′)，4.95(s，1H，H-10)，4.72(d，J＝3.5Hz，1H，H-5)，4.60(s，1H，H-2′)，4.30(d，J＝9.0Hz，1H，H-20a)，4.09(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.04(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.45(s，3H，-OCH 3)，3.33(brs，1H，-OH)，2.43-2.29(m，3H，H-6a and H-14)，2.37(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.26-2.18(m，1H，H-19a)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.10(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，1.86(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.63(t like，1H，H-19b)，1.36-1.30(m，1H，H-7)，1.29(s，9H，Me 3C-)，1.27(s，3H，-CH 3)，1.23(s，3H，-CH 3)；
7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-4b)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝7.4Hz，2H，Ph-H)，7.60(t，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.51(t，J＝7.8Hz，2H，Ph-H)，7.42-7.31(m，5H，Ph-H)，6.29(brt，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.8Hz，1H，H-2)，5.41(d，J＝9.4Hz，1H，CONH)，5.29(brd，1H，H-3′)，5.01(s，1H，H-10)，4.73(d，J＝3.1Hz，1H，H-5)，4.61(s，1H，H-2′)，4.32(d，J＝8.6Hz，1H，H-20a)，4.24(s，1H)，4.13(d，J＝7.4Hz，1H，H-3)，4.06(d，J＝8.6Hz，1H，H-20b)，3.33(brs，1H，-OH)，2.44-2.31(m，3H，H-6a and H-14)，2.38(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.24-2.20(m，1H，H-19a)，2.21(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.13(d，J＝16.0Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，-CH 3 inC-18)，1.77(t like，1H，H-19b)，1.44(m，1H，H-7)，1.28(s，9H，Me 3C-)，1.26(s，3H，-CH 3)，1.20(s，3H，-CH 3)。
3′-(2，2-二氟乙烯基)-2-去苯甲酰基-2-(间-叠氮基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-5a)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝7.6Hz，1H，Ph-H)，7.87(s，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，Ph-H)，6.32(s，1H，H-10)，6.25(brt，1H，H-13)，5.66(d，J＝7.6Hz，1H，H-2)，4.90(m，2H，CONH and H-3′)，4.75(d，J＝3.6Hz，1H，H-5)，4.56(dd，J＝24.8，8.0Hz，1H，CF2CH)，4.37-4.33(m，2H，H-20a and H-2′)，4.26(s，1H)，4.10(d，J＝7.6Hz，1H，H-3)，4.03(d，J＝8.4Hz，1H，H-20b)，3.45(brs，1H)，2.88(s，1H)，2.50-2.35(m，3H，H-6a and H-14)，2.39(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.29-2.23(m，1H，H-19a)，2.20(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.11(d，J＝16.4Hz，1H，H-6b)，1.86(s，3H，-CH 3 inC-18)，1.65(t like，1H，H-19b)，1.40-1.35(m，1H，H-7)，1.26(s，9H，Me 3C-)，1.24(s，6H，-CH 3)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-2-丁烯酰基)-3′-(2，2-二氟乙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-5b)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H，Ph-H)，7.52(t，J＝7.2Hz，2H，Ph-H)，6.72-6.63(m，1H，CH3CHCH)，6.32(s，1H，H-10)，6.24(brt，1H，H-13)，5.84(d，J＝8.8Hz，1H，CH3CHCH)，5.71-5.65(m，2H)，5.21(brt，J＝9.4Hz，1H，CONH)，4.73(d，J＝4.0Hz，1H，H-5)，4.66(ddd，J＝24.8，10.0，1.6Hz，1H)，4.34(d，J＝2.4Hz，1H)，4.31(d，J＝8.8Hz，1H，H-20a)，4.08(d，J＝6.8Hz，1H，H-3)，4.07(d，J＝8.8Hz，1H，H-20b)，2.87(s，1H)，2.50-2.39(m，3H，H-6a and H-14)，2.41(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.25-2.18(m，1H，H-19a)，2.20(s，3H，CH 3CO in C-10)，2.10(d，J＝14.8Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.73(dd，J＝7.2，1.6Hz，3H，CH 3CHCH)，1.68(t like，1H，H-19b)，1.41-1.35(m，1H，H-7)，1.26-1.23(m，6H，-CH 3)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-2-丁烯酰基)-3′-(2，2-二氟乙烯基)-2-去苯甲酰基-2-(间-叠氮基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-5c)：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝7.6Hz，1H，Ph-H)，7.87(s，J＝7.4Hz，1H，Ph-H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H，Ph-H)，7.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，Ph-H)，，6.68-6.58(m，1H，CH3CHCH)，6.32(s，1H，H-10)，6.21(brt，1H，H-13)，5.86(d，J＝8.8Hz，1H，CH3CHCH)，5.71(d，J＝1.6Hz，1H)，5.66(d，J＝8.0Hz，2H)，5.19(brt，J＝9.2Hz，1H，CONH)，4.75(d，J＝4.0Hz，1H，H-5)，4.65(ddd，J＝24.4，10.0，1.6Hz，1H)，4.37-4.32(m，3H)，4.10-4.04(m，H-3and H-20b)，4.07(d，J＝8.8Hz，1H，H-20b)，2.88(s，1H)，2.52-2.39(m，3H，H-6aand H-14)，2.41(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.30-2.22(m，1H，H-19a)，2.20(s，3H，CH 3CO inC-10)，2.11(d，J＝16.4Hz，1H，H-6b)，1.85(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.74(dd，J＝6.8，1.6Hz，3H，CH 3CHCH)，1.67(dd，J＝7.2，5.6Hz，1H，H-19b)，1.45-1.30(m，1H，H-7)，1.26-1.23(m，6H，-CH 3)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-4，4，4-三氟-2-丁烯酰基)-3′-(2，2-二氟乙烯基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-5d)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝7.6Hz，2H，Ph-H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H，Ph-H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H，Ph-H)，6.51-6.22(m，3H，CF3CHCH，CF3CHCH and H-13)，6.32(s，1H，H-10)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)，5.31(brt，J＝9.4Hz，1H，CONH)，4.73(d，J＝3.6Hz，1H，H-5)，4.64(dd，J＝24.4，10.0，1H)，4.35-4.31(m，3H)，4.10-4.06(m，2H)，3.56(s，1H)，2.88(s，1H)，2.52-2.43(m，3H，H-6aand H-14)，2.41(s，3H，CH 3CO in C-4)，2.29-2.09(m，2H)，2.20(s，3H，CH 3CO in C-10)，1.86(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.68(t like，1H，H-19b)，1.47-1.37(m，1H，H-7)，1.27-1.23(m，6H，-CH 3)。
3′-N-去叔丁氧羰基-3′-N-((E)-4，4，4-三氟-2-丁烯酰基)-3′-(2，2-二氟乙烯基)-2-去苯甲酰基-2-(间-叠氮基苯甲酰基)-7-脱氧-7β，8β-亚甲基-10-乙酰氧基-多西紫杉醇(I-5e)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(d，J＝7.9Hz，1H，Ph-H)，7.90(d，J＝1.6Hz，1H，Ph-H)，7.50(t，J＝7.9Hz，1H，Ph-H)，7.23(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，Ph-H)，6.44-6.38(m，2H)，6.32(s，1H，H-10)，6.23(brt，1H，H-13)，5.65(d，J＝7.9Hz，1H)，5.31(brt，J＝9.5Hz，1H，CONH)，4.75(d，J＝4.0Hz，1H，H-5)，4.64(dd，J＝24.4，10.0，1H)，4.37-4.34(m，3H)，4.09-4.04(m，2H)，2.89(s，1H)，2.50-2.31(m，3H，H-6a and H-14)，2.42(s，3H，CH 3CO inC-4)，2.24-2.09(m，2H)，2.20(s，3H，CH 3CO in C-10)，1.85(s，3H，-CH 3 in C-18)，1.66(tlike，1H，H-19b)，1.41-1.30(m，1H，H-7)，1.27-1.23(m，6H，-CH 3)。
最终合成的部分紫杉烷衍生物对KB(人口腔鳞癌细胞株)、KB/VCR(耐长春新碱的人口腔鳞癌耐药细胞株)、MCF-7(人乳腺癌细胞株)、MCF-7/ADR(耐阿霉素的人乳腺癌耐药细胞株)进行了体外抗肿瘤活性评价实验，活性测试方法如下：
1.实验材料：KB、KB/VCR、MCF-7、MCF-7/ADR四种细胞株均为中科院上海药物所药理实验室提供；丙酮酸钠、谷氨酰胺、磺酰罗丹明B(sulforhodamin B，SRB)、二甲基亚砜(DMSO)(均为美国Sigma公司产品)；小牛血清(FBS)、DMEM培养基、MEM培养基干粉和胰蛋白酶(均为美国GIBCO公司产品)；三氯乙酸、醋酸等其他试剂均为分析纯(国药集团化学试剂有限公司)；水为注射用生理盐水。
2.细胞培养：KB和KB/VCR细胞培养培养液组分为：MEM+谷氨酰胺(1％)+丙酮酸钠(1％)+小牛血清(10％)；MCF-7细胞培养培养液组分为：DMEM+小牛血清(10％)；MCF-7/ADR细胞培养培养液组分为：MEM+胰岛素(1％)+丙酮酸钠(1％)+小牛血清(10％)。所有细胞培养于5％CO2，37℃饱和湿度的培养箱中；
3.SRB法：取对数生长期KB、KB/VCR、MCF-7、MCF-7/ADR四种细胞株，用0.125％胰酶消化、吹匀成单细胞悬液，计数活细胞。KB、KB/VCR、MCF-7、MCF-7/ADR细胞分别以6～7×103、4～5×103、4～5×103、7～8×103个细胞/孔接种于96孔板中(每孔100μL)。细胞培养24h后，实验组每孔加入事先用生理盐水配好的8个梯度浓度的化合物，每种药相同浓度下平行测三组。培养72h后，每孔加入4℃预冷的10％的三氯醋酸(TCA，100μL)，在4℃放置1h固定细胞。接着将培养板各孔用去离子水洗涤6～8遍，于电热鼓风干燥箱内37℃干燥至无湿痕。然后每孔加0.4％的SRB(以1％的醋酸配制)100μL，室温下避光染色15min。弃去各孔内液体后，用1％的醋酸洗涤6～8遍，然后于电热鼓风干燥箱内37℃下干燥至无湿痕后，每孔加入10mmol/L的Tris(150μL/孔)溶解SRB，用酶标仪以515nm的波长测定OD值及计算半数抑制浓度IC50值。细胞增殖抑制率按下式计算：细胞增殖抑制率(％)＝(1-实验组OD值)/对照组OD值)×100，将每种化合物三组计算所得抑制率取平均值。重复上述操作一次，将两次所得半数抑制浓度IC50值取平均值，测试结果总结如下表所示：
KB(nM) KB/VCR(nM) R/S MCF-7(nM) MCF-7/ADR(nM) R/S
阿霉素 NT NT - 32.4 7.6(μM) 233.4
长春新碱 11.1 588.0 53.0 NT NT -
紫杉醇 10.3 4.0(μM) 388.3 9.6 ＞100.0(μM) ＞10000
多烯紫杉醇 7.3 169.7 23.2 1.7 1530.5 900.3
Larotaxel 15.8 57.5 3.6 18.6 280.8 15.1
I-1a 30.4 167.1 5.5 71.0 667.9 9.4
I-1b 13.7 63.0 4.7 37.4 223.2 6.0
I-1c 37.2 237.6 6.4 91.8 670.3 7.3
I-1d 17.5 93.0 5.3 35.1 231.5 6.6
I-1e 20.9 81.0 3.9 26.7 239.8 9.0
I-1f 18.2 50.3 2.8 28.7 175.6 6.1
I-1g 25.7 125.6 4.9 20.5 449.6 21.9
I-1h 11.8 42.0 3.6 23.8 56.9 2.4
I-2b 2.5 14.2 5.7 1.6 10.6 6.6
I-3a 13.6 41.4 3.0 6.1 48.1 7.9
I-3c 3.2 19.4 6.1 2.4 14.8 6.2
I-3b 0.038 10.7 281.6 0.039 9.2 236.7
I-2c 59.2 103.3 1.7 79.7 169.3 2.1
I-3d 15.4 95.6 6.2 13.5 308.1 22.8
I-3f 0.1 12.2 122.0 0.24 45.5 189.6
I-3e 0.6 23.3 38.3 1.7 138.7 81.6
I-2a 3.0 8.1 2.7 2.8 25.6 9.1
I-4a 3.2 65.9 20.6 9.0 269.9 30.0
I-4b 2.4 22.5 9.4 7.2 165.8 12.3
I-5a 6.1 22.9 3.8 35.9 56.6 1.6
I-5b 2.5 25.8 10.3 1.4 417.6 298.3
I-5c 5.3 15.2 2.9 6.0 37.1 6.2
I-5d 4.7 298.0 64.3 22.7 4.7(μM) 205.2
I-5e 10.5 95.4 9.1 24.6 394.4 16.0
从生物活性测试结果可以看出，化合物该类化合物多数能有效地抑制肿瘤细胞的生长，尤其是针对多药耐药(MDR)肿瘤细胞(MCF-7/ADR、KB/VCR)，所示的9个化合物I-1h、I-2a、I-2b、I-3a、I-3b、I-3c、I-3f、I-5a、I-5c与紫杉醇(Paclitaxel，)相比具有3～5个数量级活性的提高，与多西紫杉醇(Docetaxel，)相比具有1～3个数量级活性的提高，与拉洛他赛(Larotaxel，XRP9881)相比具有1～2个数量级活性的提高，因而，该紫杉烷类衍生物可用于临床上对高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤的治疗与开发，延长晚期肿瘤患者的生存时间。

Claims (7)

1.一类具有通式(I)所示结构的紫杉烷类衍生物，
所述衍生物选自如下化合物：
化合物I-2a，其中R1＝叔丁氧羰基，R2＝2，2-二氟乙烯基，R3＝氢原子，R4＝乙酰基；
化合物I-2b，其中R1＝叔丁氧羰基，R2＝2-甲基-1-丙烯基，R3＝氢原子，R4＝乙酰基；
化合物I-3a，其中R1＝(E)-2-甲基-2-丁烯酰基，R2＝2-甲基-1-丙烯基，R3＝氢原子，R4＝乙酰基；
化合物I-3b，其中R1＝(E)-2-丁烯酰基，R2＝2-甲基-1-丙烯基，R3＝氢原子，R4＝乙酰基；化合物I-3c，其中R1＝3，3′-二甲基丙烯酰基，R2＝2-甲基-1-丙烯基，R3＝氢原子，R4＝乙酰基；
化合物I-3f，其中R1＝3，3′-二甲基丙烯酰基，R2＝异丁基，R3＝氢原子，R4＝乙酰基；
化合物I-5c，其中R1＝(E)-2-丁烯酰基，R2＝2，2-二氟乙烯基，R3＝叠氮基，R4＝乙酰基。
2.一种制备权利要求1所述的紫杉烷类衍生物的方法，所述方法包括下述步骤：通式(II)化合物经适当缩合剂的活化，在合适的溶剂作用下，与通式(III-1)、(III-2)或(III-3)所示的化合物进行反应，然后脱除R5保护基得到通式(I)所示的紫杉烷类衍生物：
式中R1代表-C(O)OR6或-C(O)CH＝CR7R8；
R2代表烷基或-CH＝CR7R8；
R3代表氢原子或叠氮基；
R4代表-C(O)R9，R9代表C1～C10直链的烷基；
R5代表硅醚或酯基；
R6代表C3～C10支链的烷基；
R7、R8代表相同或不同的C1～C10直链的烷基或卤素取代的C1～C10直链的烷基。
3.根据权利要求2所述的制备紫杉烷类衍生物的方法，其特征是通式(II)所示化合物通过通式(V)所示的化合物与β-内酰胺类、五元恶唑烷羧酸类或直链羧酸类侧链对接，然后脱除保护基来制备，R3、R4的定义与权利要求2相同：
4.根据权利要求3所述的制备紫杉烷类衍生物的方法，当所述侧链为β-内酰胺类(VI-1)时，通式(II)所示化合物如下获得：通式(V)所示的化合物与β-内酰胺类侧链(VI-1)对接，得到通式(II-1)所示的中间体，然后脱除侧链氨基保护基，R2、R3、R4、R5的定义与权利要求2相同：
5.根据权利要求3所述的制备紫杉烷类衍生物的方法，其特征是通式(V)所示的化合物通过以下反应式来制备：
式中R3、R4的定义与权利要求2中相同。
6.权利要求1所述的紫杉烷类衍生物在制备抗肿瘤药物方面的用途。
7.权利要求1所述的紫杉烷类衍生物在制备药物方面的用途，所述药物用于治疗对高表达P-糖蛋白的多药耐药肿瘤化疗失败的肿瘤。
CN201110127602.XA 2011-01-31 2011-05-17 抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用 Active CN102241648B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110127602.XA CN102241648B (zh) 2011-01-31 2011-05-17 抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201110033829.8 2011-01-31
CN201110033829 2011-01-31
CN2011100338298 2011-01-31
CN201110127602.XA CN102241648B (zh) 2011-01-31 2011-05-17 抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102241648A CN102241648A (zh) 2011-11-16
CN102241648B true CN102241648B (zh) 2016-08-03

Family

ID=44959926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201110127602.XA Active CN102241648B (zh) 2011-01-31 2011-05-17 抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102241648B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485593A (zh) * 2018-12-12 2019-03-19 福建紫杉园生物有限公司 一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1536995A (zh) * 2001-03-21 2004-10-13 ��������ҩ�ɷ����޹�˾ 含有紫杉烷衍生物的抗肿瘤组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1536995A (zh) * 2001-03-21 2004-10-13 ��������ҩ�ɷ����޹�˾ 含有紫杉烷衍生物的抗肿瘤组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN102241648A (zh) 2011-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105601622B (zh) 1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用
Kuznetsova et al. Synthesis and biological evaluation of novel 3′-difluorovinyl taxoids
CN114380837A (zh) 一种具有Janus激酶抑制活性的化合物、包括该化合物的组合物及其应用
Wang et al. Design, synthesis and SAR study of 3rd-generation taxoids bearing 3-CH3, 3-CF3O and 3-CHF2O groups at the C2-benzoate position
CN107207525A (zh) C14‑位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物、及其制备方法和应用
WO2013107428A1 (zh) 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用
CN112979665B (zh) 一种灰黄霉素施密特重排衍生物及其制备方法
CN102241648B (zh) 抗多药耐药紫杉烷类衍生物及其制备方法和应用
EP2862869B1 (en) Acylated derivatives of polyphyllin i, preparation method therefor and application thereof
EP2233467B1 (en) Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
CN111471080B (zh) ocotillol型人参皂苷元A环并氨基噻唑环衍生物及制备方法
CN102688234B (zh) 吲哚酮衍生物作为rsk2抑制剂的合成与应用
Wang et al. Design, synthesis and SAR study of Fluorine-containing 3rd-generation taxoids
CA2386772C (en) Pentacyclic taxane compound
CN103012329A (zh) 一种制备紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel XRP6258的方法
US6677456B2 (en) Pentacyclic taxan compound
CN110143934A (zh) 一种含氟紫杉烷类化合物及其制备方法与应用
CN110683932A (zh) β-榄香烯卤代物及其制备方法
CN107216361B (zh) 索利霉素的制备方法
CN110054577B (zh) 一类含脲和硫脲结构的化合物、合成方法及其应用
Yang et al. Synthesis and biological evaluation of novel conjugates of camptothecin and 5-flurouracil as cytotoxic agents
CN103012328B (zh) 一种制备第二代紫杉醇类抗癌药Cabazitaxel的方法
CN104610247B (zh) 一种半合成紫杉烷衍生物及其制备方法和应用
CN103012330A (zh) 一种紫杉醇类抗癌药xrp6258的制备方法
CN101186598A (zh) 1-氧-乙酰基大花旋覆花内酯衍生物及其制备方法和其在制备治疗癌症药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20160606

Address after: Wavesource street in Dongling District of Shenyang city in Liaoning province 110000 19-1 block A No. 201-17

Applicant after: Shenyang Dongxing Medical Technology Co., Ltd.

Address before: 200433 Handan Road, Shanghai, No. 220, No.

Applicant before: Fudan University

Applicant before: Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200831

Address after: No.361 North Wenhe Road, Shenyang, Liaoning Province

Patentee after: Shenyang Xinkang Pharmaceutical Research Co., Ltd

Address before: No. 201-17, block a, No. 19-1, Wensu street, Dongling District, Shenyang City

Patentee before: SHENYANG DONGXING PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.