HU206264B

HU206264B - Process for producing synergic pharmaceutical compositions comprising antiviral compound and ribonucleotide reductase inhibitor or salts thereof, as well as for producing ribonucleotide reductase inhibitor

Info

Publication number: HU206264B
Application number: HU893218A
Authority: HU
Inventors: Todd Andrew Blumenkopf; Thomas Spector; Devron R Averett; Robert W Morrison; Eric Cleveland Bigham; Virgil Lee Styies
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1988-06-27
Filing date: 1989-06-26
Publication date: 1992-10-28
Also published as: IE64496B1; PT90972A; DK315889D0; ATE74276T1; ES2031357T3; ZA894835B; PT90972B; IE892060L; US5175165A; NZ229711A; AU3702689A; GR3005067T3; US5021437A; HUT52379A; EP0349243A3; EP0349243B1; JPH0245423A; GB8815241D0; FI893112A; FI893112A0

Description

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és

R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro- vagy halogén-(l-6 szénatomos)-alkilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy

-NR⁹ R¹⁰ (b) általános képletű csoport, amelyben R⁹ és R¹⁰ jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt a 2-es helyzetben tio- vagy oxocsoporttal helyettesített benzimidazolingyűrűt képeznek; vagy

-SR¹¹ (c) általános képletű csoport, amelyben R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport0,5:1-50:1 arányban összekeverik és a gyógyászatban használatos segéd- és vivőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakítják.

A találmány tárgya eljárás egy antivirális vegyületet és egy ribonukleotid reduktáz inhibitort vagy sóit tartalmazó szinergetlkus hatású gyógyszerkészítmény előállítására.

A készítményben antivirális hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét, a képletben X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport; és

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport, és ribonukleotid reduktáz inhibitorként (III) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóit - ahol

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R⁷ jelentése piridil- vagy morfolinocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; adamantil-, fenil-(l— 6 szénatomos alkil)-, benzoil-, fenil-, piridil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy észterezett karboxilcsoport; és az

R⁷ szubsztituens jelentését képező csoportok adott esetben legalább egy, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-, nitro-, ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve; vagy (B) általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése -NR^ÖR⁷ (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és

-NR⁹R¹⁰ (b) általános képletű csoport, amelyben

R⁹ és R¹⁰ jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt a 2-es helyzetben tiovagy oxocsoporttal helyettesített benzimidazolin-gyűrűt képeznek; vagy

-SR¹¹ (c) általános képletű csoport, amelyben

R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport 0,5:1-50:1 arányban összekeverünk a gyógyászatban használatos segéd- és vivőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakítunk.

A találmány tárgyához tartozik a készítményben szereplő egyik komponens, a (III) általános képletű ribonukleotid reduktáz inhibitor előállítása is.

A találmány vírusos megbetegedések, elsősorban a herpeszvírus csoport által okozott betegségek kemoterápiás kezelésére vagy megelőzésére alkalmazható, új vegyületek, valamint a hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó, kombinált gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

Az elmúlt 15 évben számos különböző, vírusok ellen alkalmazható kemoterápiás hatóanyagot fejlesztettek ki, és kezdték meg klinikai vizsgálatukat. Az ilyen szerek kifejlesztésének egyik akadálya, hogy a baktériumoktól eltérően a vírusok nem szabadon élő organizmusok, és szaporodásuk az általuk fertőzött gazdasejt életfolyamatától függ. Ezért olyan, vírus elleni szerek kidolgozása kívánatos, amelyek specifikusan a vírus és nem a normális (nem fertőzött) sejtek szaporodási folyamatára hatnak. Az eddig kifejlesztett, vírus elleni szerek különböző hatásmechanizmusokon keresztül fejtik ki hatásukat. Az egyik ilyen mechanizmus a gazdasejtben lévő vírusok szaporodási folyamatai különböző fázisainak gátlása.

Az egyik olyan fázis, amelyben a vírus a gátló hatásra érzékeny, a nukleinsav másolás, azaz a DNS előállítás DNS-ből, RNS előállítás RNS-ből vág)' a DNS előállítás RNS-ből (attól függően, hogy a vírus DNS vagy RNS vírus), amely során a DNS vagy az RNS a DNS és RNS képződés mintájául szolgál. DNS vírus esetén az új vírus úgy képződik, hogy az enzim DNS polimeráz kölcsönhatásba lép az új DNS építőköveit alkotó nukleotid részecskékkel (elsősorban a dezoxiribonukleotidekkel). Ebben a fázisban általában úgynevezett „tisztességtelen” vagy „törlő” nukleotidekkel történik a vírus elleni beavatkozás. A nukleotidek utánozzák a normál vírus anyagokat, és/vagy a DNS polimerázzal versenyeznek és/vagy beépülnek a vírus DNS láncába, és működésképtelenné teszik.

Ezek a „tisztességtelen” vagy „törlő” nukleotidek egy olyan nukleotid analóg vegyületböl származó trifoszfátot tartalmaznak, amelyet az enzimek először monofoszfáttá, majd difoszfáttá, végül trifoszfáttá alakítanak át. Ilyen típusú vírus elleni szer például a kereskedelmi forgalomban lévő aciklovir, azaz a 9-(2-hidroxi-etoxí-metil)-gua2

HU 206 264 Β nin, amely a guanin 9-helyzetében egy nem gyűrűs oldalláncot tartalmaz, míg a guanosin ugyanebben a helyzetben egy gyűrűs cukormaradék-csoportot tartalmaz. Az aciklovir hatásmechanizmusáról feltételezik, hogy a timidin-kináz enzim hatására először a herpesszel fertőzött sejtekre specifikusan mérgező aciklovir-monofoszfáttá alakul át. Az így képződött aciklovir-monofoszfát a normál sejt enzimek hatására a difoszfáton keresztül aciklovir-trifoszfáttá (ACVTP) alakul át Az aciklovir-trifoszfát a vírus DNS polimeráz inhibitoraként viselkedik, mivel a természetes nukleotid anyagra, a deoxi-guanosin-trifoszfátra (dGTP) hasonlít, ezért a dGTP-vel versenybe lép a DNS polimerázhoz való kötődésben, és így gátolja az enzim hatását és a vírus ismétlődését. Az ACVTP a DNS polimerázzal találkozva, beépül annak láncába, de mivel a természetes nukleotid cukormaradék-csoportjában nincs 3’-hidroxilcsoport, az ACVTP lezárja a DNS láncot. Az ACVTP feltételezhetően inaktiválja a vírus DNS polimerázt, és így a vírus nem ismétlődik.

Az aciklovir és a hozzá hasonló analóg hatású vegyületek vírus elleni hatása feltételezhetően kompetitív gátlásból, a vírus DNS polimeráz inaktiválásából és a növekvő DNS lánc lezárásából tevődik össze,

A kompetitív inhibitor egyik hátránya, hogy a természetes nukleotid szubsztrátum felhalmozódik, és az inhibitor kompetitív kapcsolódását megakadályozza. Ennek következtében az ilyen építőelem, például a dGTP megakadályozhatja az ACVTP polimerázhoz való kötődését, és így a DNS folyamat gátlását és lezáródását,

A 135713 számú európai szabadalmi leírásban (4758572 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vírus elleni hatású nukleotid analóg és tio-szemikarbazon-ribonukleotid reduktáz inhibitor kombinációkat ismertetnek. A 4719221 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 135 173 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett tio-szemikarbazonokat mutatják be.

Munkánk során azt tapasztaltuk, hogy bizonyos ribonukleotid reduktáz (RR) inhibitorok herpesz vírus elleni hatásúak. Ezen túlmenően ezek az RR inhibitorok jelentős mértékben megnövelik a vírusok ellen alkalmazott vegyületek, mint például az aciklovir hatását. Az RR inhibitor és a vírus elleni vegyületek kombinációja oly módon hat a vírusokkal fertőzött sejtekben, hogy csökkenti a vírus DNS polimeráz dezoxinukleotid anyagának állományát, és, meglepetésünkre, növeli a trifoszfát formájú vírus elleni vegyület kialakulását. Ennek következtében jelentős mértékben nő a trifoszfát formájú vírus elleni vegyület mennyisége a kompetitív vírus DNS polimeráz dezoxinukleotid anyagához képest, és javul a trifoszfát formájú vírus elleni vegyületnek a vírus DNS polimerázhoz való kapcsolódása.

Kutatásaink eredményeként azt kaptuk, hogy bizonyos, találmányunk szerinti eljárással előállított RR inhibitorok fentiekben ismertetett típusú, vírus elleni vegyületekkel kombinált alkalmazásával, a korábban alkalmazott vírus elleni vegyületek hatásához képest jelentősen megnövelt szinergikus, vírus elleni hatás lép fel. Bizonyos, találmányunk szerinti eljárással előállított RR inhibitorok aciklovirrel mutatott szineigizmusa következtében ezek in vivő hatása lényegesen nagyobb, és mérgező hatásuk lényegesen kisebb, mint a fentiekben említett európai szabadalmi leírásban is5 mertetett tio-szemikarbazon RR inhibitoroké.

A készítmény az (1) és (2) komponenseket a szinergetikus vírus elleni hatás eléréséhez megfelelő arányban tartalmazza.

A leírásunkban alkalmazott „szinergetikus vírus el10 leni hatás” kifejezés a készítményben lévő komponensek additív hatásánál jóval nagyobb vírus elleni hatásra (antivirális hatás) vonatkozik.

Találmányunk szerinti készítmény emberek és állatok vírusos megbetegedésének kezelésére és megelőzésére használható. Ilyen vírusos megbetegések például a herpesz víruscsalád, mint például a herpesz szimplex 1 és 2 vírusok (HSV1 és HSV2), a varicella zoster vírus (VZV), citomegalovírus (CMV) és az Epstein-Barr vírus (EBV) vagy egyéb, más herpesz vírusok, például a feline her20 pesz vírus fertőzések által okozott betegségek.

Az emberek és állatok vírusos megbetegedései a fentiekben ismertetett készítmény nem mérgező mennyiségű alkalmazásával kezelhetők vagy előzhetők meg. Megjegyzendő, hogy a találmányunk szerinti gyógyászati eljárásban vírus elleni vegyűlet és az RR inhibitor egyidejűleg vagy egymás után (ugyanabban vagy különböző gyógyszer készítményben) is alkalmazható. Az utóbbi esetben azonban a kombináció készítményeit olyan rövid időn belül kell alkalmazni, hogy a szinergetikus hatás létrejöjjön.

A fentieken kívül a találmány szerinti eljárással előállított kombinációt a következő gyógyászati kezeléshez alkalmazhatjuk:

a) a kezelés során a vírusos megbetegedésben szen35 védő emlősök vírus DNS polimeráz és/vagy inhibitor állományát gyógyászatilag növeljük; a vírus károsító anyag vagy inhibitor kialakítását a vírus serkentő enzimek működésétől függő, vírus elleni vegyülettel végezzük, és a kezelés elősegítésére olyan, hatásos mennyiségű, (III) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazzuk, amelyek növelik az emlősökben lévő vírusos DNS polimeráz inhibitor és/vagy károsító anyag állományát; és

b) a kezelés során a vírusos megbetegedésben szenvedő emlősöknél a vírus DNS polimeráz inhibitor és/vagy károsító anyag kialakítására szolgáló, a vírusok által serkentett enzimek működésétől függő, vírus ellen alkalmazott vegyűlet hatását megfe50 lelő mennyiségű, (III) általános képletű és RR inhibitor vagy gyógyászatilag elfogadható sójának alkalmazásával növeljük.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszer kombináció egyik előnye, hogy alkalmazásával fokozott vírus elleni hatást érhetünk el. A másik előny, hogy a vírus elleni vegyűlet kombinációban való alkalmazásakor kisebb mennyiséggel érhetünk el ugyanolyan hatást, mint önmagában, így a vírus elleni vegyület gyógyászati mutatószáma javul. Ennek megfelelően a vírus elleni vegyűlet kombinációban olyan betegek3

HU 206 264 Β nél is alkalmazható, akiknél a vegyület önmagában való alkalmazásakor a viszonylag nagy dózis miatt mérgezés lépne fel.

A találmányunk szerinti eljárással előállított készítmény elsősorban herpesz szimplex 1. és 2. típusú, valamint a varicella zoster vírusok által okozott (például övsömör) fertőzéseknél alkalmazhatók.

A vírus elleni vegyület bármilyen olyan vegyület lehet, amelyet a vírusok által in vivő serkentett enzimek aktiválnak.

Ilyen vegyületek általában a megfelelő vírusos eredetű kináz enzimek hatására monofoszfáttá foszforilezett vagy az anyagcsere folyamatban monofoszfáttá átalakított vegyületek, amelyek azután vírusos vagy sejt eredetű kináz enzimek hatására a DNA polimeráz inhibitor vagy károsító anyag trifoszfátjává alakulnak át. Az inkább vírusos, mint sejt eredetű enzimek hatására szelektíven foszforileződő vírus elleni vegyületek nagyobb mennyiségben foszforilezódnek (aktiválódnak) a fertőzött sejtekben, mint a nem fertőzöttekben. Az aktivált vírus elleni vegyület szelektíven mérgezi a vírust, és meggátolja a vírus szaporodását. Az olyan vírus elleni vegyületek alkalmazása előnyös, amelyek nemcsak vírus DNS polimeráz inhibitorok, hanem a vírus DNS lánchoz kapcsolódó lánclezárók is, és lehetőség szerint vírus DNS polimeráz inaktivátorok is.

így például, ha a fentiekben említett aciklovir víruskódolt timidin kináz enzim (és kisebb mértékben sejt eredetű timidin kináz) először monofoszfáttá, majd sejt enziinek hatására difoszfáttá és ezután trifoszfáttá alakul át. Az aciklovir-trifoszfát egyben DNS lánclezáró is. Az aciklovir és más vírus elleni vegyületek hatásmechanizmusát ismertetik az E. de Clerg: „New Trends in Antiviral Chemotherapy”, Archives Internationale de Physiologie et de Biochimie, 87(2), 353-395 (1979) és

P. Furman és munkatársai: „Acyclovir: Mechanism of Action”, Humán Herpes Infections, edited by C. Lopez and B. Roizman, pp. 129-138, Raven Press, New York (1986) kiadványokban.

A találmányunk szerinti eljárással előállított kombinált készítményekben (I) általános képletű aciklovirt vagy valamilyen analóg vegyületét, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóit és észtereit alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletben

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport;

és

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek között, az aciklovir mellett előnyösek még a következő vegyületek: 9-[(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil]-guanin (lásd a 4609662 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), valamint ennek in vivő átalakuló elővegyületei, például a

2-amino-9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-adenin és a

9-[(2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etoxi)-metil]-2,6-diamino-purin (lásd a 4323 573 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és a 2104070 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást).

Vírus elleni vegyületként alkalmazható még az l-[2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi-metil]-citozin vagy gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmányunk szerinti eljárással előállított kombinált készítmény vírus elleni vegyület komponenseként alkalmazhatók még az olyan, (IIA) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik, amelyekben

R¹ jelentése halogén- (például klór- vagy jód-) atom; 1-5 szénatomos alkoxi- (például metoxi- vagy etoxi)-csoport; halogénatommal helyettesített, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, mint például trifluoretoxi-csoport; 1-5 szénatomos alkil- (például metil- vagy etil)-csoporttal egy vagy több fluoratommal helyettesített, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, mint például 2-fluor-etil- vagy 2,2,2-trifluor-etilcsoporttal vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal, mint például ciklopropilcsoporttal helyettesített aminocsoport; vagy az aminocsoport tagja valamilyen, 5-7 szénatomos, adott esetben kettőskötést tartalmazó (például piperídino- vagy pirrolidino-) és/vagy egy további nitrogénatomot tartalmazó gyűrűnek; és

R² jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy aminocsoport.

(Lásd a 194 114 számú, európai szabadalmi leírást.) Előnyös (HA) általános képletű vegyület a 9-3-D-arabino-furanozil-6~metoxi-9H-purin és a 6metoxi-9-[2-O-pentanoil-P-D-arabino-furanozil]-9Hpurin.

A találmányunk szerinti eljárással előállított kombinált gyógyszer készítményben vírus elleni vegyületként alkamazhatók továbbá az olyan (ÍIB) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése vinilén- vagy etiléncsoport;

R¹' jelentése oxi- vagy iminocsoport;

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkil-, 3-4 szénatomos elágazó láncú alkil- vagy cikloalkilcsoport, mint például izopropil- vagy ciklopropilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom vagy adott esetben például egy vagy több halogénatommal, alkil-, hidroxivagy alkoxicsoporttal helyettesített acil- (például 1-4 szénatomos alkanoil- vagy benzoil)-csoport;

azzal a kikötéssel, hogy ha

a) R² , és R³’’ jelentése hidrogénatom, R¹” jelentése nem lehet oxocsoport; és ha

b) X jelentése viniléncsoport és R²” jelentése hidrogénatom, R³ jelentése acilcsoport.

Megjegyzendő, hogy ha R³” jelentése nem acilcsoport, a (IIB) általános képletű vegyület tautomer formájú lehet.

A fentiekben ismertetett nukleotid analógvegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit, észtereit vagy észtersóit, valamint minden olyan származékát alkalmazhatjuk, amelyek humán célú felhasználásakor közvetlen vagy közvetett úton a vagyületek vírusok ellen aktív metabolit4

HU 206 264 Β ját vagy maradványait szolgáltatják. (Lásd: a 272065 számú, európai szabadalmi leírást.)

A leírásunkban alkalmazott „1-6 szénatomos alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra vonatkozik.

Előnyös (IIB) általános képletű vegyületek az 1-[βD-arabino-furanozil]-5-propil-uracil és az 5-propil-l[5-0-pivaloil-3-D-arabino-furanozil]-uracil.

A (III) általános képletű RR inhibitorok közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom; és/vagy R² jelentése metilcsoport; és/vagy R³ jelentése elsősorban olyan (A) általános képletű csoport, amelyben

R⁷ jelentése adott esetben egy vagy több halogén(például klór-, bróm-, jód- vagy fluor)-atommal, 1-6 szénatomos alkil- (például metil)-csoporttal vagy 1-6 szénatomos alkoxi- (például metoxi)-csoporttal helyettesített fenilcsoport.

Különösen előnyösek a következő, új ribonukleotidreduktáz inhibitorok és gyógyászatilag elfogadható sóik:

2-acetil-piridin-5-[(2klór-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon;

2-acetil-piridin-5-[(2-metoxi-5-nitro-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon;

2-acetil-piridin-5-[(2-piridil-amino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon;

2-acetil-piridin-5-[(2,3,4-triklór-anilin)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon;

2-acetil-piridin-5-[(3-klór-4-metil-anilin)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon;

2-acetil-piridin-5-[(5-klór-2-metoxi-anilin)-tiokarbonii]-tiokarbonohidrazon;

2-acetil-piridin-5-[(2,3-diklór-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon;

2-acetil-piridin-5-[(4-kIór-2-metil-anilin)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon;

2-acetil-pÍridin-5-[(2-jód-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon.

A találmányunk szerinti eljárással előállított kombinált készítményben elsősorban aciklovirrel kombinálva a fentiekben felsorolt vegyületek közül a legelőnyösebb a 2-acetil-piridin-5-[(2-klór-anilin)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon.

A fentiekben ismertetett, (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik új vegyületek és szinergikusan növelik a fentiekben ismertetett vírus elleni vegyületek hatását. A (III) általános képletű RR inhibitorok hatásosan alkalmazhatók herpesz vírusos megbetegedések kezelésére és megelőzésére.

A (III) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóit a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:

a) az olyan általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (A) általános képletű csoport, amelynek jelentése a fentiekben megadott,

R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben

R* és R² jelentése a fentiekben megadottegy X=C=N-R⁷ (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben

X és R⁷ jelentése a fentiekben megadott.

A reakció kivitelezése előnyösen megfelelő oldószerben, mint például metanolban, etanolban, N,N-dimetil-acetamidban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban és 0-80 °C hőmérsékleten történik.

A (IV) általános képletű vegyület a szakterületen ismert eljárások valamelyikével, például a WO 8500955 számú nemzetközi szabadalmi leírásban ismertetett vagy ezzel analóg eljárással állítható elő.

b) Az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése -NR⁶R⁷ (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁶ és R⁷ jelentése a fentiekben az (A) általános képletű csoport jelentésénél megadottakkal azonos, és

R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R³ jelentése (A) általános képletű csoport, amelynek jelentése a fentiekben megadott, és

R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott,

i) melegítünk; vagy ii) bázikus közegben, és kívánt esetben egy oxidálószerjelenlétében kezelünk.

Az eljárást valamilyen oxidálószer, mint például hidrogén-peroxid vagy m-klór-perbenzoesav jelenlétében kivitelezzük.

A bázikus kezelés hőmérséklete 0-100 °C.

c) Az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése -NR⁹R¹⁰ (b) általános képletű csoport, amelyben

R⁹ és R'° jelentése a fentiekben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében

X jelentése oxigén- vagy kénatom.

A reakció kivitelezését megfelelő oldószerben, mint például metanolban, etanolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy N,N-dimetil-acetamidban, 0-80 °C hőmérsékleten végezzük.

d) Az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, amelyben

R⁸ jelentése -SR¹¹ (c) általános képletű csoport, amelyben

R^u jelentése hidrogénatom, és R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, i) egy olyan (IH) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R³ jelentése (A) általános képletű csoport,

HU 206 264 Β amelynek jelentése a fentiekben megadott, és

R' és R² jelentése a fentiekben megadott, valamilyen erős savval reagáltatunk; vagy ii) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, szén-diszulfiddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, amelyben

R⁸ jelentése -SR (c) általános képletű csoport, amelyben

R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R’ésR² jelentése a fentiekben megadott, egy 1-6 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatunk.

Az (i) eljárásban erős savként például trifluor-ecetsavat alkalmazhatunk.

Az ii) eljárást megfelelő oldószerben, mint például metanolban, etanolban, vízben vagy ezek elegyében és megfelelő bázis, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metoxid vagy kálium-metoxid jelenlétében kivitelezzük. Alkilezőszerként alkalmazhatunk metil-jodidot. Az alkilező reakciót előnyösen valamilyen megfelelő oldószerben, mint például metanolban, etanolban, vízben vagy ezek elegyében és megfelelő bázis jelenlétében, mint például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metoxidban vagy kálium-metoxidban végezzük.

A találmányunk szerinti eljárással előállított készítmények RR inhibitor komponensének gyógyászatban jól alkalmazható sói egyrészt a megfelelő bázisokból előállított sók, mint például az alkálifém- (például nátrium-)sók, alkáliföldfém-(például magnézium)-sók, valamint az ammóniumsók és az NX⁺4 általános képletű csoporttal képzett sók (a képletben az X jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport); másrészt például a következő savakból képzett sók: sósav, brómhidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, maleinsav, szalicilsav, p-toluolszulfonsav, borkősav, citromsav, ecetsav, metánszulfonsav, hangyasav, borostyánkősav, naftalin-2szulfonsav, izatinsav, laktobionsav és benzolszulfonsav. Az RR inhibitorok gyógyászatilag alkalmazható sóit valamilyen hagyományos eljárással, mint például megfelelő bázissal vagy savval való kezeléssel állíthatjuk elő.

A találmányunk szerinti eljárással előállított készítmények alkalmazása a hagyományos eljárásokkal történhet. A fentiekben említettek szerint a készítmény vírus elleni, valamint RR inhibitor komponenseit alkalmazhatjuk egyidejűleg (például egységes gyógyszerkészítményben) vagy külön-külön (például külön-külön gyógyszerkészítményben). A készítményeket általában helyi kezeléssel, szájon át, végbélen keresztül vagy parenterálisan (mint például intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris) injektálással alkalmazzuk.

Az alkalmazott mennyiség függ a kezelendő betegségtől, a vírus elleni és az RR inhibitor komponenstől, valamint egyéb klinikai tényezőktől, mint például a beteg tömegétől és állapotától, valamint a gyógyszeralkalmazás módjától. Szájon át való alkalmazáskor a vírus elleni vegyület mennyisége általában 1150 mg/kg/nap, előnyösen 5-125 mg/kg/nap, még előnyösebben 15-80 mg/kg/nap. Az RR inhibitor mennyiségét a vírus elleni vegyület fentiekben ismertetett mennyisége és a vírus elleni vegyület RR inhibitorhoz viszonyított aránya határozza meg.

A vírus elleni vegyület RR inhibitorhoz viszonyított tömegaránya (0,5:1)-(50:1), előnyösebben (1:1)— (30:1), és a legelőnyösebben 5:3.

A vírus elleni vegyület és az RR inhibitor kényelmes alkalmazása ugyanazon gyógyszer készítményben valósítható meg. Találmányunk olyan gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozik, amely antivirális vegyületet és ribonukleotid reduktáz inhibitort tartalmaz a szinergikus hatáshoz megfelelő mennyiségben. A készítményben ezenkívül ismert segéd- és vivőanyagok vannak.

A találmányunk szerinti eljárással olyan gyógyszer készítményeket állíthatunk elő, amelyek szájon, bőrön, orron át való vagy helyi (száj vagy nyelv alatti) kezelésre, valamint vaginális és parenterális kezelésre (ezen belül szubkután, intramuszkuláris, intradermális, intratechális és epidurális) kezelésre alkalmazhatók. A készítmények adagolása egység adag formában történhet, előállításukat pedig valamilyen hagyományos eljárással végezzük. Ilyen eljárás például a hatóanyagok gyógyászatban alkalmazható hordozóanyaggal vagy anyagokkal, vagy kötőanyaggal való összekeverése. A készítményeket általában egységesen állítjuk elő úgy, hogy a hatóanyagokat folyadék hordozóanyagban vagy finom szemcsés, szilárd hordozóanyagban vagy mindkettőben összekeverjük, majd szükség esetén megfelelő formájúra alakítjuk ki.

A találmányunk szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények minden, gyógyszer készítményekben szokásosan alkalmazott adalékanyagot tartalmazhatnak. Az adalékanyagok mennyisége azonos a gyógyszer készítményekben hagyományosan alkalmazott mennyiségekkel. A készítmények tartalmazhatnak például olyan további kompatíbilis gyógyszer hatóanyagokat is, amelyek növelik a készítmény vírus elleni hatását vagy kombinált terápiát tesznek lehetővé. Ilyen anyagok például a hatásnövelő szerek, vírus elleni szerek, mikroba elleni szerek, antipruritikumok, astringensek, helyi érzéstelenítők és gyulladáscsökkentők). A készítmények ezenkívül a formulázáshoz szükséges anyagokat, például kötőanyagokat, festékeket, illatosító anyagot, konzerváló szert, antioxidánst, opálosító anyagot, sűrítő és stabilizáló szert tartalmazhatnak. Olyan anyagokat alkalmazunk, amelyek nem befolyásolják az előállított készítmény hatását.

A készítmények a kozmetikai és dermatológiai szakterületen is alkalmazhatók.

Az orális alkalmazásra szánt készítményeket készíthetjük egységdózisok, így például kapszulák, ostyák

HU 206 264 Β vagy tabletták formájában, amelyek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak; készíthetünk port vagy granulátumot; vizes vagy nem vizes oldatokat vagy szuszpenziókat; vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziókat.

Adott esetben egy vagy több járulékos adalékanyagot tartalmazó tablettákat préseléssel vagy öntéssel készíthetünk. A tabletták préselését úgy végezzük, hogy az adott esetben kötőanyagot, csúsztató anyagot, inért hígító anyagot, konzerválószert, felületaktív vagy diszpergáló anyagot tartalmazó, por- vagy granulátumformájú, szabadon áramoltatható hatóanyagot megfelelő berendezésben komprimáljuk. Öntött tablettákat úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat tartalmazó inért hígító anyaggal benedvesített porkeveréket megfelelő berendezésben öntéssel formázzuk. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk valamilyen bevonattal, vagy olyan formában állíthatjuk elő, hogy a benne lévő hatóanyag hatása lassú és irányítható legyen.

Szem vagy egyéb külső szövet, például száj- vagy bőrfertőzés esetén a készítményeket előnyösen helyi kezelésre alkalmas kenőcs vagy krém formában alkalmazzuk. Ezek a készítmények a teljes adagra számolva 0,075-30 tömeg%, előnyösen 0,2-20 tömeg%, még előnyösebben 0,4-15 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Kenőcs készítményeknél a hatóanyagokat paraffinos vagy vízzel keverhető kenőcs alapanyaggal keverjük össze. Krém készítményeknél a hatóanyagokat olaj-a-vízben krém alapanyaggal keverjük össze.

A krém alapanyag vizes fázisa, kívánság esetén tartalmazhat például 30 tömeg% polihidroxi-alkoholt, azaz egynél több hidroxilcsoportot tartalmazó alkoholt.

Alkoholként alkalmazhatunk például propilén-glikolt, bután-1,3-diolt, mannitolt, szorbitolt, glicerint és polietilén-glikolt, valamint ezek elegyeit. A helyi kezelésre szánt készítmények kívánság esetén olyan vegyületet is tartalmazhatnak, amelyek növelik a hatóanyag bőrön vagy a hatásnak kitett területen való áthatolását vagy a bőrben vagy egyéb, kívánt helyen való abszorbeálását.

A bőrön való áthatolást javítják például a dimetilszulfoxid és az ezzel analóg vegyületek.

A találmányunk szerinti eljárással előállított emulziós készítmények olajfázisát ismert adalékanyagokból és ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Az olajos fázis tartalmazhat csak egyetlen emulgeálószert, de kívánatosabb legalább egy emulgeálószer valamilyen zsírral vagy olajjal vagy mindkettővel való összekeverése. Előnyösen valamilyen, hidrofil emulgeálószert valamilyen, stabilizáló szerként viselkedő, lipofil emulgeálószerrel együtt alkalmazunk, és az is előnyös, ha ezek zsírt és olajat is tartalmaznak. A stabilizáló szert tartalmazó vagy nem tartalmazó emulgeálószer(ek) alkotják az úgynevezett emulgeálő viaszt, és a viasz az olajjal és zsírral együtt alkotja a krém készítmények olajosán diszpergált fázisú, emulgeáló kenőcs alapanyagát.

A találmányunk szerinti készítményekben alkalmazható emulgeálószerek és emulzió stabilizáló szerek többek között a Tween 60, Span 80, cetosztearil-alkohol, mirisztil-alkohol, glicerin-monosztearát, nátriumlauril-szulfát, valamint a Myrj és Bírj.

A készítményben alkalmazott olajat a kívánt kozmetikai tulajdonságok szerint választjuk ki, mert a hatóanyag oldhatósága a legtöbb gyógyászati célú olajban nagyon alacsony.

A krém készítménnyel szemben támasztott követelmények például, hogy a krém előnyösen ne legyen zsíros, ne hagyjon foltot, lemosható legyen, és a tárolására szolgáló tubusokból vagy egyéb tartályokból ne folyjon ki. Zsírként vagy olajként alkalmazhatunk egyenes vagy elágazó láncú mono- vagy dibázikus alkilésztereket, mint például diizoadipátot, izoacetilsztearátot, kókuszzsírsavak propilén-glikol-diésztereit, izopropil-mirisztátot, decil-oleátot, izopropil-palmitátot, butil-sztearátot, 2-etil-hexil-palmitátot vagy a Crodamol CAP néven ismert elágazó láncú észterelegyet, a felsorolt vegyületek közül a legelőnyösebb az utóbbi észter. Ezeket, az elérendő tulajdonságoktól függően, önmagukban vagy egymással kombinálva alkalmazhatjuk. Ezeken kívül alkalmazhatunk magas olvadáspontú lipideket, mint például fehér, lágy paraffint, és/vagy folyékony paraffint vagy egyéb ásványolaj termékeket.

A szem helyi kezelésére alkalmas szemcseppek olyan készítmények, amelyek a hatóanyagot megfelelő hordozóanyagban, elsősorban vizes oldatban oldva vagy szuszpendálva tartalmazzák.

Az ilyen készítmények a vírus elleni komponenst 0,5-20 tömeg%, előnyösen 0,5-10 tömeg%, elsősorban 1,5 tömeg% koncentrációban tartalmazzák.

A száj helyi kezelésére alkalmazhatunk olyan cukorkaformákat, amelyek valamilyen ízesítő anyagban, rendszerint szacharózban és akáciamézgában vagy tragantmézgában tartalmazzák a hatóanyagot; vagy olyan pasztillákat, amelyek valamilyen inért anyagban, mint például zselatinban és glicerinben vagy szukrózban és akáciamézgában tartalmazzák a hatóanyagot; vagy olyan szájvizeket, amelyek megfelelő, inért hordozóanyaggal elegyítve tartalmazzák a hatóanyagot. Végbélen át való kezelésre megfelelő alapanyaggal, mint például kakaóvajjal vagy valamilyen szaliciláttal formázott hatóanyagot tartalmazó végbélkúpokat alkalmazhatunk.

Orron át való alkalmazásra szánt készítmények esetén a hatóanyagot valamilyen szilárd hordozóanyaggal, például 20-500 pm szemcseméretű púderrel keverjük, és szippantó szerként alkalmazzuk. Ez azt jelenti, hogy az orrhoz közel tartott tartályban lévő por gyors beszippantásával a port az orrjáratba juttatjuk. Alkalmazhatók a folyékony hordozóanyagot tartalmazó olyan készítmények is, mint például orrspray vagy orrcsepp, amelyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatban tartalmazzák.

A vaginális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek olyan pesszáriumok, tamponok, krémek, zselék, paszták, habok vagy sprayek, amelyeknél a szakterüle7

HU 206 264 Β ten szokásos hordozóanyagot alkalmazzák a hatóanyag bejuttatására.

A parenterális alkalmazásra szánt készítmények olyan, vizes vagy nemvizes oldatok, amelyek antioxidánsokat, puffer anyagokat, bakteriosztatokat és egyéb olyan anyagokat tartalmaznak, amelyek lehetővé teszik a készítmény vérrel való izotóniás elegyedését. Alkalmazhatók az adott esetben szuszpendáló vagy sűrítőszereket tartalmazó, vizes vagy nemvizes, steril szuszpenziók is. A készítményeket tárolhatjuk egy vagy több adagos tartályokban, például lezárt ampullákban vagy fiolákban; a tárolás történhet fagyasztva szárított (liofilizált) formában, ilyen esetben a folyékony, steril hordozóanyagot, például a vizet közvetlenül a felhasználás előtt adjuk hozzá. Az előzőekben ismertetett steril porokból, granulátumokból és tablettákból esetenként készíthetünk injekciós oldatot vagy szuszpenziót.

Előnyösek azok az egység dózis készítmények, amelyek a hatóanyag napi mennyiségét vagy egységét, napi rész mennyiségét vagy ezek megfelelő hányadát tartalmazzák.

Megjegyzendő, hogy a készítmények a fentiekben ismertetett adalékanyagokon kívül, a szakterületen szokásosan alkalmazott, egyéb adalékanyagokat, mint például szájon át való alkalmazásra ízesítő anyagot is tartalmazhatnak.

A készítmények vírus elleni hatásvizsgálata

1. A találmányunk szerinti eljárással előállított ribonukleotid reduktáz inhibitorok vírus elleni hatását a McLaren, Ellis és Hunter által az Antivir-REs. 3, 223234 (1983) cikkben ismertetett festékfelvételi eljárással határoztuk meg. Ezt az eljárást az aciklovir in vitro vírus elleni hatásának vizsgálatára alkalmazták. Verő sejteket inkubáltunk mikrotérfogatú vizsgáló szondákban (20000 sejt/szonda) 24 órán át. A sejtekhez különböző koncentrációjú aciklovirt és ribonukleotid reduktázt adtunk, és a sejteket szondánként 30 fertőző HSV1 vagy HSV-2 részecskével fertőztük. A vírus elleni hatást 3 napos inkubálás után úgy határoztuk meg, hogy megvizsgáltuk a vírusok citopatikus hatása megelőzésének mértékét.

A 2-acetil-piridin-(4,5-dihidro-5-tioxo-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-hidrazon [(A) hatóanyag] és a 2-acetil-piridin-5-[(2-klór-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon [(B) hatóanyag], valamint az aciklovir (ACV) herpesz elleni szinergikus hatását a következő táblázatokban foglaljuk össze:

i) Az (A) hatóanyag és az ACV herpesz elleni szinergikus hatás

Vegyület	IC₅₀ ^a
megfigyelt	számolt¹⁵	hatássok- szorozódás^c
ACV	5,7	5,7	-
ACV+0,4 pmól (A) hatóanyag (0%)^d	2,9.	5,7	2,0

Vegyület	ic₅₀ ^a
megfigyelt	számolt¹⁵	hatássok- szorozódás^c
ACV+0,9 pmól (A) hatóanyag (0%)^d	0,878	5,7	6,6
ACV+1,3 pmól (A) hatóanyag (21%)^d	0,32	5,2	16

a) az a pmól-ban megadott ACV koncentráció, amely a HSV-2 ismétlődésének 50%-os gátlásához szükséges;

b) az ACV és az (A) hatóanyag elméleti additív hatása;

c) a számolt és a megfigyelt ICjo aránya;

d) egy olyan közbülső érték, amely az ICjq- 1,6 umól értékű, önmagában alkalmazott

A hatóanyag vírus szaporodás gátló hatását mutatja.

ii) A (B) hatóanyag és az ACV herpesz elleni szinergikus hatás

Hatóanyag	IC50
megfigyelt	számolt¹⁵	hatássok- szorozódás^c
ACV	1.6	1,6	-
ACV+0.4 μιηόΐ (B) hatóanyag (0%)^d	0.S4	1,6	1,9
ACV+0.6 pmól (B) hatóanyag (0%)^d	0.62	1,6	2,5
ACV+0.9 pmól (B) hatóanyag (0%)^d	0.35	1,6	4,8
ACV+1.3 pírtól (B) hatóanyag (0%)^d	0,19	1,6	8,4
ACV+2.0 pmól (B) hatóanyag (1 l%)^d	0,15	1,1	7,3

a) az a umól-ban megadott ACV koncentráció, amely a HSV-2 ismétlődésének 50%-os gátlásához szükséges;

b) az ACV és az (A) hatóanyag elméleti additív hatása;

c) a számolt cs a megfigyelt ICsq aránya;

d) egy olyan közbülső érték, amely az önmagában alkalmazott (B) hatóanyag vírus szaporodás gátló hatását mutatja.

2. A találmányunk szerinti eljárással előállított hatóanyagok varicella-zoster vírus (oka törzs) elleni hatását a következőkben ismertetett, módosított ELISA eljárással (lásd: Berkowitz, Ε E. és Levin, M. J.: (1985) Antimicrob. Agensts and Chemother. 28.207-210. cikke) vizsgáltuk. A fertőzést lehetőleg a gyógyszer jelenlétében és nem annak hozzáadása előtt végeztük.

A gyógyszert és a vírust a nem fertőzött sejtekkel (emberi melanoma sejt, M36 törzs) 3 napig inkubáltuk, majd a 96 szondás vizsgáló lemezt 5 percig 200 g erővel centrifugáltuk, hogy az elkülönült sejtek a glutaraldehid megszilárdulása előtt leülepedjenek. Másodlagos antitestként egy alkalikus foszfatáz-konjugált antihumán IgG-t alkalmaztunk. A lehasadt p-nitrofenilfoszfát és a kötött alkalikus foszfát arányát az ismert,

HU 206 264 Β szakirodalomban megtalálható eljárással határoztuk meg. (Lásd: Tadepalli, S. M., Quinn, R. R és Averett, D. R.: 1986. Antimicrob. Agents and Chemother. 29. 93-98. cikkét.)

A vak reakcióarányokat a jelen lévő fertőzetlen sejtekből határoztuk meg, és ezt a számot a vírusos sejtekkel kapott arányszámból kivontuk.

Ez az eljárás az olyan kultúrák vírusősének kimutatására alkalmas, amelyet eredetileg szondánként 153600 fertőző egységgel fertőztünk.

i) A 2-acetil-piridin-5-[(2-klór-anilin)tiokarbonilj-tiokarbonhidrazon [(C) hatóanyag] és a 9-3-D-arabino-furanozil-G-metoxi-9H-purin ((D)-hatóanyag) varicella-zoster vírus elleni szinergikus hatása

Hatóanyag	•^C50
megfi- gyelt	számolt^b	hatás sokszorozódás^c
(D) hatóanyag	4,4	4,4	-
(D) hatóanyag+ 0,4 pmól (C) hatóanyag (0%)^d	3,7	4,4	1,19
(D) hatóanyag+0,9 gmól (C) hatóanyag (0%)^d	1,6	4,4	2,75
(D) hatóanyag+1,3 pmól (C) hatóanyag (0%)^d	0,79	4,4	5,6
(D) hatóanyag+2,0 pmól (C) hatóanyag (11 %)^d	0,17	3,7	22,0

Megjegyzések a táblázathoz:

a) jelentése az a pmól-ban megadott (D) hatóanyag mennyiség, amely a varicella-zoster vírus (oka törzs) ismétlődésének 50%os gátlásához szükséges;

b) jelentése a (D) és a (C) hatóanyag elméleti additív hatása;

c) jelentése a számolt és a megfigyelt IC5Q aránya;

d) jelentése egy olyan közbülső érték, amely az IC5Q = 2,9 μπιόΐ értékű, önmagában alkalmazott (C) hatóanyag vírus szaporodás gátló hatását mulatja. ·

A következő példák a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak.

RR inhibitorok előállítása

1. előállítási példa

2-Acetil-piridin-tiokarbonohidrazon előállítása

33,3 g desztillált 2-acetil-piridinhez (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53233) hozzáadtunk 29,18 g tiokarbohidrazidot (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. 63178) 300 ml metanolban oldva. Az így kapott elegyet nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett melegítettük egy éjszakán át A keletkezett csapadékot leszűrtük, hideg metanollal mostuk, majd megszárítottuk. így 56,0 g (97%) fehér, kristályos, 185-186 °C olvadáspontú 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,34 (s, 3H, CH₃), 5,00 (széles s, 2H, NH₂), 7,36 (ddd; IH; J= 1,0, 4,9, 7,5; aromás CH), 7,77 (dt; IH; J=l,7, 7,8; aromás CH), 8,53 (m, 2H, aromás CH), 9,96 (széles s, IH, NH), 10,31 (s, ΙΗ,ΝΗ).

A következő vegyületeket (2-3. előállítási példa) az

1. előállítási példában ismertetett eljárással állítottuk elő.

2. előállítási példa

2-Formil-piridin-tiokarbonohidrazon előállítása

10,13 g 2-pÍridin-karboxaldehidet (Aldrich) és 250 ml metanolban oldott 10,04 g tiokarbohidrazidot (Sigma) reagáltattunk, és így 18,2 g (92%) fehér, kristályos, szilárd, 162-164 °C olvadáspontú 2-formil-piridin-tiokarbonohidrazont kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 4,89 (széles s, 2H, NH), 7,33 (m, IH, aromás CH), 7,79, (dt, IH, J= 1,7, 7,5 aromás CH), 8,02 (s, IH, aromás CH), 8,35 (d, IH, J = 8, aromás CH), 8,52 (dd, IH, J=l, 4,1, aromás CH), 10,16 (széles s, IH, CHO), 11,62 (széles s, IH, NH).

3. előállítási példa

2-Formil-6-metil-piridin-tiokarbonohidrazon előállítása

10,29 g 6-metil-2-piridin-karboxaldehidet (Aldrich) és 9,02 g tiokarbohidrazidot reagáltattunk, és így

17,4 g (89%) világossárga kristályos, szilárd, 166— 168 °C olvadáspontú 2-formil-6-metil-piridin-tiokarbonohidrazont kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) & 2,44 s, 3H, CH₃), 4,88 széles s, 2H, NH), 7,19 (d, IH, J=7,6, aromás CH), 7,67 (t,

IH, J=7,6, aromás CH), 7,97 (s, IH, CH), 8,15 (d,

IH, J=7,8, aromás CH), 9,98 (széles s, IH, CHO),

II, 60 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

4. előállítási példa

2-Acetil-piridin-5 -[(metil-amino )-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása 1 literes, mechanikus keverővei, kondenzátorral, nitrogénbevezető csővel, üvegdugóval felszerelt, háromnyakú lobbikba 5,37 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 500 ml, vízmentes etanolt tettünk. A lombikban lévő elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 5 percig a szilárd anyag legnagyobb részének feloldására. Ezután az elegyet a visszafolyatási hőmérséklet alá hagytuk lehűlni, és 2,2 ml metil-izotiocianátot (Aldrich) adtunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyatás mellett melegítettük 30 percig, majd hagytuk lehűlni szobahőmérsékletre, és ezt követően jeges víz fürdőben hűtöttük. A kapott csapadékot leszűrtük, hideg etanollal mostuk, majd vákuumban szárítottuk. így 6,74 g (93,3%) fehér, kristályos, szilárd, 178-178,5 °C olvadáspontú (bomlik) 2-acetilpiridin-5-[(metil-amino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont kaptunk.

HU 206 264 Β

A tennék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,39 (s, 3H, COCH₃), 2,86 (d, 3H, J-4, NCH₃), 7,38 (m, IH, aromás CH), 7,85 (m, IH, NH), 8,56 (m, 2H, aromás CH), 9,43 (széles s, IH, NH), 10,32 (széles s, IH, NH), 10,82 (széles s, IH, NH).

A következő, 1-11. példákban a 4. előállítási példa szerinti eljárással előállított, új RR-inhibitorokat mutatjuk be.

1. példa

2-Acetil-pÍridin-5-[[(morfolino-etil)-amino]-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,26 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 5,05 g

2-morfolino-etil-izotiocianátot (Fairfíeld Chemical Co., Inc., Blythewood, S. C., 29016) reagáltattunk

1,5 órán át, és így 6,61 g (69,0%) piszkosfehér, poralakú, 161-162 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) & 2,40 (m, 12 H), 3,34 (széles s, 4H), 7,39 (m, IH, aromás CH), 7,78 (t, IH, J=8, aromás CH), 8,57 (m, 2H, aromás CH), 9,53 (széles s, IH, NH), 10,88 (széles s, IH, NH).

2. példa

2-Acetil-piridin-5[(benzil-amino)-tiokarbonill-tíokarbonohidrazon előállítása

5,02 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

3,80 ml (4,27 g) benzil-izotiocianátot reagáltattunk. és így 8,17 g (95%) fehér, kristályos-szilárd. 202-204 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,39 (s, 3H, CH₃), 4,72 (d,

2H, J-6, CH₂), 7,30 (m, 6H, aromás CH), 7,79 (dt,

IH, J= 1,5, 7,5; aromás CH), 8,46 (m, IH, NH), 8,56 (m, 2H, aromás CH), 9,56 (széles s, IH, NH), 10,39 (széles s, IH, NH), 10,89 (széles s, IH, NH).

3. példa

2-Acetil-pirídin-5-(anilino-tiokarbonil)-tiokarbonohidrazőn előállítása

5,12 g 2-acetil-piridin-tiokarbonobidrazont és 3,10 ml (3,50 g) desztillált fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk, és így 7,33 g (87%) fehér, szilárd, 178-180 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kapunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,12 (t,

IH, J-7, aromás CH), 7,27-7,53 (m, 5H, aromás

CH), 7,81 (dt, IH, J= 1, 7; aromás CH), 8,58 (dd,

2H, J = l, 4; aromás CH), 9,65 (széles s, IH, NH),

9,82 (széles s, IH, NH), 10,50 (széles s, IH, NH),

10,95 (széles s, IH, NH).

4. példa

2-Acetil-piridin-5-[[(3-morfolino-propil)-amino]tiokarbonilj-tiokarbonohidrazon előállítása 7,30 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 7,80 g

700 ml, vízmentes etanolban oldott 3-morfolino-propil-izotiocianátot (Fairfíeld) reagáltattunk, és így

11,75 g (85%) fehér, szilárd, 195-197 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 1,66 (ötös, 2H, J-6,5,

CCH₂C), 2,32 (széles s, 6H, CH₂), 2,39 (s, 3H, CH₃), 3,50 (m, 6H, CH₂), 7,38 (m, IH, aromás CH), 7,78 (dt, IH, J-2, 8; aromás CH), 7,92 (széles s, IH, NH), 8,57 (m, 2H, aromás CH), 9,40 (széles s, IH, NH), 10,30 (széles s, IH, NH), 10,82 (széles s, IH, NH).

5. példa

2-Acetil-piridin-5[(2-metoxi-anilmo)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazort előállítása

5,03 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 3,50 ml (4,19 g) 2-metoxi-fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 2 órán át, és így 3,63 g sáiga, porformájú terméket kaptunk. Ezt feloldottuk 200 ml dimetil-formamidban, leszűrtük, és a szűrlethez 150 ml vizet adtunk, és az így kapott, fehér csapadékot leszűrtük. A szűrletet vákuumban 100 ml-re koncentráltuk, majd hagytuk állni egy’ éjszakán át. A csapadékot leszűrtük, és így 2,59 g (29%) sárga, porformájú cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 146-148 °C (bomlás közben élénkvörös-színűre változik, és H₂S fejlődés mellett megszilárdul, majd 180-182 °C hőmérsékleten újra megolvad. cs sötétvörös olvadék képződik).

A termék elemzési eredményei:

'H-NMR: (DMSO-d_fi) δ: 2,43 (s, 3H, CCH₃), 2,72 és

2,88 (s, DMF), 3,85 (széles s, éles s 80 °C-nál, 3H, OCH₃), 6,92 (m, 2H, aromás CH), 7,06 (m, 2H, aromás CH), 7,40 (m, IH, aromás CH), 7,82 (t, IH, J-7,5, aromás CH). 7,94 (s, DMF), 8,18 (m, IH, aromás CH), 8,52 (széles s, IH, NH), 8,59 (d, IH, J = 5, aromás CH). 9,20 (széles s, IH, NH), 10,05 (széless, IH, NH), 11,01 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

6. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-trifluor-metÍl-anilin)-tiokarbonilj-tiokarboníhidrazon előállítása

5,02 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 5,85 g

3-trifluor-metil-feniI-izotiocianátot (Trans World Chemicals, Inc., Chevy Chase, MD 10815) reagáltattunk, és így 6,03 g (61%), fehér, porformájú, cint szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 181-184 °C (bomlás közben élénkvörös színűre változik, és H₂S fejlődés mellett megszilárdul, majd 195-197 °C hőmérsékleten újra olvad, és sötétvörös olvadék képződik).

A termék elemzési eredményei;

H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,35-7,58 (m, 3H, aromás CH), 7,83 (m, 3H, aromás CH), 8,57 (d, 2H, J = 5, aromás CH), 9,88 (széles s, IH, NH), 10,03 (széles s, IH, NH), 10,45 (széles s, IH, NH), 10,99 (széles s, IH, NH).

7. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-dimetil-amÍno)-aniliiw)-íiokarbonilj-tiokarbonohidrazon előállítása

4,0 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 400 ml, vízmentes etanolban oldott, 3,60 g 4-(dimetil-amino)1

HU 206 264 Β fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 45 percig, és így 5,52 g (75%), sárgászöld, poralakú, 179,7180,5 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,39 [s, 3H, CH₃), 2,85 [s,

6H, N(CH₃)₂], 6,65 (d, 2H, J=8,7, aromás CH), 7,19 (d, 2H, J-8,7, aromás CH), 7,39 (m, IH, aromás CH), 7,80 (dt, IH, J = 1,6,7,5, aromás CH), 8,55 (m, 2H, aromás CH), 9,48 (széles s, IH, NH), 9,62 (széles s, IH, NH), 10,45 (széles s, IH, NH), 10,90 (s, ΙΗ,ΝΗ).

8. példa

2-Acetil-piridin-6[(3-metoxi-anilino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

4,45 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 3,70 g

3-metoxi-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 20 percig, és így 6,88 g (86%), fehér, szilárd, cím szerinti vegyületet kaptunk, amelynek olvadáspontja 172-176 °C (bomlás közben élénkvörös színűre változik, és H₂S fejlődés mellett újra megszilárdul, majd 184 °C hőmérsékleten újra olvad és sötétvörös olvadék képződik).

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CCH₃), 3,72 (s,

3H, OCH₃), 6,70 (m, IH, aromás CH), 7,06 (m, IH, aromás CH), 7,19 (t, 2H, J = 7, aromás CH), 7,39 (m, IH, aromás CH), 7,83 (dt, IH, J= 1,7 aromás CH), 8,57 (m, 2H, aromás CH), 9,60 (széles s, IH, NH),

10,47 (széles s, IH, NH), 10,97 (széles s, IH, NH).

9. példa

N-[[5-[l-(2-Piridil)-etilidén]-tiokarbono-hidrazido]-tiokarbonil]-benzamid előállítása

5,76 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazontés 5,61 g benzoil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 20 percig, és így 9,73 g (95%) fehér, porszerű, 195-196 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,44 (s, 3H, CH₃), 7,40-8,64 (m, 9H, aromás CH), 11,29 (széles s, IH, NH), 11,50 (széles s, IH, NH), 12,00 (s, IH, NH).

10. példa

2-Acetil-piridin-5[(2-metoxi-5-nitro-anilino)-tiokarbonilj-tiokarbonohidrazon előállítása

5,28 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 5,70 g

2-metoxi-5-nitro-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, és így 8,48 g (80%) sáiga, poralakú, 212213 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) & 2,43 (s, 3H, CCH₃), 3,90 (s,

3H, OCH₃), 7,26 (m, IH, aromás CH), 7,40 (m, IH, aromás CH), 7,83 (dt, IH, J= 1,5, 7,5, aromás CH), 8,06 (dd, IH, J-3, 9, aromás CH), 8,45 (széles s, IH, aromás CH), 8,58 (dd, IH, J-1,4, aromás CH),

9,10 (széles s, IH, aromás CH), 9,40 (széles s, IH, NH), 10,22 (széles s, IH, NH), 10,85 (széles s, IH, NH), 11,03 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

11. példa

1- Acetil-piridin-5-[(4-nitro-anilino)-tiokarbonU]tiokarbonohidrazon és 2-acetil-piridin-5-[5-(4-nitro-anilino)-] ,3,4-tiadiazol-2-il]-hidrazon előállítása 5,05 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

5,20 g 4-nitro-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, és így 6,72 g vörös színű szilárd anyagot kaptunk. Ezt az anyagot 3 liter metanolban szuszpendáltuk, és 40 °C hőmérsékleten kevertük 2 órán át. A nem oldódott vörös színű, szilárd anyagot leszűrtük (a szűrletet a későbbiekben ismertetésre kerüld eljárással kezeltük), majd felvettük 175 ml dimetil-formamidban, és forrón leszűrtük. A vörös, szilárd anyaghoz 50 ml vizet adtunk, az így kicsapódott csapadékot leszűrtük, majd vízzel, etanollal és éterrel mostuk, és megszárítottuk. így 0,95 g (11%) 2-acetil-piridin-[5-(4-nitro-anilino)-l,3,4-tiadiaza-2-il]-hidrazont kaptunk narancsvörös, 260 °C-nál nagyobb olvadáspontú por formájában.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,37 (s, 3H, CH₃), 7,37 (m,

IH, aromás CH), 7,72 (d, 2H, J=9, aromás CH),

7,83 (m, IH, aromás CH), 7,92 (m, IH, aromás

CH), 8,23 (d, 2H, J = 9, aromás CH), 8,58 (m, IH, aromás CH), 10,71 (széles s, IH, NH), 11,65 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

A fentiekben ismertetett eljárással kapott szűrletet vákuumban 800 ml-re koncentráltuk, lehűtöttük, és a kapott csapadékot leszűrtük, majd hideg etanollal mostuk, és megszárítottuk. Ily módon 1,59 g (17%) sárgásbarna színű, 230 °C olvadáspontú (bomlik) 2-acetil-piridin-5-[(nitro-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,49 (s, 3H, CH₃), 7,36-8,62 (m, 8H, aromás CH), 10,05 (széles s, IH, NH),

10,25 (széles s, IH, NH), 10,55 (széles s, IH, NH),

II, 06(széless, ΙΗ,ΝΗ).

72. példa

2- Acetil-piridin-5-[(4-klór-anilino)-tiokarbonil]-tio. karbonohidrazon előállítása

195 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott 5,52 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazonhoz 4,48 g

4-klór-fenil-izotiocianátot (Trans World) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percig. Az oldatot jégfürdőben lehűtöttük, és vizet adtunk hozzá. A kapott csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, és vákuumban szárítottuk, így 9,1 g (91%) fehér, poralakú, 181-182 °C olvadáspontú (bomlik) 2-acetil-piridin-5-(4-klór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 7,33-8,58 (m, 8H, aromás CH), 9,75 (széles s, IH, NH), 9,87 (széles s, IH, NH), 10,43 (széles s, IH, NH), 10,96 (s, ΙΗ,ΝΗ).

A következőkben ismertetésre kerülő, 13-29. példákban a 12. példában ismertetett eljárással előállított vegyületeket mutatjuk be.

HU 206 264 Β

13. példa

2-Aceíil-piridin-5-[(3 -klór-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 245 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,69 g 3-klór-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, és így 12,71 g (100%) narancsszínű, poralakú, 168-171 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃); 7,15-7,85 (m, 7H, NH, aromás CH), 8,57 (d, 2H, J = 4, aromás CH), 9,77 (széles s, IH, NH), 10,01 (széles s, IH, NH), 10,42 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

14. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2-klór-amlino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-Acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 2,45 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,67 g 2-klór-fenil-izotiocianáíot (Trans World) reagáltattunk, és így

8,47 g sárgásbarna, poralakú terméket kaptunk. A tennéket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk, és így 5,69 g (45%) világossárga, poralakú, 159-160 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 7,10-7,85 (m, 7H, NH, aromás CH), 8,57 (d, 2H, J = 4, aromás CH), 9,46 (széles s, IH, NH), 9,95 (széles s, IH, NH), 10,52 (széless, ΙΗ,ΝΗ).

15. példa

2- Acetil-piridin-5-[(2-bróm-anilino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

245 ml, vízmentes DMF-ben oldott 7,15 g 2-bróm-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 2 órán át, így 19,18 g, narancsszínű port kaptunk. Ezt DMF és víz elegyből átkristályosítottuk, és így 12,33 g (87%)

2- acetil-piridin-5-[(2-bróm-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont kaptunk, világossárga, 155-158 °C olvadáspontú (bomlik) porformában.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) F101 δ: 2,41 (s, 3H, CH₃),

7,10-7,85 (m, 7H, NH, aromás CH), 8,57 (d, 2H, J = 4, aromás CH), 9,36 (széles s, IH, NH), 9,95 (széles s, IH, NH), 10,52 (széles s, IH, NH).

16. példa

3- [l-[[[l-(2-Piridil)-etilidénJ-hidrazino]-tiokarbonil]-4-tioszemikarbazido]-benzonitril előállítása 6,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

210 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 4,59 g

3- ciano-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltatunk, és így 9,93 g (94%) piszkosfehér, 178-180 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,36-8,59 (m, 8H, aromás CH), 9,87 (széles s, IH, NH), 10,08 (széles s, IH, NH), 10,50 (széles s, IH, NH), 11,01 (s, ΙΗ,ΝΗ).

7. példa

4-[I-[[[I-(2-Piridil)-etilidén]-hidrazono]-tiokarbonil]-4-tioszemikarbazido]-benzonitril előállítása 4,80 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 170 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva 3,67 g 4-ciano-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, és így

8,5 g (100%) sárga, porformájú, 241-242 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,38 (dt,

IH, J = 6,5, 6,5, aromás CH), 7,28-8,59 (m, 7H, aromás CH), 9,90 (széles s, IH, NH), 10,12 (széles s, IH, NH), 10,50 (s, IH, NH), 11,01 (s, IH, NH).

18. példa

3- [ }-[[[]-(2-Piridil)-etilidén]-hidrazonoj-tiokarbonil]-4-t!oszemikarbazido]-benzoesav előállítása 8,70 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

300 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva, 7,44 g

3-karboxi-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk egy éjszakán át, és így 13,42 g (83%) fehér, poralakú, 183-185 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti tennéket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,35-8,58 (m, 8H, aromás CH), 9,81 (széles s, IH, NH), 9,92 (széles s, IH, NH), 10,48 (széles s, IH, NH), 10,95 (s, IH, NH), 12,91 (széles s, IH, COOH).

19. példa

4- [l-[[[I-(2-Piridil)-etilidén]-hidrazino]-tiokarbonil]-4-tioszemikarbazido]-benzoesav előállítása 4,41 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 150 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva, 3,78 g 4-karboxifenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltatunk, és így 6,39 g, piszkosfehér, poralakú, cím szerinti terméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 269-270 °C (bomlik).

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s. 3H, CH₃), 2,72 és

2,87 (s, DMF), 7,35-8,59 (m, 8H, aromás CH), 9,80 (széles s. IH. NH), 10,00 (széles s, IH, NH), 10,50 (széles s, IH. NH), 10,96 (s, IH. NH), 12,71 (széles s, IH, COOH).

20. példa

2-Acetil-piridin-5-[[(l-adamantil)-amino]-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása]

5,21 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva, 5,00 g 1-adamantil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk egy éjszakán át, és így acetonból való átkristályosítás után 1,20 g (11%) piszkosfehér, kristályos, 172-177 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 1,61 (széles s, 6H, CH^,

2,03 (széles s, 3H, CH), 2,07 (s, aceton), 2,16 (széles s, 6H, CH₂), 2,40 (s, 3H, CH₃), 7,38 (m, IH, aromás CH), 7,81 (dt, IH, J=2, 8, aromás CH), 8,39 (m, IH, aromás CH), 8,57 (m, IH, aromás CH), 10,65 (széles s, IH, NH), 10,89 (széles s, IH, NH).

HU 206264 Β

27. példa

2-Acetil-piridin-5-[[[2-(2-piridil)-etll]-amÍno]-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5.60 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

196 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 4,39 g b-2-piridil-etil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk egy éjszakán át, és így 8,70 g (87%), halványsárga, poralakú, 179-181 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) & 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,97 (t,

2H, J-7, CH₂), 3,76 (m, 2H, CH₂), 7,14 (dt, IH,

J-6, aromás CH), 7,27 (d, IH, J=7,7, aromás CH),

7.38 (dt, IH, J-5, 6, aromás CH), 7,65 (dt, IH,

J-7,6, aromás CH), 7,78 (dt, IH, J-7,5,8, aromás

CH), 8,16 (széles t, IH, NH), 8,38 (d, IH, J=4, aromás CH), 8,55 (m, 2H, aromás CH), 9,50 (széles s, IH, NH), 10,36 (széles s, IH, NH), 10,86 (s, IH, NH).

22. példa

2-Acetil-piridin-5-[(ciklopentil-amino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

6,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 210 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva 3,64 g ciklopentil-izotiocianátot reagáltattunk egy éjszakán át, és így 8,02 g (83%) világossárga, poralakú, 180-182 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) & 1,46-1,88 (m, 8H, CH₂),

2,40 (s, 3H, CH₃), 4,53 (széles m, IH, CH), 7,38 (dt,

IH, J-4,8, 4,8, aromás CH), 7,76 (széles s, IH,

NH), 7,82 (dt, IH, J=7,5, 9, aromás CH), 8,52 (d,

IH, J-8, aromás CH), 8,58 (d, IH, J=4,8, aromás

CH), 9,38 (széles s, IH, NH), 10,36 (széles s, IH,

NH), 10,83 (s, IH, NH).

23. példa

Etil-[5-[I-(2-piridil)-etilidén]-tiokarbono-hidrazido]-tiokarbonil-karbamái előállítása

6.60 g 2-acetil-piridil-tiokarbonohidrazont és 230 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva 4,13 g etoxi-karbonil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, és így 7,60 g (71%) fehér, poralakú, 195—

197 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 1,25 (t, 3H, J=7, CH3), 2,44 (s, 3H, CH3), 4,21 (q, 2H, J-7, CH2), 7,42 (dt, IH,

J-4,8, 4,8, aromás CH), 7,87 (dt, IH, J=7,5, 8, aromás CH), 8,22 (d, 1H, J=8, aromás CH), 8,60 (d, IH, J-4, aromás CH), 11,13 (széles s, IH, NH),

11.38 (s, IH, NH), 11,60 (s, IH, NH), 12,58 (széles s, IH, NH).

24. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2-piridil-amino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

1,53 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 55 ml dimetil-formamidban oldva 1 g 2-piridil-izotiocianátot (amelyet A. E. S. Fairfull és D. A. Peak; J. Chem. Soc.,

1955, p. 796 cikkében ismertetett eljárással állítottunk elő) reagáltattunk egy éjszakán át, és így 1,33 g (53%) sárga, poralakú, 204-205 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,46 (s, 3H, CH₃), 2,72 és

2,88 (s, DMF), 7,08-8,63 (m, 8H, aromás CH), 11,16 (s, IH, NH), 11,27 (s, IH, NH), 11,30 (s, IH, NH), ll,34(s, ΙΗ,ΝΗ).

25. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-piridil-amino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

4,84 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 170 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva 3,15 g 4-piridilizotiocianátot (amelyet E. J. Hansen és H. J. Petersen: Synth. Commun., 1984, Vol. 14. p. 534. cikkében ismertetett eljárással állítottunk elő) reagáltattunk 3 órán át, és így 6,52 g (82%) élénksárga, poralakú, 179-180 °C olvadáspontú, cím szerinti tennéket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) & 2,40 (s, 3H, CH₃), 2,71 és

2,87 (s, DMF), 7,33-8,59 (m, 8Η, aromás CH), 10,02 (s, IH, NH), 10,27 (s, IH, NH), 11,73 (s, IH, NH), 13,43 (széles s, IH, NH).

26. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-metoxi-anilin)-tiokarbonil]tiokarbonohldrazon előállítása

5,97 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 4,91 g

4-metoxi-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, és így 7,13 g halványsárga port kaptunk. Ezt dimetil-formamid és víz elegyéből árkristályosítottuk, és így 6,63 g (62%) sárga, poralakú, 162-164 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-dg) δ: 2,40 (s, 3H, CCH₃), 3,72 (s,

3H, OCH₃), 6,86 (d, 2H J=9, aromás CH), 7,35 (m, 3H, aromás CH), 7,80 (dt, IH, J=2,8, aromás CH),

8,56 (d, 2H, J=3, aromás CH), 9,70 (széles s, IH, NH), 9,72 (széles s, IH, NH), 10,45 (széles s, IH, NH), 10,88 (széles s, IH, NH).

27. példa

2-Formil-piridin-5-[(2-klór-anilino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

7,47 g 2-formil-piridin-tiokarbonohidrazont és 6,5 g

2-klór-fenil-izotiocianátot (Aldrich 200 ml dimetilformamidban oldva reagáltattunk 1 órán át, és így 12,26 g (84%) fehér, poralakú, 167-168 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-de) δ: 3,14 (s, MeOH), 4,07 (széles s, MeOH), 7,19-7,61 (m, 5H, aromás CH), 7,84 (dt, IH, J= 1,4, 7,6, aromás CH), 8,10 (s, IH, aromás CH), 8,35 (széles s, IH, NH), 8,55 (d, IH, J-4, aromás CH), 9,46 (széles s, IH, NH), 9,95 (széles s, IH, CHO), 10,63 (széles s, IH, NH), 12,14 (széles s, IH, NH).

HU 206 264 Β

28. példa

2-Formil-6-metil-piridin-5-[2-klór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonoíiidrazon előállítása

8,01 g 2-fonnil-6-metil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 6,5 g 2klór-fenil-izotiocianátot (Aldrích) reagáltattunk 40 percig, és így 13,00 g (84%), fehér, poralakú, 151-153 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 3,15 (s, MeOH), 4,07 (széles s,

MeOH), 2,46 (s, 3H, CH₃), 7(27 (m, 3H, aromás CH),

7,52 (m, 2H, aromás CH), 7,72 (t, IH, =7,7, aromás

CH), 8,05 (s, IH, NH), 8,21 (m, IH, aromás CH), 9,47 (széles s, IH, NH), 9,95 (széles s, IH, CHO), 10,60 (széles s, IH, NH), 12,12 (széles s, IH, NH).

29. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2 -klór-fenil)-karbamoil] - tiokarbonohidrazon előállítása

8,68 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 350 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott, 6,37 g 2-klór-fenil-izocianátot reagáltattunk 45 percig, és így sárga port kaptunk. Ezt etanolból átkristályosítottuk, és így 10,1 g (67%), piszkosfehér, poralakú, 177-179 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 7,00 (dt, IH,

J=2,7,7, aromás CH), 7,35 (m, 3H, aromás CH), 7,80 (dt, IH, J=2,8, aromás CH), 8,12 (dd, 1H,J=8,3,1,5, aromás CH), 8,34 (széles s, IH, NH), 8,56 (m, 2H, aromás CH), 9,06 (széles s, IH NH), 10,29 (széles s, IH, NH), 10,82 (széles s, IH, NH).

30. példa

5-[(2-klór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon-2-formil-2-formil-6-metilpiridin előállítása

801 g 2-formil-6-metil-piridin-tiokarbonohidrazont és 6,5 g 2-klór-fenil-izotiocianátot (Aldrích) 200 ml vízmentes dimetil-formamidban 40 percig reagáltatunk. így 13,00 g (84%) cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában.

Op.: 151-153 °C

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 3,15 (s, MeOH), 4,07 (br, s,

MeOH), 2,46 (s, 3H, CH₃), 7,27 (in, 3H, aromás

CH), 7,52 (m, 2H, aromás CH), 7,72 (t, IH, J = 7,7, aromás CH), 8,05 (s, IH, NH), 8,21 (m, IH, aromás CH), 9,47 (br, s, IH, NH), 9,95 (br, s, IH, CHO),

10,60 (br, s, IH, NH), 12,12 (br, s, IH, NH).

31. példa

5-[(2-klór-fenil)-karbamoil]-tiokarbonohidrazon-2acetil-piridin előállítása

8,68 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 6,37 g 2-klór-fenil-izocianátot (Aldrich) 350 ml vízmentes dimetil-formamidban 45 percig reagáltatunk. így sárga színű porszerű terméket kapunk. A kapott anyagot 95%-os etanolból átkristályosítva 10,1 g (67%) cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér színű porszerú termék formájában.

Op.: 177-179 °C (bomlás)

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 7,00 (dt,

IH, J-2, 7,7, aromás CH), 7,35 (m, 3H, aromás

CH), 7,80 (dt, IH, J=2, 8, aromás CH), 8,12 (dd,

IH, J—8,3, 1,5 aromás CH), 8,34 (br, s. IH, NH),

8,56 (m, 2H, aromás CH), 9,06 (br, s, IH, NH),

10,29 (br, s, IH, NH), 10,82 (br, s, IH, NH).

32. példa

2-(3-Metil-butiril)-piridin-5-[(2-klór-amlino)-tiokarbonil]-tiokarbonoíiidrazon előállítása

150 ml metanolban oldott 4,06 g izobutiI-2-piridií-ketonhoz [2-(3-metil-butiril)-piridin, Alfréd Badel Chemicals, Aldrich Chem. Co., Milwankee, Wl, 53 233] 2,64 g tiokarbohidrazidot adtunk (Sigma). A kapott elegyet nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett melegítettük egy éjszakán át. A kapott csapadékot leszűrtük, hideg metanollal mostuk, és megszárítottuk. így 4,17g2-(3-metilbutiril)-piridin-tiokarbonohidrazont kaptunk. Ezt a nyersterméket 100 ml vízmentes dimetil-fonmamidban oldottuk, és 4,48 g 2-klór-fenil-izotiocianátot (Trans World) adtunk hozzá. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük 45 percig. Ezután az oldatot jégfürdőben lehűtöttük, és vizet adtunk hozzá. A csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, és megszárítottuk, majd éter és hexán elegyből átkristályosítottuk. így 1,30 g (18%) sárgásnarancsszínű, kristályos, cím szerinti terméket kaptunk. amelynek olvadáspontja 75 °C (bomlik, élénkvörös színűre változik és H₂S fejlődés mellett megszilárdul, majd 98-101 °C hőmérsékleten újra megolvad, és sötétvörös olvadék képződik).

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 0,86 (d, 6H, J = 6.6, CH₃);

1.98 (m, IH, alifás CH), 3.06 (d, 2H, J=7,3, CH₂),

7,34 (m, 5H, aromás CH), 7,78 (m, 2H, aromás CH),

8,56 (d, IH, J = 4,1, aromás CH), 9,25 - 10,80 (széles, 3H, NH), 10,91 (széles s, IH, NH).

33. példa l,3-Dihidro-l-[5-[[I-(2-piridil)-etilidén]-hidrazino]-1.3,4-tiadiazol-2-ii]-2H-benzimidazol-2-tion előállítása

5.44 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohídrazont és 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 5.00 g 1,2-fenilén-diizocianátot (Trans World) reagáltattunk egy éjszakán át, és az így kapott fehér csapadékot leszűrtük. A csapadékot visszafolyatás mellett melegítettük 200 ml vízmentes etanolban 2 napon keresztül. A kapott csapadékot leszűrtük, hideg etanollal mostuk, és megszárítottuk. így 3,67 g (38%) fehér, poralakú, 280 °C-nál nagyobb olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,34 (m,

4H, aromás CH), 7,87 (dt, IH, J=2, 8, aromás CH),

7.98 (d, IH, J = 8, aromás CH), 8,38 (m, IH, aromás

CH), 8,58 (m, IH, aromás CH).

34. példa

2-Acetil-piridin-[5-(dimetil-amino)-l,3,4-tiadiazol2-il]-hidrazon előállítása

30Ö ml, 95 térfogat%-os etanolban oldott, 3,5 g 214

HU 206 264 Β acetil-piridin-5-[(dimetil-amino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont (135713 számú európai szabadalmi leírás) visszafolyatás mellett melegítettünk 20 órán át, majd szobahőmérsékleten kevertük 72 órán át, és ezt követően újra visszafolyatás mellett melegítettük 24 órán át. A kapott sárga oldatot vákuumban addig koncentráltuk, míg sárga szilárd anyag jelent meg. A sárga szilárd anyagot leszűrtük, és az anyalúg következő koncentrálásával nyert termékkel egyesítettük. Az egyesített szilárd anyagokat 95 térfogat%-os hideg etanollal mostuk, majd vákuumban szárítottuk, és így

1,84 g nyersterméket kaptunk.

A nyersterméket felvettük 200 ml, 95 térfogat%-os forró etanolban, leszűrtük, és 75 ml-re koncentráltuk, majd jégfürdőben 2 órán át hűtöttük. A sátga csapadékot leszűrtük, 95 térfogat%-os, hideg etanollal mostuk, vákuumban, 50 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így 1,31 g (37%), sárga, poralakú, 217-217,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) 5: 2,32 [s, 3H, CCH₃), 2,96 [s,

6H, N(CH₃)₂], 7,32 (m, IH, aromás CH), 7,78 (dt,

IH, J-1,7, 7,4, aromás CH), 7,93 (d, IH, J=8, aromás CH), 8,53 (d, IH, J=5, aromás CH), 11,30 (széles s, IH, NH).

35. példa

2-Acetil-piridin-[5-(2-klór-anilin)-] ,3,4-tiadiazol-2il]-hidrazon előállítása

0,80 g trietil-amint (Aldrich) adtunk 25 ml, vízmentes metanolban szuszpendált 1,80 g 2-acetil-piridin-5[(2-klór-anilin)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazonhoz. A kapott sárga oldatot visszafolyatás mellett melegítettük 4 napig. A csapadékot leszűrtük, hideg metanollal mostuk, és vákuumban szárítottuk. Ily módon 0,75 g (45%), piszkosfehér, poralakú, 238-240 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,35 (s, 3H, CH₃), 7,00 (dt,

IH, J= 1,5, 6,5, aromás CH), 7,32 (m, 2H, aromás

CH), 7,44 (dd, IH, J= 1,4, 8, aromás CH), 7,80 (dt,

IH, J= 1,7, 9, aromás CH), 7,93 (d, IH, J=8, aromás CH), 8,21 (széles d, 1H, J = 8, aromás CH), 8,55 (m, IH, aromás CH), 9,24 (széles s, IH, NH), 11,46 (széles s, IH, NH).

36. példa

2-Acetil-piridin-(4,5-dihidro-6-tioxo-l,3,4-tiadiazol2-il)-hidrazon előállítása

28,4 g 2-acetÍl-piridin-5-[(dimetil-amino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont (135713 számú, európai szabadalmi leírás) és 350 ml trifluor-ecetsav (EM Science, Cherry Hill, NJ, 08 034) kevertünk szobahőmérsékleten, 3 órán át. A kapott sárga oldatot vákuumban koncentráltuk, 700 ml vizet adagoltunk hozzá 30 perc alatt, és jégfürdőbe merítve 30 percig hagytuk állni. A sárga csapadékot leszűrtük, hideg vízzel mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Ily módon 29,7 g, sárga, kristályos szilárd 2-acetil-piridin-(4,5-dihidro-5-tioxol,3,4-tiadiazol-2-il)-hidrazont kaptunk. Ezt 3 liter etilacetátban szuszpendáltuk, majd a szuszpenzióhoz 100 g diizopropil-etil-amint (Aldrich) adtunk, ennek eredményeként a szilárd anyag feloldódott, és sárga oldat képződött. Ezután rövid idő múlva csapadék keletkezett. Az elegyet jégfurdőbe merítve, 1 órán át hagytuk állni szobahőmérsékleten. Ezután a csapadékot leszűrtük. A szűrletet vákuumban 1 literre koncentráltuk, és az így kialakult csapadékot leszűrtük. A szilárd anyagokat egyesítettük, és vákuumban szárítottuk. Ily módon 15,45 g (58%), piszkosfehér, szilárd, 217— 218 °C olvadáspontű (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 1,16 (t, EtOAc), 1,97 (s,

EtOAc), 2,33 (s, 3H, CH₃), 4,01 (q, EtOA_c), 7,36 (ddd, IH, J= 1,5, 5, 7, aromás CH), 7,84 (m, 2H, aromás CH), 8,56 (dt, IH, J-l, 5, aromás CH),

11,60 (széles s, IH, NH).

37. példa

2-Acetil-piridin-[5-(metil-tio)-l ,3,4-tiadiazol-2-il]hidrazon előállítása

A eljárás

2,24 g, 87,5%-os kálium-hidroxidot (Mallinckrodt, Inc., Paris, KY, 40361), 7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 220 ml, 9:1 térfogatarányú metanolt és vizet tartalmazó elegyhez keverés mellett hozzácsepegtettünk 4,0 ml szén-diszulfidot (Aldrich), miközben a hőmérsékletet vízfürdővel 30 °C alatt tartottuk. Ezután a sárga elegyet szobahőmérsékleten kevertük

2,5 órán át, és 2,26 g metil-jodidot (Mallinckrodt) csepegtettünk hozzá, és folytattuk a keverést 66 órán át. A kapott csapadékot először 18 óra múlva, majd a reakció végén leszűrtük. Az első szüredéket metanolból átkristályosítottuk, majd a második szüredékkel egyesítettük, és vákuumban megszárítottuk. így 2,73 g (31,2%) világossárga, tűformájú, 230-230,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,37 (s, 3H, COCH₃), 2,66 (s,

3H, SCH₃), 7,37 (m, IH, aromás CH), 7,88 (m, 2H, aromás CH), 8,57 (m, IH, aromás CH), 11,85 (széles s, IH, NH).

B eljárás mg, 87,5%-os kálium-hidroxidot (Mallinckrodt), 0,25 g 2-acetil-piridin-(4,5-dihidro-5-tioxo-l,3,4-tiadiazol-2-il)-hidrazont és 48 ml metanolt tartalmazó elegyhez keverés mellett hozzácsepegtettünk 0,60 ml (0,14 g) metil-jodidot (Mallinckrodt). 15 perc alatt csapadék képződött. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át, majd a halványsárga csapadékot leszűrtük, 20 ml metanollal mostuk, és vákuumban, 40 °C hőmérsékleten szárítottuk. így 0,21 g (84%), halványsárga, szilárd, 230-230,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,37 (s, 3H, COCH₃), 2,66 (s,

3H, SCH₃), 7,37 (m, IH, aromás CH), 7,87 (m, 2H,

HU 206 264 Β aromás CH), 8,57 (m, IH, aromás CH), 11,90 (széles s, IH, NH).

A következő, 36-64. példákban a 12. példákban ismertetett eljárással előállított vegyületeket mutatjuk be.

38. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2-fluor-amlino)-tiokarboml]tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

245 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,11 g desztillált 2-fluor-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 1 órán át, és így 15,03 g sárga, szilárd anyagot kaptunk. Ezt dimetil-formamid és víz elegyből átkristályosítottuk, és így 10,06 g (83%), narancsszínű, poralakú, 140,7-142 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,408 (s, 3H, CH₃), 7,1067,254 (m, 4H, aromás CH), 7,807 (dt, IH, J= 1,5,

8, aromás CH), 8, 571 (d, 2H, J = 4, aromás CH),

9,410 (széles s, IH, NH), 9,924 (széles s, IH,

NH), 10,495 (széles s, IH, NH), 10,928 (s, IH,

NH).

39. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2-jód-anilino)-tiokarbonill-tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

250 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 9,17 g 2-jód-feniI-izotíocianátot (Trans World) reagáltattunk 2 órán át, és így 14,52 g (92%), halványsárga, poralakú, 161,5-162,7 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,413 (s, 3H, CH₃), 2,714 és

2,873 (s, DMF), 6,9799 (t, IH, J=7, aromás CH),

7,334-7,412 (m, 2H, aromás CH), 7,610 (d, IH,

J = 3,5, aromás CH), 7,764-7,862 (m, 2H, aromás

CH), 8,574 (d, 2H, J = 5, aromás CH), 9,375 (széles s. IH, NH), 9,900 (széles s, IH, NH), 10,525 (széles s. ΙΗ,ΝΗ), 10,950 (s, IH, NH).

40. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2-triflíior-metil)-anilino)-tiokarbonilj-tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

250 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 7,14 g 2-(trifluor-metil)-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk és így 13,10 g (95%), halványsárga, poralakú, 118,8-120,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,409 (s, 3H, CH₃), 2,713 és 2,873 (s, DMF), 7,356-7,479 (m, 2H, aromás

CH), 7,587-7,719 (m, 3H, aromás CH), 7,815 (dt,

IH, J — 2, 8, aromás CH), 8,576 (d, 2H, J-4, aromás CH), 9,325 (széles s, IH, NH), 9,950 (széles s, IH, NH), 10,550 (széles s, IH, NH), 10,963 (s, ΙΗ,ΝΗ).

41. példa

-Acetil-piridin-5-[(4-trifhtor-metil)-aniUno)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

175 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva 5,10 g

4-(trifluor-metil)-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 9,77 g (99%) halványsárga, poralakú, 165,5-183,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,440 (s, 3H, CH₃), 2,734 és

2,894 (s, DMF? 7,389-7,429 (m, IH, aromás CH),

7,684 (d, 2H, J = 8,5, aromás CH), 7,750-7,854 (m,

3H, aromás CH), 8,599 (d, 2H, J = 4, aromás CH),

9,883 (széles s, IH, NH), 10,063 (széles s, IH, NH),

10,500 (széles s, IH, NH), 11,022 (s, IH, NH).

42. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2,3 -diklór-amlino)-tiokarbonil]-tiokarbonohldrazon előállítása

5,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

180 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,12 g desztillált 2,3-diklór-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyből átkristályosítottuk. így 11,13 g (98%), sárga, poralakú 156,3-157,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,409 (s, 3H, CH₃), 2,74 és

2,872 (2, DMF), 7,295-7,521 (m, 4H, aromás CH),

7,807 (dt, IH, J-2. 8, aromás CH), 8,571 (d, 2H,

J-4, aromás CH), 9,555 (széles s, IH, NH), 10,029 (széles s, IH, NH), 10,519 (széles s, IH, NH),

10,955 (s, ΙΗ,ΝΗ).

43. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2,4-diklór-atiilin)-tiokarboml]tiokarbonohidrazon előállítása

6,65 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

230 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldva 6,81 g

2,4-diklór-fenil-izotiocianátol (Trans World) reagáltattunk, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 12,65 g (96%) sárga, poralakú, cím szerinti terméket kaptunk, amelynek olvadáspontja 162,5-164,0 °C (bomlik).

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,427 (s, 3H, CH₃), 2,732 és

2,892 (s, DMF), 7,385-7,490 (m, 3H, aromás CH),

7,638 (s, IH, aromás CH), 7,828 (dt, IH, J— 1, 5, aromás CH), 8,584-8,652 (m, 2H, aromás CH), 9,486 (széles s, IH, NH), 10,077 (széles s, IH, NH), 10,536 (széles s, IH, NH), 11,005 (s, IH, NH).

44. példa

2-Acetll-pÍridin-5-[(2,5-diklór-anilÍno)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-foimamidban oldott, 5,63 g desztillált 2,5-diklór-fenil-izotiocianátot (Trans World)

HU 206 264 Β reagáltattunk, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyből átkristályosítottuk. így 11,67 g (96%), sárga, poralakú, 119-121 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,71 és

2,87 (s, DMF), 7,28-7,64 (m, 4H, aromás CH), 7,82 (t, 1H, J-8, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J-4, aromás CH), 9,47 (széles s, 1H, NH), 10,13 (széles s, 1H, NH), 10,53 (széles s, 1H, NH),'11,00 (s, 1H, NH).

45. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3,4-diklór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,63 g desztillált 3,4-diklór-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, és a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 10,57 g (97%), sárga, poralakú, 167-168 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 2,71 és

2.87 (s, DMF), 7,37 (t, 1H, J-3, aromás CH), 7,55 (s, 2H, aromás CH), 7,76-7,94 (m, 2H, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J-4, aromás CH), 9,81 (széles s, 1H, NH), 10,06 (széles s, 1H, NH), 10,47 (széles s, 1H, NH), 10,99 (s, 1H, NH).

46. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3,5-diklór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,63 g

3,5-diklór-fenil-izotiocÍanátot (Trans World) reagáltattunk, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyből átkristályosítottuk. így 10,47 g (96%), sárga, poralakú, 184,5-186,0 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) & 2,43 (s, 3H, CH₃), 2,72 és 2,88 (s, DMF), 7,33-7,43 (m, 2H, aromás CH), 7,73-7,86 (m, 3H, aromás CH) 8,59 (d, 2H, J=3, aromás CH), 9,83 (széles s, 1H, NH), 10,14 (széles s, 1H, NH), 10;47 (széles s, 1H, NH) 11,02 (s, 1H, NH).

47. példa

2-Acetil-piridin-[(2,3,4-triklór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 6,58 g

2,3,4-triklór-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 12,66 g (97%) sárga, poralakú, 250 °C olvadáspontú (130 °C hőmérsékleten bomlik), cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,72 és

2.88 (s, DMF), 7,36-7,46 (m, 2H, aromás CH), 7,65 (d, 2H, J-8, aromás CH), 7,82 (dt, 1H, J-2, 8, aromás CH), 8,57-8,64 (m, 2H, aromás CH), 9,62 (széles s, 1H, NH), 10,12 (széles s, 1H, NH), 10,53 (széles s, 1H, NH), 10,98 (s, 1H, NH).

48. példa

2-Acetil-piridin-[(2,4-5-triklór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes 2,4,5-triklór-fenil-izotiocianátot reagáltattunk, és a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 13,37 g (100%), sárga, poralakú, 133,5-135,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-dé) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 2,72 és

2,88 (s, DMF), 7,40 (dt, 1H, J-l, 6, aromás CH), 7,77-7,89 (m, 2H, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J-3,5, aromás CH), 9,52 (s, 1H, aromás CH), 10,19 (széles s, 1H, NH), 10,53 (széles, 1H, NH), 10,74 (széles s, ΙΗ,ΝΗ), 11,00 (s, ΙΗ,ΝΗ).

49. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-jód-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

6,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

225 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 7,86 g

3- jód-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 1 órán át, és a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyből átkristályosítottuk. így 13,00 g (96%), halványsárga, poralakú, 159,5-161,0 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 7,10 (t, 1H,

J-6, aromás CH), 7,35-7,59 (m, 4H, aromás CH), 7,81 (dt, 1H, J-1,7,8, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J-5, aromás CH), 9,71 (széles s, 1H, NH), 9,94 (széles s, 1H, NH), 10,47 (széles s, 1H, NH), 10,94 (s, 1H, NH).

50. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-jód-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott 7,21 g

4- jód-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 1 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyből átkristályosítottuk. így 12,04 g (97%), halványsárga, poralakú, 173,5-174,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,72 és

2,87 (s, DMF), 7,29-7,41 (m, 3H, aromás CH), 7,64 (d, 2H, J-8,6, aromás CH), 7,81 (dt, 1H, J-1,5, 8, aromás CH), 8,50-8,60 (m, 2H, aromás CH), 9,70 (széles s, 1H, NH), 9,92 (széles s, 1H, NH), 10,46 (széles s, 1H, NH), 10,95 (s, IH), NH).

57. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-fluor-anilino)-tiokarboml]tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

HU 206 264 Β

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott 4,23 g

3- fluor-fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 1 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. Ily módon 9,09 g (95%) sárga, poralakú, 161,0-162,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

'H-NMR: (DMSO-ŐJ 6: 2,42 (s, 3Η, CH₃), 2,72 és

2,87 (s, DMF), 6,91-6,99 (m, IH, aromás CH), 7,30-7,62 (m, 4H, aromás CH), 7,81 (dt, IH, J = 2, 8, aromás CH)? 8,50-8,59 (m, 2H, aromás CH), 9,79 (széles s, IH, NH), 9,98 (széles s, IH, NH), 10,51 (széles s, IH, NH), 10,95 (s, IH, NH).

52. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-fluor-anilino)-tiokarboni[]tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes, dimetil-formamidban oldott 4,53 g

4- fluor-fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 1 órán át, a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. Ily módon 9,04 g (95%) sárga, poralakú, 158,5-159,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-dJ δ: 2,41 (s, 3H, CHJ, 2,72 és

2,87 (s, DMF), 7,14 (t, 2H, J = 8,9, aromás CH), 7,35-7,49 (m, 3H, aromás CH), 7,80 (dt, IH, J= 1,8, 7,7, aromás CH), 8,51-8,58 (m, 2H, aromás CH), 9,71 (széles s, IH, NH). 9,86 (széles s, IH, NH),

10,48 (széles s, IH, NH), 10,91 (s, IH, NH).

53. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-bróm-anilino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetiI-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,91 g

3- bróm-fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 0,75 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 11,08 g (99%) sárga, poralakú, 161,5-165,0 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-dJ δ: 2,41 (s, 3H, CHJ, 2,71 és

2,87 (s, DMF), 7,26-7,55 (m, 4H, aromás CH), 7,81 (í, 1H,J = 8, aromás CH), 8,58 (d, 2H,J = 4, aromás CH), 9,76 (széles s, IH, NH), 9,98 (széles s, IH, NH), 10,46 (széles s, IH, NH), 10,97 (s, IH, NH).

54. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-bróm-amlino)-tiokarbonll]tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

250 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 7,52 g

4- bróm-fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 1 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 13,86 g (98%) sárga, poralakú, 167,0-168,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CHJ, 2,71 és 2,81 (s, DMF), 7,35-7,54 (m, 5H, aromás CH), 7,81 (dt,

IH, J=2, 4, aromás CH), 8,57 (d, 2H, J=4, aromás

CH), 9,73 (széles s, IH, NH), 9,92 (széles s, IH, NH),

10,48 (széles s, IH,NH), 10,94 (s, IH, NH).

55. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2-metil-anilino)-tiokarboml]tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 4,12 g, desztillált 2-metil-fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 1,5 órán át, majd a kapott terméket dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 7,14 g (76%) sárga, poralakú, 168,5-175,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) & 2,23 (s, 3H, CHJ, 2,40 (s,

3H, CHJ, 7,15 (széles s, 4H, aromás CH), 7,38 (t,

IH, J = 6, aromás CH), 7,81 (dt, IH, J= 1,8, 8, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J=5, aromás CH), 9,40 (széles s, IH, NH), 9,73 (széles s, IH, NH), 10,47 (széles s, IH, NH) 10,88 (s, IH, NH).

56. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-metil-anilíno)-tiokarbonilJtiokarbonohidrazon előállítása

5.50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 4,12 g desztillált 3-metil-fenil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk 1,5 órán át, majd a kapott terméket dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. Ily módon 9,47 g (98%) sárga, poralakú, 173,5-177,0 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

'H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,28 (s, 3H, CHJ, 2,40 (s,

3H, CHJ, 2,72 és 2,88 (s, DMF), 6,95 (d, IH, J=7, aromás CH), 7,15-7,42 (m, 4H, aromás CH), 7,82 (t, IH, J = 8, aromás CH), 8,51-8,59 (ni, 2H, aromás CH), 9,67 (széles s, IH, NH), 9,82 (széles s, IH, NH), 10,49 (széles s. IH, NH). 10,93 (s, IH, NH).

57. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-metil-anilino)-tiokarbonil]tiokarbonohidrazon előállítása

7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

250 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,24 g p-tolil-izotiocianátot (Aldrich) reagáltattunk, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. így 10,90 g (91%) sárga, poralakú, 154,0-155,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) & 2,28 (s, 3H, CHJ, 2,43 (s, 3H,

CHJ, 2,74 és 2,90 (s, DMF), 7,13 (d, 2H, J - 8, aromás

CH), 7,35-7,43 (m, 3H, aromás CH), 7,83 (dt, IH,

J=2, 8, aromás CH), 8,59 (d, 2H, J=4, aromás CH),

9,60 (széles s, IH, NH), 9,77 (széles s, IH, NH),

10.50 (széles s, IH, NH), 10,93 (s, IH, NH).

HU 206 264 Β

58. példa

2-Acetil-piridln-5-[(4-klór-2-metÍl)-anilino)(tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása 7,00 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

250 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 6,45 g

4-klór-2-metil-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 1,5 órán át, majd a kapott terméket dimetilformamid és víz elegyéböl átkristályosítottuk. Ily módon 11,58 g (88%) sárga, poralakú, 165,5-166,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-dg) δ: 2,22 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s,

3H, CH₃), 2,72 és 2,88 (s, DMF), 7,14-7,27 (m, 3H, aromás CH), 7,34-7,41 (m, IH, aromás CH), 7,81 (dt, IH, J-2, 8, aromás CH), 8,57 (d, 2H, J- 4, aromás CH), 9,40 (s, IH, NH), 9,81 (széles s, IH, NH), 10,45 (széles s, IH, NH), 10,88 (s, IH, NH).

59. példa

2-Acetil-piridln-5-[(2-klór-4-metil-anilÍno)tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,07 g, desztillált 2-klór-4-metil-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 0,75 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéböl átkristályosítottuk. Ily módón 9,86 g (95%) sárga, porformájú, 161— 162 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,28 (s, 3H, CH₃), 2,41 (s,

3H, CH₃), 2,72 és 2,88 (s, DMF), 7,12 (d, IH, J-8, aromás CH), 7,29-7,47 (m, 3H, aromás CH), 7,81 (dt, IH, J= 1,8, 8, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J = 5, aromás CH), 9,32 (s, IH, NH), 9,89 (széles s, IH, NH), 10,50 (széles s, IH, NH)? 10,94 (s, IH, NH).

60. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-klór-4-metil-anÍlino-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,07 g desztillált 3-klór-4-metil-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 0,75 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéböl átkristályosítottuk. Ily módon 10,13 g (98%) sárga, poralakú, 165— 166 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

•H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,28 (s, 3H, CH₃), 2,42 (s,

3H, CH₃), 2,72 és 2,88 (s, DMF), 7,25-7,42 (m, 3H, aromás CH), 7,62 (széles s, IH, aromás CH), 7,81 (dt, IH, J-1,7, 8, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J-4, aromás CH), 9,71 (s, IH, NH), 9,92 (széles s, IH, NH), 10,47 (széles s, IH, NH), 10,95 (s, IH, NH).

61. példa

2-Acetil-piridin-5-[(5-klór-2-metil-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

8,61 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 7,93 g, desztillált 5-klór-2-metil-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 0,75 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéböl átkristályosítottuk. így 16,58 g (81%) halványsárga, porformájú, 134— 135 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti tennéket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

•H-NMR: (DMSO-dg) δ: 2,19 (s, 3H, CH₃), 2,40 (s,

3H, CH₃), 2,72 és 2,88 (s, DMF), 7,20 (m, 3H, aromás CH), 7,40 (t, IH, J-5, aromás CH), 7,81 (dt, IH, J=2, 8, aromás CH), 8,56 (d, 2H, J=4, aromás CH), 9,47 (s, IH, NH), 9,90 (széles s, IH, NH), 10,46 (széles s, IH, NH), 10,95 (s, IH, NH).

62. példa

2-Acetil-piridin-5-[(5-klór-2-metoxi-anilino)-tiokarbonil]'tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,51 g 5-klór-2-metoxi-fenil-izotiocianátot reagáltattunk 1 órán át, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyből átkristályosítottuk. Ily módon 9,39 g, (87%) sárga, poralakú, 156,5-158 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

•H-NMR: (DMSO-dg) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃), 2,72 és

2,87 (s, DMF), 3,76 (széles s, 3H, OCH₃), 7,02-7,18 (m, 2H, aromás CH), 7,36-7,43 (m, IH, aromás CH), 7,83 (dt, IH, J=2, 8, aromás CH), 8,41-8,60 (m, 2H, aromás CH), 8,99 (széles s, IH, aromás CH), 9,58 (s, IH, NH), 10,12 (széles s, IH, NH), 10,65 (széles s, IH, NH), 11,03 (s, IH, NH).

63. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-klór-2-metoxi-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

8,09 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,51 g, desztillált 3-klór-2-metoxi-feniI-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 45 percig, majd a kapott terméket dimetil-formamid és víz elegyéböl átkristályosítottuk. Ily módon 15,64 g (99%) halványsárga, poralakú, 170-171 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-dg) Ö: 2,42 (s, 3H, CH₃), 3,76 (széles s, 3H, OCH₃), 7,06-7,14 (t, IH, J=8, aromás CH), 7,25-7,43 (m, 2H, aromás CH), 7,76-7,84 (m, 2H, aromás CH), 8,57 (d, 2H, J=4,6, aromás CH),

9,25 (széles s, IH, aromás CH), 10,09 (s, IH, NH), 10,56 (széles s, IH, NH), 11,05 (széles s, IH, NH).

64. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-klór-2-fluor-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,31 g acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,00 g desztillált 3-klór-2-fluor-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 45 percig, majd a kapott

HU 206 264 Β terméket dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítottuk, Ily módon 10,69 g (93%) sárga, poralakú, 171-174 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,41 (s, 3H, CH₃), 2,71 és

2.87 (s, DMF), 7,30-7,50 (m, 3H, aromás CH), 7,81 (t, 2H, J-8, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J-4, aromás CH), 9,77 (széles s, IH, aromás CH), 10,00 (s, IH, NH), 10,47 (széles s, IH, NH), 10,97 (széles s, IH, NH).

65. példa

2-Acetil-piridin-5-[(4-klór-3-rtitro-anUino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

5,50 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

200 ml, vízmentes dimetil-formamidban oldott, 5,92 g

4-klór-3-nitro-fenil-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 1 órán át, majd a kapott terméket dimetilformamid és víz elegyéből átkristályosítottuk. Ily módon 12,95 g (97%), sárgászöld, poralakú, 151,5172,5 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk,

A termék elemzési eredményei:

‘H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,43 (s, 3H, CH₃), 2.72 és

2.88 (s, DMF), 7,36-7,42 (m, IH, aromás CH), 7,70 (d, IH, J = 8, aromás CH), 7,82 (dt, IH, J=1.5, 8, aromás CH), 8,58 (d, 2H, J=5, aromás CH). 10,01 (széles s, IH, aromás CH), 10,20 (s, IH, NH), 10,48 (széles s, IH, NH), 11,02 (széles s, IH, NH).

66. példa

2-Acetil-piridin-5-[(3-piridil-amino)-tiokarbonil]tiokarbonofádrazon előállítása

18,38 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és

660 ml dimetil-formamidban oldott, 12,0 g 3-piridilizotiocianátot (amelyet J. C. Jochims: Chem. Bér., 1968, Vol. 101. p. 1746. cikkében ismertetett eljárással állítottunk elő) reagáltattunk egy éjszakán át. llv módon 24,00 g (79%) sárga, poralakú. 176-179 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A tennék elemzési eredményei:

’H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,42 (s, 3H, CH₃), 2,72 és

2,87 (s, DMF), 7,38 (in, 2H, aromás CH), 7,81 (m, 2H, aromás CH), 8,31 (d, IH, J-4, aromás CH), 8,57 (d, 3H, J-4, aromás CH), 9,81 (s, IH, NH), 10,02 (s, IH, NH), 10,50 (s, IH, NH), 10,97 (s, IH, NH).

A következő, 67. példában a 4. előállítási példában ismertetett eljárással előállított vegyületet mutatjuk be. 67. példa

2-Acetil-piridin-5-[(2,6-diklór-anilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazon előállítása

Egy 2 literes, 3 nyakú lombikban 7,39 g 2-acetil-piridin-tiokarbonohidrazont és 1 liter, vízmentes etanolban oldott 7,00 g 2,6-diklór-fenÍl-izotiocianátot (Trans World) reagáltattunk 45 percig. Ily módon 9,77 g (60%) sárga, poralakú, 162,5-164,0 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 3,40 (s, 3H, CH₃), 7,23-7,46 (m, 4H, aromás CH), 7,81 (t, IH, J=7,7, aromás CH), 8,56 (d, 2H, J-4,4, aromás CH), 9,55 (széless, IH, NH), 9,94 (széles s, IH, NH), 10,46 (széles s, ΙΗ,ΝΗ), 10,89 (s, IH, NH).

68. példa

2-Acetil-piridin-5-[5-(2,3-diklór-anilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-liidrazon előállítása

0,188 g 2-acetil-piridin-5-[(2,3-diklór-anilino)-tiokarbonilj-tiokarbonohidrazont, 500 μΐ, vízmentes trietil-amint (Aldrich) és 15 ml, vízmentes metanolt tartalmazó elegyhez hozzáadtunk 210 pl hidrogén-peroxidot (Aldrich). A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük 40 percig. A kapott csapadékot leszűrtük, hideg metanollal mostuk, majd vákuumban szárítottuk. Ily módon 0,112 g (76%) sárgásnarancs, poralakú,

244,5-145 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,36 (s, 3H, CH₃), 7,26-7,38 (m, 3H, aromás CH), 7,77-7,96 (m, 2H, aromás CH), 8,25 (d, IH, J = 8, aromás CH), 8,57 (d, IH, J = 4, aromás CH). 9,49 (széles s, IH, NH), 11,53 (széles s, IH, NH).

69. példa

-Acetil-piridin-5-[5-(2,·4-diklór-anilino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-hidrazon előállítása

0,271 g 2-acetil-piridin-5-[(2,4-diklór-anilino)-tiokarbonílj-tiokarbonohidrazont. 500 μΐ, vízmentes trietanol-amint (Aldrich) és 15 ml, vízmentes metanolt tartalmazó elegyhez hozzáadtunk 210 μΐ hidrogén-peroxidot (Aldrich). A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük 45 percig. A csapadékot leszűrtük, hideg metanollal mostuk, és vákuumban szárítottuk. Ily módon 0,188 g (76%) narancsszínű, poralakú, 248-249 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

'H-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2.35 (s, 3H, CH₃), 7,30-7,43 (ni, 2H, aromás CH). 7.58 íd, IH. J = 2, aromás CH), 7,78-7,95 (m, 2H. aromás CH), 8,33 (d, IH, J= 10, aromás CH), 8,55 (d, IH, J-5, aromás CH), 9,40 (széless, ΙΗ,ΝΗ), 11,50 (széles s, ΙΗ,ΝΗ).

70. példa

2-Acetil-piridin-5-[5-(4-trifluor-metil-anilino)1,3,4-tiadiazol-2-il]-hidrazon előállítása

0,233 g 2-acetil-piridin-5-[(4-(trifluor-metil)-anili-.

no)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont, 500 μΐ, vízmentes trietil-amint (Aldrich) és 15 ml, vízmentes metanolt tartalmazó elegyhez hozzáadtunk 210 μΐ hidrogén-peroxidot (Aldrich). A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük 50 percig. A csapadékot leszűrtük, hideg metanollal mostuk és vákuumban szárítottuk. Ily módon 0,106 g (50%) piszkosfehér, 250 °C-nál magasabb olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk.

A termék elemzési eredményei:

Ή-NMR: (DMSO-d₆) δ: 2,35 (s, 311, CII₃), 7,31-7,91

HU 206 264 Β (m, 7H, aromás CH), 10,27 (széles s, IH, NH), 11,58 2. Krém készítmény előállítása (széles s, IH, NH). Krémet állítottunk elő a következő komponensekből:

Gyógyszerkészítmények előállítása			Komponens	Mennyiség (g)
A következőkben ismertetésre kerülő, találmányunk	5	RR inhibitor	6,00
szerinti eljárással előállított készítmények vírus elleni		Vírus elleni hatóanyag	10,00
hatóanyagként aciklovirt és RR inhibitorként 2-acetil-		Ásványolaj (nehéz)	5,00
piridin-(4,5-dihidro-5-tioxo-l,3₁4-tiadiazol-2-il)-hidr-		Polaviasz	• 7,50
azont tartalmaznak.			Propilén-glikol	40,00
Tabletta készítmény előállítása		10	Fehér petróleum	12,50
Tablettát állítottunk elő a következő komponensek-		Nátrium-edetát	0,10
bői:			Ionmentes víz a 100,00 g-ra kiegészítő mennyiség.
Komponens Mennyiség (mg)		A nátrium-edetátot vízben 70-75	°C-ra melegítettük
RR inhibitor	300		és az ásványolaj, fehér petróleum és polaviasz előzetes
Vírus elleni hatóanyag	500	15	összekeverésével előállított elegyhez adtuk, és az így
Laktóz	105		kapott elegyet is a fenti hőmérsékletre melegítettük. Az
Keményítő	50		elegyhez hozzáadtuk a propilén-glikolt, majd 50-
Poli(vinil-pimolidinon)	20		55 °C-ra hűtöttük le. Ezután hozzáadtuk a hatóanyago-
Magnézium-sztearát	10		kat, összekevertük, majd hagytuk lehűlni 25-30 °C-ra.
	985	20	Ezután az adag megfelelő tömegre való kiegészítésé-
A hatóanyagokat, a laktózt és a keményítőt összeke-		hez elegendő mennyiségű, ionmentes vizet adtunk a
vertük, majd a poli(vinil-pirrolidon)-nal nedvesen granu-		készítményhez, majd tégelyekbe töltöttük.
láltuk. A granulátumokat megszárítottuk,	átszitáltuk,		Intravénás injekció készítmény előállítása
összekevertük magnézium-sztearáttal, és összepréseltük.		Intravénás injekció készítményt állítottunk elő a kö-
Kapszula készítmény előállítása		25	vetkező összetevőkből:
Kapszulát állítottunk elő a következő komponensek-		Komponens	Mennyiség (mg)
bői:			RR inhibitor	300
Komponens Mennyiség (mg)		Glicerin	200
RR inhibitor	300		Vírus elleni hatóanyag	500
Vírus elleni hatóanyag	500	30	Nátrium-hidroxid
Laktóz	100		oldat (qs) pH=7,0-7,5 beállításáig
Nátrium-keményítő-glikolát	10		Injektálásra alkalmas víz	10 ml
Poli(vinil-pirrolidinon)	10		A hatóanyagokat és a glicerint feloldottuk a víz egy
Magnézium-sztearát	3		részében. A pH-t nátrium-hidroxid oldattal beállítottuk
	923	35	a megfelelő értékre, és az oldatot a víz többi részével

A hatóanyagokat, a laktózt és a nátrium-keményítő-glikolátot összekevertük, majd a poli(vinil-pirrolidinon)-nal nedvesen granuláltuk. A granulátumokat megszárítottuk, leszitáltuk, magnézium-sztearáttal összekevertük, és kemény zselatin kapszulákba töltöttük.

1. Krém készítmény előállítása

Krémet állítottunk elő a következő komponensekből:

Komponens RR inhibitor Vírus elleni hatóanyag Glicerin

Cetosztearil-alkohol Nátrium-lauril-szulfát Fehér, lágy paraffin Folyékony paraffin Klór-krezol

Mennyiség (g) 6,0 10,0 2,00 6,75 0,75

12,50

5,00

0,10 kiegészítettük. Az oldatot ezután aszeptikus körülmények között leszűrve sterilizáltuk, majd steril fiolákba töltöttük. A vizet fagyasztva szárítással eltávolítottuk, majd a fiolákat nitrogénatmoszférában steril dugóval és fémgallérral lezártuk.

Toxikológiai vizsgálat

Patkányoknak szájon át, 60 napon keresztül 60 mg/kg/nap mennyiségű 2-acetil-piridin-5-[(2-klóranilino)-tiokarbonil]-tiokarbonohidrazont adtunk. A

15. és a 30. napon mutatott hematológiai paraméterek a kontroll értékektől 10%-nál kisebb értékben tértek el. A patkányok vizelete és testtömege is normális volt.

Ribonukleotid reduktáz inhibitor hatás A vizsgálatot Spector t. és Harrington J. A.: J. Virol.

Methods 26 (2) 237-243. (1989) módszere szerint végeztük.

Az eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze:

Ionmentes víz a 100,00 g-ra kiegészítő mennyiség A hatóanyagokat, a vizet és a glicerint összekevertük, majd felmelegítettük 70 °C-ra. A többi összetevőt külön összekevertük, és szintén 70 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezután a két részt egymással emulgeáltuk. Az így kapott krémet lehűtöttük és tégelyekbe töltöttük.

Uracil reduktáz inaktiválás meghatározása

Vizsgált vegyűlet példa száma	Inakti válási konstans
1	11,2
2	-
3	20

HU 206 264 Β

Vizsgált vegyület példa száma	Inaktiválást konstans
49	-
50	18
51	-
52	44
53	10
54	-
55	-
56	29
57	28
58	33
59	-
60	41

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

9. 1. Eljárás ribonukleotid reduktáz inhibitor hatású (III) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására - a képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilesöpört;

R^? jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom:

R⁷ jelentése piridil- vagy morfolinocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; adamantíl-, fenil-ι 1-6 szénatomos alkil)-, benzoil-, fenil-, piridil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy észterezett karboxilcsoport; és az

R⁷ szubsztituens jelentését képező csoportok adott esetben legalább egy, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-, nitro-. ciano- vagy karboxilcsoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve: vagy (13) általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése -NR°R⁷ (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és

R² jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro- vagy halogén-(l-6 szénatomos)-alkilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy

-NR⁹R'° (b) általános képletű csoport, amelyben

R⁹ és R¹⁰ jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt a 2-es helyzetben tiovagy oxocsoporttal helyettesített benzimidazolin-gyűrűt képeznek; vagy

-SR¹¹ (c) általános képletű csoport, amelyben R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport-,

HU 206 264 .Β azzal jellemezve, hogy

a) az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R³ jelentése (A) általános képletű csoport, amelynek jelentése a tárgyi körben megadott,

R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben

R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadottegy X-ON-R⁷ (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk a képletben

X és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott-,

b) az olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése -NR⁶R⁷ (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁶ és R’jelentése a tárgyi körben az (A) általános képletű csoport jelentésénél megadottakkal azonos,

R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, egy olyan (Hl) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R³ jelentése (A) általános képletű csoport, amelynek jelentése a tárgyi körben megadott,

R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott,

i) melegítünk; vagy ii) bázikus közegben és kívánt esetben egy oxidálószerjelenlétében kezelünk,

c) az olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, ahol R⁸ jelentése -NR⁹R¹⁰ (b) általános képletű csoport, melyben

R⁹ és R¹⁰jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületet, amelyben

R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében

X jelentése oxigén- vagy kénatom,

d) az olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, amelyben

R⁸ jelentése -SR¹¹ (c) általános képletű csoport, amelyben

R¹¹ jelentése hidrogénatom, és R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott,

i) egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R³ jelentése (A) általános képletű csoport, amelynek jelentése a tárgyi körben megadott, és

R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, valamilyen erős savval reagáltatunk; vagy ii) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, szén-diszulfiddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet az olyan (IH) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

R³ jelentése (B) általános képletű csoport, amelyben

R⁸ jelentése -SR¹¹ (c) általános képletű csoport, amelyben

R¹¹ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és

R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, egy 1-6 szénatomos alkilezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (ΙΠ) általános képletű vegyületet valamilyen gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-acetil-piridin-5[(2-klór-anilino)-tiokaibonil]-tiokarbonohidrazon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Eljárás egy antivirális vegyületet és egy ribonukleotid reduktáz inhibitort vagy sóit tartalmazó szinergetikus hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy antivirális hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét, a képletben

X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy aminocsoport; és

Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-metil-csoport, és ribonukleotid reduktáz inhibitorként (ΙΠ) általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható sóit - ahol

R'ésR² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése (A) általános képletű csoport, amelyben X jelentése oxigén- vagy kénatom;

R⁷ jelentése piridil- vagy morfolinocsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport; adamantil-, fenil-(l-6 szénatomos alkil)-, benzoil-, fenil-, piridil-, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy észterezett karboxilcsoport; és az

R⁷ szubsztituens jelentését képező csoportok adott esetben legalább egy, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-(l-6 szénatomos alkil)-, mono- vagy di-(l—6 szénatomos alkil)-amino-, nitro-, ciano- vagy kaiboxilcsoporttal vagy halogénatommal lehetnek helyettesítve; vagy (B) általános képletű csoport, amelyben R⁸ jelentése -NR⁶R⁷ (a) általános képletű csoport, amelyben

R⁶ jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport és

R⁷ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal, nitro- vagy halogén^ 1-6 szénatomos)-alkilcsoporttal lehet helyettesítve; vagy

HU 206 264 Β

-NR⁹R’°(b) általános képletű csoport, amelyben

R⁹ és R’°jelentése a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt a 2-es helyzetben tiovagy oxocsoporttal helyettesített benzimidazolin-gyűrűt képeznek; vagy

-SRⁿ(c) általános képletű csoport, amelyben R¹¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport 0,5:1-50:1 arányban összekeverünk a gyógyászatban használatos segéd- és vivőanyagok alkalmazásával gyógyászati készítménnyé alakítunk.
4, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antivirális hatóanyagként 9-(2-hidroxi-etoxi-metil)-guanint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét alkalmazzuk.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ribonukleotid reduktáz inhibitorként olyan, (IH) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése metilcsoport,

R³ jelentése olyan (A) általános képletű csoport, amelyben

R⁷ jelentése adott esetben legalább egy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-csoport.
6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, űzzűZ jellemezve, hogy ribonukleotid reduktáz inhibitorként 2-acetil-piridin-5-[(2-klór-anilino)-tio-karbonil]tio-karbonohidrazont alkalmazunk.
7. A 3-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy antivirális hatóanyagként 9-(2hidroxi-eíoxi-metil)-guanint és ribonukleotid reduktáz inhibitorként 2-acetil-piridin-5-[(2-klór-anilino)-tio-karbonil]-tio-karbonohidrazont alkalmazunk.
8. A 3. igénypont szerinti eljárás krém- vagy kenőcsformájú készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő hordozó- vagy kötőanyagokat alkalmazunk.