JPS5840531B2 - 抗コクシジウム剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 で示されるピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とする動物用抗コクシジウム剤に関するものである。

上記式中Ｒはベンゾイル、２・３−ジメトキシベンソイ
ル、３・４−ジメトキシベンゾイル、３・５−ジメチル
ベンゾイル、（ｏ−１ｍ−１ｐ−）ブロモベンゾイル、
（ｏ−１ｍ−ｐ−））ルオイル、（ｏ−１ｍ−１ｐ−＞
クロロベンゾイル、（ｍ−１ｐ−）メトキシベンゾイル
、のような非置換またはアルキル基、アルコキン基、ハ
ロゲン原子により置換された芳香族アシル基を示すかま
たは２−テノイルのような異種原子として硫黄を含む異
項環アシル基を示す。

また前訂Ｉ）式で示されるピリジン誘導体の酸付加塩と
しては塩酸・硫酸・硝酸の塩等無機酸の塩があげられる
。

コクシジウム症（Ｃｏｃｃｉｄｉｏｓｉｓ ）は原生動
物の胞子虫網（５ｐｏｒｏｚｏａ ）のコクシジア（Ｃ
ｏｃｃｉｄｉａ球虫目）に属する寄生性原虫症であり、
家禽および家蓄の消化器病および栄養障害を起こし斃死
をもたらす伝染病であって、鶏に最も多発し、家兎、山
羊、緬羊、牛、あひる、うずら、七面鳥などにも被害を
及ぼし、要素、蓄産業に多大な損害を与えている。

コクシジアのアイメリア科（Ｅｉｍｅｒｉｄａｅ ）に
はアイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ ）およびイソスポラ（
Ｉ ５ｏｓｐｏｒａ ）など１０数種の属があるが家禽
および家蓄のコクシジウム症はアイメリア属によって発
症することが多い。

コクシジウムのオーシスト（Ｑ ｏｃｙｓｔ 、原母細
胞）は糞便と共に排泄され、適当な条件下で２４〜４８
時間後に胞子形成を行ない感染力を有するようになって
、経口的に感染する。

オーシストは宿主の盲腸または小腸の粘膜細胞内で最初
は無性生殖を行なって繁殖し、この間に最も重い症状を
発現し、ついで有性生殖を行なってオーシストを形成し
、糞便と共に排泄されることにより恐るべき伝染性を発
揮する。

このような家禽および家蓄のコクシジウム症に対して従
来多くの化学療法剤による予防治療法が提案され、特に
コクシジウム症に対する予防治療剤として、例えばサル
ファ剤、砒素化合物、ニトロフラン誘導体、ニトロツェ
ナイド、ナイカルバジン、ピリミジン誘導体（抗チアミ
ン剤）、キノリン誘導体、グアニジン誘導体、抗生物質
などが紹介されたが、薬効、抗原虫スペクトル、対象動
物に対する安全性あるいは薬剤耐性が出来易いなどそれ
ぞれ欠点をもち満足すべき薬剤とはいえない。

本発明のコクシジウム症予防治療剤はアイメリア属全般
に効果を有するものであり、特に最も病原性の強い盲腸
寄生のアイメリア・テネラ（Ｅｉｍｅｒｉａ Ｔｅｎｅ
ｌｌａ ） に対して著効を示す。

さらに本発明における有効成分は現在広く用いられてい
るチアミン系コクシジウム剤の耐性株にも著効を示す。

本発明の抗コクシジウム剤であるピリジン誘導体（Ｉ）
は新規な化合物であり、これらの化合物およびその無機
酸の塩は全て抗コクシジウム剤として有用なものである
。

本発明の抗コクシジウム剤に使用される前記式※※（Ｉ
）を有する化合物の代表例をあげると次のとおりである
。

（１） Ｎ−ベンゾイル ２−二トロイソニコチンア
ミド （２）Ｎ〜（２・３−ジメトキシベンゾイル）２ニトロ
イソニコチンアミド （３）Ｎ−（３・４−ジメトキシベンゾイル） ２−ニ
トロイソニコチンアミド （４）Ｎ−（３・５−ジメチルベンゾイル） ２−ニト
ロイソニコチンアミド （５） Ｎ−（ｏ−トルオイル） ２−ニトロイソニ
コチンアミド （６）Ｎ−（ｍ−）ルオイル） ２−二トロイソニコチ
ンアミド （７） Ｎ −（ｐ −トルオイル） ２−ニトロイ
ソニコチンアミド ｊ８）Ｎ−（ｏ−クロロベンゾイル） ２−ニトロイソ
ニコチンアミド （９）Ｎ−（ｍ−クロロベンゾイル） ２−ニトロイソ
ニコチンアミド （１０）Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル） ２−ニトロイ
ソニコチンアミド （１１）Ｎ−（ｏ−ブロモベンゾイル） ２−ニトロイ
ソニコチンアミド （１２） Ｎ−（ｍ−ブロモベンゾイル） ２−ニト
ロイソニコチンアミド （１３）Ｎ−（ｐ−ブロモベンゾイル） ２−ニトロイ
ソニコチンアミド （１４）Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル） ２−ニトロ
イソニコチンアミド （１５）Ｎ−（２−テノイル） ２−ニトロイソニコチ
ンアミド 前記式Ｉ）で示される化合物は次のようにして製造する
ことが出来る。

化合物（ＴＩ）〔ジャーナル・オプ・ザ・アメリカン・
ケミカル・ンサエテイ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓ
ｏｃ 、）７６巻 ３１６７ページ（１９５４年）記載
〕を塩化チオニルと反応させて酸クロライドとした後、
溶媒の存在下に酸アミドのナトリウム塩またはカリウム
塩（ＲＮＨＹ；Ｒは芳香族または異項環のアシル基を示
しＹはナトリウム原子またはカリウム原子を示す。

）と室温で接触させて得られる。使用される溶媒として
は本反応を妨げない限りいかなるものでもよいが、繁用
される溶媒としては例エハヘンゼン、トルエン、クロロ
ホルム、メチレンクロリド、エーテル、ジメチルホルム
アミド、ピリジンなどがあげられる。

また酸クロライド（４）をピリジンの存在下に酸アミド
（ＲＮＨ２； Ｒは芳香族または異項環のアシル基を示
す）と接触させても得られる。

反応後は常法により目的物を得る。例えば反応後必要に
応じてクロマトグラフィーによる精製、再結晶を行い所
望の化合物を得る。

次に参考例を示して上記方法をさらに具体的に説明する
。

参考例 Ｉ Ｎ−（ｍ −トルオイル） ２−ニトロイソニコチンア
ミドの合成 ２−ニトロイソニコチン酸１．８ｆＩをチオニルクロラ
イド３０ｍ１と３時間還流する。

過剰のチオニルクロライドを留去すると油状の２−ニト
ロイソニコチン酸クロライドが得られた。

この酸クロライドを一１５℃でピリジン５１１１１に加
え、この溶液にｍ−トルイルアミド１．５１を加えた。

混合物は室温で１時間攪拌後、溶媒は減圧下４０℃以下
で留去し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行な
い、更に酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンより再結晶
して２５０■の所望の結晶を得た。

融点１４７〜１４８℃。

元素分析値 Ｃ１４Ｈｌ Ｉ Ｎ３ ｏ４として計算値
：Ｃ，５８，９４；Ｈ，３，８９；Ｎ、１４．７３゜実
験値：Ｃ，５８，７６；Ｎ１３．８２；Ｎ、１４．７０
゜参考例 ２ Ｎ−（ｐ−クロロベンソイル） ２−ニトロイノニコチ
ンアミドの合成 ２−ニトロイソニコチン酸クロライド０．８♂をクロロ
ホルム１５ＴＬｌに溶解し、この溶液Ｋ、ｐ−クロロベ
ンズアミドのナトリウム塩０．８ｆ＆加える。

室温で１時間攪拌後、氷水に加え、クロロホルム溶液を
分離、乾燥する。

溶媒を留去し、得られる結晶はクロマトグラフィーで精
製、更に酢酸エチルエステル−ｎ−ヘキサンから再結晶
を行って０．２５Ｐの所望の結晶を得た。

融点１８０〜１８１℃。

元素分析値 Ｃ１３Ｈｓ Ｎｓ Ｏ４，ＣＩとして計算
値：Ｃ，５１，０６；Ｈ，２，６１；Ｎ１１３．７４；
Ｃ１，１１，６２゜ 実験値： Ｃ１５０，７８；Ｈ，２，７９；Ｎ、１３．
６８；Ｃ１，１１，５０゜ 上記方法に準じて次の化合物が合成された。

Ｎ−（ｐ−メトキシベンゾイル） ２−二トロイソニコ
チンアミド 融点１７４〜１７６℃ 元素分析値 Ｃ１４Ｈ１□Ｎ３０５として計算値：Ｃ１
５５，８１；Ｈ，３，６８；Ｎ、１３．９５゜実験値：
Ｃ１５５，７０；Ｈ，３，６９；Ｎ、１３．８４゜Ｎ−
ベンゾイル ２−ニトロイソニコチンアミド 融点１６
９〜１７１ ’Ｃ 元素分析値 Ｃ１３Ｎ９ Ｎ３ ｏ４ として計算値：
Ｃ１５７，５６；Ｈ，３，３４；Ｎ、 １５．４９゜
実験値：Ｃ，５７，６０；Ｈ，３，２９；Ｎ、１５．４
６゜Ｎ−（ｐ−）ルオイル） ２−ニトロイソニコチン
アミド 融点１９４〜１９６℃（分解）元素分析値 Ｃ
１４Ｈ１□Ｎ３０４として計算値：Ｃ１５８，９４；Ｈ
，３，８９；Ｎ、 １４．７３゜実験値：Ｃ，５８，７
７；Ｎ１３．７２；Ｎ１１４．６２゜Ｎ −（ｏ −）
ルオイル） ２−ニトロイソニコチンアミド 融点１９
１〜１９２℃ 元素分析値 Ｃ１４Ｈ１□Ｎ３０４として計算値：Ｃ１
５８，９４；Ｈ，３，８９；Ｎ、１４．７３゜実験値：
Ｃ，５８，７９；Ｈ，３，７６；Ｎ、１４．６０゜Ｎ−
（２−テノイル） ２−ニトロイソニコチンアミド 融
点１６４〜１６５℃ 元素分析値 ”１１ Ｈ７Ｎ３０４ Ｓ として計算
値：Ｃ１４７，６６；Ｈ，２，５５；Ｎ１１５．１６
； Ｓ、 １１．５５゜実験値：Ｃ１４７，５４；Ｈ，
２，４７；Ｎ、１４．９９；Ｓ、１１．６２゜ 本発明を実施するには、前記一般式（Ｉ）で表わされる
化合物またはその無機酸塩を必要に応じて生理的に無害
な担体と配合して用いられる。

通常は動物用飼料に配合または飲料水に分散もしくは溶
解して用いられる。

動物用飼料としては例えば穀粉、外皮、醗酵残留物、粕
類、糖類があげられる。

この試料には粉砕した石灰石、タルク末などを混合して
もよく、混合は粉砕、攪拌、転層のような方法によって
固体または半固体に製造する。

本発明の上記調製物には他の抗コクシジウム剤例えばサ
ルファクロルピラジン、スルファジメトキシン、スルフ
ァキノキサリンのようなサルファ剤；あるいはチアミン
誘導体例えばベクロチアミン、アンプロリウム、ジメチ
アリウム；キノリン誘導体例えばプキル−ト、デコキネ
ート、メチル ベンゾクラエート；葉酸拮抗物質例えば
ヒリメタミン、シアベリジン：抗生物質例えばモネンシ
ン；あるいはその他の抗コクシジウム剤例えば３−ヒド
ロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン、
フロピドール（３・５−ジクロル−２・６−シメチルー
４− ヒ＋）シノール）、ロベンジデンなどを含有せし
めてもよい。

本発明の抗コクシジウム剤の投与濃度は家禽および家畜
の種類、投与方法、投与目的、症状等によって一概には
いえないが、例えば飼料添加して予防する場合は２５〜
２５０ ｐｐｍ で用いられ、治療には５００〜１０
００ ｐｐｍ で使用される。

次に本発明の抗コクシジウム剤の効果を示す試験例をあ
げる。

試験例 供試材料および試験方法 （１）供試ヒナ：単層白色レグホン種、雄ヒナ、実験開
始１４日令（ふ化後直ちに初生ヒナを試験開始まで抗コ
クシジウム剤を含有しない幼雛用配合飼料を給与して隔
離飼育した。

）（２）供試コクシジウム：アイメリア゛テネラ（Ｅｉ
ｍｅｒｉａ ｔｅｎｅｌｌａ ）の胞子形成オーシス
ト※※ を１羽当り４２０００個ずつ直接そのう内に経
口接種して感染させた。

（３）供試薬剤二表１に示した７種の化合物を使用した
。

（４）供試薬剤の飼料への添加濃度：抗コクシジウム剤
を含有しない市販の幼雛用配合飼料に供試薬剤を２００
ｐｐｍ 混合した。

（５）試験方法二上記供試ヒナをコクシジウム症鶏から
隔離飼育し、健康状態を観察し、正常なヒナについて体
重を測定し、各区の平均体重に有意差（危険率５％水準
）のないように１０羽／区ずつに区分げした。

さらに感染無投薬対照および無投薬無感染対照の２群を
設けた。

区分は後無感染無投薬対照区を除く全区にオーシストの
一定数を接種し、同時に供試薬剤を含有する飼料を給与
し、対照の２つの区には供試薬剤を添加しない同一組成
（同一ロット）の飼料を給与した。

（６）判定：試験開始時（投薬および感染時）から終了
時（感染後７日）まで一定時刻に体重を測定し、感染後
６〜７日までに排泄された糞中のオーシスト数を毎日測
定した。

感染後７日目に全生存ヒナを剖検し、コクシジウムによ
る盲腸の病変の程度をエキスベリメンタル・パラントロ
ジー（Ｅｘｐｔｌ 、 Ｐａｒａｓｉｔ 、）第２８巻
３０〜３６ページ（１９７０年）記載のジョンソン・
アンド・リード（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｒｅ１ｄ
）の方法によりＯ〜４０５段階法により測定した。

試験開始から終了時までの体重増加量を増体量とし、各
試験区の羽数で除したものを平均増水体量とした。

感染後６日および７日に排泄された糞４１中のオーシス
ト数を各試験区ごとに加算してオーシスト数とした。

試験結果 表１に示す。

本発明の抗コクシジウム剤は感染無投薬対照区に比べて
著効な有することが認められる。

また副作用もみられなかった。これらの薬剤を投与する
場合、コクシジアの各発育期のうち＊＊で第−無性生殖
期、および第二無性生殖期が最も有効である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ｒは非置換又はアルキル、アルコキン又はハロゲ
   ンで置換された芳香族アシル基または異種原子として硫
   黄を含む異項環アシル基を示す）で表わされるピリジン
   誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする抗コクシジ
   ウム剤。