JPS58502000A - 置換ピロ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は置換ピロール化合物並びに抗炎症剤としての該化合物の用途に関する。

背景技術 本発明者は先にノ（ｔ−ブチル）−フェノール基を含有するいくつかの抗炎症性 化合物を合成し、それについて記載した。これらの化合物に関する情報は、米国 特許第≠、　／＃″、乙乙≠号（７位がＮ−置換力ルビキブミド基で置換された ！諾−）（ｔ−ブチル）−フェノール）、同第グ、　／、２４’　、　７ｔ２Ｊ −号（ｌＩ−位が任意の置換ベン／イル基で置換された！、乙−）（ｔ−ブチル ）フェノール）、同第≠、　／７．！　、　／、！；／号（Ｉｌ−位が任意の置 換フェニル基で置換された）、乙−ノ（ｔ−ブチル）フェノール）、及び同第１ １、／７．２．Ｏｆ、２号（グ位が任意の置換チオフェニル基で置換された」、 乙−）（ｔ−ブチル）フェノール）に含１前記化合物は慢性関節リウマチの如さ 、症状に関連する炎症の治療に有用な抗炎症剤である。上記化合物の多くはまた 酸化に対する安定剤としての活性を有し、またこの特性はその可能性につき実際 には確認・していないが抗炎症剤としての上記化合物の効能に関連し得る。上記 化合物の夫りにある３、３−ノ（ｔ−ブチル）−≠−ヒドワキ／フェニル部分は また公知の酸化防止剤である３、３−：）（ｔ−ブチル）−μｍヒドロキシトル エン（ブチル化ヒ１゛ロキ／トルエノまたはＢＨＴ”と通称される）中にあり、 この物質はしばしば加工食品の貯蔵寿命を延ばす為の食品添加剤として使用され る。日ＨＴそハ、自体は抗炎症剤として薬理学的な価値を殆どもたないか、ある いは全くもたない。同様に、ノ（ｔ−ブチル）フェノールから誘導された基を含 有する多くのその他の化合物、ＶＩＪ）、ハ、２．１．−　ノ（ｔ−）゛チル） −フェノール、４１−カルボキサミド−！、乙−ノ（ｔ−ブチル）フェノール、 ≠−（、，２−クロロベンゾイル）−’、、ｚ、ｇ　−ノ（ｔ−ブチル）フェノ ール、≠−（ターカルボキン−ノーチェノイル）−２、乙−ノ（ｔ−）゛チル） フェノール、！、乙−ノ（ｔ−）゛チル）−≠−フェニルースルホニルフェノー ル、ｌｌ−アセｆ）レー！、乙−ノ（ｔ−ブチル）フェノール、および≠−ｎ− オクチル−、ｘ、乙−ノ（ｔ−ブプール）フェノールは、薬理学的な価値を殆ど もたないか、あるいは全くもたない。

３．３−ノ（ｔ−ブチル）−クーヒドロキンフェニル基を含有する、前記の特許 に既に開示された化合物り外の化合物はまた抗炎症剤としての薬理学的活性を有 し得ろ。

しかしながら、現時点で（ｄ３．ターノ（ｔ−ブチル）−クーヒドロキンフェニ ル部分を含有する種々の化合物の構造上の類１以性とかかる化合物中に有用な抗 炎症性が存在することとを関連づける規則は何もないようである。

３．３−）（ｔ−ブチル）−≠−ヒドロキシフェニル部分を含有する新規な抗炎 症性化合物は試行錯誤の合成および試験により発見されなければならないっ本発 明は、−局面・て於て、 の化合物を提供する。この化合物は有用な抗炎症性を有している。本発明は捷た 上記化合物を含有する抗炎症性組成物並びに哺乳動物の炎症反応を除去するだめ の方法本発明の化合物は、３．！−ノ（ｔ−ブチル）−≠−ヒドロキシベン／イ ルクロライドをピロールの塩と反応すせることにより製造し得る。この反応（Ｌ ′ｉ、上記ビロール化合物を、必要により窒素の如き不活性ガス雰囲気下でノエ チルエーテル、二硫化炭素、カトラヒドロフラン、ノクロロエタン、ノクロロメ タン等の如き、不活性ｉ媒中に溶解し、０℃以下の温度てメチルマグネ／ラムブ ロマイドを添加し、上記ベンゾイルクロライドを製器し、反応を進行、完結させ る。力Ｂ熱または加温は、しばしば上記反応を促進するのに荷動なことがある。

本発明の化合物の、２諾−）（ｔ−ブチル）−≠−（２′−ピロイル）−フェノ ールの製造は実■例／に詳しく記載する。

本発明の化合物は、有効な抗炎症剤としての用途の他に、酸化を防止する安定剤 として相当活性である。また本発明の化合物は適度の免疫抑制性をも有している 。

薬理学的活性を測定し評価するため、当業者に公知の種々の分析を用いて動物試 験を行なう。かくして本発明の化合物の抗炎症性を、グロスタグラノノ／（Ｐｒ ｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉｎｓ）７．／２３（１５’７Ｉ１年）ホワイｌ　（ｗｈ ｉｔｅ　）およびグロス−７（Ｇｌｏｓｓｍａｎ　）著に記載の試験の如き、７ ００．７．フグ２フ２フ合成酵素（フクロオキフケ８ナーゼ）を抑制する化合物 の能力を４］１１定するために設定きれた分析を用いて便利に示し得ろ。本発明 の化合物の抗炎症性は壕だ炎症応答の特徴である局所浮腫に拮抗するこの化゛　 合物の能力を試験するために設定された分析（ねずみ０足浮腫試験）を用いて示 し得る。本発明の化合物は丑だ皮膚投与すると活性であるっかかる局所活性はモ ルモット紅斑試験により、また接触感受性試験により測定された。抗炎症性は丑 だ木綿−ξレノ１肉芽腫試験およびアノユバ／）関節炎試験の如き、当業界に公 知のその他の分析にＪ：り検知し得ろ。

ねずみ足浮腫法に関する文献は以下のとおりである。

（１）　アダムギ−ビッツ（Ａｄａｍｋｉｅｗｉｃｚ　）らのＣａｎａｄ、　Ｊ 。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　３３　：３３．２Ｃ／９３；３　）　； （２）セライ（５ｅｌｙｅ　）のＢｒ１ｔ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、　、２　：　／　 ／　２ゾ（／フグタ）；および （３）　ライ／ター（Ｗｉｎｔｅｒ　）のＰｒｏｃ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｂｉｏｌ 、　Ｍｅｄ、。

／／／：３；’ｌ≠（／り乙り。

上記浮腫試験は成体の雌のねずみについて行なわれる。

一般に、１０匹の一群のねずみは未処理の７．４叩としての役割を果し、一方７ ０匹の別の群のねずみは浮腫の誘導前の呼りの時間に、通猟／３−分ｇｉ１．７ 時間前および／捷たけ／ｇ待時間前試、験化合吻を受けろっ試験化合物をグ係の アカノアの水性溶液中の懸濁物として経口投与する。

０５％カラク゛エニノの足底注射（０，／　ｍｔ　／　、（）により浮腫を右の 後足に誘導する。左の後足に同様の容量の０．　ＩＩ？係の生理食塩水溶液を与 える６３時間後、夫々の後足の体積を体積記録器（・′ζより測定する。浮腫を 浮腫源（ｅｄｅｍｏｇｅｎ　）　を注射した尾の体積から生理食塩水を注射した 足の体積を引いた増加分として表示する。抑制率は処理群の浮腫の平均増加分を 未処理群の浮腫の平均増・加分て割り、この商を／からむさ、ついで得られる数 に７００をかけることにより計算する。活１ヰ投与量（１誘導浮肺の統訓学上有 ＠な抑制率、通常少くとも約、、２５〜３夕係の抑制率の範囲を・与える量であ る。不発明の化合物は１０ｏｍｙ７ｋｇの投与量の上記試験で７７壬○抑制率を 示す。

本発明の化合物は経口投与することゴバ好ましいが、その他の公知の投与方法、 例えば皮［菌粘膜投与（例えば皮膚投与、直腸投与等）、非経口投与（例えば皮 下注射、筋肉注射、関節注射、静脈注射等）、？よび眼球への投Ｉうによる投与 方法も使用し得る。有効投与量は有毒量より少なくすべきである。かかる投与量 は通常処理される哺乳動物の体重／　ｋｇ当り本発明の化合物約／〜５００　ｍ ９の範囲内に入る。経口投与量は通常１００ｍ９／ｋｇ以下である。本発明の化 合物は通常製薬的に許容し得る担体と共にこの化合物を含有する組成物の形態で 投与される。

好適な経口投与用組成物は液体（グチアカノア溶液およびぼりエチレングリコー ル溶液の如き液体）、錠剤（こｎ−ｕ　ｍ　水ラクｌ−ス、マイクロクリスタリ ンセルロース、変性でん粉、ステアリ／酸カルシウムおヨヒタルク、並びに、古 注な抗炎症剤と共にその他の通常の配合剤を含有し得る）、固体懸濁物およびカ プセルの形態である。局所適用のための製薬的に許容し得る担体は、クリーム、 ケ゛ル、テープ等を包含する。不活性担体中の活性成分の溶液または懸濁液の如 き、液体処方物は注射投与に使用し得る。

上記の方法を用いて、本発明の化合物の製造を以下の実施例で説明する。実施例 の目的１は当業者が本発明を実施し得るようにするだめであり、何ら本発明の範 囲を限定することを意ｌスするものではない。

実施例／ 窒素雰囲気下で一３０℃のジエチルエーテル５ｏｏｄ中の／３．Ｏｇ（０，７と タモル）のピロールの攪拌溶液に、２．ｇｌ、Ｍノチルフグイ・／ウムフ゛ロマ イドＣＯ，７ｇ３；モル）のノエチルエーテル乙ｊ−を添加した。ｇｔ分攪拌し た後１．！；Ｏｇ（０，１ｇ５モル）の３．汐−ノ（ｔ−ブチル）−グーヒドロ キノベンゾイルクロライドを少量ずつ上記反応混合物に添加し、その間反応混合 物の温度を一３０℃以下に保った。上記クロライド添加が完結した後、温度を、 ２５℃に上げながら混合物を攪拌した。／乙時間後、上記反応混合物を７０％の 塩酸溶液で中和し、水３００イおよびノクロロメタ７３００　ｍｌで希釈し、充 分に混合した。下層をデカ”　Ｌ−’　、ついでノクロロノタ７層を加熱し熱時 ろ過したつる液を乾燥し蒸発させて残渣を得、これをヘキサ／で二度再結晶し、 夫々の再結晶は脱色用木炭による残渣の処理を包含した。生成物（ｄ白色の！、 乙−）（ｔ−ブチル）−グー（，２′−ピロイル）フェノールであった。融点／ ｊ乙〜／ｊ７乙℃。

ＣＨＮｏ　としての計算値　７乙−２ｇ、Ｉｌ−グア９２５２ 実　測　値　７４に、！ｉ″ｊ　μ６ 本発明の範囲および精神を逸脱することなく本発明の多くの変形、変更が当業者 に明らかであり、本発明の詳細な説明の目的で明細書に示したものに限定さｎる べきではない。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）　、２．乙−ノ（ｔ−ブチル）−≠−（−′−ピロイル）−フェノールで ある化合物。
2. （２）　製薬的に許容し得る担体と共に請求の範囲第（１）項に記載の化合物を 含むことを特徴とする抗炎症性組成物。
3. （３）　有毒量より少ない有効投与量の請求の範囲第（２）項の組成物受なくと も一種を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の炎症反応を除去する方法。
4. （４）該組成物が経口投与される請求の範囲第（３）項記載の方法。