JPH0543698B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は生体活性ポリペプチド類に対し拮抗活
性を有するグルタミン酸類およびアスパラギン酸
類の新規酸素化アルキル誘導体およびその製造法
に関する。これらの新規誘導体は、生体活性ポリ
ペプチド類に対して拮抗活性を有し、特に消化管
の疾患、中枢神経系（CNS）の疾患および食欲
不振並びに外性または内性の生体活性ポリペプチ
ド類を必然的に伴う全ての疾病（たとえば腫瘍）
の治療に使用することができる。 発明の構成と効果 本発明に係るＤ，Ｌ−グルタミン酸およびＤ，
Ｌ−アスパラギン酸の新規誘導体は、下記式
［］で示される。 ［式中、ｎは、１または２、R1はフエニル基
の３位および／または４位が塩素や弗素などのハ
ロゲンまたはメチルで置換されたモノもしくはジ
置換フエニル基、R2は炭素数４〜７の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基（好ましくはペンチル基）、
およびR3は全炭素数３〜６のアルコキシアルキ
ル基またはヒドロキシアルキル基である］ なお、R3は酸素原子を含有する基であるが、
その中でエーテル結合の形態として２−エトキシ
エチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプ
ロピル、ヒドロキシル基の形態として３−ヒドロ
キシプロピルが好ましい。 本発明の化合物は、生体に対して興味ある薬理
学的性質、コレシストキニン（CCK）または他
の生物作動遺伝子ペプチド類に対する強力な拮抗
活性に帰属しうる性質を有することが認められ
る。 従つて、本発明化合物はヒトの種々の疾患、た
とえば消化管の疾患の治療に有利に使用すること
ができ、このため、たとえば大腸（結腸）炎、胆
管機能失調（biliary diskinesia）および膵臓炎
の治療に使用しうる。 またそれらの薬理学的特性の観点から、生理的
ニユーロンレベルのCCKまたは他の生体活性ポ
リペプチド類の欠乏による精神障害の治療、また
食欲不振の治療あるいは家畜の体重増加を促進さ
せるためにも、あるいは生体活性ペプチド類の介
在によつて病的細胞成長が起る疾病（たとえば各
種腫瘍）の治療への用途が考えられる。 本発明化合物は、上述の如く、インビボおよび
インビトロの両方において、各種の実験モデルに
対し強力な抗CCK活性を有する。従つて、本発
明化合物はインビトロおよびインビボにおいて、
モルモツトの胆のうのCCKにより収縮を減少せ
しめ、かつウサギの結腸で起る収縮を抑制する。 また、本発明化合物の作用効果において、実験
的にセルレイン（cerulein）で誘発し、ナトリウ
ム・タウロコレート（sodium taurocholate）で
誘発する膵臓炎に対する防護作用が特に強力であ
る。 本発明化合物の剤形は、通常の方法により、た
とえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液および坐
薬の形状で調製されてよく、経口もしくは非経口
投与または直腸に投与することができる。 活性成分を患者に対し、１回用量当り0.1〜10
mg／体重（Kg）の割合で局所投与する。非経口投
与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナ
トリウム塩または非毒性の医薬的に許容しうる他
の塩の使用が好ましい。また医薬産業において通
常用いられている。賦形剤、結合剤、風味剤、分
散剤、着色剤、湿潤剤等の物質を不活性成分とし
て使用してもよい。 本発明に係るグルタミン酸およびアスパラギン
酸の誘導体［］の製造法は、以下の工程(a)を包
含することを特徴とする。 (a) 式： （式中、ｎおよびR1は前記と同意義）の分子
内無水物を、式： （式中、R2およびR3は前記と同意義） のアミンと、１〜５のモル比、−10〜＋10℃の温
度で反応させ、反応混合物より本発明化合物
［］を回収する。 上記式［］の分子内無水物は、既に特許文献
（イタリア国特許出願第67644−Ａ／84および
68070−Ａ／84号）に記載されている化合物であ
るが、式： のアミンのほとんどは新規化合物で、これまで合
成されたことがない。 本発明方法の一連の工程について、その全容を
下記模式図に示す。 アシル化工程ｂは、約５℃の温度で１〜24時間
（好ましくは12時間）にわたつて行う。 工程ｃにおいて、反応時間はたとえば約30分〜
12時間（好ましくは約３時間）で、無水酢酸の量
は化合物［］１モル当り好ましくは３モルであ
る。 アミド化工程において、式： のアミンは、分子内無水物［］に対し、2.5〜
１のモル比で加えることが好ましく、反応は約30
分〜12時間（好ましくは３時間）で行う。 式： （式中、R2は炭素数４〜７の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、およびR3は全炭素数３〜６の
アルコキシアルキル基またはヒドロキシアルキル
基）のアミンは、これまで合成されたことがな
い。 式： のアミンの一般的な製造法としては、過剰（好ま
しくは２〜３倍モル）の式： の第一級ヒドロキシアルキルアミンまたはアルコ
キシアルキルアミン（たとえばメトキシプロピル
アミン）を、１モルの対応するアルキルハライド
（たとえばｎ−ペンテルブロミド）と、極性もし
くは非極性溶媒（好ましくはイソプロピルアルコ
ールなどのアルコール）中、使用する溶媒の還流
温度で１〜24時間（好ましく８時間）反応させ
る。次いで、反応混合物より真空分別蒸留で目的
アミンを単離する。 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説
明する。 実施例 １ Ｄ，Ｌ−４−（３，４−ジクロロベンゾイルア
ミノ）−５−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）ペ
ンチルアミノ］−５−オキソペンタン酸（表１
の化合物１）の製造：− 30.2g（0.1モル）の３，４−ジクロロベンゾイ
ルグルタミン酸無水物を反応容器に入れ、100ml
の水中で懸濁する。懸濁液を約５℃に冷却し、
32.2g（0.25モル）のＮ−ペンチル−Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）アミンを約15分にわたつて滴下
する。 これを同温度で３時間反応放置せしめ、次いで
氷酢酸で酸性化する。これを濾過し、水で中性に
なるまで洗い、乾燥する。このようにして23.5g
を得る（収率50.9％）。m.p.113〜115℃（アセト
ンより晶出）。TLC（イソアミル／アセトン／H2
Ｏ＝５：２：２）Rf＝0.83。 上記と同様な反応操作（先の反応工程図参照）
で、本発明化合物［］の全てを合成する。これ
らの化合物の多数の具体例について、これらを同
定する特性および収率を下記表１に示す。 【表】 【表】 実施例 ２ Ｎ−３−メトキシプロピル）ペンチルアミン
（表２の化合物１）の製造：− 891g（10モル）の３−メトキシプロピルアミン
を反応容器中、周囲温度で１のイソプロパノー
ルと共に混合する。溶液に755g（５モル）のｎ−
ペンチルブロミドを加え、次いで還流（約90℃）
下で12時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発せし
め、残渣を２の2N−炭酸ナトリウムで希釈し、
上澄みの油状物を分離し、減圧下で蒸留し、104
〜108℃／20mmHg留分を集める。このようにして
390gの生成物を得る（収率73％）。 本発明化合物［］の合成に用いたＮ−（アル
コキシアルキル）アルキルアミン化合物の具体例
を表２に示すと共に、本発明化合物［］を同定
する特性および収率を併記する。 なお、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ペンチ
ルアミンは、文献（J.A.C.S.59（1937年）、2280
頁）の記載に従つて製造した。 【表】 次に多数の本発明化合物によつて示される強力
な抗コレシストキニン（抗CCK）活性について、
インビトロおよびインビボの両方で行つた一連の
薬理学的実験で説明する。 モルモツトの胆のうの抗CCK活性（インビト
ロ） モルモツト胆のうの縦長細片を、温度32℃のク
レブス（Krebs）の単離器官用浴に入れ、酸素／
CO2（95／５，Ｖ／Ｖ）混合物で連続して酸素化
を行う。 等尺収縮を強制トランスジユーサーで検知し、
記録する。 10nｇ／ml濃度のCCK−８を用いて、胆のうを
収縮させる。CCKの収縮効果に対する本発明化
合物の拮抗活性を、濃度を変えて測定し、IC50
値（すなわち、CCKの収縮効果に対し50％拮抗
効果を発揮する化合物濃度、mcg／ml）を測定す
る。 得られる結果を表３に示す、表３には、試験化
合物と、各化合物について少なくとも３回の実験
テストで回帰法によつて計算したIC50値を記す。 表３：モルモツト胆のう（インビトロ）に対する
本発明化合物のIC50（mcg／ml）で表わす抗CCK
−８活性（使用濃度：10ng／ml）化合物 活性，IC50（mcg／ml） １ 0.1 ２ 0.1 ３ 0.6 ４ 3.0 ５ 0.8 ６ 0.3 ７ 0.9 ８ 1.1 ９ 4.0 10 4.1 11 2.6 12 2.9 13 8.9 14 0.8化合物 活性，IC50（mcg／ml） 15 0.7 16 1.5 17 1.6 18 4.8 19 0.6 20 0.9 21 4.7 プログルミド 340.0 表のデータから、本発明化合物の有するCCK
−８の活性に対する50％拮抗活性の濃度にあつ
て、最も活性な化合物（たとえば化合物１および
２）の場合では、特効性拮抗薬の濃度のほんの約
10倍以上であることが認められ、これは極めて高
い特殊な作用であることがわかる。更に、比較の
ため、選定した抗CCK活性を有する最も著名な
公知拮抗薬である化合物（プログルミド）は、本
テストにおいて、最も活性の強い本発明化合物に
比べて約3000分の１以下の活性を有する。 上記インビトロの研究を確証するため、モルモ
ツトの胆のうを用い、数種の興味の高い化合物に
ついてインビボのテストを行う。採用する方法
は、ルジユングベルグ（Ljungberg）のSvensk.
Farm.Tidskr.69、351〜354頁、1964年に記載さ
れている。 体重約400gのウレタンで麻酔をかけたモルモ
ツトを使用。試験に供する物質を頚静脈へ静脈内
（i.v.）投与する。 試験物質に対する胆のうの応答を強制トランス
ジユーサーで検知し、ミクロダイアモメーターで
記録する。CCK−８の最適収縮用量として
10ng／Kgを選ぶ。試験する拮抗性化合物を、
ID50値、すなわち10ng／Kgi.v.のCCK−８によつ
て誘発する収縮に対し50％抑制効果を持つ用量
（mg／Kgi.v.単位）の計算ができるように用量を増
大させて投与する。 得られた結果を表４に示し、表４には効果を
ID50で表わす。 表４：モルモツト胆のうに対する本発明化合物の
抗CCK−８活性（使用濃度：10ng／Kg）ID50.
mg／Kgi.v.で表示、プログルミドと比較）化合物 ID50（mg／Kg／i.v.） １ 0.11 ２ 0.10 ３ 0.75 ４ 5.08 ５ 0.68 ６ 8.40 ７ 0.65 ８ 2.02 ９ 3.85 10 3.66 11 3.25 12 4.44 13 6.70 14 1.10 15 0.84 16 2.08 17 3.25 18 6.79化合物 ID50（mg／Kg／i.v.） 19 0.74 20 0.84 21 3.69 プログルミド 70.5 このようにして得られる結果によれば、インビ
トロの実験で知見されたことが実質的に確認さ
れ、すなわち本発明化合物は極めて強いCCK拮
抗剤であつて、病的症候群を誘発する濃度よりか
なり高い濃度で投与するCCK−８によつて起る
胆のうの収縮を約0.1mg／Kg（化合物１および２
の場合）の用量でブロツクしうることが認められ
る。また試験化合物は、インビボにおいて、対照
薬剤のプログルミドに比してかなる活性が高い。 また、本発明化合物が消化管の全体に及ぼす抗
痙攣活性も重要である。この活性をマウスに関
し、ベジタブル・カーボン・テスト（vegetable
carbon test）で測定（胃腸の中の移動速度）し、
これを表５に示す。 表５：本発明化合物をマウスに腹腔内（i.p.）投
与した場合の抗痙攣活性（活性値はED50，mg／
Kg、すなわちカーボンの腸移動時間を50％減少す
る用量で表示）化合物 抗痙攣活性、ED50mg／Kg（i.p.） １ 12.8 ２ 14.0 ３ 25.0 ５ 20.8 ７ 33.9 15 44.2 19 18.5 20 27.9 次に、生理学的立場に非常に密接するより特殊
な抗痙攣活性について、以下の実験で示す。 麻酔したウサギの腹部を切開して、横行結腸を
露出する。設定ポイントに満水した小バルーンを
挿入し、これをH2Ｏで充満したポリエチレンカ
ニユーレで加圧トランスジユーサーに接続する。 最適感応性を生理的収縮に対して固定し、試験
化合物を大腿静脈に投与する。100ng／KgのCCK
を投与することにより、収縮を起す。 本発明化合物の活性を表６に示す。 【表】 上記表のデータから、胆のうの場合に既に示し
た本発明の幾つかの試験化合物は、CCKを高用
量（100ng／Kg）で投与することにより腸で起る
収縮をも拮抗することが認められる。 抗痙攣活性は、最良の化合物を使用した場合約
１mg／Kgの用量で示され、これは本テストの場合
でもプログルミドに対しほぼ100倍以上の活性を
示す。 本発明化合物はかなりの治療刷新をもたらしう
ると考えられるが、その特別関心のある他の薬理
学的特性は、実験的にセルレインおよびナトリウ
ム・タウロコレートで動物に誘発させた膵臓炎の
各種症状に対する活性である。行つた実験は以下
の通りである。 セルレインで誘発した膵臓炎 ニーデレイアウト（Niedereau）らの
Gastroenterology 88、1985年、1192〜1204頁の
方法を実質的に行う。 成体の雄マウスに、セルレイン（Takus）の１
時間毎に50mcg／Kgの注射量で６回、６時間にわ
たつて注射をうつ。 セルレインの投与毎にその30分前に試験化合物
を投与する。治療を初めてから９時間後に、エー
テルで麻酔をしてから、後眼窩叢（rectro−
orbitory plexus）から血液を抜取り、マウスを
殺し、膵臓を取出し、重量を計る。血清アミラー
ゼの活性をセスカ（Ceska）法（Clin.Chim.Acta
26、1969年、437〜444頁）で測定する。 数種の本発明化合物について得られる結果を表
７に示す。結果はプログルミドと比較し、ED50、
すなわち膵臓の重量および血清アミラーゼの濃度
における増加に対する50％抑制作用を持つ物質量
（mg／Kgi.v.）で表示する。 【表】 上記表のデータから、本発明化合物は極めて低
い用量で膵臓に対して保護作用を示し、算出した
ED50値が血清アミラーゼ増加および膵臓の重量
増加の両抑制の場合にも、共に４〜５mg／Kgオー
ダーであることが認められる。対照薬剤のプログ
ルミドも活性を有するが、その用量は相当に高
い。本テストにおける、最も活性な本発明化合物
とプログルミドの活性比は、実際に約50である。 ナトリウム・タウロコレートで誘発した膵臓炎 アホ（Aho）らのScandinavian J.
Gastroenterology，15（1980）、411〜416頁に記
載の方法を行う。 体重約250gの雄ラツトを側腹切開に付し、膵
臓を露出する。0.3mlのナトリウム・タウロコレ
ート６％溶液を膵臓組織へ直接注射する。 試験化合物を手術の30分前と手術の３時間後
に、腹腔内（i.p.）投与する。側腹切開の６時間
後に、エーテルで麻酔してから、後眼窩叢から血
液を抜取り、ラツトを殺し、膵臓を取出し、重量
を計る。血清アミラーゼの活性を上述の方法で測
定する。 化合物１および２について得られる結果を表８
に示し、プログルミドと比較する。 表８には、毎週計算した食物消費量の平均値と
マウスの各グループの平均体重、並びに治療グル
ープと対照マウスグループ間のスチユーデント
（Student）のｔ値を記載する。なお、表９およ
び10から明らかなように、１日用量0.625mg／Kg
の化合物１は対照と比較して、食物消費量の約20
％の増大を誘発し、この増大は他の試験投与の場
合約30％で、常に高い意義を有する。 対照ラツトの体重増加と比較して治療ラツトの
体重増加率は類似しているが、重要な点は、化合
物１で治療したグループの全てが最初の１週間の
治療から始めて対照ラツトより体重増加が大きい
ことに意義がある。 【表】 表８に示すデータから、タウロコレートは
CCK−８によつて起る増大と同等に、膵臓の増
大を誘発することが認められる。しかしながら、
アミラーゼ増加の効果は注目に欠け、このためタ
ウロコレート作用のメカニズムは明確ではない。
しかし、この実験でも、本発明化合物は膵臓の炎
症進行の存在を示す両効果を、５〜10mg／Kgの用
量で抑制する。 プログルミドは、30〜60倍の濃度でしか活性を
示さない。 本発明化合物のほとんどが、その呈示する抗
CCK活性によつてヒトの食欲不振の治療にまた
は家畜の食欲刺激薬として有利に使用しうるとい
う仮定を証明するため、以下の実験を行う。 初期体重約160gの雄ラツトを使用し、これら
を10匹の各グループに分配する。各グループのマ
ウスには、表示する１日用量の薬を３週間にわた
つて口に与える。 薬はナトリウム塩の形状で水に溶解し、10mlの
H2Ｏ／Kg容量で投与し、一方対照グループには
同容量の水のみを与える。 【表】 【表】 CCK−８で誘発した膵臓腺癌の成長速度に対
する抑制作用 より活性の高い本発明化合物の１つ（たとえば
化合物１）の活性効果、たとえば正常な膵臓細胞
や膵臓腺癌の細胞におけるCCKの栄養活性に対
する抗CCKについて研究することが望まれる。 雄ハムスターの頬のうに膵臓腺癌潰瘍細胞１×
105の懸濁液を接種する。接種から５日後に、ハ
ムスターをランダムにそれぞれ10匹の４グループ
に分ける。すなわち、１つ目は対照グループ、２
つ目は8mcg／KgのCCK−８で１日３回治療した
ハムスターのグループ、３つ目は４mg／Kgi.p.の
化合物１で１日３回治療したハムスターのグルー
プ、そして４つ目は化合物１およびCCK−８で
それぞれ上記と同様に同時に治療したグループで
ある。 この治療の15日後にハムスターを殺し、正常膵
臓および頬のうに移入した膵臓腫瘍を採取し、そ
の重さを計る。DNAを抽出し、通常の方法で測
定する。 得られる結果を表11に示す。結果は平均値±S.
E.で表わす。 【表】 【表】 表11のデータからホルモンコレシストキニン
（CCK−８はその生物学的活性成分）がどのよう
に、正常な膵臓細胞に対し栄養作用を有し、また
膵臓腺癌の成長を刺激するかが認められる。化合
物１は、CCK−８のこれらの両作用を極めて重
要な程度に拮抗する。 以上の実験データによれば、下記のことが示さ
れているように思われる。すなわち、本発明の化
合物１または他の抗コレシストキニンの使用が内
性生体活性ポリペプチド類（特にCCK）によつ
て持続する、たとえば胃腸および膵臓の腫瘍の治
療に特に好都合であるということである。 動物における毒性および耐性 本発明化合物は、ヒトにおけるその活性および
可能用量レベルを考慮すれば、比較的毒性が低
く、また十分な耐性を有していることが認められ
る。 表12にマウスにおける静脈注射（i.v.）のLD50
値と治療指数を示す。LD50値は、より興味のあ
る化合物の数種について治療動物の50％を死に至
らしめる薬の用量であつて、治療指数はインビボ
の抗CCK活性と化合物の毒性の両方を考慮し、
すなわち化合物のLD50値と前記表４の対応ED50
値との比である。 【表】 表12の結果から、活性の高い本発明化合物は重
大な毒性値と極めて高い薬理学的活性の差益によ
つて示される比較的に高い安全余裕（safety
margin）を有することが認められる。これらの
安全余裕は、本発明者らが高活性化合物の場合に
極めて高い治療指数（3000以上）から評価したも
のである。 またこのデータから認められるように、本発明
化合物の治療指数はプログルミドの10〜100倍以
上である。 また、本発明化合物は、非経口投与において耐
性が極めて十分である。例えば、最も高い治療指
数を有する化合物１は、ナトリウム塩の形状で水
溶液として、テスト動物に対し、溶血あるいはヘ
マトリツクス値の変化を起させることなく、1.5
％濃度（注射容量：10ml／Kg，150mg／Kgに相当）
まで静脈注射をすることができる。。更に本発明
化合物は、上記濃度で皮下注射したときに組織損
傷を引き起さない。 従つて、上記実験データによつて、胃腸管に関
連する各種の病的症状、たとえば痙攣症候群およ
び一般的な胆管機能失調あるいは過敏結腸などの
痛みの治療において、本発明化合物の実用可能性
が証明される。 本発明化合物の膵臓炎の治療への使用は特に有
利である。何故なら、その薬効性が適当な薬理テ
ストによつて示されている信頼性のある活性医薬
でも上記病的症状の場合には知られていないから
である。また同等に、内性生体活性ポリペプチド
類（たとえばCCK）によつて持続する腫瘍の治
療にも有用である。 また数多くの本発明化合物に関して、様々な食
欲不振の治療のため、また生理的ニユーロンレベ
ルのCCKあるいは他の生体活性ペプチド類の欠
乏に関連するCNSの幾つかの病的症状の治療に
おいて、その有利な治療用途をもくろむことも可
能であり、これは危険のない症状（いわゆる精神
安定薬を必要とする症状）、および精神分裂病な
どの危険な症状、あるいは神経系に加えて筋肉系
に影響を及ぼす他の症状（たとえばパーキンソン
症候群等）の両方に対してである。
性を有するグルタミン酸類およびアスパラギン酸
類の新規酸素化アルキル誘導体およびその製造法
に関する。これらの新規誘導体は、生体活性ポリ
ペプチド類に対して拮抗活性を有し、特に消化管
の疾患、中枢神経系（CNS）の疾患および食欲
不振並びに外性または内性の生体活性ポリペプチ
ド類を必然的に伴う全ての疾病（たとえば腫瘍）
の治療に使用することができる。 発明の構成と効果 本発明に係るＤ，Ｌ−グルタミン酸およびＤ，
Ｌ−アスパラギン酸の新規誘導体は、下記式
［］で示される。 ［式中、ｎは、１または２、R1はフエニル基
の３位および／または４位が塩素や弗素などのハ
ロゲンまたはメチルで置換されたモノもしくはジ
置換フエニル基、R2は炭素数４〜７の直鎖もし
くは分枝鎖アルキル基（好ましくはペンチル基）、
およびR3は全炭素数３〜６のアルコキシアルキ
ル基またはヒドロキシアルキル基である］ なお、R3は酸素原子を含有する基であるが、
その中でエーテル結合の形態として２−エトキシ
エチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプ
ロピル、ヒドロキシル基の形態として３−ヒドロ
キシプロピルが好ましい。 本発明の化合物は、生体に対して興味ある薬理
学的性質、コレシストキニン（CCK）または他
の生物作動遺伝子ペプチド類に対する強力な拮抗
活性に帰属しうる性質を有することが認められ
る。 従つて、本発明化合物はヒトの種々の疾患、た
とえば消化管の疾患の治療に有利に使用すること
ができ、このため、たとえば大腸（結腸）炎、胆
管機能失調（biliary diskinesia）および膵臓炎
の治療に使用しうる。 またそれらの薬理学的特性の観点から、生理的
ニユーロンレベルのCCKまたは他の生体活性ポ
リペプチド類の欠乏による精神障害の治療、また
食欲不振の治療あるいは家畜の体重増加を促進さ
せるためにも、あるいは生体活性ペプチド類の介
在によつて病的細胞成長が起る疾病（たとえば各
種腫瘍）の治療への用途が考えられる。 本発明化合物は、上述の如く、インビボおよび
インビトロの両方において、各種の実験モデルに
対し強力な抗CCK活性を有する。従つて、本発
明化合物はインビトロおよびインビボにおいて、
モルモツトの胆のうのCCKにより収縮を減少せ
しめ、かつウサギの結腸で起る収縮を抑制する。 また、本発明化合物の作用効果において、実験
的にセルレイン（cerulein）で誘発し、ナトリウ
ム・タウロコレート（sodium taurocholate）で
誘発する膵臓炎に対する防護作用が特に強力であ
る。 本発明化合物の剤形は、通常の方法により、た
とえば錠剤、カプセル剤、懸濁液、溶液および坐
薬の形状で調製されてよく、経口もしくは非経口
投与または直腸に投与することができる。 活性成分を患者に対し、１回用量当り0.1〜10
mg／体重（Kg）の割合で局所投与する。非経口投
与の場合、本発明化合物の水溶性塩、たとえばナ
トリウム塩または非毒性の医薬的に許容しうる他
の塩の使用が好ましい。また医薬産業において通
常用いられている。賦形剤、結合剤、風味剤、分
散剤、着色剤、湿潤剤等の物質を不活性成分とし
て使用してもよい。 本発明に係るグルタミン酸およびアスパラギン
酸の誘導体［］の製造法は、以下の工程(a)を包
含することを特徴とする。 (a) 式： （式中、ｎおよびR1は前記と同意義）の分子
内無水物を、式： （式中、R2およびR3は前記と同意義） のアミンと、１〜５のモル比、−10〜＋10℃の温
度で反応させ、反応混合物より本発明化合物
［］を回収する。 上記式［］の分子内無水物は、既に特許文献
（イタリア国特許出願第67644−Ａ／84および
68070−Ａ／84号）に記載されている化合物であ
るが、式： のアミンのほとんどは新規化合物で、これまで合
成されたことがない。 本発明方法の一連の工程について、その全容を
下記模式図に示す。 アシル化工程ｂは、約５℃の温度で１〜24時間
（好ましくは12時間）にわたつて行う。 工程ｃにおいて、反応時間はたとえば約30分〜
12時間（好ましくは約３時間）で、無水酢酸の量
は化合物［］１モル当り好ましくは３モルであ
る。 アミド化工程において、式： のアミンは、分子内無水物［］に対し、2.5〜
１のモル比で加えることが好ましく、反応は約30
分〜12時間（好ましくは３時間）で行う。 式： （式中、R2は炭素数４〜７の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル基、およびR3は全炭素数３〜６の
アルコキシアルキル基またはヒドロキシアルキル
基）のアミンは、これまで合成されたことがな
い。 式： のアミンの一般的な製造法としては、過剰（好ま
しくは２〜３倍モル）の式： の第一級ヒドロキシアルキルアミンまたはアルコ
キシアルキルアミン（たとえばメトキシプロピル
アミン）を、１モルの対応するアルキルハライド
（たとえばｎ−ペンテルブロミド）と、極性もし
くは非極性溶媒（好ましくはイソプロピルアルコ
ールなどのアルコール）中、使用する溶媒の還流
温度で１〜24時間（好ましく８時間）反応させ
る。次いで、反応混合物より真空分別蒸留で目的
アミンを単離する。 次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説
明する。 実施例 １ Ｄ，Ｌ−４−（３，４−ジクロロベンゾイルア
ミノ）−５−［Ｎ−（３−メトキシプロピル）ペ
ンチルアミノ］−５−オキソペンタン酸（表１
の化合物１）の製造：− 30.2g（0.1モル）の３，４−ジクロロベンゾイ
ルグルタミン酸無水物を反応容器に入れ、100ml
の水中で懸濁する。懸濁液を約５℃に冷却し、
32.2g（0.25モル）のＮ−ペンチル−Ｎ−（３−メ
トキシプロピル）アミンを約15分にわたつて滴下
する。 これを同温度で３時間反応放置せしめ、次いで
氷酢酸で酸性化する。これを濾過し、水で中性に
なるまで洗い、乾燥する。このようにして23.5g
を得る（収率50.9％）。m.p.113〜115℃（アセト
ンより晶出）。TLC（イソアミル／アセトン／H2
Ｏ＝５：２：２）Rf＝0.83。 上記と同様な反応操作（先の反応工程図参照）
で、本発明化合物［］の全てを合成する。これ
らの化合物の多数の具体例について、これらを同
定する特性および収率を下記表１に示す。 【表】 【表】 実施例 ２ Ｎ−３−メトキシプロピル）ペンチルアミン
（表２の化合物１）の製造：− 891g（10モル）の３−メトキシプロピルアミン
を反応容器中、周囲温度で１のイソプロパノー
ルと共に混合する。溶液に755g（５モル）のｎ−
ペンチルブロミドを加え、次いで還流（約90℃）
下で12時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発せし
め、残渣を２の2N−炭酸ナトリウムで希釈し、
上澄みの油状物を分離し、減圧下で蒸留し、104
〜108℃／20mmHg留分を集める。このようにして
390gの生成物を得る（収率73％）。 本発明化合物［］の合成に用いたＮ−（アル
コキシアルキル）アルキルアミン化合物の具体例
を表２に示すと共に、本発明化合物［］を同定
する特性および収率を併記する。 なお、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ペンチ
ルアミンは、文献（J.A.C.S.59（1937年）、2280
頁）の記載に従つて製造した。 【表】 次に多数の本発明化合物によつて示される強力
な抗コレシストキニン（抗CCK）活性について、
インビトロおよびインビボの両方で行つた一連の
薬理学的実験で説明する。 モルモツトの胆のうの抗CCK活性（インビト
ロ） モルモツト胆のうの縦長細片を、温度32℃のク
レブス（Krebs）の単離器官用浴に入れ、酸素／
CO2（95／５，Ｖ／Ｖ）混合物で連続して酸素化
を行う。 等尺収縮を強制トランスジユーサーで検知し、
記録する。 10nｇ／ml濃度のCCK−８を用いて、胆のうを
収縮させる。CCKの収縮効果に対する本発明化
合物の拮抗活性を、濃度を変えて測定し、IC50
値（すなわち、CCKの収縮効果に対し50％拮抗
効果を発揮する化合物濃度、mcg／ml）を測定す
る。 得られる結果を表３に示す、表３には、試験化
合物と、各化合物について少なくとも３回の実験
テストで回帰法によつて計算したIC50値を記す。 表３：モルモツト胆のう（インビトロ）に対する
本発明化合物のIC50（mcg／ml）で表わす抗CCK
−８活性（使用濃度：10ng／ml）化合物 活性，IC50（mcg／ml） １ 0.1 ２ 0.1 ３ 0.6 ４ 3.0 ５ 0.8 ６ 0.3 ７ 0.9 ８ 1.1 ９ 4.0 10 4.1 11 2.6 12 2.9 13 8.9 14 0.8化合物 活性，IC50（mcg／ml） 15 0.7 16 1.5 17 1.6 18 4.8 19 0.6 20 0.9 21 4.7 プログルミド 340.0 表のデータから、本発明化合物の有するCCK
−８の活性に対する50％拮抗活性の濃度にあつ
て、最も活性な化合物（たとえば化合物１および
２）の場合では、特効性拮抗薬の濃度のほんの約
10倍以上であることが認められ、これは極めて高
い特殊な作用であることがわかる。更に、比較の
ため、選定した抗CCK活性を有する最も著名な
公知拮抗薬である化合物（プログルミド）は、本
テストにおいて、最も活性の強い本発明化合物に
比べて約3000分の１以下の活性を有する。 上記インビトロの研究を確証するため、モルモ
ツトの胆のうを用い、数種の興味の高い化合物に
ついてインビボのテストを行う。採用する方法
は、ルジユングベルグ（Ljungberg）のSvensk.
Farm.Tidskr.69、351〜354頁、1964年に記載さ
れている。 体重約400gのウレタンで麻酔をかけたモルモ
ツトを使用。試験に供する物質を頚静脈へ静脈内
（i.v.）投与する。 試験物質に対する胆のうの応答を強制トランス
ジユーサーで検知し、ミクロダイアモメーターで
記録する。CCK−８の最適収縮用量として
10ng／Kgを選ぶ。試験する拮抗性化合物を、
ID50値、すなわち10ng／Kgi.v.のCCK−８によつ
て誘発する収縮に対し50％抑制効果を持つ用量
（mg／Kgi.v.単位）の計算ができるように用量を増
大させて投与する。 得られた結果を表４に示し、表４には効果を
ID50で表わす。 表４：モルモツト胆のうに対する本発明化合物の
抗CCK−８活性（使用濃度：10ng／Kg）ID50.
mg／Kgi.v.で表示、プログルミドと比較）化合物 ID50（mg／Kg／i.v.） １ 0.11 ２ 0.10 ３ 0.75 ４ 5.08 ５ 0.68 ６ 8.40 ７ 0.65 ８ 2.02 ９ 3.85 10 3.66 11 3.25 12 4.44 13 6.70 14 1.10 15 0.84 16 2.08 17 3.25 18 6.79化合物 ID50（mg／Kg／i.v.） 19 0.74 20 0.84 21 3.69 プログルミド 70.5 このようにして得られる結果によれば、インビ
トロの実験で知見されたことが実質的に確認さ
れ、すなわち本発明化合物は極めて強いCCK拮
抗剤であつて、病的症候群を誘発する濃度よりか
なり高い濃度で投与するCCK−８によつて起る
胆のうの収縮を約0.1mg／Kg（化合物１および２
の場合）の用量でブロツクしうることが認められ
る。また試験化合物は、インビボにおいて、対照
薬剤のプログルミドに比してかなる活性が高い。 また、本発明化合物が消化管の全体に及ぼす抗
痙攣活性も重要である。この活性をマウスに関
し、ベジタブル・カーボン・テスト（vegetable
carbon test）で測定（胃腸の中の移動速度）し、
これを表５に示す。 表５：本発明化合物をマウスに腹腔内（i.p.）投
与した場合の抗痙攣活性（活性値はED50，mg／
Kg、すなわちカーボンの腸移動時間を50％減少す
る用量で表示）化合物 抗痙攣活性、ED50mg／Kg（i.p.） １ 12.8 ２ 14.0 ３ 25.0 ５ 20.8 ７ 33.9 15 44.2 19 18.5 20 27.9 次に、生理学的立場に非常に密接するより特殊
な抗痙攣活性について、以下の実験で示す。 麻酔したウサギの腹部を切開して、横行結腸を
露出する。設定ポイントに満水した小バルーンを
挿入し、これをH2Ｏで充満したポリエチレンカ
ニユーレで加圧トランスジユーサーに接続する。 最適感応性を生理的収縮に対して固定し、試験
化合物を大腿静脈に投与する。100ng／KgのCCK
を投与することにより、収縮を起す。 本発明化合物の活性を表６に示す。 【表】 上記表のデータから、胆のうの場合に既に示し
た本発明の幾つかの試験化合物は、CCKを高用
量（100ng／Kg）で投与することにより腸で起る
収縮をも拮抗することが認められる。 抗痙攣活性は、最良の化合物を使用した場合約
１mg／Kgの用量で示され、これは本テストの場合
でもプログルミドに対しほぼ100倍以上の活性を
示す。 本発明化合物はかなりの治療刷新をもたらしう
ると考えられるが、その特別関心のある他の薬理
学的特性は、実験的にセルレインおよびナトリウ
ム・タウロコレートで動物に誘発させた膵臓炎の
各種症状に対する活性である。行つた実験は以下
の通りである。 セルレインで誘発した膵臓炎 ニーデレイアウト（Niedereau）らの
Gastroenterology 88、1985年、1192〜1204頁の
方法を実質的に行う。 成体の雄マウスに、セルレイン（Takus）の１
時間毎に50mcg／Kgの注射量で６回、６時間にわ
たつて注射をうつ。 セルレインの投与毎にその30分前に試験化合物
を投与する。治療を初めてから９時間後に、エー
テルで麻酔をしてから、後眼窩叢（rectro−
orbitory plexus）から血液を抜取り、マウスを
殺し、膵臓を取出し、重量を計る。血清アミラー
ゼの活性をセスカ（Ceska）法（Clin.Chim.Acta
26、1969年、437〜444頁）で測定する。 数種の本発明化合物について得られる結果を表
７に示す。結果はプログルミドと比較し、ED50、
すなわち膵臓の重量および血清アミラーゼの濃度
における増加に対する50％抑制作用を持つ物質量
（mg／Kgi.v.）で表示する。 【表】 上記表のデータから、本発明化合物は極めて低
い用量で膵臓に対して保護作用を示し、算出した
ED50値が血清アミラーゼ増加および膵臓の重量
増加の両抑制の場合にも、共に４〜５mg／Kgオー
ダーであることが認められる。対照薬剤のプログ
ルミドも活性を有するが、その用量は相当に高
い。本テストにおける、最も活性な本発明化合物
とプログルミドの活性比は、実際に約50である。 ナトリウム・タウロコレートで誘発した膵臓炎 アホ（Aho）らのScandinavian J.
Gastroenterology，15（1980）、411〜416頁に記
載の方法を行う。 体重約250gの雄ラツトを側腹切開に付し、膵
臓を露出する。0.3mlのナトリウム・タウロコレ
ート６％溶液を膵臓組織へ直接注射する。 試験化合物を手術の30分前と手術の３時間後
に、腹腔内（i.p.）投与する。側腹切開の６時間
後に、エーテルで麻酔してから、後眼窩叢から血
液を抜取り、ラツトを殺し、膵臓を取出し、重量
を計る。血清アミラーゼの活性を上述の方法で測
定する。 化合物１および２について得られる結果を表８
に示し、プログルミドと比較する。 表８には、毎週計算した食物消費量の平均値と
マウスの各グループの平均体重、並びに治療グル
ープと対照マウスグループ間のスチユーデント
（Student）のｔ値を記載する。なお、表９およ
び10から明らかなように、１日用量0.625mg／Kg
の化合物１は対照と比較して、食物消費量の約20
％の増大を誘発し、この増大は他の試験投与の場
合約30％で、常に高い意義を有する。 対照ラツトの体重増加と比較して治療ラツトの
体重増加率は類似しているが、重要な点は、化合
物１で治療したグループの全てが最初の１週間の
治療から始めて対照ラツトより体重増加が大きい
ことに意義がある。 【表】 表８に示すデータから、タウロコレートは
CCK−８によつて起る増大と同等に、膵臓の増
大を誘発することが認められる。しかしながら、
アミラーゼ増加の効果は注目に欠け、このためタ
ウロコレート作用のメカニズムは明確ではない。
しかし、この実験でも、本発明化合物は膵臓の炎
症進行の存在を示す両効果を、５〜10mg／Kgの用
量で抑制する。 プログルミドは、30〜60倍の濃度でしか活性を
示さない。 本発明化合物のほとんどが、その呈示する抗
CCK活性によつてヒトの食欲不振の治療にまた
は家畜の食欲刺激薬として有利に使用しうるとい
う仮定を証明するため、以下の実験を行う。 初期体重約160gの雄ラツトを使用し、これら
を10匹の各グループに分配する。各グループのマ
ウスには、表示する１日用量の薬を３週間にわた
つて口に与える。 薬はナトリウム塩の形状で水に溶解し、10mlの
H2Ｏ／Kg容量で投与し、一方対照グループには
同容量の水のみを与える。 【表】 【表】 CCK−８で誘発した膵臓腺癌の成長速度に対
する抑制作用 より活性の高い本発明化合物の１つ（たとえば
化合物１）の活性効果、たとえば正常な膵臓細胞
や膵臓腺癌の細胞におけるCCKの栄養活性に対
する抗CCKについて研究することが望まれる。 雄ハムスターの頬のうに膵臓腺癌潰瘍細胞１×
105の懸濁液を接種する。接種から５日後に、ハ
ムスターをランダムにそれぞれ10匹の４グループ
に分ける。すなわち、１つ目は対照グループ、２
つ目は8mcg／KgのCCK−８で１日３回治療した
ハムスターのグループ、３つ目は４mg／Kgi.p.の
化合物１で１日３回治療したハムスターのグルー
プ、そして４つ目は化合物１およびCCK−８で
それぞれ上記と同様に同時に治療したグループで
ある。 この治療の15日後にハムスターを殺し、正常膵
臓および頬のうに移入した膵臓腫瘍を採取し、そ
の重さを計る。DNAを抽出し、通常の方法で測
定する。 得られる結果を表11に示す。結果は平均値±S.
E.で表わす。 【表】 【表】 表11のデータからホルモンコレシストキニン
（CCK−８はその生物学的活性成分）がどのよう
に、正常な膵臓細胞に対し栄養作用を有し、また
膵臓腺癌の成長を刺激するかが認められる。化合
物１は、CCK−８のこれらの両作用を極めて重
要な程度に拮抗する。 以上の実験データによれば、下記のことが示さ
れているように思われる。すなわち、本発明の化
合物１または他の抗コレシストキニンの使用が内
性生体活性ポリペプチド類（特にCCK）によつ
て持続する、たとえば胃腸および膵臓の腫瘍の治
療に特に好都合であるということである。 動物における毒性および耐性 本発明化合物は、ヒトにおけるその活性および
可能用量レベルを考慮すれば、比較的毒性が低
く、また十分な耐性を有していることが認められ
る。 表12にマウスにおける静脈注射（i.v.）のLD50
値と治療指数を示す。LD50値は、より興味のあ
る化合物の数種について治療動物の50％を死に至
らしめる薬の用量であつて、治療指数はインビボ
の抗CCK活性と化合物の毒性の両方を考慮し、
すなわち化合物のLD50値と前記表４の対応ED50
値との比である。 【表】 表12の結果から、活性の高い本発明化合物は重
大な毒性値と極めて高い薬理学的活性の差益によ
つて示される比較的に高い安全余裕（safety
margin）を有することが認められる。これらの
安全余裕は、本発明者らが高活性化合物の場合に
極めて高い治療指数（3000以上）から評価したも
のである。 またこのデータから認められるように、本発明
化合物の治療指数はプログルミドの10〜100倍以
上である。 また、本発明化合物は、非経口投与において耐
性が極めて十分である。例えば、最も高い治療指
数を有する化合物１は、ナトリウム塩の形状で水
溶液として、テスト動物に対し、溶血あるいはヘ
マトリツクス値の変化を起させることなく、1.5
％濃度（注射容量：10ml／Kg，150mg／Kgに相当）
まで静脈注射をすることができる。。更に本発明
化合物は、上記濃度で皮下注射したときに組織損
傷を引き起さない。 従つて、上記実験データによつて、胃腸管に関
連する各種の病的症状、たとえば痙攣症候群およ
び一般的な胆管機能失調あるいは過敏結腸などの
痛みの治療において、本発明化合物の実用可能性
が証明される。 本発明化合物の膵臓炎の治療への使用は特に有
利である。何故なら、その薬効性が適当な薬理テ
ストによつて示されている信頼性のある活性医薬
でも上記病的症状の場合には知られていないから
である。また同等に、内性生体活性ポリペプチド
類（たとえばCCK）によつて持続する腫瘍の治
療にも有用である。 また数多くの本発明化合物に関して、様々な食
欲不振の治療のため、また生理的ニユーロンレベ
ルのCCKあるいは他の生体活性ペプチド類の欠
乏に関連するCNSの幾つかの病的症状の治療に
おいて、その有利な治療用途をもくろむことも可
能であり、これは危険のない症状（いわゆる精神
安定薬を必要とする症状）、および精神分裂病な
どの危険な症状、あるいは神経系に加えて筋肉系
に影響を及ぼす他の症状（たとえばパーキンソン
症候群等）の両方に対してである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、ｎは１または２、R1はフエニル基の
３位および／または４位が塩素や弗素などのハロ
ゲンまたはメチルで置換されたモノもしくはジ置
換フエニル基、R2は炭素数４〜７の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基（好ましくはペンチル基）、
およびR3は全炭素数３〜６のアルコキシアルキ
ル基またはヒドロキシアルキル基である］ で示されるＤ，Ｌ−グルタミン酸もしくはＤ，Ｌ
−アスパラギン酸の医薬活性誘導体、またはその
医薬的に許容しうる塩。 ２ R2がペンチル基、R3が２−エトキシエチル
基、３−メトキシプロピル基、３−エトキシプロ
ピル基または３−ヒドロキシプロピル基である前
記第１項記載のＤ，Ｌ−グルタミン酸もしくは
Ｄ，Ｌ−アスパラギン酸の誘導体。 ３ R1が３，４−ジクロロフエニル基、R2がペ
ンチル基、R3が３−メトキシプロピル基である
前記第１項記載のＤ，Ｌ−グルタミン酸の誘導
体。 ４ 活性成分として式、 ［式中、ｎは１または２、R1はフエニル基の
３位および／または４位が塩素や弗素などのハロ
ゲンまたはメチルで置換されたモノもしくはジ置
換フエニル基、R2は炭素数４〜７の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基（好ましくはペンチル基）、
およびR3は全炭素数３〜６のアルコキシアルキ
ル基またはヒドロキシアルキル基である］ で示されるＤ，Ｌ−グルタミン酸およびＤ，Ｌ−
アスパラギン酸の医薬活性誘導体並びにそれらの
医薬的に許容しうる塩の群から選ばれる少なくと
も１種を含有するコレシストキニン拮抗活性を有
する医薬組成物。 ５ 抗痙攣剤として用いる前記第４項記載の医薬
組成物。 ６ 膵臓炎の治療に用いる前記第４項記載の医薬
組成物。 ７ 生理的ニユーロンレベルのコレシストキニン
または他の生体活性ポリペプチド類の欠乏に関連
するCNSの病的症状の治療に用いる前記第４項
記載の医薬組成物。 ８ 食欲不振の治療に用いる前記第４項記載の医
薬組成物。 ９ コレシストキニンなどの生体活性ポリペプチ
ド類や同様なメカニズムを必要とする腫瘍の治療
に用いる前記第４項記載の医薬組成物。 １０ 活性成分として、式、 ［式中、ｎは１または２、R1はフエニル基の
３位および／または４位が塩素や弗素などのハロ
ゲンまたはメチルで置換されたモノもしくはジ置
換フエニル基、R2は炭素数４〜７の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基（好ましくはペンチル基）、
およびR3は全炭素数３〜６のアルコキシアルキ
ル基またはヒドロキシアルキル基である］ で示されるＤ，Ｌ−グルタミン酸およびＤ，Ｌ−
アスパラギン酸の医薬活性誘導体並びにそれらの
医薬的に許容しうる塩の群から選ばれる少なくと
も１種を含有し、家畜の食欲刺激薬として畜産に
使用されて体重増の速度を増大する組成物。 １１ (a) 式： の分子内無水物を、式： の第二級アミンと、１〜５のモル比、−10〜＋10
℃の温度で反応させ、反応混合物から回収して、
式： のＤ，Ｌ−グルタミン酸もしくはＤ，Ｌ−アスパ
ラギン酸の誘導体を得る工程を包含することを特
徴とするＤ，Ｌ−グルタミン酸またはＤ，Ｌ−ア
スパラギン酸の誘導体の製造法。 ［式中、ｎは１または２、R1はフエニル基の
３位および／または４位が塩素や弗素などのハロ
ゲンまたはメチルで置換されたモノもしくはジ置
換フエニル基、R2は炭素数４〜７の直鎖もしく
は分枝鎖アルキル基、およびR3は全炭素数３〜
６のアルコキシアルキル基またはヒドロキシアル
キル基である］。
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