JPH02279624A - 抗ウイルス用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、化合物、特に医薬組成物の形態における改良
に関する。更に詳しくは、本発明はヒ）・免疫欠損ウィ
ルス−感染細胞に関するインビトロ試験において活性を
有する化合物および組成物に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕Ｉ（
Ｉ　Ｖにより感染症をもたらされる後天性免疫欠損症候
群（ＡＩＤＳ）として知られている疾患に対し、感染し
た個人に関する疾患の作用並びに広範囲の人々に拡がる
疾患の危険性の故に、広範囲な研究努力がなされてきて
いる。一般に、種々の化学的療法は支持されてきており
、かつ幾つかの化合物が、治療に対する強力な基礎とし
て出現してきているけれども、更に他の代替物が必要と
される。

特に、ＡＺＴとして知られている化合物の如き最良の治
療は、細胞に対し毒性が高いので、毒性の少ない化合物
を見出すことが望まれている。

〔課題を解決するための手段、発明の作用および効果〕

本出願人は、ＨＩＶ−１および／またはＩＩＩＶ−２に
より攻撃されるヒトの細胞についてインビトロスクリー
ンで価値ある性質を示す一群の化合物を見出し、従って
ＡＩＤＳおよびＡＩＤＳの治療に対し有力なものである
ことが判明した。従って、本発明は、特にＨＩＶ感染患
者の治療に対する医薬組成物において、以下に明らかに
する如き化合物の使用を提供する。更に、本発明は、ウ
ィルス感染特にＨＩＶ感染患者の治療に対し、そのよう
な化合物と共にもしくは結合した担体、例えば医薬とし
て許容され得る希釈剤もしくは賦形剤を含んでなる医薬
組成物を提供する。本発明は、更に患者の治療用医薬組
成物の製法を提供するものであり、この方法は以下に定
義するような化合物と医薬として許容され得る希釈剤も
しくは賦形剤とを組合わせ、次いで該組成物を患者に対
して投与可能形態に製剤化することを含んでなる。本発
明はまた、患者、とくにＨＩＶ感染患者の治療に対する
医薬の製造に対してそのような化合物を使用することに
関する。本発明はまた、患者、特にＨＴＶ感染患者の治
療方法を提供するものであり、この方法は患者に該化合
物有効量を投与することを含んでなる。

治療は、観察された保護された性質を考慮して、危険な
状態の患者の予防的処理を含むものと理解されるべきで
ある。抗ウィルス活性は、該化合物に対してはこれまで
報告されておらず、更にＨＩＶに対して特異的スクリー
ンにおける活性のため、他のウィルス感染に対する活性
に対しての化合物の研究が進んでいる。

以下に詳説されるサイクラムおよび多くのその環状アミ
ン同族体は、一般に公知であり、商業的に入手可能であ
る。それらは、多種の用途、特に被毒哺乳動物の系から
金属を除去するため並びに金属を組合わされて磁気共鳴
コントラスト剤として作用するための治療剤として提案
されてきた。

しかし、これらの化合物が商業的に有用でないと考えら
れている。また以下の内容も提案されている。すなわち
、ＵＳＰ第４．１５６．６８３号およびＧＢＰ第１．３
０４．３６７号において幾つかのクラウンエーテル形の
化合物（これは、主に二環式である）はインフルエンザ
ウィルスに対し抗ウィルス活性を示すことも示唆されて
いる。

また、以下の内容も報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉ
ｃａｌ。

Ｊ、（１９８７）、　２４５．６４１〜６４７頁）。す
なわち、最も活性な化合物は、ヘキサ−アザシクロ−オ
クタデカンであり、第二に最も活性な化合物はトリアザ
シクロデカンであった。バクテリオファージは、哺乳動
物細胞を感染するウィルスとは全く異っている。

本発明によれば、哺乳動物において抗ウィルス用として
有効成分が提供され、これは１２〜２０員環の環状アミ
ンでありかつ環の炭素原子上に所望により置換されてい
てもよい環内に３〜５個のアミン窒素原子を有する；あ
るいはまた非毒性の不安定な金属原子もしくは錯体とそ
れらの錯体、又は前記アミンもしくは錯体の保護された
形態にある化合物が提供される。好ましくは、環状アミ
ンは、環内に４個のアミン窒素原子を有しかつ１３〜１
８員環を有する。適当な置換基は、ハロゲン、特に塩素
もしくは臭素、−ＮＨ２，−叶、−ＣＯ叶、エステル基
、−ＣＯＮＨ２および所望により置換されていてもより
前述の置換基で置換されているアルキルもしくはアリー
ル基である。

あるいはまた、環状アミンは未置換である。

有効成分として環状アミンの錯体を考慮するとき、「非
毒性」錯化剤は化学療法なしで患者に対して予後に関し
て考慮されるべきである。従って、亜鉛およびニッケル
との錯体が好ましい；例えば銅およびロジウムは特には
好ましくない。

本発明はまた「プロドラッグ」と称されているものをも
包含するが、これは環状アミン又は、患者に投与後環状
アミンもしくは錯体を放出する錯体の保護された形態に
ある。例えば、環状アミンもしくは錯体は保護基を有し
、これは体液中、例えば血流中で加水分解により脱離し
、活性な環状アミンもしくは錯体を放出する。

本発明はまた、当業所に明らかなような環状アミン等の
非毒性酸付加塩を含む。

特に活性な成分は以下に例示する。

本発明の化合物は、ＭＴＴ法（Ｊ、　Ｖｉｒｏｌ、　Ｍ
ｅｔｈｏｄｓ１２０　：　３０９〜３２Ｈ１９８８））
によりスクリーン中で試験した。ＭＴ−４細胞（２，５
ＸＩＯ’個／ウ個用ウェル１００　　ＣＣＩＤ５ｏノ濃
度で旧Ｖ−１（ＨＴＬＶ−１１１８）またはＨＩＶ−２
（ＬＡＶ−２ＲＤＤ）テ感染させ次イテ種々ノ濃度の試
験化合物の存在下でインキュベートし、これらの化合物
はウィルスで感染後直ちに添加された。

ＣＤ２インキユベーター内で３７℃で５日間培養後、生
存細胞の数をＭＴＴ　（テトラゾリウム）法により評価
した。化合物の抗ウィルス活性および細胞毒性を、それ
ぞれＩＥＤｓＯ（ｘ／ｍｌりおよびＣＤ（ｆｆ／ｒｎｆ
りとして下記の表に示す。強力な治療的有用性を、ＩＥ
Ｄ、。に対するＣＤ５ａの割合に相当する選択外指数（
３１）を計算することにより評価した。対照試験は、公
知のＨＩＶ処理ＡＺＴを用いて行った。

注；ＮＤ−未測定 化合物Ａはサイクラムであり、 ＸハＣＣｕサイク５ム］　ＣＩ２　テアリ、ＹはＣ−（
Ｒｈサイクラム（ＮＬＬｉ　Ｃ！である。

上記結果から次の内容が明らかにされるであろう。すな
わち、本発明の化合物は、細胞内でＨＩＶに対して活性
を示し、更にそれらの管内毒性はＡＺＴのそれよりもよ
り小さい。

サイクラムとの錯体において比較的安定な化合物な金属
、例えば上記試験結果における銅およびロジウム並びに
コボルトは、それらのより高いＥＤｓｏのために、著る
しい低選択性を示す。

この研究分野において、５を超える選択性指数を示す化
合物はいずれも、更に研究および開発に対する潜在力を
有する。

ＨＩＶはコバルトに対し最も挑戦性のあるウィルスの一
つであり、更に上記結果は、一般にレトロウィルスおよ
び他のウィルスに対し特に活性であることを示している
。

明定した如き活性化合物は、好ましくは単一用量形態で
、医薬として許容され得る希釈剤もしくは賦形剤と組合
わせた化合物を配合して、周知の原理に従って製剤化し
た医薬組成物の形態で投与できる。このような組成物は
、注入または潅注に対し、溶液もしくは懸濁液の形で存
在するか、又はカプセル、錠剤、糖剤又は他の固体組成
物又は経口投与用溶液もしくは懸濁液として又はペッサ
リーもしくは半開又は上記のいずれかについての持続型
であるいはまた植込み用の形で存在する。

適当な希釈剤、担体、賦形剤、ペッサリーもしくは半開
又は上記の任意のものの持続形もしくは植込み用は公知
である。適当な希釈剤、担体、賦形剤、およびそのよう
な組成物の他の成分は公知である。軟膏もしくはクリー
ムの如き局所投与用組成物に製剤化することも好ましい
。本発明の化合物は、組成物もしくは単独の形で使用で
き、更にウィルス感染の伝染を防ぐため、体液と接触し
て用いられる装置もしくは物品上への剤皮として微細分
割支持部材上に担持させることもできる。本発明のこの
点において考慮されるべき装置もしくは物品の例は、外
科的装置およびグローブおよびコンドームの如き妊娠調
節具剤並びに他の品目、器具、創傷包帯およびおおい、
植込み等である。

本発明による医薬組成物は、１回の用量で又は多数のよ
り少量で、１日当たり体重１ｇにつき０．１〜１００ｍ
ｇのヒトに対する用量範囲内で活性化合物を好ましく提
供するために通常の薬学的方法に従って決定される活性
化合物の単位用量であってよい。好ましい用量範囲は、
１日当たり体重１ｋｇにつき１〜３０ｍｇである。他の
活性成分は、組成物もしくは該活性成分中で使用でき、
あるいはまた、補助的治療が治療の過程で含まれうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、哺乳動物において用いられる抗ウィルス用医薬組成
   物であって、有効成分として、環の炭素原子上に所望に
   より置換されていてもよい環内に３〜５個のアミン基を
   有しかつ１２〜２０員環の環状アミン、または非毒性の
   不安定な金属原子もしくは錯体とそれらの錯体、又は前
   記アミンもしくは錯体の保護された形態にある化合物と
   共に混合されあるいは結合された医薬として許容しうる
   希釈剤もしくは担体を含んでなる前記組成物。 ２、前記環状アミンが、環内に４個の窒素原子を有しか
   つ１３〜１８員環を有する、特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ３、任意の置換基が、ハロゲン、−ＮＨ＿２、−ＯＨ、
   −ＣＯＯＨ、エステル基、−ＣＯＮＨ＿２および所望に
   より置換されていてもよりハロゲン、−ＮＨ＿２、−Ｏ
   Ｈ、−ＣＯＯＨ、エステル基もしくは−ＣＯＮＨ＿２で
   置換されているアルキルもしくはアリール基から選ばれ
   る、特許請求の範囲第１項または第２項記載の組成物。 ４、環状アミンが未置換である、特許請求の範囲第１項
   第２項記載の組成物。 ５、単位投与形態にある、特許請求の範囲第１項から第
   ４項までのいずれか１項に記載の組成物。 ６、有効成分として、特許請求の範囲第１項から第４項
   までのいずれか１項に記載の組成物を含有するコーチン
   グを有する、使用時に体液と接触する装置もしくは物品
   。 ７、有効成分として、ウィルス感染しているか、もしく
   はその危険性のある患者の治療に対する医薬の製造に対
   しての特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか
   １項に記載の組成物の使用。 ８、ウィルス感染がＨＩＶ感染である、特許請求の範囲
   第７項記載の使用。