JPH06505728A

JPH06505728A - 長鎖の抗ウィルス化合物

Info

Publication number: JPH06505728A
Application number: JP4506034A
Authority: JP
Inventors: シュワルツ，デビッド　アーロン; ブリッジャー，ゲイリー
Original assignee: ジョンソン　マッセイ　パブリック　リミティド　カンパニー
Priority date: 1991-03-15
Filing date: 1992-03-11
Publication date: 1994-06-30
Also published as: FI933828A; FI933828A0; NO933273L; WO1992016494A1; GB9105489D0; HU9302596D0; AU1372092A; CA2106068A1; NO933273D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】長鎖の抗ウィルス化合物本発明は、化合物の改良に関する。より詳しくは、それは化合物及び医薬組成物に関する。特に、それはヒト免疫不全ウィルス感染性細胞に対して不ｌ旦上旦で活性を有する組成物及び化合物に関する。

旧Ｖによる感染により引き起こされる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）として知られている疾病は、感染された個人に対するその疾病の効果及び広い人工に広がるその疾病の危険性のために免疫研究されて来た。一般的に、種々の化学療法処理が擁護され、そしていくつかの化合物が処理のための可能性あるものとして出現されているけれども、さらに他の手段が必要とされる。特に、はとんどの処理剤、たとえばＡＺＴとして知られている化合物は細胞に対して高い毒性を有し、そしてより低い毒性である化合物を見出すことが所望される。ヒトにおいては、ＡＺＴに対する耐性の改良が、追加の臨床問題として同定されている。

ＨＩＶ−１及び／又はＨＩＶ−２により攻撃される細胞のインビトロスクリーンに保護性質を示し、そして従って、ＡＩＤＳ及びＡＩＤＳ関連合併症並びに他のウィルス及び特にレトロウィルス感染の処理のための可能性を有するものとして示されるｍへの化合物が見出された。従って、本発明は、ＨＩＶ感染された患者を処理するために医薬組成物への下記に定義される化合物の使用を提供する。本発明はさらに、ＨＩＶ感染患者の処理のために、医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に前記化合物を含んで成る医薬組成物を供給する０本発明はまた、ＨＩＶ感染患者の処理のための薬剖の製造のためへの前記化合物の使用としても定義され得る０本発明はさらに、下記に定義されるような化合物と医薬的に許容できる希釈側又はキャリヤーとの組合せを含み、そして前記組成物を、前記患者への投与のために適切な形に配合することを含んで成る、ＨｒＶ感染性患者の処理のために医薬組成物の製造方法を提供する。本発明はまた、前記化合物の有効量を前記患者に投与することを含んで成る、ＨＩＶ感染性患者の処理方法も提供する。処理は、観察される保護性質の観点から、危険な患者の予防処理を包含することが理解されるべきである。この説明は旧Ｖを攻撃することに特に向けられているが、本発明は、他の疾病が処理され得る他の観点、たとえば微生物感染をも包含する。

シフラム（ｃｙｃｌａｍ）の２．２′−二量体は、シフラム（１，４゜８．１１ −テトラアザシクロテトラデカン）の合成における２％副生成物として単離されるものとして報告されている（Ｂａｒｅｆｉｅｌｄなど、び２３，２’　Ｓ鏡像異性体の混合物であり；メソ２Ｒ，２’　Ｓ二量体であると思われる可溶性二量体を特徴づけた。６．６’−ビシクラム異性体は、Ｆａｂｂｒｉｚｉなど、Ｉｎｏｒｇ　Ｃｈｅｗ　２５．２６７１（１９８６）により報告されている。一定のＮ、　Ｎ’　−結合の二環式化合物はＣｉａｍｐｏｌｉｎｉなど、Ｔｎｏｒｇ、　Ｃｈｅ−，２６，３５２７（１９８７）により報告されている。生物学的活性は、そのような化合物については示されていない。

アメリカ特許第４，１５６．６８３号は、哺乳類においてナトリウム、カリウム及びカルシウムレベルを調節する生物学的活性を有すると言われる、単環式及び二環式の高分子環状化合物を開示する。さらに、特定グループのＮ−アルキル化単環式化合物は、ニワトリの線維芽細胞組織に対して改良されたＨｅｒ＋ｗａｎｎ試験においてＡ２インフルエンザうイルスに対して活性を有すると言われている。そのようなＮ−アルキレート／単環式化合物の言及される１つの例は、４．１３−ジメチル、１．　７．１０．１６−テトラ−４，１３−ジアザシクロオクタデカンである。高い安定性の複合体を形成する好ましい化合物は、融合された二環式化合物である、橋頭窒素原子間に３個の橋鎖を有する化合物であることがまた言われている。

一定の融合された二環の複素環式化合物がニワトリの胚において、Ａｔイングランドインフルエンザに対して活性を有することがＣｈｅｓｉ−ｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　８８１０５２９２５（１９７８）に報告されている。

Ｒｏｗｅ　ｔ　ｔなとは、ある単純な環状ポリアミンがバクテリオファージの感染性を減じることをＢｉｏｃｈｅ■Ｊ旦鉦、２４５（３）６４１〜７に報告した。バクテリオファージは細菌を感染するが、しかしいづれのヒト疾患も引き起こさず、そしてこの文献はヒトにおける抗ウィルス活性を論じていない。

一定のテトラミンが合成されており、そして抗マラリア活性を示す試験において活性的であることが示されている（　Ｅｄｗａｒｄｓなど、Ｊ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅａｐ、　３４、Ｎｏ２．５６９　（１９９１）　。

本発明者のアメリカ特許第５，０２１，４０９号は、結合された環状ポリ複素環式化合物が旧Ｖに対して活性を有することを開示する。

本発明は、下記一般式■：Ｚ−（Ａ）ｎ−Ｙｌ〔式中、個々のＺ及びＹは独立して、９〜３２員の鎖長を有するポリヘテロアルキル鎖又は９〜３２員を有するポリ複素環式成分であり、そして個々は３〜８個のへテロ原子を有し、ここで前記へテロ原子は窒素、酸素及び硫黄から選択され、但し、Ｚ及びＹの少なくとも１種は前記頷であり、Ａは結合原子又は基であり、そしてｎは０又は１〜６の整数である］で表わされる活性化合物に関す本発明はまた、式Ｉの化合物の酸付加塩及び金属複合体も包含する。

上記式において、Ａはアルキレン、たとえばプロ）＜ンジイル、不飽和アルキレン又はアリール、アルキルアリール、アルキルアリールアルキルシレート、エステル及びアミド、又は窒素又は硫黄原子から選択された基であり得る．本発明の特に好ましい態様におし）て、Ａｔよ１〜６個の炭素原子のアルキレンであり、又は個々のアルキレート（１〜６個の炭素原子のものであり、そしてフェニル環が置換されておらず又はメトキシ、弗素、塩素、臭素又はニトロにより置換されており、そしてアルキル基がお互いに対してｍ−又はｐ−位で存在するアルキルフェニルアルキルである。

鎖又は複素環式成分Ｚ及びＹは、炭素又はへテロ原子を通して分子の残りに結合され、たとえばＣ．　Ｃ’　、Ｃ，　Ｎ’又番よＮ，　Ｎ’を通して結合され得る。

Ｚ及びＹのそれぞれは、窒素及び／又は酸素及び／又しよ硫黄へテロ原子を含むことができ；好ましくはその成分番よ窒素原子を含み、そして任意の追加のへテロ原子は酸素及び硫黄から選択される．本発明の特定の態様は、すべての鎖又は核へテロ原子が窒素原子である化合物に関する．より好ましい態様は、Ｚ及びＹの個々力＜４つの窒素原子を含む化合物に関する。

鎖又は環状成分は置換されても又は置換されな（でも良く、そして不飽和を含むことができる．適切な置換基は、〕１０ゲン、特に弗素、塩素又は臭素、−ＮＨｔ　、Ｏ）ｌ，　ＣＯＯＨ、エステル基、−ＣＯＮＨｔ及び１０個までの炭素原子のアルキル又はアリ−Ｊし基（前記置換基によりそれら自体置換され得る）から選択され得る。好ましし）鎖番よ、８〜１８個の原子、特に８〜１６個の原子のものであり、好ましくは４〜８個のへテロ原子を有し；好ましい環状成分は１０〜２４個の環員、特に１２〜１８個の環員のものであり、そして核窒素原子の好ましい数は４〜６である．２つの鎖が結合される場合、それらは同一であることが便利である。

本発明はまた、患者への投与の後、化合物を放す、結合された化合物の保護された形である“ブロー薬物”と称されるものを包含する。たとえば、前記化合物は、体液、たとえば血流における加水分解により分離される保護基を担持し、従って活性化合物を放す．ブロー薬物の論議は、”Ｓｍｉｔｈ　ａｎｄ　Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ　Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　ｔｈｅＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ”、Ｈ　Ｊ　Ｓｍｉｔｈ．　Ｗｒｉｇｈｔ＋第２版、Ｌｏｎｄｏｎ１９８８に見出され得る。

一般式Ｉの化合物は新規なものであると思われる．それらは、文献においてすでに知られている方法に類似する種々の方法を用いて、有機合成における当業者により調製され得る．従って、Ｃｉａｍｐｏｌｉｎｉなど（Ｉｎｏｒｇ　Ｃｈｅｗ　２６、３５２７　（１９８７）　）　は、Ｎ，Ｎ’　、Ｎ“−トリトシルシフラムとビス（トシルオキシ）アルカン又はビス（アシルクロリド）の縮合によるアルキル結合のビシクラムの合成を示した。

式ＩのＣ，Ｎ’−及びＮ，Ｎ’−結合化合物の合成は、活性化された前駆体（たとえばトリド又は活性化されたカルボキシレートを末端に有するアルキル鎖により置換された化合物）と（Ｎ−１）−置換された複素環式物（たとえばＮ，Ｎ’ 　、Ｎ’−１リトシルシクラム）又は（Ｎ−１）−置換されたポリアザアルカンとを反応せしめ、続いて保護することによって、！！？Ｉする態様で行なわれ得る。

従って、本発明はさらに、下記式■又は■：Ｚ　−（Ａ）　ｎ　−Ｘ’　ＩＩｚ−ｘ’　ｍ〔式中、Ｚ、　Ａ及びｎは前記の通りであり、そしてＸＩ　は反応性原子又は基である〕で表わされる化合物と、下記一般式■又は■：Ｘ”　−Ｙ　ＩＶＸ”　−（Ａ）　ｎ　−Ｙ　ＶＣ式中、Ｙ、Ａ及びｎは前記の通りであり、そしてＸ２は反応性原子又は基である〕で表わされる化合物とを、式■の化合物が形成され、そして反応性原子又は基Ｘ１及びＸ２が分離されるような条件下で反応せしめることを含んで成る、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。成分Ｚ及びＹ上の他の反応性部位、たとえばアミノ窒素原子を、所望しない反応の関与から保護しくこれは当業者に良く知られた方法により行なわれ得る）、続いて保護解除することが所望される。そのような方法の変法は、本発明の範囲内であるものとして理解されるべきである。

前記化合物は、ウィルス感染、特にレトロウィルス感染及び特にＨＩＶ感染の処理のために示されており、そして式Ｉの化合物は、医薬組成物、その製造方法及び上記処理方法のための活性化合物として考慮されるべきである０本発明のそれらの観点から、弐Ｉの化合物のメソ形、鏡像異性体及び分解された光学的活性形が包含されることが理解されるべきである。また、非毒性又は他の活性物質により希釈された式Ｉの化合物も、本発明内に考慮されるべきである。

式■の化合物の酸付加塩、たとえば塩酸塩、及び非毒性不安定金属複合体もまた、本発明の活性化合物である。本明細書における非毒性とは、処置を伴わないで感染された患者のための予後に関して考慮されるべきである。亜鉛及びニッケル複合体が特に示されており、そして低い不安定性の金属原子、たとえばコバルト及びロジウムは、たぶん低い選択性のためにほとんど好ましくない。

本発明は、単に例により説明されるであろう。

■土ａ　Ｎ−トシル−３−アミノプロパン水／ジオキサン（１／１）中、３−アミノプロパン酸（１当量）の混合物に、水中、Ｎａ０Ｈ（３当量）の溶液（５０％溶液）を添加した。

その激しく撹拌された反応混合物に、塩化トシル（１，１当量）を、３時間にわたって少しづつ添加した。その反応混合物を室温で６時間、撹拌した。その反応混合物をエーテルにより洗浄し、そして水性相を濃ＨＣＩによりｐＨ２，０に酸性化した。その酸性化された溶液を酢酸エチルにより３度抽出した０組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、所望する生成物を白色固体として得た；＋ｗｐ＝　１１８゜５〜１２０℃；収率＝８５％。

ｂ　スクシンイミジル　Ｎ−）シル−３−アミノプロパノエート酢酸エチル中、Ｎ−）シル−３−アミノプロパン酸（１当量）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１当量）の溶液に、酢酸エチル中、ジシクロへキシルカルボジイミド（１当量）の溶液を滴下した。

その反応混合物を室温で４時間、撹拌し、この間、多量の白色沈殿物が形成した。固体（ジシクロへキジルウリア副生成物）を濾過により除去し、そして濾液を乾燥濃縮し、無色の粘性油状物を得た。

その油状物をエーテル／酢酸エチル（２／１）により処理し、白色固体の沈殿を引き起こした；収率−７２％；ｓｐ＝　１２６〜１２９°Ｃ０Ｃメソ−１２３４ −テトラアミノブタンテトラアミンを、ＲＬ　Ｗｅｌｌｅｒ、　Ｊ　Ｏｒｇ　Ｃｈｅｓｓ　４９．５１５０（１９８４）の方法に従ってメソ−エリトリトールから合成した。

ｄ）メソ−１２３４−テトーキス　Ｎ−Ｎ−３−トンルアミド　プロパンアミド　ブーＺジメチルホルムアミド中、１，２，３．４−メソ−テトラアミノブタン（１当量）の溶液に、ジメチルホルムアミド中、スクシンイミジルＮ−トシル−３−アミノプロパノエート（８当量）の溶液を滴下した。その反応混合物を５０℃で５時間、加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、そしてＴＩＰ／　Ｉ　ＮのＮａＯＨに溶解し、そして−晩撹拌し、この間、白色／黄色の固体が沈殿し、これを濾過により除去した。

濾液を水により洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、１２、ＯｇＯ薄黄色の固体を得た１ｌｌｐ＝　１９５〜１９７°Ｃ；収率＝７０％；質量スペクトル。

ｅ）メソ−１２３４−テトラキス　Ｎ−メシル−Ｎ′−トシル−１３−ジアミノプロピル　ブ　ン、テトラヒドロフラン中、上記合成されたテトラアミド−テトラトシレート（１当量）の溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン複合体（ＩＭ；１０当量）を添加した。その反応混合物を１６時間、還流加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、そして過剰のボランをメタノールの添加により急冷せしめた。その溶液を乾燥濃縮し、そして追加のメタノールを添加し、そしてその溶液を再濃縮した。残留物をｌＯ％ＨＣＩ　により処理し、そして次に、ＩＯＮのＮａｏｈによりｐＨ１２に塩基性化した。曇った溶液を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、濾過し、そして濃縮し、オフホワイト固体を得た。この生成物は約５０％の所望するテトラアミンであり、そして直接的に使用された固体をジクロロメタンに溶解し、そしてトリエチルアミン（６当量）を添加した。その均質溶液に、ジクロロメタン中、塩化メシル（４，５当量）の溶液を滴下し、そしてその反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン及び水を添加し、そして相を分離した。有機相を１０％ＨＣＩ及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥せしめ、そして濃縮し、白色の非晶質固体を得た。その固体を酢酸エチルに溶解し、そして溶離剤として酢酸エチルを用いて、シリカゲルのカラムに通した。溶出液を乾燥濃縮し、非晶質固体として所望する生成物を得た；全体の収率３ｏ％；質量スペクトル１２７５（１４％）、１１９７（１００％）、５５９（１３％）。

ｆ　メソ−１２３４−テトラキス　Ｎ−１３−ジアミノプロピルＬＩＬＺテトラメシルテトラトシレートを、４８％ＨＢｒ／ＨＯＡｃに溶解し、そして１００°Ｃで４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、カッ色油状物を得た。その油状物を少量の濃ＨＣＩに溶解し、そして濃縮し、カッ色の非晶質油状物を得た。生成物は、その質量スペクトルにより特徴づけられ、そして化合物Ａとして命名された。

本発明において有意であると思われる他の化合物は次の通りである：４．４−　（１，３−プロパンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザドデカン、２．４−　（１，３−プロパンジイル）−２−ラフ−テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、１．４’　−（１，３−プロパンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル −４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、２．４’　−（１，３−プロパンジイル）−ラフ−２−チトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、１．４’　−（１，３−プロパンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル −４’　−（１，４，８，ＩＩ）−テトラアザドデカン。

さらに、次の化合物は、上記に例示された方法及び文献に記載される方法に類似する方法を用いて合成され得、そして下記生物学的分野における追加の試験のために示される。

４．４’　−（１，２−エタンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザドデカン、４．４’　−（１，４−ブタンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザドデカン、４．４’　−（１，５−ペンタンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザドデカン、４．４’　−（１，６−ヘキサンジイル）−ビス−１，４，８，１１−テトラアザドデカン、２．４’　−（１，２−エタンジイル）−ラフ−２−チトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、２．４’　−（１，４−ブタンジイル）−ラフ−２−チトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、２．４’　−（１，５−ペンタンジイル）−ラフ−２−チトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、２．４’　−（１，６−ヘキサンジイル）−ラフ−２−チトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、１．４’　−（１，２−エタンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル− ４’−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、１．４’　−（１，４− ブタンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、１．４’　−（１，５−ペンタンジイル）−１ −テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、１．４’　−（１，６−ヘキサンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザウンデカン、２．４ ’　−（１，２−エタンジイル）−２−ラフ−テトラアザシクロテトラデシル− ４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、２．４’　−（１，４−ブタンジイル）−２−ラフ−テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、２．４’　−（１，５−ペンタンジイル）−２−ラフ−テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、２．４’　−（１，６−ヘキサンジイル）−２−ラクーテトラアザシクロテトラドシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、１．４’　−（１，２−エタンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル− ４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、１．４’　−（１，４− ブタンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、１．４’　−（１，５−ペンタンジイル）−１− テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン、１．４’　−（１，６−ヘキサンジイル）−１−テトラアザシクロテトラデシル−４’　−（１，４，８，１１）−テトラアザドデカン。

鼾ａ）無水ＣＨｆｆＣ８２０ｄ中、Ｐ−ジブロモキシレン（２，０ｇ、　７．５４ｍモル）及びにｚｃＯｓ　Ｃ５２４ｍｇ、３．７７ｍモル）の溶液に、無水ＣＨ，ＣＮ　ＩＱｄ中、トリトシルシフラム（１，０ｇ、　１．５０６　ｍモル）の溶液を室温で４５分間にわたって添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、ＣＨｚＣｌｇ　（１５０ｄ）に取り、ＨｚＯ（１０ｄ）により洗浄し、そしてＭｇ５Ｏａ上で乾燥せしめた。有機相を濃縮し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製しく５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンによる溶離）、白色固体として９８０ｍｇ　（７７％）の１−ブロモメチル−４−（１−（４，８，１１−トリトシル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−ベンゼンを得た。

ｂ　）　ＣＨ，ＣＮ　２Ｏｄ中、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミン（７７１＋ｗｇ、４．４２ｍモル）及びＫｔＣ（ｈ（１７６ｍｇ　、１．２６ｍモル）の溶液に、無水ＣＴｏＣＮ　１０ｄ中、段階ａ）の生成物（９５０＋ｍｇ、０．５３２　ｍモル）の溶液を室温で１時間にわたって添加した。

反応混合物を室温で３時間撹拌した後、溶液を濾過し、そして濾液を濃縮した。

過剰のテトラアミンを、Ｋｕｇｅｌ　Ｒｏｈｒ装置上での前記濃縮された濾液の蒸留により除去しく１００°Ｃ；　０．１ｍｍＨｇ）　、そして残留油状物を１００ｄのクロロホルムに取り、そしてｌＯ％飽和ＮａｚＣＯｓにより３度洗浄した。

有機相を組合し、ＫｚＣＯｓ上で乾燥せしめ、そして濃縮し、１−（１−（４，８，１１−１−リドシル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）４．（１−（１，５，８，１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼン及び１−　（１−（４，８，１１−）リドシル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（５−（１，５，８，１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼンの約２：１混合物として、白色固体９５０ａ＋ｇ　（９０％）を得た。

Ｃ）段階ｂ）で生成された混合物（４２０＋＋ｇ、　０．４４８　ｍモル）に、酢酸１２ｄ及び４８％水性ＨＢｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ）　６　ｄを添加し、そしてその溶液を１１０〜１２０°Ｃで３０時間撹拌した。赤色の溶液を室温に冷却し、そしてペーストにｍ縮した。酢酸（１０ｄ）を添加し、そして得られた固体を焼結ガラス漏斗による濾過により集めた。淡力・ノ色−白色固体を酢酸（２０ｄ）及びエーテル（２０ｄ）により洗浄し、そして真空下で一晩乾燥せしめた（６０°Ｃ／　０．４＋＋ｎＨｇ）。淡カッ色−白色固体を、１−　（１−（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（１−（１，５，８，１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼンオクタヒドロプロミド及び１ −　（１−（１，４，８゜１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４ −（５−（１゜５．８．１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼンオクタヒドロプロミドの２＝１混合物として得た（４００ｗ＋ｇ、　８０％）。生成物をクロマトグラフィーにより分離し、そしてそれらの構造を確かめた。

■主ａ）無水Ｃ）１３ＣＮ　２０ｊｄ中、トリエチレンテトラアミン（３４６ｓ＋ｇ、　２．３７ｍモル）及びＫｚＣＯｓ　（８３１１ｇ、０．５９２　ｍモル）の溶液に、無水ＣＨ，ＣＮ　１０ｄ中、例２のａ）での生成物（２５０ａ＋ｇ、０．２９６　ｍモル）の溶液を室温で１時間にわたって滴下した０反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、その溶液を濾過し、そして濾液を濃縮した。過剰のテトラアミンを、Ｋｕｇｅｌ　Ｒｏｈｒ装置上での前記濃縮された濾液の蒸留により除去しく１００℃、０．１ｍｍＨｇ）、そして残留油状物をクロロホルム１００ｄに取り、そして１０％飽和Ｎａ１ＣＯ３により３度洗浄した。有機相を組合し、ＫｔＣＣｈ上で乾燥せしめ、そして濃縮し、１−　（１−（１，４，７゜ＩＯ−テトラアザデシル）メチル）−４−（１−（１−（４，８，１１−トリトシル−ｉ、４．ｓ、ｉｉ−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）ベンゼン及び１−　（１−（４，８，１１−）リドシル−１゜４．８．１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（４−（１，４，７，１０−テトラアザデシル）メチル）ベンゼンの２：１混合物として白色固体（２２０ｍｇ、　８２％）を得た。

ｂ）上記段階ａ）からの生成物（２２ｈｇ、０．２４２　ｍモル）を、酢酸８ｄ及び４８％の水性ＨＢｒ　（Ａｌｄｒｉｃｈ）　６　ｄｌに添加し、そしてその溶液を１１０〜１２０℃で３０分間撹拌した。赤色の溶液を室温に冷却し、そしてペーストに濃縮した。酢酸（１０＋ｄ）を添加し、そして得られた固体を焼結ガラス漏斗による濾過により集めた。固体を酢酸（２０ｍ）及びエーテル（３０ｍ）により洗浄し、そして真空下で一晩乾燥せしめた（６０℃１０．４■■Ｈｇ）　、淡カッ色−白色固体を、１−　（１−（１゜４．７．１０−テトラアザデシル）メチル）４−　（１−（１，４，８゜１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）ベンゼンオクタヒドロプロミド及び１−　（１−（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（４−（１，４，７，１０ −テトラアザデシル）メチル）ベンゼンの２：１混合物として得た（１２ｈｇ、　４６％）。

生成物をクロマトグラフィーを用いて分離し、そしてそれらの構造を確かめた。

紅ａ）無水ＤＭＰ　１５１ｆ中、Ｎ、Ｎ’−ビス（３−アミノプロピル）エチレンジアミンテトラトシレート（４６７ｍｇ、０．５９２　ｍモル）及びに、ＣＯ。

（３３ｍｇ、０．２３６　ｍモル）の溶液に、無水ＤＭＰ　１０１ｄ中、例２の段階ａ）の生成物１００ｍｇ（０，１１８ｍモル）を６０゛Ｃで１時間にわたって滴下した。

反応混合物を６０°Ｃで２時間撹拌した後、その溶液を室温に冷却し、そしてＳ縮した。残留油状物をＣＨｚＣｂ　（５０ｄ）に取り、そして洗浄した。有機相をＭｇ５Ｏｓ上で乾燥せしめ、そして濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製しく溶１１２％Ｍｅ０１１９８％ＣＨｚＣ１ｚ）　、１−　（１−（１，４，８，１１−テトラトシル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（１−（１，５，８，１２−テトラトシル−１，５，８，１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼンを白色固体（１００閣ｇ、６０％）として得た。

ｂ）上記段階ａ）の生成物８０Ｉ１ｇ（０，０５１ｍモル）を、酢酸６ｉｄ及び４８％水性ＨＢｒ（＾１ｄｒｉｃｈ）　４　ｍに添加し、そしてその溶液を１１０〜１２０℃で４８時間撹拌した。カッ色の溶液を室温に冷却し、そしてペーストに濃縮した。酢酸（Ｅｌｄ）を添加し、そして得られた固体を、焼結ガラス漏斗による濾過により集めた。その固体を酢酸（１０ｍ）及びエーテル（１０ａｆ）により洗浄し、そして真空下で一晩乾燥せしめた（６０℃１０．４　ｍｍＨｇ）。１−　（１−（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（１−（１，５，８，１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼンオクタヒドロプロミドの淡カッ色−白色固体５０■ｇ（８８％）を得、そしてその構造を確かめた。

化合物への特徴づけられたサンプルを、下記の標準のインビトロ試験において試験した。

本発明の化合物を、ＭＴＴ法（Ｊ、Ｖｉｒｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ　１２０：３０９〜３２１［１９８８］）によりスクリーンにおいて試験した。　？！Ｔ−４細胞（２，５ＸｌＯ’　／ウェル）を、１００　ＣＣＩＤ５ｏノ濃度で、ＨＩＶ− １（ＨＴＬＶ−ＩＩＩＢ）又はＨＩＶ−２（ＬＡＶ−２ＲＯＤ）により攻撃し、そしてウィルスによる攻撃の後すぐに添加された種々の濃度の試験化合物の存在下でインキュベートした。（０□インキユベーターにおける３７°Ｃでの５日間の培養の後、生存細胞の数をＮＴＴ　（テトラゾリウム）法により評価した。化合物の抗ウィルス活性及び細胞毒性がそれぞれ、ＥＤｓ。（μｇ／ｄ）及びＣＯ３゜（μｇ／Ｍ１）として下記表に示される。可能性ある治療有用性を、ＣＤｓ。：ＥＤ、。の比に対応する選択性指数（Ｓｒ）を計算することによって評価した。

対照試験を、既知の抗−ＨＩＶ処理ＡＺＴを用いて行なった。

下記表において、スクリーンされた化合物は化合物Ａ及び既知の化合物＾ＺＴであった。

化合物　ウィルス　ＣＤ５ｏ　ＥＤｓｏ　５１この分野の研究においては、５以上の選択性指数を示す化合物は追加の研究のための可能性を有すると思われる。

　ＨＩＶは攻撃するほとんどのウィルスの１つであり、そして上記に与えられた結果は、一般的に他のレトロウィルス及び他のウィルスに対する活性の徴候を提供する０本発明の化合物はまた、微生物、たとえば細菌及び特にマラリアを引き起こす生物に対する活性について考慮されるべきである。

活性化合物は、良く知られた原理に従って化合物を医薬的に許容できる希釈剤又は賦形剤と共に配合され、そして導入された医薬組成物の形で、好ましくは単位用量形で投与され得る。そのような組成物は、注射又は潅注のためには溶液又は懸濁液の形で、又は経口投与のためにはカプセル、錠剤、糖剖又は他の固形組成物の形で、又は溶液又は懸濁液として存在し、又はペッサリー又は座剤又は特効性形に配合され得る。適切な希釈剤、キャリヤー、賦形剤及び他の成分は既知である。局部的投与のための組成物、たとえば軟膏又はクリームを配合することもまた所望される０本発明の化合物は、組成物の形で又は単独で使用され、そしてたぶん、細かく分割された組成物の形又は単独で担持され、そしてたぶん、ウィルス感染の伝達を阻止するために、体液と接触して使用される装置上の被膜として細かく分割された支持体上に担持され得る。本発明のこの観点、考慮されるべき装置の例は、手術用装置及び手ぶくろ及び避妊具、たとえばコンドーム及び他の用品、包帯類及び被覆類、移植物、一般的に、本発明の観点の装置として考慮されるべき他のものである。

本発明の医薬組成物は、１回の用量又は数回の用量で、１日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重（ヒト）の投与量範囲で活性化合物を供給するように、従来の薬理学的方法に従って決定された単位投与量を含むことができる。好ましい投与量範囲は１日当たり１〜３０ｅｇｇ／ｋｇ体重である。他の活性化合物は、本発明の組成物に使用され得、又はそのような活性化合物又は補足的な療法は処理の間に包含され得る。

補正書の翻訳文提出書（特許法第１８４条の８）平成５年９月１＋日

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記一般式Ｉ：Ｚ−（Ａ）−ｎ−Ｙ　Ｉ〔式中、個々のＺ及びＹは独立して、９〜３２員の鎖長を有するポリヘテロアルキル鎖又は９〜３２員を有するポリ複素環式成分であり、そして個々のＺ及びＹは３〜８個のヘテロ原子を有し、ここで前記ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄から選択され、但し、Ｚ及びＹの少なくとも１種は前記鎖であり、Ａは結合原子又は基であり、そしてｎは０又は１〜６の整数である〕で表わされる活性化合物。
２．前記Ｚ及びＹの１つがここで定義されたようなポリ複素環式成分である請求の範囲第１項記載の化合物。
３．前記Ｚ及びＹにおけるすべてのヘテロ原子が窒素原子である請求の範囲第１又は２項記載の化合物。
４．前記Ａがアルキレン、アリール、アルキルアリール及びアルキルアリールアルキルから成る群から選択される請求の範囲第１，２又は３項記載の化合物。
５．Ｚ及び／又はＹが鎖である場合、その鎖長は８〜１６個の原子のものであり、そしてＺ及び／又はＹがポリ複素環式成分である場合、１２〜１８個の現員が存在する請求の範囲第１〜４のいづれか１項記載の化合物。
６．前記鎖におけるヘテロ原子の数が４〜８であり、そして環状成分におけるヘテロ原子の数が４〜６である請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の化合物。
７．Ｚ及びＹの個々がヘテロ原子として４個の窒素原子を有する請求の範囲第６項記載の化合物。
８．前記Ａが１〜６個の炭素原子のアルキレンであり、又は個々のアルキルが１〜６個の炭素原子のものであり、そしてフェニル環が置換されているか又はメトキシ、弗素、塩素、臭素又はニトロにより置換されており、そしてアルキル基がお互いに対してｍ−又はｐ−位で存在するアルキルフェニルアルキルである請求の範囲第１〜７のいづれか１項記載の化合物。
９．メソ−１，２，３，４−テトラキス（Ｎ−１，３−ジアミノプロピル）ブタンである請求の範囲第１項記載の化合物。
１０．１−（１−（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（１−（１，５，８，１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼンオクタヒドロブロミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１１．１−（１−（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（５−（１，５，８，１２−テトラアザドデシル）メチル）ベンゼンオクタヒドロブロミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１２．１−（１−（１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデシル）メチル）−４−（４−（１，４，７，１０−テトラアザデシル）メチル）ベンゼンオクタヒドロブロミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１３．請求の範囲第１〜１２のいづれか１項記載の化合物及び医薬的に許容できる希釈剤又はキャリヤーを含んで成る医薬組成物。
１４．請求の範囲第１項記載の化合物の調製方法であって、下記式ＩＩ又はＩＩＩ：Ｚ−（Ａ）ｎ−Ｘ１　ＩＩＺ−Ｘ１　ＩＩＩ〔式中、Ｚ，Ａ及びｎは前記の通りであり、そしてＸ１は反応性原子又は基である〕で表わされる化合物と、下記一般式ＩＶ又はＶ：Ｘ２−Ｙ　ＩＶＸ２−（Ａ）ｎ−Ｙ　Ｖ〔式中、Ｙ，Ａ及びｎは前記の通りであり、そしてＸ２は反応性原子又は基である〕で表わされる化合物とを、式Ｉの化合物が形成され、そして反応性原子又は基Ｘ１及びＸ２が分離されるような条件下で反応せしめることを含んで成る方法。