JPS60130587A - 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 色先上五上」塗」 本発明は新規なキノリンカルボン酸誘導体および該化合
物を有効成分とする抗菌剤に関する。さらに詳しくは、 式（１） （式中、Ｒは炭素原子数工〜３のアルキル基を表わす。

） で示されるキノリン−カルボン酸誘導体またはその薬学
的に許容される塩および該化合物を有効成分とする抗菌
剤に関する。

支え五丑遺 ナリジクス酸の抗菌剤としての有用性が明らかにされて
以来、ピリドンカルボン酸系抗菌剤がサルファ剤に代っ
て合成抗菌剤の主流を占めつつあり、現在り記ナリジク
ス酸のほか、ピロミド酸、ピペミド酸などが臨床に供せ
られている。それら抗菌剤はグラム陰性閑に対して良好
な抗菌力を示し、特に尿路感染症の治療薬として賞用さ
れているが、反面ダラム陽性菌に対する効力が十分でな
い。

かかる問題点を解決するため、従来より種々のピリドン
カルボン耐糸化合物が合成され、その抗菌剤としての有
効性が検討されているが、なかでもｌ−エチル−１，４
−ジヒドロ−８−フルオロ−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）キノリン−３−カルボン酸（化合物Ａ、特
開昭５３−１４１２８ｆｉ号公報参照）および１−エチ
ル−１，４−ジヒドロ−６−フルオロ−７−（１（４−
メチルピペラジニル）〕−〕４−オキシキノリンー３−
カルボン酸化合物Ｂ、特開昭５４−６８８８８号公報参
照）が広い抗菌スペクトルを有する点で注目さている。

化合物Ａ　化合物Ｂ また、最近１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）キノ
リン−３−カルボン酸（化合物Ｃ９特開昭５５−４７６
５８号公報参照）およびｌ−エチル−６，８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−７−（１−（４−メチルピペラ
ジニル）〕−〕４−オギソキノリンー３−カルボン酸化
合物り。

Ｈ 化合物Ｃ化合物り これら６−フルオロ化合物および６．８−ジフルオロ化
合物は、グラム陰性菌とダラム陽性菌の双方に対して有
効であり、ナリジクス酸、ピロミド゛酸およびピペミド
酸より広い抗菌スペクトルとより強い抗菌力を有する。

しかしながら、これら化合物は経口投与時のｌくイオア
ペイラビリテイーが充分でなＩ／）（後記の試験例２お
よび３参照）。

−が　しよ−と　る陽　へ ｉｎマ１ｔｒｏでの抗菌活性にすぐれると共に、経［蔦
吸収性が良好でかつ低毒性の新規含弗素キノ１ノン力ル
ボン酸誘導体を見い出すべく種々検討をｈａえた。

。　古　は　た　−−ｒ 本発明者らは種／１検討を重ねた結果前記の式（Ｉ）で
示される新規キノリンカルボン酸誘導体またはその薬学
的に許容される塩がか力）る要８ｈを満足することを見
い出し、本発明を完成した。

本発明の１４的は、抗菌剤として有用な新規化合物を提
供することにあり、より詳細にｔ±、１ｎマ１ｔｒｏで
の抗菌活性にすぐれると１いと、経口吸１１父性が良好
でかつ低毒性の新規含弗素キノＩＪンカルポン酸誘導体
を提供することにある。

本発明のいま一つの目的は、該新規化合物を有効成分と
して含み、各種感染症の治療に川して１用な抗菌剤を提
供することにある。

本発明は、かかる新規な含弗素キノ１ンン力ルポン酸誘
導体ＣＩ）とさらにその薬学的にλ許容される塩とを包
含する。

ここで１式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される９４と
しては、そのカルポキシルノ、（１こお（士る１１１お
よびイミダゾリル基における酸付加１ｉ４７５（あり１
ｍｉ者としては、例えばナトリウム塩、力１Ｊウム塩、
カルシウム塩などの金属塩が、また後者としては、例え
ば塩酸塩、硫酸基などの無機酸の塩がそれぞれ好ましい
ものとして挙げられる。

本発明の化合物は、ｉｎマ１ｔｒｏの試験（最小発育阻
（卜濃度試験）において公知の化合物Ａ−Ｄと同等の抗
菌活性を示し、ｉｎ　ｖｉｖｏの試験（経口投与時のバ
イオアベイラビリティ−）においてそれら公知化合物よ
りも遥かにすぐれている（後記の試験例１，２および３
参照）。

また本発明の化合物は、急性毒性試験の結果著しく低毒
性であることが判った（後記の試験例４参照）。

以上の事実は１本発明の化合物が各種感染症の治療薬と
して極めて有用であることを示すものである。

なお、本発明の化合物の化学構造上の特徴の１つは７位
がイミダゾリル基で置換されている点にあるか、イミダ
ゾリル基を有するキノリンカルボン酸誘導体としてｌ−
エチル−１，４−ジヒドロ−７−（１−イミダゾリル）
−４−オキソ−１，６−ナフチリジン−３−カルポン酸
（化合物Ｅ、西ドイツ特許出願公開第２８５Ｂ５７４号
公報参照）および２，３−ジヒドロ−８−フルオロ−１
０−（１−イミダゾリル）−３−メチル−７−オキソ−
７Ｈ−ピリド（＋、２．３−ｄｅ）　（１，４）ヘンジ
オキサジン−６−カルポン酸（化合物Ｆ、特開昭５７−
８８１８２叶公報参照）が公知である。

化合物Ｅ　化合物Ｆ しかしながら、それら化合物のうち化合物Ｅはその基本
骨格がＩＪ−ナフチリジン環である点で。

また化合物Ｆはキノリン環の１位と８位とが環状に結合
した二環系構造を有する点で、それぞれ本発明の化合物
とは基本構造を異にしている。しかも化合物Ｅはｉｌｌ
　ｖｉｔｒａでの抗菌活性が弱く（後記の試験例１参明
）、化合物Ｆは経口投手時のバイオアベイラビリティ−
において本発明の化合物より劣っている（後記の試験例
２参照）。

本発明の化合物（Ｉ）はｌ−エチル−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−８，７，８−トリフルオロキノリン−３
−カルポン酸（ＩＩ）とイミダゾール誘導体（ｍ）を反
応させて製造される。

（式中、Ｒは前記に同じ。） 顔料である化合物（ＩＩ　）は公知であり（特開昭５Ｂ
−３０９８４号公報参照）、また化合物（ｍ）も公知で
ある（Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ　Ｃｈｅｗ、　Ｓａｃ、、　
３８，８５３（１９６１）。

Ｂｅｒ、、　１５，１４９３（１８８２）参照〕。

化合物（ＩＩ　）と化合物（ｍ）との反応は、好ましく
はメタノール、エタノール、ピリジン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドのような極性溶媒中で実
施される。化合物（’Ｈ）に対する化合物（Ｉ［Ｉ）の
使用量は、通常１〜５倍モル、特に１．５〜３倍モルの
範囲である。

反応温度は一般に４０〜２００℃、好ましくは５０〜１
５０℃であ“す、あまり高温に過ぎると副反応物が／１
：成する傾向にあって好ましくない。

以上の反応条件ドで、本反応は通常１〜１０時間で完結
する。

ここで生成する化合物（Ｉ）は、通常の精製子役、例え
ば再結晶により単離精梨される。また必要ならば、化合
物（Ｉ）は、これを常法に従って相当する塩基または酸
で処理することにより、前記した如き薬学的に許容され
る塩とすることカζできる。

本発明の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩
を抗菌剤として用いる場合、該化合物Ｉ士好ましくは経
口投与によりヒトに投与される。経口投与の際の剤型と
しては、化合物（Ｉ）またｔ±その塩を、コーンスター
チ、乳糖、ステア１ノン酸マグネシウム、微結晶セルロ
ース、カオリン、炭酸カルシウム、タルク等の通常用い
られるＳ毒性の薬学的に許容される添加物と共に混合し
、例えば錠剤、Ｗ粒剤、細粒剤、散剤あるいはシロップ
剤等の形態とするか、もしくはヒ記の細粒剤、散剤を適
宜カプセルに充填してカプセル剤としたものが好適に用
いられる。

投与量は、患者の年令、体重あるいは症状等により異な
るが、一般には化合物（Ｉ）として１〜５０ｍｇ／Ｋｇ
体重／日の範囲が適当であり、これを１日２〜４回に分
けて投与するのが好ま１−い。

灸豆段み】 以下に本発明の化合物の有用性を示す薬理試験の結果を
示す。

〔試験例１〕最小発育阻に済度 １、供試化合物 （１）１−エチル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−７−（＋−（４−メチルイミダゾリル）　）　−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸〔実施例１の化合
物（本発明化合物）〕 （２）化合物Ａ−Ｆ、（比較化合物′（各々、前記特許
公報記載の化合物）〕 ２、試験方法 日本化学療法学会指定の方法（Ｃｈｅａ＋ｏｔｈｅｒａ
ｐｙ。

υ、７８〜７９（＋９８１））に従って行った。

３、結果 〔試験例２〕 経口投与時のバイオアベイラビリティ−（マウス） １、供試化合物 試験例１に同じ。但し、化合物Ｅは試験例１における活
性が低かったので除外した。

２、試験方法 １６時間絶食した５週齢ｄｄＹ系雄性マウス（体重２２
〜２５ｇ、一群３匹）に、供試化合物をそれぞれ０．５
％カルボキシメチルセルロース　ナトリウム溶液ニ懸Ｓ
　Ｉ、　タ１１ｆ　（＃［：　５　ｍｇ／ｍ、Ｑ）　’
ｌｒ−、供試化合物とＬ７て５０ｍｇ／Ｋｇ相当量だけ
経口投隼した。投与後３０．６０．１２０および２４０
分の各時点でそれぞれ採面し、各々３．ＯＯＯｒｐｍ、
２０分間遠心分離して各血清サノブルを調製した。

各供試化合物の血清中濃度（ｇｇ／ｍΩ）および面ｍ中
濃度曲線下面積（ＡＵＧ、　ｇ＊　ｈｏｕｒ　／　ｙｌ
　）をクレブシェラ−ニュウモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌ
ｌａ　ｐｈｅｕｍｏｎｉａｅ）ＩＦＯ３５１２を検定間
としてバイオアッセイ法によってめた。

３、結果 〔試験例３〕 経口段ｊｐ時のバイオアベイラビリティ−（ラット） １、供試化合物 （１）実施例１の化合物 （２）化合物Ａ−Ｄ ２、試験方法 １６時間絶食したＷｉｓｔｅｒ系雄性う・ント（体＠１
４０〜１８０ｇ、一群３Ｉ７＋；）に、供試化合物をそ
れぞれ０．５％カルボキシメチルセルロース　ナトリウ
ム溶液に懸濁した液（濃度＋５ｍｇ／ｍｕ）を、供試化
合物として５０ｍｇ／Ｋｇ相当量だけ経口投与した。投
与後３０　、８０　、１２０および２４０分の各時点で
それぞれ採血し、へバリン処理後各々３．０００ｒｐＩ
ｉ、　２０分間遠心分離して各血漿サンプルを調製した
。

各供試化合物の血漿中濃度（ｇ　／　ｕＱ　）および血
漿中儂度曲緋下面積（ＡＵＧ　、　ｇｇ・ｈｏｕｒ／…
、Ｑ）を試験例２と同様にしてめた。

３、結果 試験結果を第３表に示す。

〔試験例４〕急性毒性（ＬＤ５０） １．供試化合物 （］）実施例１の化合物 （２）化合物Ｂ−Ｄ ２、試験方法 経ロ役一時の斧　： ｄｄＹ系雄性マウス（体重２０〜２５ｇ、一群５匹）に
各供試化合物をそれぞれ０．５％カルボキシメチルセル
ロース　ナトリウム溶液に懸濁して経口投与し、役午後
１週間目までの死亡数からＷｅｉｌ法によりＬＤ５０値
を算出した。

静脈　投一時の弁性毒４′： 各供試化合物をそれぞれ当量のＩＮ水酸化ナトリウム溶
液に溶解し、これにｐＨ７，２のリン醜緩衝生理食塩液
を加えて被検液と１．た。この被検液をｄｄＹ系雄性マ
ウス（体歌２０〜２５ｇ、一群５匹）に静脈内役牛し、
投与後１週間目までのマウスの死亡数からＷｅｉｌ法に
よりＬＤ５０値を算出した。

３、結果 試験結果を第４表に示す。

ｐｓＡ　表 注：（）内は文献値〔第２８回Ｕ本化学療法学会総会新
薬シンポジウム、ＡＭ−７１５、東京（１９８０）） 以上の結果から、本発明化合物が有効でかつ安全性の高
い抗菌剤となり得ることは明らかであるや 実」１例 次に実施例を挙げて１本発明をさらに具体的に説明する
。

実施例１ １＝エチル−６，８−ジフルオロ−１４−ジヒドロ−７
−１−４−メチルイ々　゛ゾリル　−４−オキソキノｌ
−エチル−６，７，８〜　トリフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン＠２０ｇおよ
び４−メチルイミダゾール１２．５ｇにジメチルスルホ
キシド３００　ｄを加え１１０〜１１５℃で１時間加熱
攪拌した。反応液に木１１を加え析出した結晶をろ取し
、エタノールから再結晶して標記の化合物１２．８ｇを
無色針状晶として得た。

融点：２４７〜２５３℃ ＴＲ（ＫＢｒ、ｙ　Ｃ＝０）　：’　１７２２ｃ＋ｍ−
’付近元素分析値（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ３ｏ３・ゎＨ２
゜として）： 計算値（％）　Ｃ，５Ｂ、＋４：Ｈ，４，１２：Ｎ、１
２−２８実測値（％）　Ｃ，５５，９４；Ｈ，４−０９
；Ｎ、１２．２７実施例２　錠剤の製造 〔処方〕 主薬（実施例１の化合物）　２５０ｇ コーンスターチ　４５　／／ 微結晶セルロース　ｌ　ＯＯｔｒ ステアリン　マグネシウム　４　ｔｔ ００ｇ 〔操作〕 主薬、コーンスターチおよび微結晶セルロースに水を加
えて練合した。この練合物を篩に通して顆粒状に造粒し
乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム
ソ混合し１錠４００ＩＩＩｇニ打錠して、１錠中ニ生薬
２５０ＩＩＩｇを含む錠剤を得た。

施例３　顆粒剤の製造 〔処方〕 生薬（実施例１の化合物）　２５０ｇ 乳ｍ　２３５　／／ コーンスターチ　１０９　ｔｔ ヒドロキシプロピルセルロース　６１／００ｇ 〔操作〕 生薬、乳糖およびコーンスターチを混合し、これにヒド
ロキシプロピルセルロースを水１２０１１１Ｑ’に溶解
して加え十分練合した。この練合物を２０メ−２シユの
篩に通して造粒し乾燥した後、整粒を行って顆粒剤を得
た。

実施例４　カプセル剤の製造 〔処方〕 生薬（実施例１の化合物）　２５０ｇ コーンスターチ　６０／／ 乳糖　３５　／／ Ｌ蔵１上１ゴリｊ久Ａ　！諺 ５０ｇ 〔操作〕 ］；記の各成分を十分混合し、この混合米の３５０　＋
ｓｇ宛をカプセルに充填して、１カプセル中に生薬２５
０　＋ｉｇを含むカプセル剤を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒは炭素原子ａ１〜３のアルキル基を表わす。 ） で示されるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学的
   に許容される塩。 （２）下式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜３のアルキルノ人を表わす
   。） で示されるキノリンカルボン酸誘導体またはその薬学的
   に許容される塩を有効成分とする抗菌剤。